CN1889942A - 包含(2r)-2-丙基辛酸作为活性成分的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于神经变性疾病的药剂,其包含相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸或其盐的约1~约5当量的碱性金属离子,并且任选还包含添加剂;其中所述的碱性金属离子是由弱酸的金属盐或金属氢氧化物供给的。本发明的药剂是具有适于静脉给药的pH值,对于pH值的变化有耐受性,并且当溶解在输注液中时不发生混浊的药剂,可以通过使用任何溶解液和/或稀释液而将其制备成注射剂等。
Description
技术领域
本发明涉及以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其是适用于治疗包含脑梗塞的神经变性疾病的药剂,以及制备其的方法。
背景技术
通常患有脑中风的患者,仅仅在其由于脑梗塞或脑出血而丧失知觉后才被送达医院,并且不可避免地此类患有脑中风的患者在不省人事将接受治疗。因此,用于在治疗这样疾病是给药的药剂优选是适于胃肠外给药例如注射的制剂。具体地,为了迅速起效,优选用于静脉给药的注射剂。目前,用于治疗脑梗塞的药剂Radicut(依达拉奉(edaravone))和t-PA,均是静脉给药用注射剂。
同时已经知道,由于这样的产品必须在开发阶段将接受持续几个月的长期稳定性试验,因此对于药剂而言最重要的因素是稳定性。通常,化学物质的固态比液态更加稳定,在高浓度的溶液中比低浓度的溶液中更加稳定。因此,即使某些药剂应当以稀释溶液向患者给药,但是多数此类药物按照更加稳定的形式进行提供,其可以在使用时通过医疗机构中的个人例如医生或护士的直接操作,在溶解或稀释后给予患者。注射剂具体能够保存较长时间,并且在以高浓度液体的形式例如浓缩注射剂(enriched injection)或经浓缩注射剂(concentrated injection)或者以固体形式例如低压冻干制剂提供时能具有更高的稳定性。
同时,作为包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的注射剂的例子,其中该注射剂是用于治疗或预防包含脑中风的多种脑神经疾病的药剂,已经报导了下述注射剂。
已知用于提高脑功能的戊酸衍生物可以作为注射剂使用,其是通过与至少一种惰性水性稀释剂(用于注射的蒸馏水、生理盐水等)或至少一种惰性非水稀释剂(丙二醇、聚乙二醇等)进行混合(例如参见EP 0632008和EP 1174131的说明书)。这些出版物描述了注射剂可以还包含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂。
但是,没有任何已知文献具体公开了包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的注射剂,或者关于用于制备注射剂而以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂的报导。
发明内容
本发明者们致力于制备以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其适用于治疗包含脑梗塞的神经变性疾病,并且其可以被制备成为注射剂,其中注射剂可以在必要时可以通过溶解或稀释的操作按照常规方式给药至患者。但是,他们发现当制备包含物质的注射剂时存在严重问题,例如该产品不能被静脉给药,其原因是(1)由于(2R)-2-丙基辛酸是油状物,其在水中是不溶和不混溶的;以及(2)由于(2R)-2-丙基辛酸的盐例如钠盐是蜡型的,当将其作为药剂的药物物质是难以处理,而且,即使溶在水中,该物质具有高的pH值并且在pH值发生轻微波动时容易混浊(clouding)。本发明者们为解决这些问题进行了深入的研究,发现下述结论,即(2R)-2-丙基辛酸在高浓度的条件下通过与强碱例如氢氧化钠混合可以溶解在水中。但是,已经发现按照上述方式通过溶解而制备的(2R)-2-丙基辛酸的高浓度溶液具有高的pH值,并且当根据稀释浓度用水性稀释液例如生理盐水稀释以制备用于向患者给药的制剂时将发生混浊;或者即使溶液最初是溶解状态,由于pH值的轻微变化,特别是向酸性方向移动时,将与上述钠盐情况相似地发生混浊。而且,高浓度的溶液难以保存较长时间,这是由于在常规玻璃容器中的长期保存将会在溶液中出现不溶性异物(allotrio)。因此,在使用对于药物浓度的变化或溶液pH值敏感的药物中存在问题,其将导致发生变化例如混浊。即,在通过医疗机构个人的直接操作将其与其它试剂联用而制备可以向患者给药的注射剂时,或者在向患者静脉给药时,事实上存在药物混浊的风险。而且,在保存期中产生不溶性异物的试剂不能作为药剂应用。
因此,本发明的目的在于提供以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其耐受pH值的波动并且可以在使用时通过用溶解液和/或稀释液制备成具有适于向患者给药的pH值的注射剂而不发生混浊;以及制备其的方法。
而且,本发明的另一个目的在于以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其即使在长期保存时不发生不溶性异物的问题。
本发明者进行深入研究,结果首次发现,可以提供以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其通过加入一定量的碱性金属离子,而适于作为多种包含脑梗塞的神经变性疾病的治疗剂和/或预防剂,而不存在上述问题。本发明者们基于此发现进行了细致的研究,进而完成了本发明。
因此,本发明涉及下述等:
(1)药剂,其包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐和碱性金属离子。
(2)根据上述(1)的药剂,其是液体。
(3)根据上述(1)的药剂,其是半固体。
(4)根据上述(1)的药剂,其相对于所含的1当量的(2R)-2-丙基辛酸或其盐而言包含约1~约5当量的碱性金属离子。
(5)根据上述(2)的药剂,其是胶束水分散液体(micelle water dispersionliquid)。
(6)根据上述(1)的药剂,其包含选自磷酸金属盐、碳酸金属盐和亚硫酸金属盐中的至少一种,并且任选还包含金属氢氧化物,作为碱性金属离子的供给源。
(7)根据上述(1)的药剂,其包含选自磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钾和亚硫酸氢钾中的至少一种,并且任选还包含氢氧化钠和/或氢氧化钾,作为碱性金属离子的供给源。
(8)根据上述(7)的药剂,其中碱性金属离子的供给源是(i)磷酸三钠,(ii)磷酸氢二钠和氢氧化钠,或(iii)磷酸二氢钠和氢氧化钠.
