CN1196682A - 用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物 - Google Patents

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Abstract

一种用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物,其组成包括一种选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索的药物;磷脂;液体石蜡;和水。该水包油型乳剂组合物使氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中具有优良的溶解度。因此,即使在给药剂量上小于常规的药物制剂,该组合物在抗炎活性上也将相当于或超过了这些已知药物。从经济观点上来考虑,该组合物也是令人满意的,该组合物还减少了常规药物在滴入眼中后所引起的全身副作用。

Description

用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物
技术领域
本发明涉及一种用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物。本发明尤其涉及一种用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物，该组合物组成包括选自氟米龙(fluorometholone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)中的一种药物、磷脂、液体石蜡和水，该组合物使氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中的溶解度相当优良。
背景技术
用在本发明中的氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索是人工合成的肾上腺皮质激素，都具有强烈的抗炎作用，特别是氟米龙和丁酸氯倍他松，作为药物，对于眼外及眼前部位的炎症具有治疗效果。不过，这些药物几乎不溶于水，因此也就不可能象一般的眼药水那样使这些药物进行分散。有鉴于此，在眼科中使用氟米龙和丁酸氯倍他松的水悬液形式，通过将药物晶体粉碎成微粒，并使适量的微粒分散、悬浮在滴眼剂的水溶液中制得该水悬液，但是该水悬液面临着一些问题，如滴在眼部时引起感觉不适，还有微粒本身在其容器底部沉淀固化，于是即使剧烈摇动也不能使其重新均匀地分散开来。而且，氟米龙和丁酸氯倍他松晶粒在泪液中的溶解度较低，因此其生物利用度也较低。
一般来说，通过使用各种表面活性剂或其它与表面活性剂作用相似的添加剂可对几乎不溶于水的药物进行增溶。不过作为药品添加剂，从安全性上考虑，这种用在商业上可得到的滴眼剂中的添加剂仅仅限于增溶能力较弱者。因此，在药剂制备中很难对有效量的几乎不溶于水的药物进行增溶，如氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索。在这种情况下，有人提出了用二甲基-β-环糊精包埋氟米龙的方法，以提高后者在水中的溶解度(特开昭59-130900)，以及用七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精包埋丁酸氯倍他松，以提高后者在水中的溶解度的方法(特开昭61-129115)，但是这些方法尚未得到实际应用。
另一方面，有人公开了一些水包油型乳剂组合物，每种组合物组成包括药物、油、磷脂和表面活性剂(特开平5-186333和WO 94/05298)，这些现有技术涉及水难溶性的药物的眼用给药载体。
本发明公开的内容
为解决有关常规技术对几乎不溶于水的药物在水中增溶的问题，本发明进行了研究，因此本发明目的之一是提供一种新颖的滴眼剂组合物，该组合物使氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中的溶解度相当优良。本发明的发明人为达到上述目的进行了彻底的研究，发现了一种水包油型乳剂组合物，该组合物组成包括选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索中的一种药物、磷脂、液体石蜡和水，该组合物显著提高了氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中的溶解度，在此基础上完成了本发明。
本发明尤其涉及一种水包油型乳剂组合物，该组合物组成包括选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索中的一种药物、磷脂、液体石蜡和水。在本发明的组合物中，通过适当调整组合物成分之间的混合比例可以控制氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中的溶解度。
按照本发明的含有氟米龙、丁酸氯倍他松或丙酸氯倍他索的水包油型乳剂组合物以滴眼剂的形式可有效用于治疗各种眼疾，例如眼外及眼前部位的炎症，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎和葡萄膜炎，以及眼部手术后引起的炎症。
附图的简要说明
图1为在白色家兔眼中滴入含有氟米龙(FLM)滴眼乳剂和悬浮有FLM的药物制剂后所观察到的结膜中FLM的浓度(平均值±标准偏差；n＝3至4)。
图2为在白色家兔眼中滴入含有丁酸氯倍他松(CB)滴眼乳剂和悬浮有CB的药物制剂后所观察到的角膜中CB的浓度(平均值±标准偏差；n＝
实施本发明的最佳方式
以下将对本发明进行更为详尽的说明。
按照本发明的用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物的组成优选包括下列A至D成分。
A.一种药物，选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索，含量范围为0.001至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为5至240重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
本发明第一种实施方案的滴眼剂的水包油型乳剂组合物组成优选包括下列A至D成分。
A.氟米龙，含量范围为0.001至0.05％(w/v)，优选为0.005至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为10至240重量份，优选为20至100重量份，以
成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至20重量份，优选为3至20重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
本发明第二种实施方案的滴眼剂的水包油型乳剂组合物组成优选包括下列A至D成分。
A.丁酸氯倍他松，含量范围为0.001至0.05％(w/v)，优选为0.006至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为5至85重量份，优选为10至25重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至80重量份，优选为5至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
本发明第三种实施方案的滴眼剂的水包油型乳剂组合物组成优选包括下列A至D成分。
A.丙酸氯倍他索，含量范围为0.001至0.05％(w/v)，优选为0.01至0.05％(w/v)；
B.一种磷脂，含量范围为5至85重量份，优选为5至10重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至80重量份，优选为10至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
按照本发明的用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物可进一步含有一种等渗剂和/或防腐剂。而且，该组合物同样还可含有至少一种作为稳定剂的成分，选自由生育酚及其衍生物、氨基酸、柠檬酸、EDTA及其药学上可接受的盐组成的组。
按照本发明的用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物(以下简称“乳剂”)中所用的药物是一种选自氟米龙(以下称为“FLM”)、丁酸氯倍他松(以下称为“CB”)和丙酸氯倍他索(以下称为“CP”)的药物，该药物在乳剂中的浓度范围一般为0.001至0.05％(w/v)。即使将乳剂中的药物浓度提高到大于0.05％(w/v)，在泪液中被增溶的药物浓度也不再增加。另一方面，如果其中的药物浓度小于0.001％(w/v)，在泪液中被增溶的药物浓度较低，也不理想。关于这一点，组合物中药物浓度的优选范围依据组合物中所加入的药物种类的不同而不同。
若FLM作为药物加入组合物中，其在组合物中的浓度范围优选为0.005至0.05％(w/v)。如果FLM的用量落在所述范围内，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的FLM浓度特别高。
若CB作为药物加入组合物中，其在组合物中的浓度范围优选为0.006至0.05％(w/v)。如果CB的用量落在所述范围内，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的CB浓度特别高。
若CP作为药物加入组合物中，其在组合物中的浓度范围优选为0.01至0.05％(w/v)。如果CP的用量落在所述范围内，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的CP浓度特别高。
可用于本发明中的“磷脂”不限于具体的物质，其实例包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂，及这些卵磷脂的溶解(lyso)形式和氢化产物，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷酸联十六烷基酯，神经鞘磷脂，合成的磷脂类，如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱或二硬脂酰基磷脂酰胆碱，以及这些磷脂的混合物。
这些磷脂已有上市产品，其商品名例如有Coatsome(注册商标)NC-10S(高纯度蛋黄卵磷脂，可由日本油脂株式会社得到)，精制蛋黄卵磷脂(可由旭化成株式会社得到)，蛋黄卵磷脂PL-100H、PL-100E、PL-100LE及PC98-N(可由Q.P.公司得到)，粉状蛋黄卵磷脂(氢化及精制的蛋黄卵磷脂)R-27、R-20及R-5(可由旭化成株式会社得到)，Coatsome(注册商标)NC-21(高纯度氢化大豆卵磷脂，可由日本油脂株式会社得到)，蛋黄卵磷脂LPL-20和神经鞘脂CB-1(可由Q.P.公司得到)，这些磷脂均是商业上易得到的。
本发明乳剂中磷脂的优选用量可依据乳剂中所加入的药物种类的不同而不同。
一般来说，若乳剂中加入了FLM，则以FLM为一重量份、磷脂的用量范围优选为10至240重量份，更优选为20至100重量份，最优选为25至75重量份。如果以FLM为一重量份、磷脂的用量不超过240重量份的话，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的FLM浓度特别高。如果以FLM为一重量份、磷脂的用量小于10重量份的话，那么在所得乳剂中易生成FLM晶体，也就很难制得具有预期FLM浓度的乳剂。另一方面，如果以FLM为一重量份、磷脂的用量大于240重量份的话，那么溶于泪液中的FLM浓度偏低。
若乳剂中加入了CB，则以CB为一重量份、磷脂的用量范围优选为5至85重量份，更优选为10至25重量份。以CB为一重量份、磷脂用量范围为10至25重量份的乳剂在制得后保证了溶于泪液中的CB浓度特别高。如果以CB为一重量份、磷脂的用量小于5重量份的话，那么在所得乳剂中易生成CB晶体，也就很难制得具有预期CB浓度的乳剂。另一方面，如果以CB为一重量份、磷脂的用量大于85重量份的话，那么溶于泪液中的CB浓度偏低。
若乳剂中加入了CP，则以CP为一重量份、磷脂的用量范围优选为5至85重量份，更优选为5至10重量份。以CP为一重量份、磷脂用量范围为5至10重量份的乳剂在制得后保证了溶于泪液中的CP浓度特别高。如果以CP为一重量份、磷脂的用量小于5重量份的话，那么CP晶体易于从所得乳剂中分离出来，也就很难制得具有预期CP浓度的乳剂。另一方面，如果以CP为一重量份、磷脂的用量大于85重量份的话，那么溶于泪液中的CP浓度偏低。
