CN1744904A - 用于肠胃外给药的异环磷酰胺组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含水的异环磷酰胺组合物及其制备方法，其中该组合物与泌尿系统保护剂巯乙磺酸钠同时使用时具有降低的毒性。异环磷酰胺的含水组合物可制备成高达1100mg/ml的浓度。

Description

用于肠胃外给药的异环磷酰胺组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及用于肠胃外给药的异环磷酰胺组合物。具体地，本发明涉及用于肠胃外给药的稳定的、澄清的、含水异环磷酰胺组合物，其具有降低的毒性。更具体地，本发明涉及除了含有异环磷酰胺之外还含有2-羟丙基-β-环糊精(下文称为“HPBCD”)的异环磷酰胺组合物。
发明背景
在治疗恶性疾病中使用的两组主要的药物是烷化剂和抗代谢物。异环磷酰胺是广泛应用的抗肿瘤药物之一，其属于烷化剂。
异环磷酰胺的化学名为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-氧氮杂酰胺(oxazaphosphorin)-2-氧化物，表示为式：
异环磷酰胺是白色结晶的吸湿性粉末，具有40℃的低熔点。该粉末具有约100mg/ml的水溶性。
异环磷酰胺被用于治疗多种实体瘤和Burkitt淋巴瘤，所述实体瘤包括子宫颈瘤、子宫内膜瘤、肺瘤、卵巢瘤、睾丸瘤、胸腺瘤和肉瘤。
使用异环磷酰胺的治疗伴有严重的副作用，所述副作用例如出血性膀胱炎、骨髓抑制、心脏心律失常、CNS障碍、肾毒性、血液学和胃肠反应。据报道，小鼠静脉内给药的LD50为338mg/kg体重。与泌尿系统保护剂(uroprotective agent)巯乙磺酸钠(mesna)联合降低了出血性膀胱炎的发生率。因此，巯乙磺酸钠通常以异环磷酰胺剂量的20％在零时(异环磷酰胺给药时)、和之后的4小时和8小时静脉给药。
异环磷酰胺可以以含有小于4％w/v的异环磷酰胺的稀释液通过注射或输注静脉给药。异环磷酰胺非常易于水解，因而，通常需要即时给药这样的溶液。因此，市售的主要是干燥的形式，其以无菌包装的干粉末形式供应，在给药前溶于水中用于注射。然而，异环磷酰胺的低熔点和吸湿性使得粉末需要在正确控制的温度和湿度下小心地装填以获得无菌产品。而且，干粉末长时间的贮藏也导致板结(sintering)和变黄，其依次导致溶解速率的降低而增加了重构需要的时间。
为了克服与热敏性和易水解性有关的难题，已尝试了冻干药物。然而，冻干的过程相当费时且需要特定的设备。在冻干粉末的重构过程中发生的人员暴露于强细胞毒性的异环磷酰胺是不受欢迎的。
因此，已尝试制备可用于肠胃外给药的澄清的液体异环磷酰胺组合物，其将在一段时期内稳定。
US4952575公开了含有96％至100％的乙醇的异环磷酰胺的乙醇溶液。尽管异环磷酰胺的降解已显示出为最小，但是这样高浓度溶剂的使用导致其它的问题，如挥发性、制备过程中的操作性、给药时与血液的混溶性。由于该醇是药理学活性的，其可影响给予了异环磷酰胺的醇溶液的患者。
有两个专利使用了多元醇制备了氧氮杂酰胺类化合物的稳定的液体组合物，即
US4879286公开了这样的发明：其中环磷酰胺被制备成易于稀释的溶液。该发明使用有机多元醇即丙二醇和聚乙二醇及他们的混合物作为溶剂，也可含有0至50％的水。所述水可以被10％至30％的乙醇部分地代替。
WO0202125公开了含有异环磷酰胺、溶剂和任选地常规药用载体和赋形剂的肠胃外给药的液体药物组合物。根据该发明，溶剂含有35-75％的低级醇和25-65％的多元醇。当低级醇溶剂通常为乙醇时，多元醇溶剂为丙二醇、丙三醇和/或聚乙二醇。
在专利US4879286和WO0202125中，更大量多元醇和醇的肠胃外给药导致了其它的问题，例如注射时的疼痛和刺激、溶血、耳毒性、心血管作用、CNS作用和癫痫发作。其在患有肾衰的患者中也可导致容积渗摩尔浓度过高(hyperosmolarity)和乳酸中毒。