(9)根据上述(2)的药剂,其具有约7.0~约12.0的pH值。
(10)根据上述(9)的药剂,其中pH值为约8.4~约9.0。
(11)根据上述(1)的药剂,其是相对于所含的1当量的(2R)-2-丙基辛酸或其盐而言包含约1~约5当量的碱性钠离子的药剂,其包含选自磷酸的钠盐和碳酸的钠盐中的至少一种,并任选还包含氢氧化钠,作为碱性金属离子的供给源,并且具有约8.4~约9.0的pH值。
(12)根据上述(1)的药剂,其中(2R)-2-丙基辛酸盐是钠盐或碱性天然氨基酸盐。
(13)根据上述(2)的药剂,其每毫升包含约2.5~约100mg的(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
(14)根据上述(1)的药剂,其被填充在塑料容器、内表面由聚硅氧烷包衣的玻璃容器、或内表面经二氧化硅进行表面处理的玻璃容器。
(15)根据上述(1)的药剂,其是通过将(2R)-2-丙基辛酸溶解在水性溶液中得到的,该水性溶液中相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸而言包含约1~约5当量的碱金属离子。
(16)改善输注液(infusion)溶解性的药剂,其是通过使用(2R)-2-丙基辛酸和相对于1当量的(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性金属离子而制备的。
(17)根据上述(1)的药剂,其是用于预防和/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病。
(18)包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐和碱金属离子的药剂的制备方法,其包含将(2R)-2-丙基辛酸或其盐,选自磷酸的金属盐、碳酸的金属盐和亚硫酸的金属盐中的一种或至少两种,以及任选的金属氢氧化物溶解在水中,从而制备包含约2.5~约100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其盐和具有约8.4~约9.0pH值的溶液;并且将该溶液填充至塑料容器或者其内表面经二氧化硅进行表面处理的玻璃容器中,然后高压蒸气灭菌。
(19)碱性金属离子的使用方法,其包括准备相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性金属离子供给源和作为溶剂的水;并将(2R)-2-丙基辛酸和水在碱金属的存在下混合,从而将(2R)-2-丙基辛酸溶解在水中。
(20)(2R)-2-丙基辛酸的金属盐或碱性天然氨基酸盐。
(21)根据上述(20)的盐,其是一价碱金属盐。
(22)根据上述(21)的盐,其是(2R)-2-丙基辛酸钠盐。
(23)包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其是具有约7.0~约12.0pH值的液体。
(24)根据上述(23)的药剂,其中pH值为约8.4~约9.0。
(25)根据上述(23)的药剂,其是水性的。
(26)根据上述(23)的药剂,其还包含碱金属离子。
(27)根据上述(26)的药剂,其中碱性金属离子的供给源是磷酸氢二钠和氢氧化钠。
(28)根据上述(27)的药剂,其每毫升包含(2R)-2-丙基辛酸约50mg,磷酸氢二钠十二水合物约80mg和氢氧化钠;并且具有约8.4~约9.0的pH值。
(29)由塑料制成的容器,其填充了4mL、8mL或者20mL的根据上述(28)的药剂。
(30)根据上述(29)的容器,其是由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿,或者是由环聚烯烃制得的注射器。
(31)预防或/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病的方法,其包含向哺乳动物给予有效量的根据上述(1)的药剂。
(32)根据上述(1)的药剂在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病的药剂中的用途。
(33)包含(2R)-2-丙基辛酸和相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性钠离子药剂,其包含磷酸氢二钠和氢氧化钠作为碱性钠离子的供给源;并且具有约8.4~约9.0的pH值。
(34)根据上述(33)的药剂,其被填充至由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿,或者由环聚烯烃制得的注射器中。
在本发明中使用的(2R)-2-丙基辛酸是由式(I)表示的化合物:
(2R)-2-丙基辛酸的盐优选是可药用盐。可药用盐优选是无毒的水溶性盐。
(2R)-2-丙基辛酸合适的盐的例子,例如包含无机碱的盐、有机碱的盐、碱性天然氨基酸的盐等。
无机碱的盐优选,例如碱金属盐(如钠盐、钾盐、锂盐等)、铵盐(如四甲基铵盐、四丁基铵盐等)等。
有机碱的盐优选,例如烷基胺盐(如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等)、杂环胺(如吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺三乙醇胺等)、二环己胺、N,N’-二苄乙烯二胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、三(羟甲基)甲胺、N-甲基-D-葡糖胺等。
对于碱性天然氨基酸的盐没有特别的限制,只要其是天然存在的碱性氨基酸的盐并且可以被精制的即可,其优选例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等的盐。这其中更优选的是例如碱金属盐或碱性天然氨基酸盐,特别优选的是钠盐。
在本发明中,(2R)-2-丙基辛酸或其盐并不局限于实质上精制的单一物质,其还可以在用于药剂活性成分的可接受范围内包含杂质(例如在制备过程中产生的副产物、溶剂原材料等,或分解产物等)。在药剂活性成分中的可接受杂质的含量将取决于包含的杂质,但是该含量优选分别为,例如对于重金属为约20ppm或更少,对于光学异构体的(S)-异构体为约1.49重量%或更少,对于残余溶剂如2-丙醇或己醇总共为约5,000ppm或更少,以及对于水为约0.2重量%或更少。
(2R)-2-丙基辛酸或其盐可以按照已知的方法进行制备,例如,在EP0632008说明书、WO 99/58513说明书、WO 00/48982说明书、JP 3032447(登记号)说明书、JP 3084345(登记号)说明书等中所描述的方法,或者按照这些方法的合适组合而进行。
例如,(2R)-2-丙基辛酸的碱金属盐或天然氨基酸盐可以通过下述方法制备,该方法是在醇类溶剂(例如,甲醇、乙醇等)中或醚类溶剂(例如,二噁烷等)中,在存在或不存在水的条件下,将(2R)-2-丙基辛酸与1当量的碱金属氢氧化物(例如,氢氧化钠、氢氧化钾等)或者与1当量的碱性天然氨基酸(例如,精氨酸,赖氨酸等)混合,使混合物在0~40℃反应。
可以通过常规纯化方法纯化反应产物,例如,通过在大气压或减压下蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱,薄层色谱或柱色谱、或者通过常规方法例如洗涤和重结晶。而且,如果需要,可以对产物进行处理例如冻干。
(2R)-2-丙基辛酸在水中的溶解度可以通过将其转变为盐而提高。
本发明的药剂为注射前药(injection precursor),其通过在使用时用溶解液和/或稀释液等制成可以向患者给药的注射剂。
本发明的药剂并不局限与其形式。即,本发明的药剂可以为液体药剂或固体药剂,其中液体药剂通常是指浓厚注射剂或浓缩注射剂,其中固体药剂例如冻干药剂。而且,其可以为凝胶形式的半固体药剂。
在液体药剂的情况下,注射剂可以通过直接使用稀释液而制备;在固体或半固体药剂的情况下,可以用溶解液形成高浓度液体后再使用稀释液稀释而制备成注射剂。虽然可以直接使用固体或半固体药剂作为注射剂,但是在这种情况下将难于均匀的溶解或分散。
因此,本发明的药剂优选为液体,特别优选水性药剂,即,溶媒实质上为水的药剂。特别优选具有约7.0或更高pH值的水性药剂(例如,优选在约7.0~约12.0,更优选为约8.4~约9.0)。而且,在固体药剂或半固体药剂的情况下,在使用溶解液形成高浓度液体时,优选具有约7.0或更高pH值的药剂(例如,优选在约7.0~约12.0,更优选为约8.4~约9.0)。
在本发明的说明书中,注射剂可以是可以直接向患者非肠胃给药的液体注射用组合物,因此使用本发明药剂制备的注射剂可以是,例如,水性注射剂、非水性注射剂、混悬注射剂、乳液注射剂、推注注射剂等。而且,制备的注射剂可用于组织肌内、皮内、皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内等的给药。
本发明的药剂包含碱性金属离子、和活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
在本发明说明书中,术语“碱性金属离子”是指在水溶液中通过金属化合物提供的金属离子,优选是由在水溶液中显示碱性的金属化合物提供的金属离子。在本发明药剂是液体时,碱性金属离子为金属离子,当本发明药剂为固体或半固体时,其为潜在的金属离子。
在这里使用的术语“潜在的金属离子”是指金属化合物中的金属,即例如通过添加水,使金属化合物变成可以形成离子的状态(例如,水溶液等)而形成离子。
对于作为碱性金属离子供给源的金属化合物没有特别的限定,其包含,例如,弱酸的金属盐、金属氢氧化物等。
构成弱酸金属盐中的弱酸可以为有机或无机酸,甚至可以为多价酸。该弱酸包含,例如,磷酸、碳酸、硼酸、亚硫酸、有机磺酸、C2-6有机羧酸(例如,1~3价的C2-6有机羧酸,即,C2-6脂肪族一元羧酸、二羧酸或三羧酸等)以及其它有机酸等。本发明的弱酸的金属盐包含,例如,弱酸与一价碱金属(例如,钠、钾、锂、铷、铯、钫等)形成的盐。
对于一价碱金属,优选例如钠、钾、锂等,更优选钠和钾。特别优选钠。
本发明的弱酸金属盐包含,例如,磷酸的金属盐:优选磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾等;碳酸的金属盐:优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等;硼酸的金属盐:优选硼酸钠、硼酸钾等;亚硫酸的金属盐:优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾等;有机磺酸的金属盐:优选樟脑磺酸钠、甲磺酸钠、乙磺酸钠、三氟甲磺酸钠、甲苯磺酸钠、萘磺酸钠、2-羟乙磺酸钠,氨基乙磺酸钠、樟脑磺酸钾、甲磺酸钾、乙磺酸钾、三氟甲磺酸钾、甲苯磺酸钾、萘磺酸钾、2-羟乙磺酸钾、氨基乙磺酸钾等;和C2-6有机羧酸的金属盐:优选醋酸钠、丙酸胺、戊酸钠、草酸钠、抗坏血酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、苹果酸钠、酒石酸钠、马来酸钠、延胡索酸钠、氨基乙酸钠、醋酸钾、丙酸钾、戊酸钾、草酸钾、抗坏血酸钾、乳酸钾、琥珀酸钾、柠檬酸钾、柠檬酸二钾、苹果酸钾、酒石酸钾、马来酸钾、延胡索酸钾、氨基乙酸钾等。