而且，这些磷脂中还可包含具有乳化作用的助剂。该乳化助剂的实例包括磷脂酸，甾醇类如胆甾醇，脂族胺、如硬脂酰胺，饱和或不饱和脂肪酸、如硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸及油酸，及其药学上可接受的盐(如钠盐和钾盐)。这些乳化助剂的用量若以磷脂为一重量份，一般不超过0.2重量份。
可用于本发明的“液体石蜡”不限于具体的物质，其具体实例包括如《日本药典》所述的轻液体石蜡(比重(20/20℃)为0.830至0.870；流动粘度(37.8℃下测得)小于37厘沲)和液体石蜡(比重(20/20℃)为0.860至0.890；流动粘度(37.8℃下测得)小于37厘沲)。举例来说，已经上市的液体石蜡产品有由三光化学工业株式会社生产、品名为轻液体石蜡No.70-S和液体石蜡No.150-S、No.260-S、No.350-S，这些液体石蜡均是商业上易得到的。
本发明中，液体石蜡的用量依据乳剂中所加入的药物种类的不同而不同。
若将FLM作为药物加入到乳剂中，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量范围优选为0.5至20重量份，更优选为3至20重量份，最优选为4至15重量份，且在乳剂中的浓度优选不超过25％(w/v)。如果乳剂中加入的是FLM，且以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量不少于0.5重量份的话，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的FLM浓度特别高。如果在加入FLM的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量少于0.5重量份的话，那么存在于乳剂中的磷脂将对氧化作用较为敏感，而使所得乳剂不够稳定。另一方面，如果在加入FLM的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量大于20重量份的话，那么乳剂系统易被破坏，而变得不稳定。而且，若乳剂中液体石蜡的浓度超过25％，所得乳剂呈奶油样状态，滴入眼中后会引起感觉不适。
若将CB作为药物加入到乳剂中，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量范围优选为0.5至80重量份，更优选为5至80重量份，且在乳剂中的浓度优选不超过25％(w/v)。如果乳剂中加入的是CB，且以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量不少于5重量份的话，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的CB浓度特别高。如果在加入CB的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量少于0.5重量份的话，那么存在于乳剂中的磷脂将对氧化作用较为敏感，而使所得乳剂不够稳定。而如果在加入CB的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量大于80重量份的话，那么乳剂系统易被破坏，因而变得很不稳定。而且，若乳剂中液体石蜡的浓度超过25％，所得乳剂呈奶油样状态，滴入眼中后会引起感觉不适。
若将CP作为药物加入到乳剂中，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量范围优选为0.5至80重量份，更优选为10至80重量份，且在乳剂中的浓度优选不超过25％(w/v)。如果乳剂中加入的是CP，且以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量不少于10重量份的话，不仅能制得乳剂，而且该乳剂还能保证溶于泪液中的CP浓度特别高。如果在加入CP的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量少于0.5重量份的话，那么存在于乳剂中的磷脂将对氧化作用较为敏感，而使所得乳剂不够稳定。而如果在加入CP的基础上，以磷脂为一重量份，液体石蜡的用量大于80重量份的话，那么乳剂系统易被破坏，因而变得很不稳定。而且，若乳剂中液体石蜡的浓度超过25％，所得乳剂呈奶油样状态，滴入眼中后会引起感觉不适。
在制备本发明的乳剂时，可以向本发明的主要成分，即水、液体石蜡或磷脂中加入糖类，如木糖醇、甘露糖醇、葡萄糖；等渗剂，如丙二醇、甘油；pH调节剂，如氢氧化钠、氢氯酸；防腐剂，如氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲至丁基酯，后者如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；和/或增稠剂，如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙二醇、二乙二醇、聚丙烯酸钠，只要它们无损于本发明的药效即可使用。
向本发明的主要成分，即水、液体石蜡或磷脂中还可加入至少一种稳定剂，该稳定剂例如氨基酸、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)及其药学上可接受的盐、生育酚及其衍生物、明胶，其加入量应无损于本发明的药效。
可用在本发明中的氨基酸实例为组氨酸及其药学上可接受的盐(如盐酸盐)、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸。
可用在本发明中的柠檬酸的药学上可接受的盐实例为柠檬酸的钠盐和钾盐。
可用在本发明中的EDTA的药学上可接受的盐实例为乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸四钠的四水合物、乙二胺四乙酸钙二钠。
可用在本发明中的生育酚衍生物实例为乙酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚。
本发明的乳剂可进行除菌处理，如膜过滤除菌或分级除菌。
为使本发明乳剂能够长期贮存，可将乳剂装入滴眼剂瓶中，然后和一种除氧剂(如Ageless(注册商标)，可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起进行枕式包装(pillow-package)在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。
本发明乳剂从其对眼部的刺激作用上考虑，一般在制得后的pH范围为4.5至8.5，优选为6.0至8.0。
下面将对本发明乳剂的制备方法进行说明。制备可以使用多种已知的方法，例如，本发明乳剂的制备方法是在搅拌下，将磷脂如蛋黄卵磷脂，如果需要的话还可以使用磷脂酰乙醇胺，与乳化助剂如油酸，以及一种选自FLM、CB和CP的药物溶于适当的有机溶剂中，如己烷或乙醇，然后在减压下蒸馏除去溶剂，形成一层脂类的薄膜。向所得薄膜加入液体石蜡和水，剧烈摇动并搅拌混合物，使其进行预乳化作用。使所得液体在一种常用的乳化机中乳化。向乳化后所得的液体中例如可加入一种防腐剂和一种稳定剂，然后用HCl或NaOH调节其pH值至所需水平，便得到本发明的含有FLM、CB或CP的水包油型乳剂。进一步将所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后除菌，便得到按照本发明的滴眼剂。
以下参考下列实施例和试验例，将对本发明进行更为详尽的描述。实施例
眼表面是主要的药物吸收部位，由于泪液循环等作用，药物滴入眼中后很快就被清除掉了，因此在评价FLM、CB及CP在泪液中的溶解度时，需要使用一种能够在短时间内测定溶于泪液中的FLM、CB及CP的量的方法。FLM、CB及CP在泪液中的溶解度评价按照下述方法进行。
使用目前用于生化试验的PBS(组成：NaCl 0.8％(w/v)；KCl0.02％(w/v)；Na2HPO4 0.115％(w/v)；KH2PO4 0.02％(w/v)；pH7.4)作为泪液的替代物(人工泪液)。将该PBS加入到带盖的15ml试管中，置于36℃恒温箱中。然后将预定量的乳剂加入到上述PBS中，轻轻摇动试管并使其旋转振荡30秒。这种情况下，乳剂和PBS的添加量如下：
 稀释倍数    本发明的含FLM乳剂        PBS(ml)
                      (ml)
    5                 1.0               4.0
   10                 0.5               4.5
   21                 0.2               4.0
   51                 0.1               5.0
稀释倍数     本发明的含CB或CP乳剂     PBS(ml)
                      (ml)
   21                 0.25              5.0
   41                 0.25             10.0
   101                0.1              10.0
加入了乳剂的PBS(0.4ml)立即(向PBS中加入乳剂后3分钟内)在一套超滤仪器(Ultrafree C3LTK，可由Millipore公司得到)中进行分散，然后用离心分离器(MS-150，可由Tomy Seiko株式会社得到)从乳剂中分离出溶解了FLM、CB或CP的PBS(8500rpm，5分钟)。用HPLC对分离出来的PBS中所含有的FLM、CB及CP进行定量分析，测出溶于PBS(人工泪液)中的FLM、CB及CP浓度(溶解的FLM浓度；溶解的CB浓度；溶解的CP浓度)。例1
将蛋黄卵磷脂(Coatsome(注册商标)NC-10S，磷脂酰胆碱95％，可由日本油脂株式会社得到(以下称为“EPC”))和精制蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱70％，磷脂酰乙醇胺20％，可由旭化成株式会社得到(以下称为“PYL”))溶于己烷/乙醇(10/1(v/v))混合溶剂中，两种磷脂的重量比EPC∶PYL＝7∶3。将FLM单独溶于乙醇，然后将所得溶液与上述磷脂溶液混合，先用蒸发器、再用真空泵蒸馏除去溶剂，形成含FLM的磷脂薄膜。向磷脂薄膜中加入液体石蜡(No.260-S，可由三光化学工业株式会社得到)和2％的甘油水溶液，剧烈振荡搅拌所得混合物，使其进行预乳化作用。向预乳化的溶液中再加入2％的甘油水溶液至总体积为100ml，使该混合物穿过750kg/cm2压力的微观流体化器(M-110EH，可由微观流体公司得到)30次，进行乳化处理。乳化完成后，加入1N NaOH溶液控制pH值为6.5至7.5，从而得到按照本发明的含FLM乳剂。
表1所示为本发明含FLM乳剂(以下简称为“FLM乳剂”)的组成，以及当这些乳剂和作为对比例的商业上可得到的FLM悬液(氟米龙(注册商标)0.1及0.02，可由参天制药有限公司得到)用PBS稀释后所测得的溶解的FLM浓度。
该FLM乳剂所溶解的FLM浓度非常之高，而与PBS的稀释倍数无关。这些结果表明，含有FLM、磷脂、液体石蜡和水的本发明乳剂使FLM在人工泪液中具有优良的溶解度。顺便要说的是，下列FLM增溶能力试验是将FLM乳剂稀释51倍进行的。
                          表1
制剂     磷脂％(w/v)      液体石蜡      FLM浓度
                          ％(w/v)       ％(w/v)
 1        0.35            3.5           0.02
 2        0.75            7.5           0.02
 3        1.50           15.0           0.02
 4        悬液(氟米龙0.02)              0.02
 5        悬液(氟米龙0.1)               0.10
              表1(续)：溶解的FLM浓度(μg/ml)
制                        稀释倍数
剂              5       10        21       51
1             11.84    6.92      4.24     2.64
2             14.92   10.86      5.73     3.19
