CN1867580A - 被甘油衍生物修饰的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供用于制备药物载体等的表面修饰剂的化合物或其盐，含有该化合物或其盐的微粒等。本发明提供了选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或经过间隔基团被下式(1)表示的甘油衍生物修饰的化合物或其盐，其中，R表示含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团具有反应性的基团的残基，或是表示含有能够转变为具有反应性基的基团的残基，所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R－X上；n表示大于等于3的整数；且X表示可具有n个下列结构的残基。

Description

被甘油衍生物修饰的化合物
技术领域
本发明涉及一种两性物质或疏水性物质被甘油衍生物修饰的化合物或其盐，其可用于制备药物载体等的表面修饰剂，以及含有该化合物或其盐的微粒等。
背景技术
以往，作为将给药到体内的药剂在需要时向必要的组织以必要量传递至所需组织的药物传递系统，使用微粒诸如脂质体、乳液、胶束、微晶体(fine particle crystal)、微胶囊、微球等作为药物载体的方法是已知的。
例如，脂质体被用作抗肿瘤剂、抗炎剂等的药物载体。但已知当静脉给药时，脂质体被肺、肝、脾等所捕获并迅速从血液中消失。因此，当目标区域是肺、肝和脾以外的部位如肿瘤或炎症部位时，脂质体难以有效地传递药剂至目标区域。为此，已经多次尝试例如用聚乙二醇(PEG)化学修饰脂质体等以增加脂质体在血液中的滞留性。例如，已知用含有PEG衍生物(PEG修饰的脂质体)的表面修饰剂修饰的脂质体显示了非常高的血液滞留性(例如日本专利第2667051号，日本公开审查专利申请20857/95和日本专利第2948246号等)。此外，也已知使用含有聚甘油衍生物(聚甘油修饰的脂质体)的表面修饰剂修饰的脂质体在血液中的滞留性也增加了(例如日本公开未审专利申请228012/94)。
但是，用作药物载体PEG修饰的脂质体具有一些缺点。例如，尽管PEG修饰的脂质体能够有效地将药物传递至肿瘤细胞，但是脂质体表面的PEG具有非常大的空间位阻，抑制了药物和肿瘤细胞之间的相互作用，从而阻碍了药物有效地进入肿瘤细胞中(Biochimica etBiophysica Acta，1558，1-13(2002))。还已知当反复给以PEG修饰的脂质体时，其在血液中的滞留性降低了(Journal of ControlledRelease，88，35-42(2003)和Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，292，1071-1079(2000))。此外，在含有单克隆抗体的PEG修饰的脂质体中，PEG抑制了抗体的细胞识别能力，从而PEG修饰的脂质体难以进行主动寻靶(Biochimica etBiophysica Acta，1062，142-148(1991))。再者，由于将PEG引入到脂质体的类脂中，脂质体膜的稳定性可能被降低了，从而脂质体中被胶囊化的药物容易泄漏。
尽管已开发将聚甘油修饰的脂质体作为一种代替PEG修饰的脂质体的高血液滞留性脂质体，但是它们的血液滞留性仅两倍于未修饰的脂质体，仍是不充足的。
在这种情况下，需要一种新的药物载体来取代PEG修饰的脂质体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种两性物质或疏水性物质被甘油衍生物修饰的化合物或其盐，其可用作制备药物载体等的表面修饰剂，以及含有该化合物或其盐的微粒等。在本发明中，表面修饰剂是药物载体(例如微粒)的组分之一，且是在该载体表面部分，结构的部分或全部从微载体向外伸展的化合物，或含有该化合物的组合物。
本发明涉及下列(1)～(28)：
(1)选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或经过间隔基团被下式(1)表示的甘油衍生物修饰的化合物或其盐：
其中，R表示含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团具有反应性的基团的残基，或是表示含有能够转变为具有反应性基的基团的残基，所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上；n表示大于等于3的整数；且X表示可具有n个下列结构的残基。
Figure A20048003058500141
(2)根据上述(1)的化合物或其盐，其中n是2m，其中m是大于等于2的整数。
(3)根据上述(1)或(2)的化合物或其盐，其中X具有1个或多个串连的分支结构。
(4)根据上述(1)-(3)任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构。
Figure A20048003058500142
其中Y1、Y2和Y3各自独立地表示单键或选自取代或未取代的亚烷基、羰基、取代或未取代的亚胺基、O、S、磺酰基或亚磺酰基的任意组合之一或相同或不同的两个或更多个的任意组合，且当Y1、Y2和Y3以两个或更多个存在时，其可以相同或不同。
(5)根据上述(1)-(4)任一项的化合物或其盐，其中X具有1～(n-1)个下列结构。
(6)根据上述(1)-(5)任一项的化合物或其盐，其中X具有1～(n-1)个下列结构。
Figure A20048003058500144
(7)根据上述(1)-(6)任一项的化合物或其盐，其中X具有1～(n-1)个下列结构。
Figure A20048003058500151
(8)根据上述(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中X具有1～(n-1)个下列结构。
Figure A20048003058500152
(9)根据上述(1)-(8)任一项的化合物或其盐，其中R是具有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质的下列基团具有反应性的基团的残基或含有与用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上的间隔基团的下列基团具有反应性的基团的残基，或是含有能够转变为反应性基的基团的残基：选自羧基、氨基、羟基、巯基、甲酰基、硫酸残基、磷酸残基、膦酸残基和其部分结构的基团。
(10)根据上述(1)-(8)任一项的化合物或其盐，其中R选自羧酸活性酯残基、碳酸酯、马来酰亚胺基、巯基、甲酰基、三氟乙磺酰基(tresyl)、异氰酸酯基、酸酐残基、酰卤残基、乙烯基磺酰基、肼基、氨基、羟基、卤素、羧基、乙烯基和膦酰基。
(11)含有至少两种根据上述(1)-(10)任一项的化合物及其盐的混合物。
(12)根据上述(1)-(11)任一项的化合物或其盐，其中选自两性物质或疏水性物质的被修饰物质是脂类或其衍生物。