除此以外,还可以使用,例如,天冬氨酸钠、谷氨酸钠、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、葡萄糖酸钠、水杨酸钠、二亚乙基三胺五醋酸钠、巯基乙酸钠、硫氰酸钾、硫代硫酸钠、去氧胆酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、甲磺酸苯甲酸钠、苯甲酸钠、焦磷酸钠、天冬氨酸钾、谷氨酸钾、乙酰色氨酸钾、辛酸钾、葡萄糖酸钾、水杨酸钾、二亚乙基三胺五醋酸钾、巯基乙酸钾、硫氰酸钠、硫代硫酸钾、去氧胆酸钾、甲磺酸苯甲酸钾、苯甲酸钾、焦磷酸钾等。
本发明的弱酸金属盐优选包含,例如,磷酸的金属盐、碳酸的金属盐、亚硫酸的金属盐等。具体地,优选磷酸的金属盐(例如,磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等),特别优选磷酸三钠或磷酸氢二钠。
可以将这些弱酸金属盐添加在本发明的药剂中,其中这些弱酸金属盐不仅可以为其无水物的形式,还可以为溶剂合物例如水合物(例如,在磷酸金属盐时,具体是磷酸钠、磷酸三钠十二水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物等)的形式。
将弱酸的金属盐以溶液的状态或固态进行混合。
而且,如果需要,可以将弱酸的金属盐与两种或更多组分联合应用。
在弱酸金属盐中,优选的是金属盐具有的pKa值在碱性pH的范围。在是多价弱酸金属盐的情况下,优选的是在其多个(plural)pKa中至少一个pKa值在碱性pH的范围。
在本发明说明书中金属氢氧化物包含,例如上述单价碱金属的氢氧化物。具体例子包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫等,其中优选的是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等,更优选氢氧化钠或氢氧化钾,特别优选氢氧化钠。
这些金属氢氧化物以溶液的状态或固态进行混合。
而且,如果需要,该金属氢氧化物可以与两种或更多化合物联合应用。
在本发明的药剂中,作为碱性金属离子供给源而添加的弱酸金属盐还具有缓冲剂和溶解剂的功能。可以通过弱酸金属盐在药剂中更具体地在注射剂中的解离,与金属氢氧化物或(2R)-2-丙基辛酸或其盐的相互作用,而制备对pH变化具有耐性的本发明的药剂。
具体地,例如在包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸三钠的水性药剂中,通过磷酸三钠提供的钠离子,(2R)-2-丙基辛酸被转化为(2R)-2-丙基辛酸钠盐,并溶解在水中。而且,由于磷酸三钠在水溶液中释放钠离子,因此它被转化为磷酸氢二钠,进而转化为磷酸二氢钠。当在水性药剂,即,水溶液中存在有这样的物质时,本发明的药剂具有缓冲能力。
在另一实施方案中,例如在包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的水性药剂中,通过氢氧化钠和/或磷酸氢二钠提供的钠离子,(2R)-2-丙基辛酸被转化为(2R)-2-丙基辛酸钠盐,并溶解在水中。由于氢氧化钠和/或磷酸氢二钠在水溶液中交换了钠离子,因此它们被置于添加了磷酸三钠的状态中,即,在水溶液中磷酸氢二钠和磷酸二氢钠共存的状态中,或者与上述状态相近的状态中,并在平衡中存在,因此显示了缓冲的能力。
因此,在本发明的药剂中,弱酸的金属盐与金属氢氧化物或(2R)-2-丙基辛酸或其盐相互作用,并显示出与加入磷酸二氢盐-磷酸一氢盐缓冲剂,或者碳酸盐-碳酸氢盐时相同的效果,因此本发明药剂具有缓冲的能力。
在本发明的药剂中,作为碱性金属离子供给源的金属氢氧化物还具有溶解机或pH值调节剂的功能。即,金属氢氧化物可以用于调节pH值或溶解(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
如上所述,本发明的药剂可以是液体、固体或半固体,当发明的药剂是液体,特别是水性药剂时,金属氢氧化物例如可用于以高浓度溶解(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
而且,在发明的药剂是固体或半固体时,当使用任何溶解液(优选水(如注射用水等)等)配制高浓度的液体时,可以添加金属氢氧化物以溶解(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
必须向本发明药剂中添加金属氢氧化物的情况,例如,是当上述弱酸的金属盐不足的情况,或者当仅仅使用弱酸金属盐不能使药剂的pH值在优选的范围(pH 7.0或更高,更优选pH 7.0~12.0,特别优选pH 8.4~9.0)的情况,或者当(2R)-2-丙基辛酸或其盐不溶解的情况等。这些情况下,可以将弱酸金属盐的量增加至需要的范围,或者可以通过添加金属氢氧化物而溶解(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
在本发明药剂中,对于上述金属化合物(弱酸金属盐、金属氢氧化物等)的量没有具体的限制,但是相对于1当量的(2R)-2-丙基辛酸或其盐,优选由金属化合物提供的碱性金属离子的量在约1~约5当量,更优选约1.2~约3.5当量的范围。
在本发明药剂中,金属化合物即弱酸金属盐或金属氢氧化物,作为碱性金属离子的供给源,可以单独使用或联合使用;并且优选至少使用一种弱酸的金属盐。
当仅仅使用金属氢氧化物作为碱性金属离子的供给源时,例如,相对于1当量的(2R)-2-丙基辛酸使用约1当量的(例如,0.95当量等)的氢氧化钠时,可以在水(例如,注射用水等)中溶解(2R)-2-丙基辛酸;但是,得到的溶液具有高的pH值,并且偶尔可能不具有是本发明效果之一的对于pH变动的耐性。
而且,当使用(2R)-2-丙基辛酸的盐时,例如,使用(2R)-2-丙基辛酸的钠盐时,即使不添加金属氢氧化物也可以溶解在水中。
然而,如上所述,得到的溶液具有高的pH值,并且偶尔可能不具有本发明效果之一的对于pH变动的耐性。因此,本发明的药剂优选是包含至少一种弱酸的金属盐并任选还包含金属氢氧化物的药剂。
本发明药剂的合适的例子是,例如,相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸或其盐而言包含约1~约5当量的碱性金属离子的药剂;作为碱性金属离子的供给源,所述药剂包含选自磷酸金属盐、碳酸金属盐和亚硫酸金属盐中的至少一种,并且任选还包含金属氢氧化物;并且具有约8.4~约9.0的pH值,等等。
这里,优选的磷酸金属盐包含,例如,磷酸三钠,磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,或其水合物;优选的碳酸金属盐包含,例如,碳酸钠,碳酸氢钠,或其水合物;优选的亚硫酸金属盐包含,例如,亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,或其水合物。还优选用钾来代替钠的这些酸的金属盐。
而且,优选的金属氢氧化物包含氢氧化钠、氢氧化钾等。如上所述,这些金属氢氧化物可以被用于混合物中。各金属盐含量和金属氢氧化物含量的优选范围将在以下进行说明,其是以相对于(2R)-2-丙基辛酸或其盐摩尔数的重量计。但是,这下是在使用包含钠的化合物时的实验数值,如果使用包含了用钾来代替钠的化合物,应该根据元素的分子量相应地改变数值。相对于1摩尔(2R)-2-丙基辛酸或其盐,磷酸、碳酸或亚硫酸的钠盐的含量;即,相当于1~5当量的这些盐的的含量,例如为:(1)约54.7g~约273.2g的磷酸三钠;(2)约71.0g~约354.9g的磷酸氢二钠;(3)约120.0g~约600.0g的磷酸二氢钠;(4)约53.0g~约265.0g的碳酸钠;(5)约84.0g~约420.0g的碳酸氢钠;(6)约53.0g~约265.0g的亚硫酸钠;(7)约104.0g~约520.0g的亚硫酸氢钠;等等。这些含量均以非溶剂合物(例如,水合物等)的重量表示。
当使用包含这些组分之一的溶剂合物(例如,水合物等)时,优选从添加重量中减去溶剂重量(例如水等),并使其落入上述非溶剂合物重量的范围。
对于是否加入氢氧化钠和/或氢氧化钾,可以按照上述方法确定。在上述实施方案中,例如,在使用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钾、亚硫酸氢钾等的情况,优选加入氢氧化钠和/或氢氧化钾。但是,当加入氢氧化钠和/或氢氧化钾时,优选适当地调整加入的弱酸金属盐的量,优选使碱性金属离子的总量为1~5当量,同时注意不要破坏缓冲能力并且不脱离优选的pH值范围。
例如,当药剂包含(2R)-2-丙基辛酸时,包含氢氧化钠和/或氢氧化钾药剂的优选例子包括含约1当量氢氧化钠和/或氢氧化钾和约1~约4当量相应弱酸金属盐的药剂,其中该弱酸金属盐例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钾、亚硫酸氢钾等。
另外,对于不使用碱性金属离子的方法,也可以通过添加至少一定量的例如三(羟甲基)氨基甲烷来代替上述金属盐,而提供具有同样效果的药剂,即,提供以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,该药剂对于pH值的变化具有耐性并在使用时通过用溶解液和/或稀释液可以制成具有适于向患者给药pH值的注射剂而不发生混浊。但是,如果使用三(羟甲基)氨基甲烷,优选在下述用于本发明药剂的灭菌操作中使用不涉及加热的灭菌方法,例如过滤灭菌。
本发明的药剂可以进一步包含通常用于注射剂的合适的添加剂。该添加剂包含,例如70v/v%N-羟乙基乳酰胺的水溶液,D-山梨糖醇,D-甘露醇,DL-蛋氨酸,L-天冬氨酸,L-丙氨酸,L-精氨酸,L-谷氨酸,L-赖氨酸,L-谷氨酸钾,L-谷氨酸钠,L-胱氨酸,L-半胱氨酸,L-组氨酸,L-蛋氨酸,N,N-二甲基乙酰胺,抗坏血酸,乙酰色氨酸钠,氨乙基磺酸,甘氨酸,阿拉伯胶,阿拉伯胶粉(powdered acacia),α-硫代甘油,清蛋白,肌醇,乙醇,乙脲,乙二胺,乙二胺四乙酸钙钠,乙二胺四乙酸钠,油酸,辛酸钠,羧甲纤维素,木糖醇,柠檬酸,柠檬酸钠,柠檬酸二钠,甘油,葡萄糖酸钙,葡萄糖酸钠,葡萄糖酸镁,肌酸酐,氯丁醇,龙胆酸乙醇胺,琥珀酸,芝麻油,软骨素硫酸钠,水杨酸钠,二乙醇胺,二亚乙基三胺五醋酸酯,脱水山梨糖醇倍半油酸酯,明胶,水解明胶,脱水山梨糖醇脂肪酸酯,豆油,巯基乙酸,巯基乙酸钠,硫氰酸钾,硫代苹果酸钠,硫代硫酸钠,山茶油,葡聚糖40,葡聚糖70,去氧胆酸钠,三乙醇胺,氨基丁三醇,甲醛钠,次硫酸盐,烟酰胺,对羟苯甲酸乙酯,对羟苯甲酸丁酯,对羟苯甲酸丙酯,对羟苯甲酸甲酯,羟丙基纤维素,蓖麻油,焦亚硫酸钾,焦亚硫酸钠,苯酚,丁基羟基茴香醚,葡萄糖,丙二醇,肝素钠,苯甲醇,聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇,聚氧乙烯蓖麻油,聚氧乙烯氢化蓖麻油,聚氧乙烯氢化蓖麻油50,聚氧乙烯氢化蓖麻油60,聚山梨酯80,聚乙二醇(Macrogol)400,聚乙二醇(Macrogol)4000,麦芽糖,葡甲胺,甲磺酰苯甲酸钠,单乙醇胺,单硬脂酸铝,聚氧乙烯脱水山梨糖醇(20E.O.)单月桂酸酯,花生油,磷酸,磷酸氢二钾,磷酸二氢钾,亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,苯甲酸,苯甲酸钠,苯甲酸苄酯,氯化铝,氯化钠,氯化苯甲烃铵,苄索氯铵,氯化镁,氯化锌,氯化锌溶液,氯化亚锡,氯化铁,盐酸,盐酸精氨酸,盐酸半胱氨酸,盐酸赖氨酸,果糖,干燥铝胶(driedaluminum gel),干燥亚硫酸钠,稀盐酸,高纯化蛋黄卵磷脂,氧化钙,氧化锌,酒石酸,溴化钙,溴化钠,醋酸,醋酸铵,醋酸钠,醋酸锌,氢氧化铝,精制明胶,纯化大豆卵磷脂,精制豆油,精制白糖,纯化蛋黄卵磷脂,碳酸氢钠,注射用水,糖酸钙,乳酸,乳酸乙酯,乳酸钠溶液,乳糖,尿素,浓甘油,冰醋酸,无水乙醇,柠檬酸酐,无水焦磷酸钠,马来酸酐,无水氯化亚锡,无水醋酸钠,硫酸,硫酸铝钾,硫酸钾,硫酸镁等。将这些添加剂按照在通常的注射剂中使用的比例进行混合。