3              8.78    6.20      4.82     2.64
4              2.18    2.02      1.42     0.73
5              2.73    2.37      1.94     1.54溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释5至51倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)例2
除了制剂1中的FLM浓度在0.001至0.06％(w/v)范围内变化以外，重复例1所用的同样方法，得到FLM乳剂。表2所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂和作为对比例的商业上可得到的悬液用PBS稀释51倍后所测得的溶解的FLM浓度。
溶解的FLM浓度与每个FLM乳剂中的FLM浓度成比例增加，尽管如此，如果FLM浓度达到0.05％(w/v)后，溶解的FLM浓度也就不再增加了。这一点清楚地表明，FLM乳剂中的FLM浓度优选不超过0.05％(w/v)。
                    表2制     磷脂      液体石蜡    FLM浓度     溶解的FLM浓度剂     ％(w/v)   ％(w/v)     ％(w/v)     (μg/ml)6      0.04      0.4         0.001       0.097      0.08      0.8         0.002       0.278      0.16      1.6         0.004       0.609      0.21      2.1         0.005       0.8010     0.42      4.2         0.01        1.5111     0.84      8.4         0.02        3.1912     1.19      12.0        0.03        3.9013     1.44      14.4        0.04        4.4214     2.00      20.0        0.05        4.8715     2.20      22.0        0.06        4.8816     2.40      24.0        0.06        4.764悬液(氟米龙0.02)            0.02        0.735悬液(氟米龙0.1)             0.10        1.54溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)例3
除了改变FLM、磷脂和液体石蜡的浓度以外，重复例1所用的同样方法，得到FLM乳剂。表3所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释51倍后所测得的溶解的FLM浓度。
这些试验表明，溶解的FLM浓度大小取决于FLM乳剂中的FLM浓度、磷脂与FLM的重量比和液体石蜡与磷脂的重量比。具有特别优良的FLM增溶能力的FLM乳剂组成包括：
A.0.005至0.05％(w/v)的氟米龙；
B.10至240重量份的磷脂，以成分A为一重量份；
C.0.5至20重量份的液体石蜡，以成分B为一重量份。
表-3
   制剂    磷脂     液体石蜡  FLM浓度  Lip/FLM  L.P./Lip FLM溶解浓度％(w/v)  ％(w/v)   ％(w/v)                      μg/ml
    17      0.05      0.25     0.005      10      5         0.59
    18      0.05      0.84     0.005      10     16.8       0.63
    19      0.10      0.50     0.005      20      5         0.70
    20      0.10      2.00     0.005      20     20         0.61
    21      0.13      0.50     0.005      25      4         0.71
    22      0.13      1.88     0.005      25     15         0.72
    23      0.15      0.38     0.005      30      2.5       0.60
    24      0.15      3.00     0.005      30     20         0.67
    25      0.20      0.20     0.005      40      1         0.62
    26      0.20      0.60     0.005      40      3         0.73
    27      0.20      0.80     0.005      40      4         0.73
    28      0.20      3.00     0.005      40     15         0.72
    29      0.25      2.50     0.005      50     10         0.79
    30      0.38      0.19     0.005      75      0.5       0.63
    31      0.38      0.94     0.005      75      2.5       0.74
    32      0.38      1.50     0.005      75      4         0.71
    33      0.38      7.50     0.005      75     20         0.72
    34      0.50      1.50     0.005     100      3         0.72
    35      0.50      2.50     0.005     100      5         0.73
    36      0.50     10.00     0.005     100     20         0.61
    37      0.75     11.25     0.005     150     15         0.60
    38      1.00      0.50     0.005     200      0.5       0.63
    39      1.00     10.00     0.005     200     10         0.62
    40      1.10      1.10     0.005     220      1         0.63
    41      1.10      5.60     0.005     220      5         0.61
    42      1.20      3.00     0.005     240      2.5       0.60
    43     0.38     0.09    0.005    76    0.24    0.52
    44     1.00     0.25    0.005   200    0.25    0.50
    45     1.25     3.13    0.005   250    2.5     0.54
    46     1.25     5.00    0.005   250    4       0.46
    47     0.20     2.00    0.02     10   10       1.80
    48     0.50     5.00    0.02     25   10       3.02
    49     1.00    10.00    0.02     50   10       3.15
    50     2.00    10.00    0.02    100    5       1.79
    51     2.00    20.00    0.02    100   10       2.24
    52     0.84     2.10    0.02     42    2.5     1.71
    53     0.84     2.50    0.02     42    3       2.26
    54     0.84     4.20    0.02     42    5       3.02
    55     0.84    12.60    0.02     42   15       2.90
    56     0.84    16.80    0.02     42   20       2.76
    57     0.50     1.50    0.05     10    3       1.97
    58     0.50    10.00    0.05     10   20       3.63
    59     1.00     3.00    0.05     20    3       2.08
    60     1.00    10.00    0.05     20   10       4.17
    61     1.00    20.00    0.05     20   20       3.67
    62     1.25    12.50    0.05     25   10       4.64
    63     1.25    18.75    0.05     25   15       4.61
    64     1.25    25.00    0.05     25   20       3.61
    65     1.50     7.50    0.05     30    5       3.93
    66     1.50    15.00    0.05     30   10       4.63
    67     2.00     5.00    0.05     40    2.5     2.57
    68     2.00    10.00    0.05     40    5       4.27
    69     2.00    15.00    0.05     40    7.5     4.58
    70     2.00    25.00    0.05     40   12.5     3.81
    71     2.50     2.50    0.05     50    1       1.97
    72     2.50     7.50    0.05     50     3      4.29
    73     2.50    10.00    0.05     50     4      4.44
    74     2.50    25.00    0.05     50    10      3.94
    75     3.75     1.88    0.05     75     0.5    2.63
    76     3.75     9.38    0.05     75     2.5    3.96
    77     3.75    15.00    0.05     75     4      4.09
    78     5.00    15.00    0.05    100     3      4.04
    79     5.00    25.00    0.05    100     5      3.27
    80     7.50    18.75    0.05    150     2.5    2.84
    81    10.00    25.00    0.05    200     2.5    1.99