WO9918073公开了稳定的、使用氯化钠作为稳定剂的即用型异环磷酰胺的水溶液。该发明还公开了含有尿素、氯化钠和磷酸二氢钠的10-500mg/ml的异环磷酰胺组合物。据说该发明的组合物是稳定的，但是没有提及所述组合物的安全性和毒性。在制剂中，高浓度的尿素可导致并发症，比如注射部位的溶血、刺激、静脉炎&血栓形成，和患有肝脏和肾功能衰竭的患者中提高的血氨和尿浓度。
WO03/051297A2公开了在可药用缓冲剂中含有40-400mM(10-100mg/ml)的异环磷酰胺的即用型异环磷酰胺的含水组合物。该专利建议优选使用选自Na2HPO4&NaH2PO4和K2HPO4&KH2PO4的缓冲剂。尚没有关于该专利中公开的异环磷酰胺组合物的毒性的报道。
因此，仍需要稳定的、浓缩的异环磷酰胺溶液，以便于在给药过程中进行处理。另外，仍需要能表现出比当前可获得的组合物更低毒性的异环磷酰胺组合物。
因而，本发明的主要目的是提供可用于肠胃外给予人类或其它哺乳动物的稳定的、澄清的具有降低的毒性的含水异环磷酰胺组合物。
本发明的另一个目的是提供制备该组合物的方法。
发明概述
因此，本发明提供用于肠胃外给药的稳定的、澄清的具有降低的毒性的含水异环磷酰胺组合物，其含有：
组合物中最多1100mg/ml的异环磷酰胺和2-羟丙基-β-环糊精。
本发明还提供制备用于肠胃外给药的具有降低的毒性的异环磷酰胺组合物的方法，其包括以下步骤：
i使异环磷酰胺、2-羟丙基-β-环糊精和水密切接触；
ii对步骤(i)结束时所获得的组合物进行灭菌。
在本发明的方法中，在使异环磷酰胺、2-羟丙基-β-环糊精和水密切接触时可加入需要量的可药用添加剂。
密切接触可通过各种方法如搅拌、混合、超声处理、加热、均质化实施。优选在无菌条件下和在惰性气体气氛中于低于40℃下实施。
本发明还提供加入一种或多种可药用缓冲剂、张力剂(tonicityagent)、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、抗结晶剂。
本发明还涉及进行组合物灭菌，优选通过无菌的0.2μm灭菌分级过滤器灭菌，并将灭菌的组合物在无菌操作下转移到灭菌的容器中，然后用惰性气体清除容器顶部的空气并密封容器，所述惰性气体如氮气。
表发明实施方案的详述
在本发明描述的组合物中，异环磷酰胺含量最多1100mg/ml，优选为1mg/ml至200mg/ml，更优选为10mg/ml至100mg/ml，最优选40mg/ml至50mg/ml。在本发明描述的组合物中，异环磷酰胺含量的其它优选的范围为200mg/ml至500mg/ml和500mg/ml至1000mg/ml。
在浓缩的异环磷酰胺组合物中，异环磷酰胺含量为200mg/ml至1100mg/ml，优选200mg/ml至1000mg/ml，更优选为500mg/ml和1000mg/ml。
2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)是β-环糊精的部分取代的聚(羟丙基)醚。所述羟丙基为随机地在环糊精的羟基上取代的，取代量被报道为取代的平均程度或每个环糊精上羟丙基的数量。或者取代量被报道为摩尔取代(MS)或环糊精的环上每葡糖酐单元取代的平均数量。摩尔取代对客体分子与HPBCD的结合可能具有作用。在低取代度下，结合与未修饰的β环糊精的结合类似。由于空间位阻(stearic hindrance)，增加摩尔取代可导致结合变弱。具有摩尔取代为0.05至约2的HPBCD在本发明中是有用的。具有摩尔取代为0.3至约1.5的HPBCD是优选的，具有摩尔取代为0.5至约1.2的HPBCD是更优选的。
在组合物中，HPBCD可以以异环磷酰胺与HPBCD的摩尔比率为100∶0.1至1∶300存在，优选100∶0.25至1∶100，更优选100∶1至1∶20。其它优选的异环磷酰胺与HPBCD的摩尔比率为100∶3.3至1∶2.5。