正如本领域普通技术人员所熟知的,或者正如在由药事日报社在2000年出版的《医药品添加物词典》(Pharmaceutical Additive Dictionary)(由日本医药品添加剂协会编辑)中所述的,这些添加剂可以根据使用目的而被分类成,例如,稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂(solubilizer)、抗氧剂、消泡剂、等渗剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、安抚剂(soothing agent),溶解剂(dissolving agent),溶解辅助剂(solubilizing aid)等。
而且,如果需要,可以将两种或多种组分混合而添加这些添加剂。
这里所列出的各种添加剂包含作为碱性金属离子供给源而起作用的那些。当使用作为碱性金属离子供给源的添加剂时,优选的是,在药剂中碱性金属离子的量优选在约1~约5当量的范围。
本发明的药剂还包含下述药剂,其包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐和碱性金属离子(优选地,按照1当量的(2R)-2-丙基辛酸或其盐计,约1~约5当量的碱性金属离子)。
对于作为活性成分的(2R)-2-丙基辛酸或其盐的量没有限制,但当是液体药剂的情况,(2R)-2-丙基辛酸或其盐的含量是每1mL中含有约2.5mg~约100mg的(2R)-2-丙基辛酸。特别是,当考虑在输注液(infusion)等中稀释而配制注射剂的使用方法,该含量优选例如约25mg~约100mg/mL,更优选约50mg~约100mg/mL,特别优选为约50mg/mL。而且,在固体药剂或半固体药剂的情况,合适的是在容器例如药瓶或安瓿中,用任何溶解液(优选地,水(例如,注射用水等)等)来溶解药剂,以使得每1mL溶液中包含上述量的(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
当本发明的药剂是以高浓度(具体地,约20mg/mL或更多)包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的水性药剂时,该药剂采用胶束水分散液的形式。
该胶束水分散液是指胶束,即由(2R)-2-丙基辛酸或其盐形成的聚集物或者由(2R)-2-丙基辛酸或其盐与碱性金属离子的相互作用而形成的聚集,均匀地分散在作为介质的水中,并且其性质(例如,流动性等)并不显著地与常规的水溶液不同。通过具有胶束水分散液的形式,本发明的药剂在以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的同时,还维持了与水溶液同等的操作性。对于药剂是否为胶束水分散液的判断,可以采用利用胶束特性的方法,例如脂溶性色素法(the method of fat staining)来进行。
脂溶性色素法包含,例如,将脂溶性色素(例如,苏丹(Sudan)III,piacyanolchloride,若丹明(Rhodamine)6G等)与被测试溶液混合,一段时间后,离心分离,测定其上清液中的所使用脂溶性色素固有的吸光度这样的方法。如果根据该测试方法可以测定上清液的吸光度,则暗示着脂溶性色素存在在胶束中,即形成了胶束,因此可以判断形成了胶束水分散液。另外,通过这样的测试,还可以限定发生胶束的临界浓度,即,临界胶束浓度(CMC)。
该临界胶束浓度不能被确切地确定,这是由于其取决于形成胶束的物质、共存离子的类型或其浓度、离子强度、甚至温度。但是,在相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸而言包含约1~约5当量碱性钠离子的水性药剂的情况,在室温下的临界胶束浓度在约20-25mg/mL的范围。
可以通过将(2R)-2-丙基辛酸或其盐、与上述碱性金属的供给源一起,如果需要与上述添加剂一起,溶解在水(例如,注射用水等)中,将该溶液填充在药瓶或安瓿中后,根据需要进行冻干,而得到发明的药剂。
溶解步骤可以按照任何顺序进行。例如,可以将(2R)-2-丙基辛酸或其盐溶解在混合有作为碱性金属离子供给源的弱酸金属盐水溶液(例如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾的水溶液等),或金属氢氧化物的水溶液(例如氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液等)的溶液中,或者可以将各个组分称量、混合后溶解在水中。
还可以通过向水中添加(2R)-2-丙基辛酸或其盐,得到混浊溶液后,向其中加入必要量的弱酸金属盐和任选的金属氢氧化物,而制备澄清的溶液。而且,如上所述,由于本发明药剂中的弱酸金属盐在溶液中是解离的,因此可以平衡化并显示出缓冲能力。
由弱酸金属盐或金属氢氧化物得到的一价碱金属离子,可以与(2R)-2-丙基辛酸反应,以形成盐而促进其的溶解。因此,本发明的药剂偶尔可能在溶液中检测出与在制备中使用的组分即原料所不同的组分。例如,通过将(2R)-2-丙基辛酸与磷酸三钠溶解在水中而制备的药剂,导致了在水溶液中形成例如(2R)-2-丙基辛酸钠盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠和/或其离子等,导致了溶解,并达到平衡。因此,可以通过将这些平衡状态的溶液组合物或可以构成平衡状态的溶液组合物的成分进行混合,而制备本发明的药剂。
可以按照常规方法进行冻干。通常地,优选使用下述方法,所述方法是在-25℃或更低的温度冷冻药剂后,在保持干燥库真空度为约13.3Pa或更低的同时将架温度(shelftemperature)升高至25~40℃而进行干燥。
而且,本发明的药剂,特别是半固体药剂,可以通过将(2R)-2-丙基辛酸或其盐、与上述碱性金属离子的供给源一起,任选与上述添加剂一起,根据必要进行捏合(kneading)后,装入药瓶或安瓿中而制备。因此得到的半固体制剂将根据捏合的有无、温度、碱性金属离子的供给源的添加量等条件而得到不同的状态,例如,当将约1当量的(2R)-2-丙基辛酸与3当量的碱性金属离子混合并捏合时,该药剂为无色胶状药剂。
该药剂可以按照与制备一般注射剂同样的灭菌步骤而制成无菌药剂。具体地,例如,在将各成分按照上述方法进行混合后,通过在向安瓿或药瓶等适当的容器中充填之前而进行例如使用灭菌过滤器的过滤灭菌的操作,或者在充填到容器后而进行的例如照射灭菌或高压蒸气灭菌(高压灭菌法)的操作,可以得到无菌的药剂。
根据需要,在将药剂装入其容器之前,还可以进行例如使用无尘过滤器(例如,0.45μm甲基纤维素膜、0.45μm尼龙66膜、0.45μm聚氟亚乙烯(polyfluorovinylidene)等)的过滤步骤。
对于本发明药剂的灭菌处理,优选高压蒸气灭菌。高压蒸气灭菌优选在例如100~125℃进行5~30分钟。
对于“药瓶”,优选是由可用于药剂的玻璃材料或例如环状聚烯烃和聚丙烯的塑料材料制成。作为优选的药瓶,由玻璃材料制成的药瓶包括例如USPTYPE I、II、III等,由塑料材料制成的药瓶包括例如CZ药瓶(大协精工株式会社)等。对于药瓶的形状和大小没有特别的限定。
药瓶的容量优选为100mL或以下,更优选40mL或以下,特别优选20mL或以下。药瓶的具体例子包括直径为30mm的药瓶,直径为24.5mm的药瓶,直径为18mm的药瓶等。
对于“安瓿”,优选是由可用于药剂的玻璃材料或例如聚乙烯、聚丙烯等的塑料材料制成,特别优选由例如聚乙烯、聚丙烯等塑料材料制成的安瓿。优选的由玻璃材料制成的安瓿为上述的USP TYPE I、II、III等。对于安瓿的形状和大小没有特别的限定。而且,还可以使用玻璃材料和塑料材料组合的、具有玻璃包衣内表面的塑料安瓿,或具有塑料包衣内表面的玻璃安瓿等。
安瓿的容量优选为30mL或更低,更优选20mL或更低,特别优选10mL或更低。安瓿的具体例子包括20mL安瓿、10mL安瓿、5mL安瓿、3mL安瓿、2mL安瓿、1mL安瓿等,优选例如20mL安瓿、10mL安瓿、5mL安瓿等。
与上述的药剂同样地,通过将各组分混合后,将混合物装入合适的容器例如注射器中,并进行灭菌步骤例如高压蒸气灭菌(高压灭菌法),可以得到预装在注射器上的药剂。
对于用于“预装注射器”的“注射器”,优选是由可用于药剂的玻璃材料或例如环状聚烯烃和聚丙烯的塑料材料制成。由玻璃材料制成的注射器优选为例如上述的USP TYPE I、II、III等。对于注射器的形状和大小没有特别的限定。
注射器的容量优选为30mL或更低,更优选20mL或更低,特别优选10mL或更低。注射器的具体例子包括10mL注射器、5mL注射器、3mL注射器、2mL注射器、1mL注射器等。
在制备本发明药剂的方法中,当容器中的内容物激烈地起泡并因此需要长时间才能得到澄清溶液时,可以通过使用硅酮包衣的药瓶、安瓿或注射器而减少处理时间。
用于此种包衣的硅酮包含硅油(例如,聚二甲硅氧烷,甲基含氢聚硅氧烷等),硅酮清漆(例如,甲基硅酮清漆,甲基苯基硅酮清漆等)等,硅酮的优选例子为KM-740(由信越化学工业株式会社)。
本发明的药剂,特别是pH 7.0或更高的水性药剂,当在玻璃材料的容器中保存时可能产生不溶性异物。因此,当将本发明的药剂填充在上述的由玻璃材料制成的安瓿或注射器中时,可以通过在这些容器的内表面(玻璃表面)上包裹硅酮,或者通过用二氧化硅(例如硅包衣处理(silicoat treatment)、波状等离子化学气相淀积处理等)处理,或通过使用预先用二氧化硅处理内表面的容器(例如,硅包衣安瓿、硅包衣药瓶等(由盐谷硝子制、不二硝子制)、I型正安瓿(TYpe I plus ampoules)、I型正药瓶(Type I plus vials)等(SCHOTT制)),可以抑制不溶性异物的产生。因此,可以得到即使在长期保存中也不发生不溶性异物问题的药剂。可以按照常规方法例如热蒸发法(thermalevaporation)、增强的等离子化学气相淀积,脉冲的等离子化学气相淀积等,使用上述硅酮或硅酮类包衣剂(例如二甲基硅油、甲基苯基硅油、甲基含氢硅油等),在容器的内表面上包裹约100μm或更少、优选约15~约50μm的包衣厚度,而进行硅酮包衣。使用二氧化硅的处理是通过常规方法例如硅包衣处理、波状等离子化学气相淀积处理等而进行的。而且,当使用塑料容器时,不存在产生不溶性异物的问题,并且在不进行任何处理的条件下,可以提供即使长期保存也不发生产生不溶性异物问题的药剂。
通过装在药瓶或安瓿中而被提供的本发明药剂,当是液体的情况时直接向生体内给药;当是固体或半固体的情况时,使用时将其溶解在溶解液中后,从该药瓶或安瓿中通过注射器取出全部量中的所需量,然后用任何稀释液(例如注射用水、生理盐水、糖溶液、各种输注液)进行稀释,再向生体内给药。而且,通过装在预充填注射器中而被提供的本发明药剂,可以将预充填注射器中全部量中的所需量用任何稀释液(例如注射用水、生理盐水、糖溶液、各种输注液)进行稀释后,向生体内给药。