(13)下式(2)表示的化合物或其盐：
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(14)下式(3)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500161
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(15)下式(4)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500162
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(16)下式(5)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500171
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(17)下式(6)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500181
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(18)下式(7)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500191
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(19)下式(8)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500201
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(20)下式(9)表示的化合物或其盐：
Figure A20048003058500211
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(21)下式(10)表示的化合物或其盐：
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
(22)根据上述(13)-(21)任一项的化合物，其中R3和R4是亚乙基。
(23)微粒，含有选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或通过间隔基团被甘油衍生物修饰的化合物或其盐；所述甘油衍生物含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团具有反应性的基团的残基，或是含有能够转变为所述具有反应性基的基团的残基，所述甘油衍生物还包含一个或多个下式表示的结构；所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上。
(24)含有根据上述(1)-(22)任一项的化合物或其盐的微粒。
(25)根据上述(23)或(24)的微粒，其中微粒选自脂质体、脂肪乳、乳液、胶束和微晶体。
(26)微粒的表面修饰剂，含有选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或通过间隔基团被甘油衍生物修饰的化合物或其盐；所述甘油衍生物含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团具有反应性的基团的残基，或是含有能够转变为反应性基团的基团的残基，所述甘油衍生物还包含一个或多个下式表示的结构；所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上。
Figure A20048003058500232
(27)微粒的表面修饰剂，含有根据上述(1)-(22)任一项的化合物或其盐。
(28)根据上述(26)或(27)的表面修饰剂，其中微粒选自脂质体、脂肪乳、胶束、乳液和微晶体。
具体实施方式
在本发明中，
(i)作为含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质具有反应性的基团的残基，或含有能够转变为反应性基团的基团的残基，以及一个或多个下式表示的结构的甘油衍生物(下文称为甘油衍生物(I))，
Figure A20048003058500233
可以是任何结构中含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质具有反应性的基团或能够被转换至反应性基团的基团的残基，和一个或多个下式表示的结构的化合物。
Figure A20048003058500241
例如，包括式(1)表示的甘油衍生物(下文称为甘油衍生物(1))：
Figure A20048003058500242
其中，R表示含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质具有反应性的基团的残基，或含有能够被转变为反应性基团的基团的残基；n表示大于等于3的整数；且X表示可具有n个下列结构的残基。
Figure A20048003058500243
在式(1)中，X没有特别限制，只要该基团能够与R和n个下列结构结合。
但优选其含有至少一个串连的分支结构。串连的分支结构是指该结构中被分支为两个或更多个的支链结构的至少一个支链是被进一步分支为两个或更多个支链的重复结构。特别而言，优选的结构是其中被分支为两个或更多个的支链结构分别被进一步分支为两个或更多个支链的重复结构。另外，优选各个支链的数量是2。
作为支链结构，
Figure A20048003058500245
(其中Y1、Y2和Y3分别具有上述含义)是优选的，且特别地，下式表示的甘油单元、 是更优选的。式(1)中包含的这些支链结构的数量没有特别限制，优选为1～(n-1)，且当n是2m时，更优选为1～(2m-2)。
此外，也优选式(1)中的X含有1～(n-1)个，或当n是2m时，1～(2m-2)个下式表示的结构的甘油衍生物。
在Y1、Y2和Y3的定义中，亚烷基例如具有1-8个碳原子的直链、支链或环状亚烷基，更具体的，例如亚甲基、亚乙基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、庚-1，7-二基、辛-1，8-二基、壬-1，8-二基、癸-1，9-二基、环丙-1，2-二基、环丁-1，2-二基、环戊-1，2二基、环己-1，2-二基、环辛-1，2-二基等。
取代的亚烷基的取代基例如1～3个相同或不同的取代基，例如卤素原子、低级烷基、不饱和烃基、芳基、低级烷氧基、羟基、氧代、羧基、酰基、芳酰基、氨基、硝基、氰基和杂环基等。