在制备浓缩的异环磷酰胺组合物时，HPBCD的需要量依异环磷酰胺的浓度而变化。最初它随着异环磷酰胺的浓度而增加。但是在异环磷酰胺浓度较高时，由于体积的限制，HPBCD和水的含量受到限制。因此，异环磷酰胺与HPBCD的比率应当进行正确的选择。
本发明的组合物的pH可以为3.0-9.0。本发明优选的pH为5.0-8.0。
本发明的组合物还可包括用于pH稳定化目的的可药用添加剂、防腐剂、等渗调节剂、抗氧化稳定剂、螯合剂、抗结晶剂和其它适宜的添加剂。某些可药用添加剂可存在于含水溶液中，异环磷酰胺与HPBCD将被加入到该含水溶液中，和/或某些可药用添加剂可以在补足最终组合物的体积之前，以水溶液的形式另行被加入。
本发明的组合物可能需要适宜的缓冲剂以调整或稳定pH。用于本发明的组合物的适宜的缓冲剂包括，但不限于含有任何通常使用的化合物或化合物的混合物的磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、组氨酸缓冲剂，所述化合物例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸组氨酸、氢氧化钠、磷酸、柠檬酸钠、柠檬酸、甘氨酸、柠檬酸钾、盐酸和氢氧化钾。优选的缓冲剂是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
在其他可药用的添加剂中，用于本发明组合物的适宜的张力剂选自化合物例如甘油、氯化钠、麦芽糖、甘露糖醇、葡萄糖及它们的混合物。
类似地，用于本发明组合物的适宜防腐剂包括但不限于甲基羟基苯甲酸、丙基羟基苯甲酸、苯酚、苄醇和苯甲酸钠。
本发明的组合物可含有适宜的螯合剂，所述螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)&其盐和去铁胺甲烷磺酸(Desferoximine methanesulfonate)(Desferal)。
本发明的组合物也可以含有适宜的抗氧化剂，所述抗氧化剂例如抗坏血酸、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
本发明的组合物还可以含有物质例如甘油作为抗结晶剂。
所述含有异环磷酰胺和HPBCD的含水溶液通过下述方法密切接触，所述方法例如搅拌、混合、超声、加热、均质化。肠胃外剂型所需要的可药用添加剂例如缓冲剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、抗结晶剂可存在于含水的溶液中，所述溶液中加入了异环磷酰胺和HPBCD。或者，他们可以在定容体积前以水溶液的形式分别加入。在制备浓缩的异环磷酰胺组合物中，为了掺入更大量的异环磷酰胺，将HPBCD溶于最少量水中，异环磷酰胺通过密切搅拌溶解。如果需要，可药用添加剂可以以自身加入或以溶液形式加入到异环磷酰胺-HPBCD溶液中。最后，剩余量的水被加入补足到需要的体积，接着混合得到均质化溶液，然后进行灭菌所得到的组合物。如果需要的话，可以在灭菌前通过切向流过滤系统(TFF)使该组合物变为非热源性的。
所述组合物通常通过灭菌分级过滤器进行灭菌。优选地，可使用0.2μm的灭菌分级过滤器。
本发明的灭菌组合物可在无菌操作下装入灭菌容器如小瓶、安瓿、玻璃容器，给容器的顶部充入惰性气体如氮气清除空气并密封填充容器。
不受理论的约束，我们相信异环磷酰胺、HPBCD和水的三组分系统是稳定的含水组合物。目前已经从不同方面例如溶解性、络合性和胶囊化性经过不同的温度和时间段研究了该系统。其他添加剂对该系统稳定性的另外的作用也在研究之中。
众所周知，用异环磷酰胺的治疗伴有严重的副作用，例如出血性膀胱炎，为了抵消该副作用，巯乙磺酸钠通常与异环磷酰胺注射剂一起给药。然而，还存在其它的副作用，例如骨髓抑制、心脏心律失常、中枢神经系统(CNS)障碍、肾毒性、血液病学和胃肠道反应，目前市售的异环磷酰胺组合物不能解决这些副作用。