    82     3.75     0.94    0.05     75     0.25   1.77
    83     4.25     1.06    0.05     85     0.25   1.41
溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)Lip/FLM：磷脂(％(w/v))/FLM(％(w/v))L.P./Lip：液体石蜡(％(w/v))/磷脂(％(w/v))例4
除了用表4中所示的液体石蜡制剂代替制剂50中所用的液体石蜡以外，重复例1所用的同样方法，得到FLM乳剂。表4所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释51倍后所测得的溶解的FLM浓度。
含有不同比重与流动粘度的液体石蜡产品的FLM乳剂都具有优良的FLM增溶能力。
                            表4
制     磷脂        液体石蜡     FLM浓度   溶解的FLM
剂   ％(w/v)       ％(w/v)      ％(w/v)   浓度(μg/ml)
84     2.00     No.70-S 10.00     0.02        1.54
85     2.00     No.150-S 10.00    0.02        1.85
50     2.00     No.260-S 10.00    0.02        1.79
86     2.00     No.350-S 10.00    0.02        1.87溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)液体石蜡：
轻液体石蜡No.70-S(流动粘度14.10厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.841，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.150-S(流动粘度28.00厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.854，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.260-S(流动粘度56.50厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.861，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.350-S(流动粘度77.00厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.876，可由三光化学工业株式会社得到)例5
除了用具有如表5所示组成的磷脂与乳化助剂的混合物代替制剂11中所用的磷脂以外，重复例1所用的同样方法，便得到FLM乳剂。表5所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释51倍后所测得的溶解的FLM浓度。
这些在其中加入了各种乳化助剂的FLM乳剂都具有优良的FLM增溶能力。
                             表5制       磷脂与乳化助剂          液体石FLM浓       溶解的剂       的组成％(w/v)             蜡   度          FLM
                             ％(w/v)％(w/v)    浓度(μ
                                                g/ml)87          EPC(0.84)              8.4    0.02      2.2588          PYL(0.84)              8.4    0.02      3.2189     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      3.19
        PCS(0.08)90     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      2.67
        PCEH(0.08)91     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      3.12
        MC(0.08)92     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      3.00
        MA(0.08)93     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      3.07
        MGL(0.08)94     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      2.98
        OA(0.04)95     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      3.18
        chol(0.08)96     EPC(0.59)，PYL(0.25)，      8.4    0.02      2.17
        PLA(0.08)溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。磷脂-乳化助剂的组成
PCS：大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱97％，可由日本精化株式会社得到)
PCEH：氢化蛋黄磷脂酰胆碱(可由日本精化株式会社得到)
MC：二棕榈酰基磷脂酰胆碱(MC6060，可由日本油脂株式会社得到)
MA：二棕榈酰基磷脂酸(MA6060，可由日本油脂株式会社得到)
MGL：二棕榈酰基磷脂酰甘油(MGLS6060，可由日本油脂株式会社得到)
OA：油酸
chol：胆甾醇
PLA：棕榈酸例6
除了向制剂11的磷脂中加入乙酸α-生育酚以外，重复例1所用的同样方法，便得到FLM乳剂。另外，除了向制剂11的液体石蜡中加入乙酸α-生育酚以外，重复例1所用的同样方法，便得到FLM乳剂。
表6所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释51倍后所测得的溶解的FLM浓度。
这些在其中加入了乙酸α-生育酚的FLM乳剂都具有优良的FLM增溶能力。
                            表6制         磷脂组成      油的组成     FLM浓度   溶解的FLM剂         ％(w/v)       ％(w/v)      ％(w/v)   浓度(μg/ml)97         EPC(0.59)，   L.P.(8.40)   0.02      3.15
       PYL(0.25)，
       toc(0.04)98         EPC(0.59)，   L.P.(8.40)， 0.02      2.63
       PYL(0.25)     toc(0.04)溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。L.P.：液体石蜡toc：乙酸α-生育酚例7
向含有0.5％(w/v)氯代丁醇、0.1％(w/v)组氨酸和0.04％(w/v)柠檬酸的2％甘油水溶液(pH6.0)中加入等体积的根据制剂11的FLM乳剂，然后使所得混合物充分混合。用HCl调节此混合溶液的pH至6.0后，使其通过孔径为0.45μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的FLM乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。将所得的本发明滴眼剂与Ageless(注册商标)Z(可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起，按照枕式包装工艺，包装在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。例8
向含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯和0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH7.0)中加入等体积的根据制剂11的FLM乳剂，然后使所得混合物充分混合。用NaOH调节此混合溶液的pH至7.0后，使其通过孔径为0.45μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的FLM乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。例9
除了用CB代替FLM以外，重复例1中同样的乳剂制备方法，便制得本发明的含CB乳剂。下表7所示为本发明的含CB乳剂(以下简称为“CB乳剂”)的组成，以及当这些CB乳剂和商业上可得到的CB悬液(CLOBURATE(注册商标)，0.1％(w/v)CB，可由Cusi(英国)有限公司得到)用PBS稀释后所测得的溶解的CB浓度。
该CB乳剂所溶解的CB浓度非常之高，而与PBS的稀释倍数无关。这些结果表明，含有CB、磷脂、液体石蜡和水的本发明乳剂使CB在人工泪液中具有优良的溶解度。顺便要说的是，下列CB增溶能力试验是将CB乳剂稀释41倍进行的。
                     表7制剂      磷脂％(w/v)    液体石蜡   CB浓度％(w/v)
                      ％(w/v)99           0.30        24.0           0.01100           0.20         9.00          0.02101           0.40        18.00          0.02102           0.90        25.00          0.03103           悬液                       0.1
          表7(续)：溶解的CB浓度(μg/ml)制                       稀释倍数剂               21            41        10199             0.41          0.35       0.30100             1.08          0.87       0.68101             0.61          0.46       0.32102             0.33          0.22       0.12103             0.24          0.17       0.09溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释21至101倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)悬液：CLOBURATE(注册商标)(悬浮有CB的滴眼剂，0.1％(w/v)CB，可由Cusi(英国)有限公司得到)例10
除了CB浓度在0.0008至0.1％(w/v)范围内变化以外，重复例9所用的同样方法，得到CB乳剂。表8所示为这些CB乳剂的组成，以及当这些乳剂和作为对比例的商业上可得到的悬液用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CB浓度。
溶解的CB浓度与每个CB乳剂中的CB浓度成比例增加，尽管如此，如果CB浓度达到0.05％(w/v)后，溶解的CB浓度也就不再增加了。这一点清楚地表明，CB乳剂中的CB浓度优选不超过0.05％(w/v)。
                         表8
制        磷脂     液体石蜡  CB浓度      溶解的CB