在此，卤素原子包括氟、氯、溴和碘原子。低级烷基和低级烷氧基的低级烷基部分包括例如具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，更具体例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基和辛基等。不饱和烃基包括例如具有1-8个碳原子的直链、支链或环状不饱和烃基，更具体例如链烯基和炔基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-己烯基、1，3-戊二烯基、1，3-己二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、炔丙基、戊炔基等。芳基包括例如具有6-14个碳原子的芳基，更具体例如苯基、萘基、蒽基等。酰基包括例如具有1-8个碳原子的直链、支链或环状酰基，更具体例如乙酰基和丙酰基等。芳酰基包括例如苯甲酰基等。杂环基包括例如含有至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的3～8元杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、苯并唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基等。
取代的亚氨基中的取代基包括例如低级烷基、芳基、芳烷基等。
芳烷基包括例如具有7-13个碳原子的芳烷基，更具体例如苄基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基等。低级烷基和芳基分别具有上述相同定义。
在式(1)中，R是含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质具有反应性的基团的残基，或是含有能够转变为具有反应性基的基团的残基。作为R的部分结构的反应性基团，只要是能够与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质中的羧基、氨基、羟基、巯基、甲酰基、硫酸残基(磺酰基、氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基等)、磷酸残基(膦酰基、膦氧基(phosphonoyl)、膦酸根(phosphonato)、膦酸氢根(hydroxyoxydophosphoryl)，次膦酸基(hydrohydroxy-phosphoryl)、次膦酰基(phosphinoyl)、羟基磷酰基、磷酰基等)，膦酸残基(次磷酸基(dihydroxyphosphanyl)、次磷酸根(hydroxy-oxydophosphanyl)、羟基膦基(hydroxyphosphanyl)、羟基膦二基、次膦酸根(phosphinato)等)等或其部分结构反应，可以是任何基团。
作为与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质的具有反应性的基团，优选包括羧酸活性酯残基，碳酸酯、马来酰亚胺基、巯基、甲酰基、三氟乙磺酰基、异氰酸酯基、酸酐残基、酰卤残基、乙烯基磺酰基、肼基、氨基、卤素等。
作为能够被转变为与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质具有反应性的基团的基团，优选包括羟基、羧基、氨基、巯基、甲酰基、乙烯基、膦酰基、卤素等。
作为羧酸活性酯残基的羧酸活性酯，优选具有取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基等的酯。具体例子包括N-羟基琥珀酰亚胺酯、对硝基苯基酯、苯硫基酯、2，3，5，-三氯苯基酯、2，4，6-三氯苯基酯、2，4，5-三氯苯基酯、五氯苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯等。
作为酸酐残基的酸酐，包括羧酸酐等。
作为酰卤残基，包括羰基氯、羰基溴、羰基碘、羰基氟等。
R中除了反应性基团或能够被转变为反应性基团的基团之外的部分只要是不会抑制反应性的基团就没有特别限制，可以是任选的基团。具体例子包括含有以任意方式组合的一个或多个相同或不同的基团，选自卤素原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的不饱和烃基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基、羟基、羰基、羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的亚氨基、硝基、氰基、O、S、亚磺酰基、磺酰基、取代或未取代的杂环基等。其中，含有一个或多个以任意方式组合的相同或不同的基团优选选自取代或未取代的亚烷基、羰基、取代或未取代的亚氨基、O和S。
R的烷基和烷氧基的烷基部分包括例如具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
卤素原子、不饱和烃基、亚烷基、芳基、酰基、芳酰基和杂环基分别具有上述在Y1、Y2和Y3定义中的卤素原子、不饱和烃基、亚烷基、芳基、酰基、芳酰基和杂环基的相同定义。
取代的烷基、取代的不饱和烃基、取代的亚烷基、取代的芳基、取代的烷氧基、取代的酰基、取代的芳酰基和取代的杂环基中的取代基包括例如相同或不同的1-3个取代基，更具体例如卤素原子、烷基、不饱和烃基、芳基、烷氧基、羟基、氧代、羧基、酰基、芳酰基、氨基、硝基、氰基、杂环基等，且卤素原子、烷基、不饱和烃基、芳基、烷氧基、酰基、芳酰基和杂环基分别具有上述相同定义。
取代的亚氨基的取代基包括例如烷基、不饱和烃基、芳基、烷氧基、酰基、芳酰基、氨基、杂环基等，取代的氨基的取代基包括例如相同或不同的1或2个取代基，具体例如烷基、不饱和烃基、芳基、烷氧基、酰基、芳酰基、氨基、杂环基等，烷基、不饱和烃基、芳基、烷氧基、酰基、芳酰基和杂环基分别具有上述相同定义。
在式(1)中，n只要是大于等于3的整数则没有特别限制，优选是2m，其中m具有上述相同定义，且更优选为4～1024(22～216)。
甘油衍生物(1)的分子量没有特别限制，优选的分子量为100～1,000,000，更优选1,000～100,000。
甘油衍生物(1)的代表性例子包括由下式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)等表示的甘油衍生物。
Figure A20048003058500291
Figure A20048003058500301
甘油衍生物(I)可以通过常规有机合成中的已知反应[日本化学会编，《有机合成I～IV)》，实验化学讲座，19～22卷，丸善，(1992)]等的组合制备。例如，甘油衍生物(1)可以通过下列常规制备方法来制备。
其中R、X和n分别具有上述相同定义；Hal表示卤素原子；RA表示能够转变为氢原子的基团；R5表示能够转变为R的基团；R6表示可被下列基团取代的基团：
其中RA具有上述相同定义。
卤素原子具有上述相同定义。