本发明的组合物的毒性采用对照市售的常规剂型(Holoxan)评估。当采用瑞士albino小鼠研究时，本发明的组合物显示出较小的毒副作用，例如惊厥、骨髓抑制、肝毒性。发现与常规市售的产品相比，采用本发明的组合物处理的动物的死亡率显著降低。所研究的组合物LD50值在实施例中描述。
不受理论的约束，我们认为在水溶液中异环磷酰胺全部或其部分与HPBCD腔络合。在系统给药时，药物从腔中释放进入血流。游离的药物和药物-HPBCD络合物处于平衡，游离的异环磷酰胺的代谢转移了平衡，导致游离药物的释放。血液中的以络合形式存在的异环磷酰胺和最佳水平的游离药物可阻止异环磷酰胺与健康组织和器官的相互作用，从而防止了不想要的副作用。
在本发明中，异环磷酰胺和HPBCD可以形成协同组合物，获得在存在或不存在巯乙磺酸钠时降低的毒性，其是通过在小鼠中的LD50值和在大鼠中的出血性膀胱炎研究表明的。具有降低的毒性的本发明的异环磷酰胺组合物在治疗多种实体瘤和治疗Burkitts淋巴瘤中是有效的，所述实体瘤包括那些子宫颈瘤、子宫内膜瘤、肺瘤、卵巢瘤、睾丸瘤和胸腺瘤以及肉瘤。
异环磷酰胺在水中的溶解度为约100mg/ml。本发明的方法使获得含有异环磷酰胺浓度大于100mg/ml的组合物成为可能。含有100mg/ml至1100mg/ml的浓缩溶液提供了另外的优点，所述优点例如安全性，该安全性是由于减少了处理，从而临床医师在给药过程中暴露于细胞毒性异环磷酰胺的机会更少并增加了无菌的保险系数。
实施例
本发明将通过实施例进行阐述。实施例仅仅是用于阐述，并不以任何方式限制本发明的范围。
在这些实施例中使用的异环磷酰胺符合美国药典规定的肠胃外级别。使用的2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)是由Wacker Chemie制备的，每葡糖苷单元上羟基丙基的摩尔取代为0.5至1.2。使用的设备是常规性能的；整个过程是在受控环境的区域内进行的。在这些实施例中，使用的水是符合“注射用水”规定的肠胃外级别。在这些实施例中，使用的所有其它的添加剂是肠胃外级别的。
实施例I：在水中含有20％HPBCD的异环磷酰胺50mg/ml组合物的制备
下述的组合物是通过下面给出的步骤制备的
i异环磷酰胺       10gm.
iHPBCD            40gm.
ii水              适量至200ml.
将所称重量的HPBCD溶于150ml水中。加入所称重量的异环磷酰胺，并混合3小时。用水将体积补足200ml并混合。通过0.2μ过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的玻璃瓶中。在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flipoff封铅密封。
通过高压液相色谱(High Pressure LiquidChromatography，HPLC)方法分析在该实施例中获得的组合物中异环磷酰胺的含量，发现含有51.73mg/ml的异环磷酰胺。该组合物具有的pH为6.5。
实施例II：实施例I的组合物的稳定性
实施例I获得的组合物用于2-8℃下的长期稳定性研究。24个月结束时的稳定性数据显示在表1中。
表1：实施例I的组合物的稳定性数据
  异环磷酰胺mg/ml   HPBCD％ 缓冲剂 最初的％异环磷酰胺含量 在2-8℃下24个月
％异环磷酰胺含量
  50   20％ -- 103.46 99.12
上述数据表明了异环磷酰胺的含量的微小降低，显示出良好的稳定性。
实施例III：实施例I的组合物的毒性研究
实施例I中获得的组合物在小鼠中进行急性毒性研究
试验详述如下：
使用的动物：任意性别的瑞士albino小鼠
动物的体重范围：20-22gm.
组数：10
每组动物数：10
环境适应性：在测试条件下在受控温度和湿度下一周
测试物质：异环磷酰胺注射剂
物质(Identity)：实施例I的组合物
描述：澄清无色溶液
给药途径：静脉给药
对比物质：HoloxanTM(重构)
物质：异环磷酰胺注射液U.S.P.