剂      ％(w/v)     ％(w/v)  ％(w/v)    浓度(μg/ml)104       0.008        0.36    0.0008        0.10105       0.012        0.54    0.0012        0.17106       0.025        1.13    0.0025        0.15107       0.05         2.25    0.005         0.30108       0.06         2.70    0.006         0.56109       0.10         4.50    0.01          0.68100       0.20         9.00    0.02          0.87110       0.50        22.50    0.05          0.98111       0.40         4.00    0.02          0.35112       1.00        10.00    0.05          0.36113       1.60        16.00    0.08          0.25114       2.00        20.00    0.1           0.21115       0.60         6.00    0.02          0.27116       1.50        15.00    0.05          0.28117       3.00        30.00    0.1           0.23103             悬液           0.1           0.17溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)悬液：CLOBURATE(注册商标)(悬浮有CB的滴眼剂，0.1％(w/v)CB，可由Cusi(英国)有限公司得到)例11
除了改变CB、磷脂和液体石蜡的浓度以外，重复例9所用的同样方法，得到CB乳剂。表9所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CB浓度。
这些试验表明，溶解的CB浓度大小取决于CB乳剂中的CB浓度、磷脂与CB的重量比和液体石蜡与磷脂的重量比。具有特别优良的CB增溶能力的CB乳剂组成包括：
A.0.006至0.05％(w/v)的丁酸氯倍他松；
B.10至25重量份的磷脂，以成分A为一重量份；
C.5至80重量份的液体石蜡，以成分B为一重量份。
表-9
 制剂  磷脂    液体石蜡   CB浓度Lip/CB  L.P./Lip  CB溶解浓度％(w/v) ％(w/v)    ％(w/v)                   μg/ml
  118   0.025    0.25     0.0025    10     10         0.15
  106   0.025    1.13     0.0025    10     45         0.15
  119   0.05     4.00     0.0025    20     80         0.12
  120   0.063    0.63     0.0025    25     10         0.13
  121   0.03     0.30     0.003     10     10         0.15
  122   0.03     1.95     0.003     10     65         0.39
  123   0.06     0.60     0.003     20     10         0.19
  124   0.06     2.70     0.003     20     45         0.25
  125   0.06     4.80     0.003     20     80         0.23
  107   0.05     2.25     0.005     10     45         0.30
  126   0.05     4.00     0.005     10     80         0.29
  127   0.10     1.00     0.005     20     10         0.21
  128   0.15     1.50     0.005     30     10         0.23
  129   0.15     6.75     0.005     30     45         0.23
  130   0.20     9.00     0.005     40     45         0.14
  131   0.03     2.40     0.006      5     80         0.51
  108   0.06     2.70     0.006     10     45         0.56
  132   0.06     4.80     0.006     10     80        0.34
  133   0.09     0.45     0.006     15      5        0.34
  134   0.15    12.00     0.006     25     80        0.23
  135   0.05     4.00     0.01       5     80        0.58
  109   0.10     4.50     0.01      10     45        0.68
  136   0.10     8.00     0.01      10     80        0.72
  137   0.20     2.00     0.01      20     10        0.25
  138   0.20     5.00     0.01      20     25        0.35
  139   0.20    16.00     0.01      20     80        0.39
  140   0.30     0.75     0.01      30     2.5       0.11
  141   0.30     1.50     0.01      30     5         0.20
   99   0.30    24.00     0.01      30     80        0.35
  142   0.35    24.50     0.01      35     70        0.34
  143   0.40     0.20     0.01      40     0.5       0.25
  144   0.40     2.00     0.01      40     5         0.28
  145   0.40    24.00     0.01      40     60        0.30
  146   0.45    24.75     0.01      45     55        0.22
  147   0.10     5.5      0.02       5     55        0.99
  100   0.20     9.00     0.02      10     45        0.87
  148   0.30     3.00     0.02      15     10        0.51
  149   0.30    24.00     0.02      15     80        0.48
  111   0.40     4.00     0.02      20     10        0.35
  150   0.40     6.00     0.02      20     15        0.48
  101   0.40    18.00     0.02      20     45        0.46
  151   0.40    20.00     0.02      20     50        0.56
  152   0.40    24.00     0.02      20     60        0.72
  153   0.50    25.00     0.02      25     50        0.63
  115   0.60     6.00     0.02      30     10        0.27
  154   0.60    24.00     0.02      30     40        0.33
  155   0.70     3.50     0.02      35     5          0.24
  156   0.70    24.50     0.02      35    35          0.26
  157   1.00     2.50     0.02      50     2.5        0.34
  158   1.30    25.00     0.02      65    19          0.20
  159   1.70     0.85     0.02      85     0.5        0.36
  160   1.70     4.25     0.02      85     2.5        0.20
  161   0.15     9.75     0.03       5    65          0.97
  162   0.30    19.50     0.03      10    65          1.01
  163   0.30    24.00     0.03      10    80          1.00
  164   0.45    24.75     0.03      15    55          0.85
  165   0.60    15.00     0.03      20    25          0.56
  166   0.60    24.60     0.03      20    41          0.70
  167   0.75    22.50     0.03      25    30          0.33
  102   0.90    25.00     0.03      30    28          0.22
  168   1.05     0.53     0.03      35     0.5        0.25
  110   0.50    22.50     0.05      10    45          0.98
  169   0.50    25.00     0.05      10    50          0.96
  170   0.75    24.75     0.05      15    33          0.43
  112   1.00    10.00     0.05      20    10          0.36
  171   1.00    25.00     0.05      20    25          0.56
  172   1.25    25.00     0.05      25    20          0.34
  116   1.50    15.00     0.05      30    10          0.28
  173   2.00    10.00     0.05      40     5          0.26
  174   3.00     7.50     0.05      60     2.5        0.21
  175   3.00    15.00     0.05      60     5          0.18
溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)Lip/CB：磷脂(％(w/v))/CB(％(w/v))L.P./Lip：液体石蜡(％(w/v))/磷脂(％(w/v))例12
除了用表10中所示的液体石蜡制剂代替制剂101中所用的液体石蜡以外，重复例9所用的同样方法，得到CB乳剂。表10所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CB浓度。