能够转变为氢原子的基团包括例如取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的脂环杂环基、取代或未取代的甲硅烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳酰基等，且其中优选苄基等。能够转变为氢原子的基团也可以是通过一个甘油单元中的两个RA结合而形成的基团，例如取代或未取代的亚烷基，且其中优选丙-2，2-二基、苯亚甲基等。
低级烷基包括例如具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基和辛基等。
脂环杂环基包括例如含有选自氮、氧和硫原子中至少一个原子的3～8元单环脂环杂环基，3～8元环稠合的含有选自氮、氧和硫原子中至少一个原子的双环或三环稠合的脂环杂环基等，例如四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氢化氮杂基鎓、全氢化吖辛因基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氧杂环戊基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2-吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、3-吡咯烷酮基、2-哌啶酮基、3-哌啶酮基、4-哌啶酮基、全氢-2-氮杂酮基(azepinonyl)、全氢-3-氮杂酮基、全氢-4-氮杂酮基、2-噻唑烷酮基、4-噻唑烷酮基、2-唑烷酮基、4-唑烷酮基、邻苯二甲酰亚胺基、戊二酰亚胺基、乙内酰脲基、噻唑烷二酮基和唑烷二酮基。
酰基和芳酰基分别具有上述相同定义。
亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基和己-1，6-二基等。
取代的低级烷基、取代的脂环杂环基、取代的甲硅烷基、取代的酰基和取代的芳酰基的取代基包括例如1～3个相同或不同的取代基，更具体例如低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基和芳烷氧基等。另外取代的低级烷基的取代基也包括例如1或2个芳基取代基，该芳基包括例如苯基、萘基等。取代的芳基的取代基包括例如1～3个取代基，具体例如低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基和芳烷氧基等。低级烷基和低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基的低级烷基部分具有上述低级烷基的相同定义，芳烷氧基的芳基部分具有上述芳基的相同定义，芳烷氧基的亚烷基部分包括例如亚甲基、亚乙基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基和己-1，6-二基等。
取代的亚烷基的取代基包括例如1～3个相同或不同的取代基，例如低级烷基、芳基和低级烷氧基等。低级烷基和低级烷氧基的低级烷基部分具有上述低级烷基的相同定义，芳基具有上述芳基的相同定义
能够被转变为R的基团，只要是能够转变为R的基团，则没有特别限定，例子包括那些在能够转变为氢原子的基团定义所述的基团。
作为可被下列基团取代的基团
Figure A20048003058500331
(其中RA具有上述相同的定义)没有特别限制，只要其是能被下列基团取代的基团
Figure A20048003058500332
(其中RA具有上述相同的定义)，具体例子包括氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷酰氧基等，其中卤素原子具有上述相同定义，烷氧基和烷酰氧基的烷基部分具有上述烷基的相同定义。
化合物(c)可以通过使用表卤代醇类(化合物(a))例如表氯醇、表溴醇、表氟醇等和RA-OH(其中RA具有上述相同定义)，根据J.Org.Chem.，57，435(1992)，J.Med.Chem，38，(10)，1673(1995)等中描述的方法来得到。化合物(c)也可以通过在合适的碱的存在下，使1mol甘油(化合物(b))与1～10mol RA-Hal(其中RA和Hal分别具有上述相同定义)反应来得到，然后纯化产物，或者在催化量的BF3·O(C2H5)2存在下，使其与2-甲基-1-丁烯反应[Tetrahedron Lett，29，2951(1988)]，选择性保护伯醇羟基而得到，或根据TetrahedronLett，41，6441(2000)，J.Org.Chem，54，1346(1989)，Can.J.Chem，62，241(1984)等描述的方法来得到。另外，化合物(c)可以通过保护化合物(b)的伯醇羟基来得到，例如参照Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，T.W.Greene，John Wiley & Sons Inc.，(1999)等描述的方法引入保护基团。
作为与化合物(a)反应的RA-OH，例如可以使用各种醇如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、苯甲醇等。作为与化合物(b)反应的RA-Hal的RA，可以使用可以去除的残基，例如苄基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、苄氧基甲基、三乙基甲硅烷基等。作为化合物(a)和(b)，可以使用市售的产品，化合物(c)可根据上述方法合成或以市购产品得到。
然后，化合物(d)可通过上述步骤得到的化合物(c)进一步与化合物(a)反应而得到，或者通过化合物(b)与下式化合物反应而得到：
Figure A20048003058500341
(其中Hal和RA分别具有上述相同定义)。
通过重复该反应步骤，可以得到其中X具有串连的分支结构、且n个化合物(c)残基与X相连接的化合物(e)。
也可以通过上述反应步骤与下列反应步骤组合和/或重复来得到化合物(e)，其中X具有串连的分支结构，且X上连接有n个化合物(c)残基。
其中X、RA和n分别具有上述相同定义，且R7表示下式结构：
Figure A20048003058500352
(其中RA具有上述相同定义)，或表示
Figure A20048003058500353
(其中X、RA和n分别具有上述相同定义)。
化合物(j)可通过J.Med.Chem，38，1673(1995)所述的方法等来得到，或通过常规有机合成方法中的已知反应的组合来得到[日本化学会编，《有机合成I～IV)》，实验化学讲座，第4版，19～22卷，丸善，(1992)等]。
也可以通过上述反应步骤与下列反应步骤组合和/或重复来得到化合物(e)，其中X具有串连的分支结构，且X上连接有n个化合物(c)残基。
Figure A20048003058500361
其中X、RA和n分别具有上述相同定义，R7表示下式结构：
Figure A20048003058500362
(其中RA具有上述相同定义)，或表示
(其中X、RA和n分别具有上述相同定义)，R8表示可被氢原子取代的基团。