批号：G220
生产日期：2001年10月
有效期：2003年9月
描述：干燥粉末，可与水重构用于注射
强度：与水重构时40mg/ml
生产商：德国Remedies Limited
给药途径：静脉给药
两种药物溶液都用5％的葡萄糖注射液适量稀释，静脉内给药。异环磷酰胺以400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg和800mg/kg体重的剂量给予10组不同的动物，每组包括10只动物。
动物被持续观察14天，在第7天末记录死亡率。LD50剂量，即导致50％的动物死亡的剂量在表2中列出。
                表2
实施例I的组合物和HoloxanTM的LD50剂量
    组合物     LD50(mg/kg体重)
    实施例I     648.04
    HoloxanTM     562.16
上述数据清楚地表明实施例I的组合物比常规制剂的毒性小。
实施例IV：在磷酸缓冲液中的含有10％HPBCD的异环磷酰胺组合物的制备
通过下面给出的步骤制备下述组合物
i异环磷酰胺           10g
iiHPBCD               20g
iii磷酸氢二钠         0.1g
iv磷酸二氢钠          0.06g
v水                   适量至200ml
将所称重量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶于160ml水中。将所称重量的HPBCD加入该缓冲液中并在搅拌下慢慢溶解。将所称重量的异环磷酰胺在搅拌下逐渐加入缓冲的HPBCD溶液中，并混合3小时。用水将体积补足200ml并混合。通过0.2μ过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。
通过高压液相色谱方法(HPLC)分析在该实施例中获得的组合物的异环磷酰胺的含量，发现含有50.23mg/ml的异环磷酰胺。该组合物具有的pH为7.2。
对比实施例V：在缓冲液中的异环磷酰胺50mg/ml组合物的制备
为了通过毒性研究确定HPBCD降低毒性的性质，通过下述过程制备在缓冲液中含有异环磷酰胺的对比组合物
i异环磷酰胺         10g
ii磷酸氢二钠         0.1g
iii磷酸二氢钠        0.06g
iv水                 适量至200ml
将所称重量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶于180ml水中。将所称重量的异环磷酰胺在搅拌下逐渐加入到缓冲液中并混合3小时。用水将体积补足200ml并混合。通过0.2μ过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用filp off封铅密封。
通过高压液相色谱方法(HPLC)分析在该实施例中获得的组合物中异环磷酰胺的含量，发现含有50.1mg/ml的异环磷酰胺。该组合物具有的pH为6.5。
实施例VI：实施例IV和V的急性毒性研究
试验详述如下：
使用的动物：任意性别的瑞士albino小鼠
动物的体重范围：20-22gm.
组数：25
每组动物数：8
环境适应性：在测试条件下在受控的温度和湿度下一周
测试物质：异环磷酰胺注射剂
物质：实施例IV的组合物
描述：澄清无色溶液
给药途径：静脉给药
对比物质1.：异环磷酰胺注射液
物质：实施例V的组合物
描述：澄清无色溶液
给药途径：静脉给药
对比物质2：HoloxanTM(重构)
(HoloxanTM的详述在实施例III中显示)
泌尿系统保护物质：UromitexanTM
物质：巯乙磺酸钠注射液
批号：G168
生产日期：2001年10月
有效期：2004年9月
描述：澄清&无色溶液，用于静脉注射
强度：100mg/ml
生产商：德国Remedies Limited.
给药途径：静脉给药
实施例IV和V中获得的组合物都用于小鼠的急性毒性研究。常规制剂HoloxanTM根据生产商的建议重构，并用作对照。选择用于研究的异环磷酰胺的剂量为400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、和800mg/kg体重。实施例IV、实施例V和HoloxanTM的组合物的异环磷酰胺溶液都用5％的葡萄糖注射液本身适量稀释，并且也用20％的异环磷酰胺剂量的巯乙磺酸钠适量稀释，静脉内给药，给予25组不同的动物，每组包括8只动物。
动物被持续观察14天，在第7天末记录死亡率。实施例IV、实施例V和HoloxanTM的组合物的LD50值显示在表3中。
表3：实施例IV、实施例5和HOLOVXANTM的组合物的LD50值
组合物  HPBCD浓度 缓冲剂 占异环磷酰胺剂量％的巯乙磺酸钠剂量     LD50(mg/kg体重)
实施例IV  10％ 磷酸盐 --     661.57
HoloxanTM  Nil nil --     562.16
实施例V  nil 磷酸盐 --     566.00
实施例IV  10％ 磷酸盐 20     669.54
HoloxanTM  nil nil 20     580.00
上述数据清楚的表明实施例IV的组合物在存在或不存在巯乙磺酸钠时比常规制剂和缓冲液中的异环磷酰胺的的毒性低。
实施例VII：实施例IV的组合物的重复剂量毒性研究
实施例IV中获得的组合物和常规制剂HoloxanTM用于小鼠重复剂量毒性研究以评估异环磷酰胺组合物对血液学和生物化学参数的作用。
试验详述如下：
使用的动物：任意性别的瑞士albino小鼠
动物的体重范围：20-22gm
组数：7
每组动物数：10
环境适应性：在测试条件下在受控温度和湿度下一周
测试物质：实施例IV的组合物
对照物质：HoloxanTM(重构)
泌尿系统保护物质：UromitexanTM
(HoloxanTM和UromitexanTM的详述已经在实施例VI中给出)
给所述动物以80mg/kg、100mg/kg和120mg/kg的每日剂量静脉注射异环磷酰胺和巯乙磺酸钠(异环磷酰胺剂量的20％)7天。未处理组作为对照组使用。在14天研究期间观察动物的死亡率、血液学和生物化学改变。用实施例IV的组合物和HoloxanTM处理之前和之后进行总WBC计数。数值显示在表4中。
表4：用实施例IV的组合物和HoloxanTM处理的动物的总WBC计数
剂量(mg/kg体重)                                 总WBC(细胞/微升)±SEM
          实施例IV           HoloxanTM            对照
异环磷酰胺   巯乙磺酸钠   处理前   处理后   处理前   处理后   处理前   处理后
80   16   6220.00±631.73   3170.00±478.21   4870.00±310.94   1840.00±131.83 7920.00±539.93 10980.0±666.65