如上所述,在使用本发明药剂的实施方案中,优选使用在可静脉内给药的介质例如输注液中稀释的本发明药剂。对于稀释后的pH没有特别的限制,当将本发明药剂用输注液稀释时,例如,使得活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其盐的浓度以(2R)-2-丙基辛酸计为约0.01~约20mg/mL,优选约0.1~约20mg/mL时,pH为约3.0~约10.0,更优选约4.0~约9.0,最优选约5.0~约9.0。特别是当使用生理盐水作为输注液时,在稀释为上述浓度后,pH为约5.0~约9.0,更优选约6.0~约9.0。
用于稀释本发明药剂的输注液优选包含例如电解质溶液,糖溶液、维生素注射液、蛋白氨基酸注射液等。
这里使用的电解质溶液为具有溶解在注射用水中的电解质的溶液,包括例如包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸镁等中一种或至少两种的溶液,乳酸盐林格溶液(lactate Ringer’s solution),醋酸盐林格溶液(acetate Ringer’s solution)。
优选的电解质溶液为,例如在输注液中不含二价金属离子(如钙离子、镁离子等)的那些。作为电解质溶液,更优选例如包含氯化钠等的溶液,特别优选例如生理盐水即0.9%(w/v)的氯化钠溶液。
糖溶液为在注射用水中溶解了糖类的溶液,其包括例如包含葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇、葡聚糖等中一种或至少两种的溶液。作为糖溶液,优选例如5~70%(w/v)的葡萄糖溶液,特别优选例如5%(w/v)的葡萄糖溶液和10%(w/v)的葡萄糖溶液。
蛋白氨基酸注射液为在注射用水中溶解了氨基酸的溶液,其包括例如包含甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等中一种或至少两种的溶液。维生素注射液是在注射用水中溶解了维生素的溶液,其包括例如包含维生素B1、维生素C等中的一种或至少两种的溶液。
用于稀释本发明药剂的优选输注液是,例如0.9%(w/v)氯化钠溶液。具体例子包含商业可购的输注液,例如复合氨基酸输注液(amino acid complexinfusions)(例如Aminoleban(Otsuka制),Amizet B(Tanabe制),Amizet XB(Tanabe制),Amiparen(Otsuka制),Neoamiyu(Ajinomoto Pharma制),Pleamin-P(Fuso制),Proteamin 12X(Tanabe制),Molipron-F(AjinomotoPharma制)等),高卡路里输注液用糖/电解质/氨基酸溶液(例如,PNTW1N(Ajinomoto Pharma制),Unicaliq(Terumo-Tanabe制)等),电解质输注液(例如,生理盐水,乳酸盐林格溶液(例如,Solita(Shimizu制,Solulact(Terumo制),Hartmann(Koyabashi Seiyaku制),Lactec(Otsuka制)等),强化葡萄糖乳酸盐林格溶液(glucose-reinforced lactate Ringer’s solutions)(例如,SolulacT D(Terumo制),Hartmann D(Kobayashi Seiyaku制),Lactec D(Otsuka制)等),强化葡萄糖醋酸盐林格溶液(例如,Veen-D(Nikken Chemical制)等),强化山梨糖醇乳酸林格溶液(例如Solita S(Shimizu制,Lactec G(Otsuka制)等),强化甘露糖乳酸盐林格溶液(例如Solulact TMR(Terumo制),Potacol R(Otsuka制)等),强化甘露糖醋酸溶液(例如,Actit(Nikken Chemical制)等),EL3(成人用维持液;Ajinomoto Pharma制),10%EL3(维持液;Ajinomoto Pharma制),EN补给液(Supplementary Fluid)(1A,1B,2A,2B,3A,3B,4A,4B;Otsuka制),Solita T(No.1,2,3,3-G,4;Shimizu制,Physiosol(Otsuka制),Soldem(1,2,3,4,5,6;Terumo制)等),高卡路里输注液用糖/电解质(例如,Triparen(No.1,2;Otsuka制),Hicaliq(No.1,NC-L,No.2,NC-N,3,NC-H;Terumo制),Hicaliq RF(Terumo制)等),高卡路里输注液用糖/电解质/氨基酸(例如,PNT WiN(No.-1,-2,-3;Ajinomoto Pharma制),Unicaliq(L,N;Terumo-Tanabe制)等)等。
本发明药剂还可以以被制成药剂的无菌形式提供。这些药剂包含例如(1)所谓的“试剂盒”制剂,其在分开的容器中提供药剂中含有的组分,(2)制剂,其在相同容器的不同隔室中提供药剂中含有的组分,等等。上述(1)的具体例子包括下述制剂,例如在该制剂中(2R)-2-丙基辛酸或其盐、以及用于稀释酸的含碱性金属离子的水溶液被包含在不同的容器(例如药瓶、安瓿等)中;上述(2)的具体例子包含下述制剂,例如在该制剂中(2R)-2-丙基辛酸或其盐、以及溶于稀释酸的含碱性金属离子的水溶液被包含在相同的容器(例如,二(或更多)-隔室的圆柱安瓿等)中,等等。而且,可以将本发明的药剂与稀释剂例如输注液一起,在同一容器的多(优选,二)室中分别提供。这样的药剂的例子包含下述制剂,该制剂是在两室输液袋(two-compartmented fluid bag)中的一个隔室中充填稀释液,在另一个隔室中充填本发明药剂的制剂。
在药剂方面的应用:
包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的本发明药剂可用于治疗和/或预防例如哺乳动物(例如人,非人动物如猴、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)中的神经变性疾病。
神经变性疾病包括例如,阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)、脑中风(例如,脑梗塞,脑出血等)或在脑脊椎损伤后的神经功能病症(例如脱髓鞘性病(多发性硬化症等)、脑癌(星细胞瘤(astrocytoma)等),与感染有关的脑脊椎疾病(髓膜炎、脑室积脓、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、AIDS(HIV)痴呆等))等。而且,本发明药剂作为神经再生促进剂、S100β增加抑制剂或神经疾病改善剂是有用的。在以治疗和/或预防上述疾病为目的时,通过使用溶解液和/或稀释液而转化为适于向患者给药的形式后,可以向生体中给予本发明药剂。
使用本发明药剂制备的注射剂的日剂量取决于症状的严重程度,患者的年龄、性别或体重,给药时间或间隔,活性成分的类型等;非限定性地,例如,当静脉给予用于治疗包含脑梗塞的神经变性疾病的药剂时,在使用(2R)-2-丙基辛酸作为活性成分的条件下,优选将日剂量设定为每1kg患者体重约2~约12mg。更优选地,剂量为每天每1kg患者体重约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg等。特别优选地,日剂量为每1kg患者体重约2mg、约4mg、约6mg、约8mg或约10mg,日剂量特别适于为每1kg患者体重约4mg或约8mg。而且,当使用(2R)-2-丙基辛酸的盐作为活性成分时,优选以(2R)-2-丙基辛酸作为上述日剂量。
使用本发明药剂制备的注射剂也可以与其它药剂联合,该其它药剂例如,抗惊厥剂(例如,苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、扑米酮、苯妥英、乙苯妥英、三甲双酮、乙琥胺、乙酰苯丁脲、卡马西平、乙酰唑胺、地西泮、丙戊酸钠等),乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸多奈培齐、TAK-147、利伐斯的明、加兰他敏等),神经营养因子(例如ABS-205等),醛糖还原酶抑制剂,抗血栓剂(例如t-PA、肝素、口服抗凝血药(例如华法林等),合成的抗凝血酶药(例如加贝酯甲磺酸盐、萘莫司他甲磺酸盐、阿加曲班等),抗血小板药(例如阿司匹林、双嘧达莫、盐酸塞氯匹定、贝拉普罗钠、西洛他唑、奥扎格雷钠等),血栓溶解剂(例如尿激酶、替来激酶、alteprase等),Xa因子抑制剂,VIIa因子抑制剂,脑血流量和代谢改善剂(例如艾地苯醌、胡泮酸钙、盐酸金刚脘胺、盐酸甲氯芬酯、二氢麦角碱甲磺酸盐、盐酸吡硫醇、γ-氨基丁酸、盐酸二苯美仑、马来酸利舒特、盐酸茚氯嗪、麦角溴烟酯、丙戊茶碱等),抗氧剂(例如依达拉奉等),甘油制剂(例如甘油等),β-分泌酶抑制剂(例如6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘,6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢化萘,6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢化萘,2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘,6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢化萘,2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘,2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢化萘,6-(2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘,6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯(benzodioxol)-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘,6-(3’,4’-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘及其光学异构体、盐和水合物;OM99-2(WO 01/00663)等),β-淀粉样蛋白聚集体抑制剂(例如PTI-00703、ALZHEMIED(NC-531)、PPI-368(JP-T-11-514333)、PPI-558(JP-T-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.,340(1),283-289(1999))等),脑功能激活剂(例如茴拉西坦、麦角溴烟酯等),多巴胺受体激动剂(例如L-dopa、溴隐亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺等),单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如沙夫肼、塞利吉林、司来吉兰、ramacemide、利鲁唑等),胆碱能阻滞剂(例如苯海索、比哌立登等),COMT抑制剂(例如恩他卡朋等),用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂(例如利鲁唑、神经营养因子等),用于高脂血症的抑制素类治疗剂(例如普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等),用于高脂血症的纤维类(fibrate-based)治疗剂(例如氯贝丁酯等),凋亡抑制剂(例如CPI-1 189、IDN-6556、CEP-1347等),神经分化和再生促进剂(例如来普立宁、扎利罗登(SR-57746-A)、SB-216763等),非甾体抗炎药(例如美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿斯匹林、吲哚美辛等),甾体药物(例如地塞米松、己烷雌酚、醋酸可的松等),性激素或其衍生物(例如黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等),等等。