化合物(k)可通过常规有机合成方法中的已知反应的组合来得到[日本化学会编，《有机合成I～IV)》，实验化学讲座，第4版，19～22卷，丸善，(1992)等]。
化合物(1)可用具有HO2C-CH2-NR8-CH2-CO2H骨架(R8表示可被氢原子取代的基团)的连接剂(交联剂)二聚两种胺来得到(Toth，G.K.，Botond，P.，Synthesis，361，(1992))，然后化合物(m)可通过例如将化合物(1)进行氨基脱保护反应来得到，如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，Inc.(1999)描述的方法等。
化合物(h)可通过应用常规的有机合成方法，将含有反应性基团或含有能够转变为反应性基的基团的残基R结合到化合物(e)中存在的X端羟基上，或通过直接将羟基转变为反应性残基而得到。
另一方面，化合物(g)可通过将按上述同样方法合成的化合物(c)与化合物(f)反应来得到。通过化合物(f)与化合物(c)反应得到化合物(g)的方法包括化合物(f)的R6部分与化合物(c)的取代反应，按常规的有机合成方法中的已知反应的组合[日本化学会编，《有机合成I～IV》，实验化学讲座，第4版，19～22卷，丸善，(1992)等]等。化合物(h)可通过应用常规的有机合成反应，将化合物(g)中的R2转变为含有反应性基团或含有能够转变为反应性基的基团的残基R来得到。化合物(f)可以使用市售的具有已知结构的化合物，或者化合物(f)可通过采用常规的有机合成方法中的已知反应的组合[日本化学会编，《有机合成I～IV)》，实验化学讲座，第4版，19～22卷，丸善，(1992)等]等来制备。
通过将化合物(h)进行有机合成反应中常规的保护基脱除反应[例如Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.(1999)等]以除去RA并用氢原子来代替它来得到甘油衍生物(1)。
此外，与此相反，在式(1)中，也可以在X的相反方向，从-OH末端延伸甘油单元来制备甘油衍生物(1)。
各个反应步骤可在合适的溶剂中进行，优选溶剂任选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、吡啶、水和这些的混合溶剂，温度为-20～150℃，反应1～数天。
各步得到的各个化合物可以其本身的纯度或纯化至任意纯度后在随后的步骤中使用，纯化是通过常用的纯化方法如重结晶、溶剂萃取、硅胶层析、反相色谱、正相色谱等。
(ii)两性物质包括例如脂质体如磷脂、甘油糖脂、(神经)鞘糖脂、(神经)鞘脂类(鞘氨醇类)(sphingoids)、甾醇类、阳离子性类脂和阴离子性类脂；表面活性剂如多元醇酯型非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂等。
磷脂的例子包括天然或合成的磷脂，例如甘油磷酯如磷脂酰胆碱(例如大豆磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)等)、磷脂酰乙醇胺(例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和溶血磷脂酰胆碱等；(神经)鞘磷脂类例如(神经)鞘磷脂、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油和神经酰胺磷酸甘油磷酸等；甘油磷酰脂、(神经)鞘磷酰脂、天然卵磷脂(例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)、氢化磷脂(例如氢化磷脂酰胆碱(HSPC)等)等。
甘油糖脂包括例如次硫酸核糖甘油酯、二糖基二甘油酯、二半乳糖基二甘油酯、半乳糖基二甘油酯、糖基二甘油酯等。
鞘糖酯包括例如半乳糖基脑苷脂类、乳糖基脑苷脂类、神经节苷脂等。
(神经)鞘脂类包括例如鞘氨糖(sphingan)、二十鞘氨糖(icosasphingan)、鞘氨醇、及其衍生物等。衍生物包括例如那些通过将鞘氨糖、二十鞘氨糖、鞘氨醇等的-NH2转变为-NHCO(CH2)xCH3得到的化合物(其中x为0～18的整数，优选6、12或18)。
甾醇包括胆甾醇、二氢胆甾醇、羊毛甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、麦角骨化甾醇(ergocasterol)、岩藻甾醇等。
阳离子性类脂包括例如1，2-二油基-3-甲基铵丙烷(DOTAP)、N-[1-(2，3-二油氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)、2，3-二油氧基-N-[2-(精胺羧酰胺基)乙基]-N，N-二甲基-1-丙铵三氟乙酸盐(DOSPA)、N-(2，3-(双十四烷氧基)丙基)-N，N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DMRIE)、N-[1-(2，3-二油氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DORIE)、3β-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基]胆甾醇(DC-Chol)等。
阴离子性类脂包括例如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇等。
多元醇酯型非离子表面活性剂包括例如脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯等。具体例子包括辛基葡糖苷、毛地黄皂苷、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺等。
阴离子表面活性剂包括例如酰基肌氨酸、烷基硫酸钠、烷基苯磺酸盐、具有7-22个碳原子的脂肪酸钠盐等。具体例子包括十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠等。
阳离子表面活性剂包括例如烷基铵盐、酰基铵盐、季铵盐、胺衍生物等。具体例子包括伯铵盐、酰基氨基乙基二乙铵盐、N-烷基多烷基多铵盐、脂肪酸聚乙烯聚酰胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、烷基聚氧乙烯胺、N-烷基氨基丙胺、脂肪酸三乙醇胺酯等。
两性表面活性剂包括例如3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸、N-十四烷基-N，N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸等。
疏水物质包括例如油性物质、疏水性聚合物等。
油性物质包括例如液体石蜡、植物油(豆油等)、具有12～30个碳原子的脂肪酸酯、蓖麻油、蓖麻油衍生物(聚氧乙烯硬化蓖麻油等)、羊毛脂、羊毛脂衍生物、硅(氧烷)等。