100   20   5760.00±435.44   6440.00±1764.2   5980.00±806.77   2220.00±237.02
120   24   5900.00±481.91   4420.00±1102.0   8150.00±904.61   1362.50±301.15
用实施例IV和HoloxanTM处理的动物表现出总WBC计数的减少。然而，与实施例IV的组合物相比，用HoloxanTM处理的动物显示出严重的白血球减少。这表明实施例IV的组合物具有较小的毒性。
为了研究实施例IV的组合物和HoloxanTM对肾功能的效果，分析处理的和未处理的对照组的血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)水平。处理组和未处理对照组的SGOT水平显示在表5中。
表5：用实施例IV的组合物、HoloxanTM处理的动物和未处理对照组的平均SGOT水平。
异环磷酰胺剂量(mg/kg体重)   巯乙磺酸钠剂量(mg/kg体重)                 SGOT水平(U/L)
  实施例IV   HoloxanTM   对照
80   16   129.15   158.50   136.4
100   20   147.8   299.65
120   24   164.25   309.15
按照上述数据，用实施例IV处理的动物中SGOT水平的上升略微高于对照组，然而，在用HoloxanTM处理的动物中SGOT值的增长非常显著。这表明降低了实施例IV的组合物的肝毒性。
实施例VIII：组合物IV的出血性膀胱炎研究
实施例IV中获得的组合物和常规制剂HoloxanTM一起用于大鼠出血性膀胱炎研究以评价它们的膀胱毒性(BLADDERTOXICITY)
试验详述如下：
使用的动物：任意性别的Wistar大鼠
动物的体重范围：100-150gm
组数：9
每组动物数：2
环境适应性：在测试条件下在受控温度和湿度下一周
测试物质：实施例IV的组合物
对照物质：HoloxanTM(重构)
泌尿系统保护物质：UromitexanTM
(HoloxanTM和UromitexanTM的详述已经在实施例VI中给出)
研究设计
将动物分成9组，每组包括两只动物。异环磷酰胺单独和与巯乙磺酸钠一起经过静脉途径以400mg/kg和500mg/kg体重的剂量给药。用葡萄糖注射剂处理的组作为对照使用。
动物在注射24小时后处死。收集所有动物的膀胱，并用10％福尔马林溶液固定48小时。制备器官的组织病理学切片，并经过显微镜检查。
观察
表6描述了异环磷酰胺的两种制剂对出血性膀胱炎的评价结果
                表6：出血性膀胱炎的评分
 S1编号   异环磷酰胺剂量   巯乙磺酸钠剂量            得分
  实施例IV    HoloxanTM
    1   400   -   1+    2+
    2   400   -   N    3+
    3   500   -   1+    3+
    4   500   -   1+    1+
    5   400   80   N    1+
    6   400   80   N    1+
    7   500   100   N    1+
    8   500   100   N    2+
N：正常
1+：轻度出血性膀胱炎
2+：中度出血性膀胱炎，伴有或不伴有上皮细胞异型
3+：重度出血性膀胱炎，伴有或不伴有上皮细胞异型
结果：
Holoxan：中度至重度出血性膀胱炎
Holoxan和巯乙磺酸钠：轻度至中度出血性膀胱炎
实施例IV：轻度至中度出血性膀胱炎
实施例IV和巯乙磺酸钠：没有出血性膀胱炎
结论：
上述结果最终证实实施例IV的组合物比常规的制剂HoloxanTM具有更低的膀胱毒性。
实施例IX：实施例IV的组合物的稳定性研究
在实施例IV中获得的组合物用于2-8℃的稳定性研究。在第6和第12个月末，通过HPLC方法分析样品。数据显示在表7中。
          表7：实施例IV的组合物的稳定性数据
  贮存条件   描述   ％异环磷酰胺含量
  最初   澄清、无色液体   50.2mg/ml
  2℃-8℃-6个月   澄清、无色液体   50.9mg/ml
  2℃-8℃-12个月   澄清、无色液体   49.1mg/ml
上述数据显示在2℃-8℃下异环磷酰胺含量的不明显降低，表明超过12个月时期的良好稳定性。
包括不同浓度的异环磷酰胺和HPBCD的本发明的其他组合物显示在表8中
                                      表8：本发明的其它组合物
成分                                              实施例
    X     XI     XII     XIII   XIV    XV    XVI
异环磷酰胺     10.0g     10.0g     10.0g     20.0g   100g    100g    200g
HPBCD     40.0g     80.0g     20.0g     40.0g   40.0g    80.0v    10.0g
磷酸氢二钠     0.1g     0.1g     -     0.1g   -    -    -
磷酸二氢钠     0.06g     0.06g     -     0.06g   -    -    -
用水补足体积     适量至200ml     适量至200ml     适量至200ml     适量至200ml   适量至200ml    适量至200ml    适量至200ml
异环磷酰胺的浓度     50mg/ml     50mg/ml     50mg/ml     100mg/ml   500mg/m1    500mg/ml    1000mg/ml
根据下列的步骤制备表8列出的组合物。
实施例X
将异环磷酰胺(10g)和HPBCD(40g)、磷酸氢二钠(0.1g)和磷酸氢钠(0.06g)置入量瓶中。慢慢加入注射用水并间歇性混合得到200ml澄清均一的溶液。通过无菌的0.2μm过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的10ml玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。
实施例XI
将异环磷酰胺(10g)和HPBCD(80g)、磷酸氢二钠(0.1g溶于10ml水中)和磷酸氢钠(0.06g溶于10ml水中)置入量瓶中。慢慢加入注射用水并间歇性混合得到200ml澄清均一的溶液。通过无菌的0.2μm过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入灭菌的10ml玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。
实施例XII：