而且,还可以与烟碱性受体,γ-分泌酶抑制剂,β-淀粉样疫苗,β-淀粉样蛋白酶,角鲨烯合成酶抑制剂,伴随有痴呆进行的用于异常行为或徘徊等的治疗剂,降压剂,用于糖尿病的治疗剂,抗抑郁剂,抗焦虑剂,疾病调修性(disease-modifying)的抗风湿剂,抗细胞因子剂(例如TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等),甲状旁腺激素(PTH),钙受体拮抗剂等联用。
这些联合药物仅仅是示例性,并不限于这些。
可以给予其它药剂的任意两种或多种的联合物。而且,联用药剂可以根据上述机制,包含已经发现的以及此后将要发现的那些。
毒性:
(2R)-2-丙基辛酸或其盐的毒性很低,并且认为其作为药物使用是足够安全的。例如,在向狗的单次静脉给药中,(2R)-2-丙基辛酸在100mg/kg的剂量没有观察到死亡例。
发明效果:
本发明提供以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其耐受pH值的波动并且可以在使用时通过用溶解液和/或稀释液制备成具有适于向患者给药的pH值的注射剂而不产生不溶性杂质;以及制备其的方法。
附图说明
图1是显示在包含(2R)-2-丙基辛酸和碱性金属离子药剂中对于胶束形成的确认试验的结果图。
图2是(2R)-2-丙基辛酸钠盐的IR吸收图谱。
图3是(2R)-2-丙基辛酸的IR吸收图谱。
实施本发明的最佳方式
以下,通过实施例的方式描述本发明,但是本发明并不局限于此。而且,在不脱离本发明范围的条件下可以进行变化。
实施例1
包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸三钠的药剂的制备:
将磷酸三钠-十二水合物(35.4g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入塑料药瓶(CZ药瓶)中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,可以如下表1所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表1
制剂 | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸三钠·十二水合物(mg) | 88.5 | 177 | 531 | 708 | 1062 | 2124 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例2
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸三钠和氢氧化钠的药剂的制备-1
将磷酸三钠·十二水合物(18.0g)、氢氧化钠(2.1g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为200mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、3mL、4mL、6mL、12mL和24mL)装入塑料药瓶(由聚丙烯制得)中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,可以如下表2所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表2
制剂 | ||||||
7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 | 2400 |
磷酸三钠·十二水合物(mg) | 90 | 270 | 360 | 540 | 1080 | 2160 |
氢氧化钠(mg) | 10.7 | 32.1 | 42.8 | 64.2 | 128.4 | 256.8 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 3.0 | 4.0 | 6.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例3
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸三钠和氢氧化钠的药剂的制备-2
将磷酸三钠·十二水合物(4.725kg)、氢氧化钠(0.5kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表3所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表3
制剂 | ||||||
13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸三钠·十二水合物(mg) | 47.2 | 94.4 | 283 | 378 | 566 | 1133 |
氢氧化钠(mg) | 5.0 | 10.0 | 30.0 | 40.0 | 60.0 | 120.0 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例4
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸二氢钠和氢氧化钠的药剂的制备-1
将磷酸二氢钠·二水合物(3.625kg)、氢氧化钠(1.95kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。进行高压灭菌(123℃,15分钟),如下表4所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表4
制剂 | ||||||
19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸二氢钠·二水合物(mg) | 36.3 | 72.6 | 217.8 | 290.4 | 435.6 | 871.2 |
氢氧化钠(mg) | 19.6 | 39.2 | 117.6 | 156.8 | 235.2 | 470.4 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例5
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸二氢钠和氢氧化钠的药剂的制备-2
将磷酸二氢钠·二水合物(7.3g)、氢氧化钠(6.0g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入由聚丙烯制得的注射器中。向这些注射器上加盖,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟),如下表5所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表5
制剂 | ||||||
25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸二氢钠·二水合物(mg) | 18.2 | 36.4 | 109.2 | 145.6 | 218.4 | 436.8 |
氢氧化钠(mg) | 15.0 | 30.0 | 90.0 | 120.0 | 180.0 | 360.0 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例6
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-1
将磷酸氢二钠·十二水合物(32.0g)、氢氧化钠(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入硅包衣安瓿(Silicoat ampoules)中。密封这些安瓿,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟),如下表6所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表6
制剂 | ||||||
31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸氢二钠十二水合物(mg) | 80 | 160 | 480 | 640 | 960 | 1920 |
氢氧化钠(mg) | 10.3 | 20.6 | 61.8 | 82.4 | 123.6 | 247.2 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例7
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-2
将磷酸氢二钠·十二水合物(16.0g)、氢氧化钠(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入硅包衣药瓶中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,如下表7所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表7
制剂 | ||||||
37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
磷酸氢二钠十二水合物(mg) | 40 | 80 | 240 | 320 | 480 | 960 |
氢氧化钠(mg) | 10.3 | 20.6 | 61.8 | 82.4 | 123.6 | 247.2 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例8
包含(2R)-2-丙基辛酸和碳酸钠的药剂的制备:
将碳酸钠(11.4g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入I型正药瓶中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,如下表8所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表8