疏水性聚合物包括例如聚天冬氨酸、聚(β-苄基天冬氨酸酯)、聚(γ-苄基谷氨酸酯)、聚(β-烷基天冬氨酸酯)、聚丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(γ-丁内酯)、聚(β-苄基天冬氨酸酯-共-天冬氨酸)、聚(γ-苄基谷氨酸酯-共-谷氨酸)、聚(α-氨基酸)等。
(iii)本发明的化合物(下文称为化合物(1))只要是两性物质或疏水性物质(ii)直接或通过间隔基团被甘油衍生物(1)修饰的化合物，可以是任何一种。化合物(1)的具体例子包括上述式(2)～(10)表示的化合物等(下文分别称为化合物(2)～(19))。
在式(2)～(10)的各个基团的定义中，饱和或不饱和脂肪酸残基包括例如具有12～30个碳原子的直链或支链或不饱和脂肪酸的酰基部分，且具体例子包括十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基、二十二烷酰基、二十三烷酰基、二十四烷酰基、二十六烷酰基、三十烷酰基、4-十二碳烯酰基、9-十六碳烯酰基、9-十八碳烯酰基、11-二十碳烯酰基、13-二十二碳烯酰基、15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯酰基、11，14-二十碳二烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、11，14，17-二十碳三烯酰基、4，8，12，16-二十碳四烯酰基、4，8，12，15，19-二十二碳五烯酰基、2-癸基十六烷酰基、2-十四烷基十六烷酰基、2-十四烷基十六碳烯酰基、2-十四碳烯基十六烷酰基等。
碱金属原子包括例如钠、钾等。
具有1-10个碳原子的亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、丙-1，2-二基、丙-2，2-二基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、庚-1，7-二基、辛-1，8-二基、壬-1，8-二基、癸-1，9-二基等。
除了上述实例之外，本发明的化合物进一步包括例如Triton表面活性剂的PEG部分被甘油衍生物(1)修饰置换，或Tween表面活性剂的PEG部分被甘油衍生物(1)修饰置换的那些化合物。此外，本发明的化合物包括那些其中聚氧乙烯烷基醚和十八烷醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯油基醚磷酸二乙醇胺、聚氧乙烯油基醚磷酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯二茋基苯基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚磷酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯十六烷基醚和聚乙二醇二硬脂酸酯的混合物、聚氧乙烯十六烷基醚磷酸钠、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡、聚氧乙烯多环苯基醚硫酸铵、聚氧乙烯壬基苯基醚，聚氧乙烯壬基苯基醚和烷基苯磺酸钙的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯二十二碳烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯椰子油脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇醚的混合物等的PEG部分被甘油衍生物(1)修饰置换的化合物。
化合物的盐包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、四甲基铵盐、吗啉加成盐、哌啶加成盐等。
(iv)被甘油衍生物(1)修饰的两性物质或疏水性物质的修饰通过如下方式进行，例如通过将甘油衍生物(1)的反应性基团直接或经过间隔基团连接到两性物质或疏水性物质的结构中的羧基、氨基、羟基、巯基、甲酰基、硫酸残基(磺酰基、氧硫基、亚硫酰基等)、磷酸残基(膦酰基、膦氧基、膦酸根、膦酸氢根、次膦酸基、次膦酰基、羟基磷酰基、磷酰基等)，膦酸残基(次磷酸基、次磷酸根、羟基膦基、羟基膦二基、次膦酸根等)上，或连接到其部分结构上。
作为间隔基团，只要其能够将甘油衍生物(1)连接到两性物质或疏水性物质的各自结构的连接位上，可以是任意基团，如包括一个或相同或不同的多个以任意方式结合的直链连接基团，例如选自取代或未取代的亚烷基(其中该亚烷基和取代的亚烷基的取代基分别具有上述Y1、Y2和Y3中的所述亚烷基和取代的亚烷基的相同定义)、羰基、取代或未取代的亚胺基(其中取代的亚胺基的取代基具有上述相同定义)、O和S等。
上述间隔基团例如通过醚键、酰胺键、硫代醚键、酯键等与两性物质或疏水性物质的结构中的羧基、氨基、羟基、巯基、甲酰基、硫酸残基(磺酰基、氧硫基、亚硫酰基等)、磷酸残基(膦酰基、膦氧基、膦酸根、膦酸氢根、次膦酸基、次膦酰基、羟基磷酰基、磷酰基等)，膦酸残基(次磷酸基、次磷酸根、羟基膦基、羟基膦二基、次膦酸根等)结合，或与其部分结构结合。该键可以采用常规的肽合成方法[泉屋信夫，加藤哲夫，青柳东彦和胁道典，《肽合成的基础与实验》(ペプチド合成の基礎と実験)，丸善(1985)等]等来形成。
在这种情况下，优选将间隔基团预先被引入到两性物质或疏水性物质中，但是也可以将间隔基团连接到作为修饰剂的甘油衍生物(1)上，然后连接到该甘油衍生物(1)的间隔基团可以以上述方式连接到两性物质或疏水性物质上。
每个步骤中得到的每个化合物可以在下一步中使用而无需纯化或通过常规的纯化方法纯化之后使用，例如重结晶、溶剂萃取、硅胶层析、反相色谱和正相色谱等。
或者，上述甘油衍生物(1)可以用作修饰两性物质或疏水性物质的化学修饰剂，甘油衍生物的前体——将甘油衍生物(1)末端的部分或所有羟基被保护成了-ORA(其中RA具有上述相同定义)——也可用作与两性物质或疏水性物质反应的化学修饰剂。此时，两性物质或疏水性物质被该前体修饰之后，目标化合物(1)可以通过以上述化合物(h)的相同方式进行脱保护基团反应而得到。
本发明的化合物中，选自两性物质或疏水性物质的被修饰物质被一个或多个相同或不同的以任何方式组合的甘油衍生物(1)修饰，优选被一个或多个相同的甘油衍生物(1)结合来修饰。
本发明的化合物可用于制备药物载体的表面修饰剂(例如能够保持或胶囊化药物的微粒等)。本发明的化合物也可用作药物载体的组分，并具有增加药物载体的生产率的效果。
(v)本发明的微粒包含上述(ii)中所述的两性物质或疏水性物质被甘油衍生物(I)直接或经过间隔基团修饰的化合物(下文称为化合物(I))或其盐，且所包含的化合物(I)可以是不同种类的组合。化合物(I)可以按照制备上述化合物(1)的相同方式来制备。