含有不同比重与流动粘度的液体石蜡产品的CB乳剂都具有优良的CB增溶能力。
                           表10
制      磷脂       液体石蜡     CB浓度      溶解的CB
剂    ％(w/v)      ％(w/v)      ％(w/v)    浓度(μg/ml)176      0.40    No.70-S 18.00    0.02          0.36101      0.40    No.260-S 18.00   0.02          0.46177      0.40    No.350-S 18.00   0.02          0.48溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)液体石蜡：
轻液体石蜡No.70-S(流动粘度14.10厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.841，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.260-S(流动粘度56.50厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.861，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.350-S(流动粘度77.00厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.876，可由三光化学工业株式会社得到)例13
除了用具有如表11所示组成的磷脂与乳化剂代替制剂100或101中所用的磷脂以外，重复例9所用的同样方法，便得到CB乳剂。表11所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CB浓度。
这些在其中加入了各种乳化助剂的CB乳剂都具有优良的CB增溶能力。
                                表11
制        磷脂与乳化助剂         液体石蜡   CB浓度    溶解的CB
剂        的组成％(w/v)           ％(w/v)   ％(w/v)   浓度(μg/ml)178         EPC(0.2)               9.00       0.024        0.32179         PYL(0.2)               9.00       0.023        1.06180      EPC(0.14)，PYL(0.06)，    9.00       0.02         0.88
           PCEH(0.02)181      EPC(0.28)，PYL(0.12)，   18.00       0.02         0.38
           MC(0.012)182      EPC(0.28)，PYL(0.12)，   18.00       0.02         0.32
           MGL(0.012)183      EPC(0.28)，PYL(0.12)，   18.00       0.02         0.36
           OA(0.012)溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍。磷脂-乳化助剂的组成
PCEH：氢化蛋黄磷脂酰胆碱(可由日本精化株式会社得到)
MC：二棕榈酰基磷脂酰胆碱(MC6060，可由日本油脂株式会社得到)
MGL：二棕榈酰基磷脂酰甘油(MGLS6060，可由日本油脂株式会社得到)
OA：油酸例14
除了向制剂101的磷脂中加入乙酸α-生育酚以外，重复例9所用的同样方法，便得到CB乳剂。另外，除了向制剂101的液体石蜡中加入乙酸α-生育酚以外，重复例9所用的同样方法，便得到CB乳剂。
表12所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CB浓度。
这些在其中加入了乙酸α-生育酚的CB乳剂都具有优良的CB增溶能力。
                                      表12
制        磷脂组成               油的组成   CB浓度    溶解的CB
剂         ％(w/v)                 ％(w/v)  ％(w/v)  浓度(μg/ml)184       EPC(0.28)，             L.P.(18.00)  0.02       0.48
         PYL(0.12)，
         toc(0.008)185       EPC(0.28)，             L.P.(18.00)，0.02       0.52
         PYL(0.12)               toc(0.08)溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍L.P.：液体石蜡toc：乙酸α-生育酚例15
向含有0.5％(w/v)氯代丁醇、0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH6.0)中加入等体积的根据制剂100的CB乳剂，然后进行充分混合。用HCl调节此混合物的pH至6.0后，使其通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CB乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。将所得的本发明滴眼剂与Ageless(注册商标)Z(可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起，按照枕式包装工艺，包装在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。例16
向含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯、0.1％(w/v)聚乙烯醇(聚合度2000，可由和光纯药株式会社得到)、0.1％(w/v)组氨酸和0.04％(w/v)柠檬酸钠的2％甘油水溶液(pH8.0)中加入等体积的根据制剂100的CB乳剂，然后进行充分混合。用NaOH调节此混合物的pH至8.0后，使其通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CB乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。进一步将所得的本发明滴眼剂与Ageless(注册商标)Z(可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起，按照枕式包装工艺，包装在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。例17
向含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯、0.1％(w/v)聚乙烯吡咯烷酮(COLIDONE(注册商标)30，可由BASF Aktiengesellschaft得到)和0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH7.0)中加入pH调至7.0的、等体积的、根据制剂100的CB乳剂，然后进行充分混合。然后使混合物通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CB乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。例18
除了用CP代替FLM以外，重复例1中公开的同样的乳剂制备方法，便制得本发明的含CP乳剂。此外，向0.5g CP中加入50ml的2％甘油水溶液(pH7.0)，通过搅拌和超声处理(用BRANSONIC 12，可由Branson公司得到)使其分散、悬浮，然后用NaOH调节pH至7.0，便得到含CP悬液。
下表7所示为本发明的含CP乳剂(以下简称为“CP乳剂”)的组成，以及当这些CP乳剂和作为对比例的上述含CP悬液用PBS稀释后所测得的溶解的CP浓度。
该CP乳剂所溶解的CP浓度非常之高，而与PBS的稀释倍数无关。这些结果表明，含有CP、磷脂、液体石蜡和水的本发明乳剂使CP在人工泪液中具有优良的溶解度。顺便要说的是，下列CP增溶能力试验是将CP乳剂稀释41倍进行的。
                              表13
制剂          磷脂％(w/v)     液体石蜡     CP浓度％(w/v)
                              ％(w/v)
186              0.05           2.25           0.01
187              0.10           5.50           0.02
188              0.20          10.00           0.02
189              0.50           5.00           0.05
190              0.50          25.00           0.05
191              悬液                          0.1
             表13(续)：溶解的CP浓度(μg/ml)
制                          稀释倍数
剂              21             41        101186             2.49           1.42       0.67187             4.73           2.86       1.54188             1.76           1.08       0.58189             2.03           1.65       1.09190             2.95           2.51       1.54191             0.85           0.60       0.24溶解试验：CP乳剂用PBS稀释21至101倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)悬液：0.1％(w/v)CP，2％(w/v)甘油，pH7.0例19
除了CP浓度在0.0008至0.1％(w/v)范围内变化以外，重复例18所用的同样方法，得到CP乳剂。表14所示为这些CP乳剂的组成，以及当这些乳剂和作为对比例的悬液用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CP浓度。
溶解的CP浓度与每个CP乳剂中的CP浓度成比例增加，尽管如此，如果CP浓度达到0.05％(w/v)后，溶解的CP浓度也就不再增加了。这一点清楚地表明，CP乳剂中的CP浓度优选不超过0.05％(w/v)。
                         表14
制        磷脂     液体石蜡   CP浓度     溶解的CP
剂       ％(w/v)   ％(w/v)    ％(w/V)   浓度(μg/ml)192        0.004     0.22       0.0008       0.11193        0.0125    0.69       0.003        0.49194        0.025     1.38       0.006        0.84195        0.05      2.75       0.01         1.35187        0.10      5.50       0.02         2.86196        0.25     13.75       0.05         3.83197        0.50     27.50       0.1          2.72191             悬液            0.1          0.60溶解试验：CP乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)悬液：0.1％(w/v)CP，2％(w/v)甘油，pH7.0例20