制剂 | ||||||
43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
碳酸钠(mg) | 28.5 | 57.0 | 171.0 | 228.0 | 342.0 | 684.0 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例9
包含(2R)-2-丙基辛酸、碳酸氢钠和氢氧化钠的药剂的制备:
将碳酸氢钠(9.0g)、氢氧化钠(3.9g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入由环状聚烯烃制得的注射器中。向这些注射器上加盖,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟),如下表9所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表9
制剂 | ||||||
49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
碳酸氢钠(mg) | 22.5 | 45.0 | 135.0 | 180.0 | 270.0 | 540.0 |
氢氧化钠(mg) | 9.7 | 19.4 | 58.2 | 77.6 | 116.4 | 232.8 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例10
包含(2R)-2-丙基辛酸和亚硫酸钠的药剂的制备:
将亚硫酸钠(24.0g)、氢氧化钠(3.9g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入塑料药瓶(CZ药瓶)中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,如下表10所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表10
制剂 | ||||||
55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
亚硫酸钠(mg) | 60 | 120 | 360 | 480 | 720 | 1440 |
氢氧化钠(mg) | 9.7 | 19.4 | 58.2 | 77.6 | 116.4 | 232.8 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例11
包含(2R)-2-丙基辛酸、亚硫酸氢钠和氢氧化钠的药剂的制备:
将亚硫酸氢钠(20.0g)、氢氧化钠(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入I型正安瓿中。密封这些安瓿,并进行高压灭菌(123℃,15分钟),如下表11所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表11
制剂 | ||||||
61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
亚硫酸氢钠(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
氢氧化钠(mg) | 10.3 | 20.6 | 61.8 | 82.4 | 123.6 | 247.2 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
对比实施例1
包含(2R)-2-丙基辛酸和三(羟甲基)氨基甲烷的药剂的制备:
将三(羟甲基)氨基甲烷(26.0g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入硅包衣安瓿中。密封这些安瓿,如下表12所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表12
制剂 | ||||||
67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 100 | 300 | 400 | 600 | 1200 |
三(羟甲基)氨基甲烷(mg) | 80 | 160 | 480 | 640 | 960 | 1920 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例12
包含(2R)-2-丙基辛酸钠盐和磷酸氢二钠的药剂的制备:
将磷酸氢二钠·十二水合物(33.4g)和(2R)-2-丙基辛酸钠盐(22.4g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为400mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)装入塑料药瓶(由聚丙烯制得)中。使用橡皮塞盖住这些药瓶,并用铝盖紧紧地封住,然后进行高压灭菌(123℃,15分钟)。因此,如下表13所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表13
制剂 | ||||||
73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | |
(2R)-2-丙基辛酸钠盐(mg) | 55.9 | 111.8 | 335.4 | 447.2 | 670.8 | 1341.6 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 83.4 | 166.8 | 500.4 | 667.2 | 1000.8 | 2001.6 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 2.0 | 6.0 | 8.0 | 12.0 | 24.0 |
实施例13
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-3:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)、氢氧化钠(1.03kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表14所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表14
制剂 | ||||
79 | 80 | 81 | 82 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(mg) | 10.3 | 41.2 | 82.4 | 206.0 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例14
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-4:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)、氢氧化钠(1.03kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表15所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表15
制剂 | ||||
83 | 84 | 85 | 86 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(mg) | 10.3 | 41.2 | 82.4 | 206.0 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例15
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-5:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中加入适量的氢氧化钠将混合物的pH值调整为8.4~9.0,再向其中加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表16所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的。
表16
制剂 | ||||
87 | 88 | 89 | 90 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(用于将pH值调节为84~90)(mg) | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例16
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-6:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中加入适量的氢氧化钠将混合物的pH值调整为8.4~9.0,再向其中加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表17所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的。
表17
制剂 | ||||
91 | 92 | 93 | 94 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(用于将pH值调节为84~90)(mg) | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例17
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-7:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中加入适量的氢氧化钠将混合物的pH值调整为8.4~9.0,再向其中加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料注射器(由环状聚烯烃制得)中。将这些注射器进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表18所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的。
表18
制剂 | ||||
95 | 96 | 97 | 98 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(用于将pH值调节为84~90)(mg) | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例18
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-8:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)、氢氧化钠(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表19所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表19