微粒还可含有类脂和/或表面活性剂，且微粒的形态没有限制。微粒优选平均粒径为1nm～1000μm，例如包括脂质体(多层脂质体例如MLV(多层载体))、单膜脂质体如LUV(大单层载体)和SUV(小单层载体)等、脂肪乳(微胶囊、微球等)、乳液(类脂乳液、微乳液等)、胶束(聚合物胶束、类脂胶束等)、微晶体(片状、柱状、针状、纤维状、球状、立方体和棱形晶体等)等。微粒优选为脂质体。
微粒中包含的类脂包括例如磷脂、甘油糖脂、鞘糖脂、鞘脂类、甾醇类、阳离子性类脂、阴离子性类脂、那些通过醚键连接到聚乙二醇上的化合物(聚乙二醇化的)等。其中优选相转变温度高于机体温度(35～37℃)的类脂，更优选磷脂和/或聚乙二醇化的磷脂。
微粒中包含的表面活性剂包括例如多元醇酯非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、那些通过醚键连接到聚乙二醇上的化合物(聚乙二醇化的)等。
作为磷脂、甘油糖脂、鞘糖脂、鞘脂类、甾醇、阳离子类脂、阴离子类脂、多元醇酯非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂，分别包括上述(ii)描述的那些，其可单独使用或组合使用。当它们组合使用时，例如用于脂质体和脂肪乳时，其组合包括例如含有至少两种选自氢化大豆磷脂酰胆碱、聚乙二醇化磷脂和胆甾醇的类脂、含有至少两种选自DSPC、聚乙二醇化磷脂和胆甾醇的类脂、含有至少两种选自蛋黄磷脂酰胆碱和DOTAP的类脂、含有蛋黄磷脂酰胆碱、DOTAP和胆甾醇的类脂等。在用于乳液和胶束时，优选单独或组合使用聚氧化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸钠盐、聚乙烯氢化蓖麻油等。
本发明的微粒必要时也可含有添加剂，例如等渗剂、膜稳定剂、抗氧化剂和带电物质。等渗剂包括例如甘油、蔗糖、氯化钠等。膜稳定剂包括例如甾醇如胆甾醇等。抗氧化剂包括例如生育酚、柠檬酸、抗坏血酸、半胱氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等。带电物质包括例如硬脂基胺、磷酸二鲸蜡基酯、神经节苷脂、阳离子类脂例如DOTMA[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，84，7413-7417(1987)]、双十八烷基酰胺基甘氨酰基精胺[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，6982-6986(1989)]、DMRIE、DORIE[Methods，5，67-75(1993)]和DC-Chol[Biochem.Biophys.Res.Comun.，179，280-285(1991)]等。
本发明的微粒可以普通的已知方法来制备，可通过例如下列方法制备：其中上述类脂和/或表面活性剂和本发明的化合物，如果需要的话，与上述添加剂一起，例如(1)溶解在乙醇、醚等溶剂中，蒸去溶剂，将要悬浮的溶液加入，进行分散、乳化或悬浮，或(2)它们直接在要悬浮的溶液中分散、乳化或悬浮。或者，本发明的微粒可以通过以下方法得到：根据普通的已知方法制备被修饰微粒，向该被修饰微粒的制备液(分散液、乳液或悬浮液)中加入本发明的化合物的例如粉末、水溶液或乙醇溶液，将得到的混合物静置一定时间，优选在膜相转变温度或更高温度下加热混合物，静置冷却混合物而制备。
用于悬浮液的溶液包括例如蒸馏水、酸性水溶液(盐酸、硫酸、乙酸等水溶液)、碱性水溶液(氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠等水溶液)、缓冲液(磷酸缓冲液)、生理盐水、氨基酸输液等。
本发明的微粒优选为化合物(1)中的一个或多个下式结构：
Figure A20048003058500441
从微粒表面向外延伸形成的微粒(下文称为甘油衍生物修饰的微粒，在微粒为例如脂质体等的情况下，同样的称为甘油衍生物修饰的脂质体等)。甘油衍生物修饰的微粒可以在本发明微粒的制备过程中将本发明的化合物作为表面修饰剂来制备。本发明的化合物作为表面修饰剂的应用意味着本发明的化合物用于制备本发明的微粒，使得本发明化合物包含在本发明微粒的最外部分。
具体而言，本发明的微粒例如脂质体可以通过已知方法来制备。制备方法包括例如Bangham等的脂质体制备方法[J.Mol.Biol.，13，238，(1965)]，乙醇注入法[J.Mol.Biol.，66，621(1975)]，Frenchpress法[FEBS Lett，99，210(1979)]，冻融法[Arch.Biochem.Biophys.，212，186(1981)]，反相蒸发法[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，75，4194(1978)]，pH梯度法[日本专利第2572554号和第2659136号]等。
脂质体的表面可以用多元醇酯型非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、多糖或其衍生物、聚氧乙烯衍生物等来进行修饰。这样的表面修饰的脂质体也包括在本发明的微粒中[D.D.Lasic和F.Martin，Stealth Liposomes，美国，CRC Press Inc，93-102页(1995)]。
脂质体的平均粒径优选为30～3,000nm，更优选50～500nm，且最优选60～200nm。控制脂质体平均粒径的方法包括例如通过挤出法或使用Manton Gaulin均化器、微流化器等机械研磨大的多层脂质体(MLV)[R.H.Muller，S.Benita和B.Bohm，Emulsion andNanosuspensions for the Foumulation of Poorly Soluble Drugs，德国，Scientific Publishers斯图加特，267-294页(1998)]等。
为了增加微粒在血液中的滞留性，通常，化合物(I)或其盐优选以约0.01～50mol％，更优选0.1～20mol％包含在微粒中。
此外，上述微粒可以用包括蛋白质如抗体、糖类、糖脂、氨基酸、核酸、多种低分子量化合物、高分子化合物等物质来修饰。或者，这些物质可以引入到上述微粒中。这些方法得到的微粒也包括在本发明的微粒中。另外，上述微粒的类脂膜表面还可以用抗体、蛋白质、肽、脂肪酸等来修饰以用于靶向中[D.D.Lasic和F.Martin，StealthLiposomes，美国，CRC Press Inc，93-102页(1995)]，且这些类脂膜表面修饰的微粒也包括在本发明的微粒中。
本发明的微粒可以例如保持或胶囊化药物等，并可作为制剂用来稳定机体组分例如血液组分(例如血液、消化道等)中的药物，降低副作用，增加药物在靶器官如肿瘤中的聚集，或改善药物以口服或透粘膜给药时的吸收。
本发明的微粒用作制剂时，例如被保持或胶囊化的药物并没有特别限定，例如有抗肿瘤剂、造影剂、抗生素、抗真菌剂、具有药理学活性的物质、生物体成分等。