除了改变CP、磷脂和液体石蜡的浓度以外，重复例18所用的同样方法，得到CP乳剂。表15所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CP浓度。
这些试验表明，溶解的CP浓度大小取决于CP乳剂中的CP浓度、磷脂与CP的重量比和液体石蜡与磷脂的重量比。具有特别优良的CP增溶能力的CP乳剂组成包括：
A.0.01至0.05％(w/v)的丙酸氯倍他索；
B.5至10重量份的磷脂，以成分A为一重量份；
C.10至80重量份的液体石蜡，以成分B为一重量份。表-15
制剂  磷脂    液体石蜡 CP浓度Lip/CP   L.P./Lip  CP溶解浓度％(w/v)  ％(w/v)  ％(w/v)                   μg/ml
  198   0.05    0.25    0.01    5         5        0.83
  186   0.05    2.25    0.01    5        45        1.42
  195   0.05    2.75    0.01    5        55        1.35
  199   0.05    4.00    0.01    5        80        1.75
  200   0.1     0.05    0.01   10         0.5      0.54
  201   0.1     5.50    0.01   10        55        1.34
  202   0.1     8.00    0.01   10        80        1.57
  203   0.3    24.00    0.01   30        80        0.57
  204   0.45   24.75    0.01   45        55        0.27
  205   0.85    0.43    0.01   85         0.5      0.43
  206   0.85   25.00    0.01   85        29        0.14
  207   0.10    4.00    0.02    5        40        1.43
  187   0.10    5.50    0.02    5        55        2.86
  208   0.10    8.00    0.02    5        80        3.43
  209   0.20    0.10    0.02   10         0.5      1.01
  210   0.20    0.50    0.02   10         2.5      0.91
  188   0.20   10.00    0.02   10        50        1.08
  211   0.20   16.00    0.02   10        80        2.54
  212   0.30   24.00    0.02   15        80        0.98
  213   0.40   25.00    0.02   20        62.5      1.29
  214   0.60    6.00    0.02   30        10        0.58
  215   0.60   25.00    0.02   30        42        0.55
  216   0.70   22.40    0.02   35        32        0.41
  217   0.80    4.00    0.02   40         5        0.55
  218   1.20    1.20    0.02   60         1        0.76
  219   1.20   25.00    0.02   60        21        0.21
  220   1.70    0.35    0.02    85        0.2      0.33
  221   1.70   25.00    0.02    85       15        0.12
  222   0.40   22.00    0.04    10       55        2.48
  196   0.25   13.75    0.05     5       55        3.83
  223   0.25   20.00    0.05     5       80        3.66
  189   0.50    5.00    0.05    10       10        1.65
  224   0.50   20.00    0.05    10       40        2.12
  190   0.50   25.00    0.05    10       50        2.51
  225   0.75   25.00    0.05    15       33        1.00
  226   1.00   25.00    0.05    20       28        0.40
  227   1.25   25.00    0.05    25       20        0.38
  228   1.75    0.88    0.05    35        0.5      0.97
  229   3.00   25.00    0.05    60        8.3      0.16
  230   4.25   25.00    0.05    85        5.9      0.23
溶解试验：CP乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)Lip/CP：磷脂(％(w/v))/CP(％(w/v))L.P./Lip：液体石蜡(％(w/v))/磷脂(％(w/v))例21
除了用表16中所示的液体石蜡制剂代替制剂188中所用的液体石蜡以外，重复例18所用的同样方法，得到CP乳剂。表16所示为这些乳剂的组成，以及当这些乳剂用PBS稀释41倍后所测得的溶解的CP浓度。
含有不同比重与流动粘度的液体石蜡产品的CP乳剂都具有优良的CP增溶能力。
                             表16
制       磷脂       液体石蜡       CP浓度     溶解的CP
剂     ％(w/v)       ％(w/v)       ％(w/v)    浓度(μg/ml)231      0.20    No.70-S 10.00       0.02          0.92232      0.20    No.150-S 10.00      0.02          1.06188      0.20    No.260-S 10.00      0.02          1.08233      0.20    No.350-S 10.00      0.02          1.17溶解试验：CP乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)液体石蜡：
轻液体石蜡No.70-S(流动粘度14.10厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.841，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.150-S(流动粘度28.00厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.854，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.260-S(流动粘度56.50厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.861，可由三光化学工业株式会社得到)
轻液体石蜡No.350-S(流动粘度77.00厘沲(37.8℃)；比重(20/20℃)0.876，可由三光化学工业株式会社得到)例22
向含有0.5％(w/v)氯代丁醇、0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH6.0)中加入等体积的根据制剂222的CP乳剂，然后使所得混合物充分混合。用HCl调节此混合物的pH至6.0后，使其通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CP乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。将所得的本发明滴眼剂与Ageless(注册商标)Z(可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起，按照枕式包装工艺，包装在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。例23
向含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯、0.1％(w/v)聚乙烯醇(聚合度2000，可由和光纯药株式会社得到)、0.1％(w/v)组氨酸和0.04％(w/v)柠檬酸钠的2％甘油水溶液(pH8.0)中加入等体积的根据制剂222的CP乳剂，然后进行充分混合。用NaOH调节此混合物的pH至8.0后，使其通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CP乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。进一步将所得的本发明滴眼剂与Ageless(注册商标)Z(可由三菱瓦斯化学株式会社得到)一起，按照枕式包装工艺，包装在由聚乙烯膜与铝箔制成的多层袋中。例24
向含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯、0.1％(w/v)聚乙烯吡咯烷酮(COLIDONE(注册商标)30，可由BASF Aktiengesellschaft得到)和0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH7.0)中加入pH调至7.0的、等体积的、根据制剂222的CP乳剂，然后使所得混合物充分混合。然后使混合物通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，便制得含有上述添加剂的CP乳剂。所得乳剂装入滴眼剂瓶中，然后按照分级除菌法进行热除菌，便得到本发明的滴眼剂。试验例
 试验例1：FLM滴眼乳剂滴入眼中后测定FLM在结膜中的分布(试验方法)将按照本发明例8制备的含氟米龙水包油型滴眼乳剂或制剂5(FLM悬液；氟米龙0.1)各50μl滴入白色家兔眼中，然后在滴入眼中后的5、15和60分钟测定结膜中FLM浓度。将结膜进行匀化处理，用有机溶剂萃取匀化产物，蒸馏除去萃取物中的有机溶剂，然后将所得残余物溶于HPLC移动相，按照下列条件对结膜中FLM浓度进行HPLC定量测定。
HPLC条件：
柱：ChemcoPak(Chemcosorb 5-ODS-H，可由Chemco公司得到)；
移动相：35％(v/v)乙腈/水；
流速：0.7ml/min；
检测：240nm UV光。(试验结果)下表17和附图1所示为本试验所用滴眼剂的组成、溶于PBS的FLM浓度和这些滴眼剂滴入眼中后5、15及60分钟时结膜中的FLM浓度。尽管本发明FLM滴眼乳剂中FLM浓度仅为悬液的1/10，但是从药物在结膜中的浓度上来看，二者没有观察到任何差别。
                            表17
    滴眼剂            磷脂    液体石蜡  FLM浓度   溶解的FLM
                      ％(w/v)  ％(w/v)  ％(w/v)   浓度(μg/ml)
例8的FLM乳剂滴眼剂     0.42      4.2      0.01        1.5含有制剂5的悬液(氟米龙0.1)  -         -       0.10        1.5
          表17(续)：结膜中的FLM浓度：μg/g(S.D.)