制剂 | ||||
99 | 101 | 102 | 103 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(mg) | 10.6 | 42.4 | 84.8 | 212 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例19
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-9:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)、氢氧化钠(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。将这些安瓿进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表20所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表20
制剂 | ||||
104 | 105 | 106 | 107 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(mg) | 10.6 | 42.4 | 84.8 | 212 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例20
包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的药剂的制备-10:
将磷酸氢二钠·十二水合物(8.0kg)、氢氧化钠(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀的溶液,然后用无菌过滤器(Durapore 0.22μm膜)进行过滤,将得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料注射器(由环状聚烯烃制得)中。将这些注射器进行高压灭菌(123℃,15分钟),并如下表21所示制备药剂。每种药剂的溶解状态均为澄清和无色的,并且pH在8.4~9.0的范围。
表21
制剂 | ||||
108 | 109 | 110 | 111 | |
(2R)-2-丙基辛酸(mg) | 50 | 200 | 400 | 1000 |
磷酸氢二钠·十二水合物(mg) | 80 | 320 | 640 | 1600 |
氢氧化钠(mg) | 10.6 | 42.4 | 84.8 | 212 |
注射用水(全量)(mL) | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 20.0 |
实施例21
胶束形成的确认试验:
(1)(2R)-2-丙基辛酸溶液的制备
将(2R)-2-丙基辛酸(5.0g)和磷酸三钠·十二水合物(9.18g)加入到注射用水中,向其中再加入注射用水使得总体积为100mL。将混合物制成均匀溶液,然后用注射用水稀释,制备(2R)-2-丙基辛酸的浓度分别为20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL和50mg/mL的水溶液。
(2)苏丹III溶液的制备
将脂溶性色素苏丹III(约100mg)加入到乙醇(50mL)中,对混合物进行超声波处理,然后用0.45μm的膜进行过滤。由此制备了苏丹III溶液。
(3)胶束形成的确认
向玻璃制的尖嘴器(spitz)中,加入由上述(2)中制得的苏丹III溶液(400μL),然后馏去乙醇。向其中加入由上述(1)制得的具有不同浓度的各(2R)-2-丙基辛酸溶液,将混合物超声处理并搅拌。然后,将得到的混合物在室温中放置1天,之后离心(3000rpm,15分钟)。在波长502nm处,测量上清液的吸光度。
结果发现,在20mg/mL或更高的浓度,吸光度随着浓度的增加而增加,并且在约20mg/mL附近发生了胶束形成。图1中显示了一个例子。
实施例22
(2R)-2-丙基辛酸钠盐的制备:
于O℃向(2R)-2-丙基辛酸(4.647g)的乙醇(24.3mL)溶液中加入1N氢氧化钠(24.3mL)的水溶液。将反应混合物于室温进行2小时搅拌和浓缩,以得到具有下述性质的(2R)-2-丙基辛酸钠盐(4.93g):
TLC:Rf0.34(正乙烷∶乙酸乙酯4∶1);
NMR(CD3OD):δ2.26-2.08(1H,m),1.63-1.12(14H,m),0.95-0.82(6H,m);
IR(KBr):3431,2959,2930,2858,1553,1459,1415,1378,1114,725cm-1.
图2中显示了测定产物而得到的IR吸收光谱图。
另外,作为起始物质的(2R)-2-丙基辛酸的IR吸收光谱数据如下所示。其图谱示于图3。
IR(neat):2959,2932,2860,1708,1466,1419,1380,1290,1255,1217,1112,944cm-1.
工业适用性
本发明的药剂是以高浓度包含(2R)-2-丙基辛酸的药剂,其可以在使用时通过溶解液和/或稀释液而制成(2R)-2-丙基辛酸注射剂。本发明的药剂是优异的注射剂前药,其(1)可以耐受pH的变化,(2)在制备注射剂时不发生混浊,以及(3)不产生不溶性异物。它也可以作为药剂施用。
Claims (34)
1.包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐和碱性金属离子的药剂。
2.根据权利要求1的药剂,其为液体。
3.根据权利要求1的药剂,其为半固体。
4.根据权利要求1的药剂,其相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸或其盐而言包含约1~约5当量的碱性金属离子。
5.根据权利要求2的药剂,其为胶束水分散液。
6.根据权利要求1的药剂,其包含磷酸的金属盐、碳酸的金属盐和亚硫酸的金属盐中的至少一种,并任选还包含金属氢氧化物,作为碱性金属离子的供给源。
7.根据权利要求1的药剂,其包含磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钾和亚硫酸氢钾中的至少一种,并任选还包含氢氧化钠和/或氢氧化钾,作为碱性金属离子的供给源。
8.根据权利要求7的药剂,其中碱性金属离子的供给源为(1)磷酸三钠,(2)磷酸氢二钠和氢氧化钠,或者(3)磷酸二氢钠和氢氧化钠。
9.根据权利要求2的药剂,其具有约7.0~约12.0的pH值。
10.根据权利要求9的药剂,其中pH值为约8.4~约9.0。
11.根据权利要求1的药剂,其是相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸或其盐而言包含约1~约5当量的碱性钠离子的药剂,其包含选自磷酸的钠盐和碳酸的钠盐中的至少一种,并任选还包含氢氧化钠,作为碱性金属离子的供给源,并且所述药剂的pH为约8.4~约9.0。
12.根据权利要求1的药剂,其中(2R)-2-丙基辛酸的盐是钠盐或碱性天然氨基酸盐。
13.根据权利要求2的药剂,其每毫升包含约2.5~约100mg的(2R)-2-丙基辛酸或其盐。
14.根据权利要求1的药剂,其被充填在塑料容器中、内表面用聚硅氧烷包衣的玻璃容器中、或者其内表面经二氧化硅进行表面处理的玻璃容器中。
15.根据权利要求1的药剂,其是通过将(2R)-2-丙基辛酸溶解在水溶液中而得到的,在该水溶液中相对于所含的1当量(2R)-2-丙基辛酸而言包含约1~约5当量的碱性金属离子。
16.改善输注液溶解性的药剂,其是用(2R)-2-丙基辛酸以及相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性金属离子制备的。
17.根据权利要求1的药剂,其是用于预防和/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病的药剂。
18.制备包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐和碱性金属离子的药剂的方法,其包括将(2R)-2-丙基辛酸或其盐,选自磷酸的金属盐、碳酸的金属盐和亚硫酸的金属盐中的一种或至少两种,以及任选的金属氢氧化物溶解在水中,而制备包含约2.5~约100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其盐和具有约8.4~约9.0的pH值的溶液;然后将该溶液填充在塑料容器或者其内表面经二氧化硅进行表面处理的玻璃容器中;然后进行高压蒸气灭菌。
19.碱性金属离子的使用方法,其包括准备相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性金属离子的供给源以及作为溶剂的水;并将(2R)-2-丙基辛酸和水在碱金属的存在下混合,从而将(2R)-2-丙基辛酸溶解在水中。
20.(2R)-2-丙基辛酸的金属盐或碱性天然氨基酸盐。
21.根据权利要求20的盐,其是一价碱金属盐。
22.根据权利要求21的盐,其是(2R)-2-丙基辛酸钠盐。
23.包含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的药剂,其是具有约7.0~约12.0的pH值的液体。
24.根据权利要求23的药剂,其中pH值为约8.4~约9.0。
25.根据权利要求23的药剂,其是水性的。
26.根据权利要求23的药剂,其还包含碱性金属离子。
27.根据权利要求26的药剂,其中所述的碱性金属离子为磷酸氢二钠和氢氧化钠。
28.根据权利要求27的药剂,其每毫升包含(2R)-2-丙基辛酸约50mg、磷酸氢二钠·十二水合物约80mg和氢氧化钠;并且具有约8.4~约9.0的pH值。
29.塑料制的容器,其填充了4mL、8mL或者20mL的根据权利要求28的药剂。
30.根据权利要求29的容器,其是由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿、或者是由环聚烯烃制得的注射器。
31.预防和/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病的方法,其包含向哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的药剂。
32.根据权利要求1的药剂在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病、神经病症或需要神经再生的疾病的制剂中的用途。
33.包含(2R)-2-丙基辛酸以及相对于1当量(2R)-2-丙基辛酸的约1~约5当量的碱性钠离子的药剂,其包含磷酸氢二钠和氢氧化钠作为碱性钠离子的供给源,并且具有约8.4~约9.0的pH值。
34.根据权利要求33的药剂,其被填充至由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿,或者由环聚烯烃制得的注射器中。
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