将HPBCD(20g)溶于40ml水中。将异环磷酰胺(10g)逐渐加入到浓缩的HPBCD溶液中，以中等速度搅拌混合物1小时。然后用水稀释澄清溶液至200ml。通过0.2μm过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的10ml玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。
实施例XIII
按照实施例IV的制备过程使用表8中提到的成分的含量制备组合物。
实施例XIV
将HPBCD(40g)溶于80ml水中。将异环磷酰胺(100g)逐渐加入到浓缩的HPBCD溶液中，搅拌溶解。用水补足体积至200ml并混合。通过0.2μm过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的10ml玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。通过HPLC分析该实施例的组合物的异环磷酰胺含量，发现含有500.3mg/ml的异环磷酰胺。
实施例XV：
按照实施例XIV的制备过程使用表8中提到的成分的含量制备组合物。通过HPLC分析该实施例的组合物的异环磷酰胺含量，发现含有500.28mg/ml的异环磷酰胺。
实施例XVI：
将异环磷酰胺(200g)和HPBCD(10g)置入量瓶中。慢慢加入注射用水并间歇性混合得到200ml澄清均一的溶液。通过无菌0.2μm过滤器过滤获得的溶液，并在无菌操作下装入无菌的10ml玻璃瓶中。用氮气清除瓶子顶部的空气，在无菌条件下用灭菌的TeflonTM包衣的橡胶盖封闭玻璃瓶，并使用flip off封铅密封。通过HPLC分析该实施例的组合物中的异环磷酰胺含量，发现含有1025.5mg/ml的异环磷酰胺。

Claims (43)

1.用于肠胃外给药的具有降低的毒性的、稳定的、澄清的含水异环磷酰胺组合物，包括
所述组合物中最多1100mg/ml的异环磷酰胺
和2-羟丙基-β-环糊精。
2.如权利要求1所述的异环磷酰胺组合物，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.05-2。
3.如权利要求1或2中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.3-1.5。
4.如权利要求1-3中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.5-1.2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶0.1-1∶300。
6.如权利要求1-5中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶0.25-1∶100。
7.如权利要求1-6中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶1-1∶20。
8.如权利要求1-7中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶3.3-1∶2.5。
9.如权利要求1所述的异环磷酰胺组合物，还含有可药用添加剂，其选自缓冲剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、抗结晶剂。
10.如权利要求1-9中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物中异环磷酰胺的含量为1-200mg/ml。
11.如权利要求1-10中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物中异环磷酰胺的含量为1-100mg/ml。
12.如权利要求1-11中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物中异环磷酰胺的含量为40-50mg/ml。
13.如权利要求1-9中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物中异环磷酰胺的含量为200-500mg/ml。
14.如权利要求1-9中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物中异环磷酰胺的含量为500-1000mg/ml。
15.如权利要求1-14中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物的pH为3.0-9.0。
16.如权利要求1-15中任一项所述的异环磷酰胺组合物，其中组合物的pH为5.0-8.0。
17.如权利要求9所述的异环磷酰胺组合物，其中缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸、盐酸组氨酸、氢氧化钠、盐酸及其混合物。
18.如权利要求17所述的异环磷酰胺组合物，其中缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
19.制备权利要求1-18中任一项所述的异环磷酰胺组合物的方法，包括步骤：
i使异环磷酰胺、2-羟丙基-β-环糊精和水密切接触；
ii对步骤(i)结束时获得的组合物进行灭菌。
20.如权利要求19所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，还包括在使异环磷酰胺、2-羟丙基-β-环糊精和水密切接触时加入需要量的可药用添加剂。
21.如权利要求19-20中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物通过无菌的0.2μm的灭菌级过滤器灭菌。
22.如权利要求19-21中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，还包括如下步骤：将无菌组合物在无菌操作下转移到无菌容器中，用惰性气体清除容器上方的空气并密封容器。
23.如权利要求19-22中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.05-2。
24.如权利要求19-23中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.3-1.5。
25.如权利要求19-24中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中在2-羟丙基-β-环糊精中羟丙基的摩尔取代为0.5-1.2。
26.如权利要求19-25中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶0.1-1∶300。
27.如权利要求19-26中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶0.25-1∶100。
28.如权利要求19-27中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶1-1∶20。