       滴眼剂            滴入眼中后经过的时间(分钟)
                               5            15            60
 例8的FLM乳剂滴眼剂     0.924(±0.293) 0.123(±0.002) 0.052(±0.053)含有制剂5的悬液(氟米龙0.1)  1.03l(±0.318) 0.116(±0.027) 0.035(±0.030)溶解试验：FLM乳剂用PBS稀释51倍。
每个结膜中的FLM浓度均为三至四次测量结果的平均值。
试验例2：CB滴眼乳剂滴入眼中后测定CB在眼部组织中的分布(样本的制备)按照例9所公开的方法制备CB乳剂，其中含有0.04％(w/v)CB、0.4％(w/v)磷脂(EPC∶PYL＝7∶3(重量比))、20％(w/v)液体石蜡和2％(w/v)甘油。向所得乳剂中加入等体积的含有0.052％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯、0.028％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯和0.01％(w/v)EDTA·2Na的2％甘油水溶液(pH7.0)，然后使其充分混合。用NaOH调节混合物的pH至7.0后，使溶液通过孔径为0.8μm的膜进行过滤，然后装入滴眼剂瓶中。再按照分级除菌工艺进行热除菌，便得到按照本发明的CB滴眼乳剂。
(试验方法)将如上制得的按照本发明的CB乳剂或按照制剂103的含CB悬液(CLOBURATE(注册商标)，0.1％(w/v)CB，可由Cusi(英国)有限公司得到)(各50μl)滴入白色家兔眼中，然后在滴入眼中后的5、30和120分钟测定眼部组织(结膜、角膜及房水)中CB浓度。将每个相应的组织进行匀化处理，用有机溶剂萃取所得匀化产物，蒸馏除去萃取物中的有机溶剂，然后将所得残余物溶于HPLC移动相，按照下列条件对眼部组织中CB浓度进行HPLC定量测定。
HPLC条件：
柱：YMC-Pack ODS-AQ(AQ-312)(可由YMC公司得到)；
移动相：67％(v/v)乙腈/50mM磷酸盐缓冲液(pH6.0)；
流速：1.0ml/min；
检测：245nm UV光
(试验结果)下表18和附图2所示为本试验所用滴眼剂的组成、溶于PBS的CB浓度和这些滴眼剂滴入眼中后5、30及120分钟时眼部组织中的CB浓度。尽管本发明CB滴眼乳剂中CB浓度仅为悬液的1/5，但是从药物在眼组织中的浓度上来看，本发明的滴眼乳剂和对比悬液之间还是存在明显差别的。
                        表18
滴眼剂        磷脂    液体石蜡  CB浓度  溶解的CB
              ％(w/v)  ％(w/v)  ％(w/v) 浓度(μg/ml)
CB乳剂滴眼剂    0.2       10      0.02      0.67含有制剂103的悬液    -         -      0.1       0.17(CLOBURATE)溶解试验：CB乳剂用PBS稀释41倍。磷脂：EPC∶PYL＝7∶3(重量比)CB乳剂滴眼剂中包含的添加剂：
对羟基苯甲酸甲酯                         0.026％(w/v)
对羟基苯甲酸丙酯                         0.014％(w/v)
乙二胺四乙酸二钠                         0.005％(w/v)
甘油                                    2％(w/v)
             表18(续)：结膜中的CB浓度：μg/g(S.D.)
滴眼剂                   滴入眼中后经过的时间(分钟)
                         5             30           120CB乳剂滴眼剂           0.98(±0.14)** 0.20(±0.08)* 0.00含有制剂103的悬液        0.10(±0.07)    0.07(±0.06)   0.12(±0.11)(CLOBURATE)
             表18(续)：角膜中的CB浓度：μg/g(S.D.)
    滴眼剂                滴入眼中后经过的时间(分钟)
                          5              30         120
CB乳剂滴眼剂        1.43(±0.21)** 0.71(±0.19)** 0.14(±0.03)含有制剂103的悬液       0.09(±0.03)    0.07(±0.02)    0.07(±0.03)**(CLOBURATE)
             表18(续)：房水中的CB浓度：ng/ml(S.D.)
         滴眼剂           滴入眼中后经过的时间(分钟)
                         5           30           120
CB乳剂滴眼剂            0.00   4.57(±1.78)**  4.60(±1.19)*含有制剂103的悬液           0.00   0.38(±0.75)     1.17(±1.13)(CLOBURATE)
·每种滴眼剂滴入每只白色家兔眼中的剂量为50μl。
·每个眼部组织(结膜、角膜和房水)中的CB浓度均为三至四次测量结果的平均值。
*：相对于悬液，观察到了显著差异，p＜0.05(t检验)。
**：相对于悬液，观察到了显著差异，p＜0.01(t检验)。
工业实用性
按照本发明用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物已被证实使氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索在泪液中具有优良的溶解度。因此，即使在给药剂量上小于氟米龙水悬液(商业上可得到的药物制剂)、丁酸氯倍他松水悬液(商业上可得到的药物制剂)和丙酸氯倍他索水悬液，该组合物在抗炎活性上也相当于或超过了这些商品药。从经济观点上来考虑，该组合物也是令人满意的，该组合物还减少了常规药物在滴入眼中后所引起的全身副作用。

Claims (9)

1.一种用于滴眼剂的水包油型乳剂组合物，含有一种选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索中的药物、磷脂、液体石蜡、和水。
2.权利要求1的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括下列A至D成分：
A.一种药物，选自氟米龙、丁酸氯倍他松和丙酸氯倍他索，含量范围为0.001至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为5至240重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
3.权利要求1的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括下列A至D成分：
A.氟米龙，含量范围为0.001至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为10至240重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至20重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
4.权利要求3的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括0.005至0.05％(w/v)的氟米龙。
5.权利要求1的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括下列A至D成分：
A.丁酸氯倍他松或丙酸氯倍他索，含量范围为0.001至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为5至85重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为0.5至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
6.权利要求5的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括下列A至D成分：
A.丁酸氯倍他松，含量范围为0.006至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为10至25重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为5至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
7.权利要求5的水包油型乳剂组合物，其中该组合物组成包括下列A至D成分：
A.丙酸氯倍他索，含量范围为0.01至0.05％(w/v)；
B.磷脂，含量范围为5至10重量份，以成分A为一重量份；
C.液体石蜡，含量范围为10至80重量份，以成分B为一重量份，并且在该水包油型乳剂中的浓度不超过25％(w/v)；
D.适量的水。
8.前述权利要求1至7中任一项的水包油型乳剂组合物，其中含有等渗剂和/或防腐剂。
9.前述权利要求1至8中任一项的水包油型乳剂组合物，其中含有作为稳定剂的选自生育酚及其衍生物、氨基酸、柠檬酸、EDTA及其药学上可接受的盐中的至少一种。
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