29.如权利要求19-28中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中异环磷酰胺与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为100∶3.3-1∶2.5。
30.如权利要求20所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中所述的可药用添加剂选自缓冲剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、抗结晶剂。
31.如权利要求19-30中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物中异环磷酰胺的含量为1-200mg/ml。
32.如权利要求19-31中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物中异环磷酰胺的含量为10-100mg/ml。
33.如权利要求19-32中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物中异环磷酰胺的含量为40-50mg/ml。
34.如权利要求19-30中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物中异环磷酰胺的含量为200-500mg/ml。
35.如权利要求19-30中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物中异环磷酰胺的含量为500-1000mg/ml。
36.如权利要求19-35中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物的pH为3.0-9.0。
37.如权利要求19-36中任一项所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中组合物的pH为5.0-8.0。
38.如权利要求30所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、盐酸组氨酸、氢氧化钠及其混合物。
39.如权利要求38所述的制备异环磷酰胺组合物的方法，其中所述的缓冲剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
40.如权利要求1所述的用于肠胃外给药的具有降低的毒性的、稳定的、澄清的含水异环磷酰胺组合物，其中每毫升的组合物含有
异环磷酰胺：50mg，
2-羟丙基-β-环糊精：100mg，
磷酸二氢钠：0.3mg，和
磷酸氢二钠：0.5mg。
41.如权利要求1所述的用于肠胃外给药的具有降低的毒性的、稳定的、澄清的含水异环磷酰胺组合物，其中每毫升的组合物含有
异环磷酰胺：500mg，
和2-羟丙基-β-环糊精：400mg。
42.如权利要求1所述的用于肠胃外给药的具有降低的毒性的、稳定的、澄清的含水异环磷酰胺组合物，其中每毫升的组合物含有
异环磷酰胺：1000mg，
和2-羟丙基-β-环糊精：50mg。
43.如在本文中和实施例中描述的异环磷酰胺组合物及其制备方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2461694A4 (en) 2009-08-06 2013-06-19 Neuraltus Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH MACROPHAGES

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3584522D1 (de) * 1984-12-14 1991-11-28 Gergely Gerhard Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung.
NO873860L (no) * 1986-10-31 1988-05-02 Asta Pharma Ag Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling.
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
ATE65402T1 (de) * 1988-03-19 1991-08-15 Asta Pharma Ag Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung.
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
WO1991004026A1 (en) * 1989-09-14 1991-04-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
ZA949182B (en) * 1993-12-02 1995-07-26 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
DE19529057B4 (de) * 1995-08-08 2007-12-13 Baxter Healthcare S.A. Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen
AUPQ849900A0 (en) * 2000-06-30 2000-07-27 Dbl Australia Pty Ltd. Injectable composition
CA2470472A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Sicor Inc. Aqueous ifosfamide composition
BR0314068A (pt) * 2002-09-05 2005-07-05 Bharat Serums & Vaccines Ltd Processo para a preparação de uma composição estável com baixo nìvel de toxicidade; composição estável que contém oxazafosforina; uso de uma composição estável que contém oxazafosforina; e método de tratamento de uma doença maligna
US7199111B2 (en) * 2002-12-02 2007-04-03 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations

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