抗肿瘤剂包括例如放线菌素D、丝裂霉素C、色霉素、阿霉素、表柔比星(表阿霉素)、长春瑞滨、柔红霉素、阿柔比星、博来霉素、培洛霉素、长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟(喃氟啶)、阿糖胞苷、依诺他滨、安西他滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、胞嘧啶、阿糖胞苷、伊立替康、喜树碱及其衍生物等。
造影剂包括例如碘海醇、碘克沙醇、吲哚菁绿、碘拉酸钠等。
抗生素包括例如米诺环素、四环素、哌拉西林钠、舒他西林甲苯磺酸盐、阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、阿扑西林、头孢地尼、氟氧头孢钠、头孢替安、头孢卡品酯、头孢克洛、头孢妥仑匹酯、头孢唑啉钠、cefazoran、克拉霉素、克林霉素、红霉素、左氧氟沙星、托氟沙星甲苯磺酸盐、氧氟沙星、环丙沙星、阿贝卡星、异帕米星、地贝卡星、阿米卡星、庆大霉素、万古霉素、磷霉素、及其衍生物等。
抗真菌剂包括例如氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、两性霉素B、咪康唑、及其衍生物等。
具有药理学活性的物质包括例如激素、酶、蛋白质、肽、氨基酸、核酸、基因、反义RNA、反义DNA、siRNA(小干扰RNA)、维生素、糖类、脂类、合成药物等。
生物体成分包括例如血液成分等。
当本发明的微粒用作药物时，一般按上述方法制备的微粒悬浮液本身直接用作注射剂，且该悬浮液可以将其加工以形成口服剂、滴鼻剂、滴眼剂、经皮给药、栓剂、吸入剂等而使用。其可以采用药剂学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、水、生理盐水、植物油加溶剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等，通过常用的方法来制备。
例如，微粒有悬浮液可以通过加入诸如乳糖的载体之后进行冷冻干燥、或加入诸如甘油等的冷冻保存剂之后进行冷冻保存，这些也可以与适当的赋形剂一起进行造粒、干燥加工为口服剂如胶囊剂、片剂或颗粒剂等。
以下基于测试例来描述本发明的效果，但本发明并不局限于其中。测试例1脂质体的平均粒径
在实施例5-8和比较例1-3中制备的各个脂质体的平均粒径通过电泳光散射光度计(ELS)(ELS-800型，由Otsuka Electronics制造)测定。
结果如表1所示，在有2批的情况下，第1批和第2批的平均粒径依次给出。
                                  表1
  平均粒径(nm)
  实施例5(2批)实施例6实施例7实施例8比较例1(2批)比较例2(2批)比较例3   114，125123115116109，127118，125109
如表1所示，实施例5-8制备的含有化合物(2)或(4)的甘油衍生物修饰的脂质体的平均粒径为约120nm，其适用作脂质体。测试例2药物胶囊化率
实施例5-8和比较例1-3制备的各个脂质体悬浮液(下文称为脂质体悬浮液A)进行超速离心处理(1小时，110,000×g，25℃)。每种脂质体悬浮液A和超速离心处理得到的上清液(下文称为上清液A)溶解在2-丙醇和水(8/2体积/体积)的混合溶剂中。用分光光度计(U-3210，Hitachi制造)测定每种溶液在497nm处的吸光度以测定在脂质体悬浮液A和上清液A中的阿霉素的量。另外，制备具有与脂质体悬浮液A相同的磷脂浓度、但不含有阿霉素的脂质体悬浮液(下文称为脂质体悬浮液B)，用上述相同方法测定脂质体中的磷脂酰胆碱(PC)的吸光度。每种脂质体悬浮液中A的脂质体的阿霉素胶囊化率用下式计算：
A：脂质体悬浮液A的吸光度
B：脂质体悬浮液B的吸光度
C：上清液A的吸光度
应予说明，在比较例3中，脂质体残留在超速离心处理后的上清液中，因此按下列等式计算胶囊化率。用Phospholipid C-Test Wako(Wako Pure Chemical Industries)测定磷脂的浓度。
Figure A20048003058500482
A：脂质体悬浮液A的吸光度
B：脂质体悬浮液B的吸光度
C：上清液A的吸光度
D：脂质体悬浮液A的磷脂浓度
E：上清液A的磷脂浓度
结果如表2所示，在2批的情况下，第1批和第2批的胶囊化率依次给出。
                                  表2
  胶囊化率(％)
  实施例5(2批)实施例6实施例7实施例8比较例1(2批)比较例2(2批)比较例3   95，9179968999，9895，8956
如表2所示，比较例3所制备的PEG修饰的脂质体的阿霉素胶囊化率较差，因此很清楚PEG-DSPE含量的增加显然降低了脂质体的稳定性，从而导致了阿霉素的泄漏。另一方面按实施例5-8制备的甘油衍生物修饰的脂质体的阿霉素胶囊化率优异，因此很显然脂质体在稳定性方面优异。即，含有本发明化合物的脂质体，不取决于化合物(1)的含量，具有优异的稳定性。
测试例3
在二乙醚吸入麻醉的条件下，将实施例7和8以及比较例1-3制备的脂质体悬浮液(给药药液)经左尾静脉注射到Crj：CD(SD)IGS大鼠(体重：200～300g，3只/组，在2批的情况下，第1批注入2只、第2批注入1只中)(剂量：阿霉素0.35mg/kg)。用肝素处理的毛细管经规定时间从右尾静脉采血，并离心(5分钟，8,000×g，4℃)得到血浆，通过下列方法测定血浆中的阿霉素浓度。
得到的血浆用含有0.075mol/l盐酸的2-丙醇/水(9/1)混合溶剂溶液稀释10倍，搅拌。得到的稀释液用冰冷却，离心(10分钟，12,000×g，4℃)，用荧光分光光度计，在激发波长500nm和荧光波长550nm下测定得到的上清液的荧光强度。以测定血浆中阿霉素的相同方式，用自没有注入脂质体悬浮液的大鼠采集的血浆将给药药液稀释200倍，测定荧光强度。另外，另行制备阿霉素标准溶液，测定其荧光强度以得到标准曲线。基于标准曲线得到每种血浆和每种给药药液的阿霉素含量，以250g体重的大鼠的血浆量7.8ml计[Pharmaceutical Res.，10，1093-1095(1993)]，分别求出给药后的血浆中残留的阿霉素与总的注入的阿霉素的比率(％)。用血浆阿霉素含量(％)-时间曲线，通过梯形法得到0～24小时内曲线下面积AUC0-24小时。以给以比较例1的未修饰的脂质体时的AUC0-24小时为1计，比较其它的修饰脂质体的AUC0-24小时值。结果如表3所示。
                                            表3
  AUC0-24小时/未修饰的脂质体的AUC0-24
  实施例7实施例8比较例1(未修饰的脂质体)比较例2比较例3   28.937.41.024.821.3
如表3所示，注入实施例7和8的甘油衍生物修饰的脂质体时得到的阿霉素AUC0-24小时值显然高于注入比较例1的未修饰的脂质体的值。而且注入实施例7和8的甘油衍生物修饰的脂质体时得到的阿霉素AUC0-24小时值也高于注入比较例2和3的PEG修饰的脂质体的值。综上所述，对于保持血浆中高的阿霉素含量而言，可认为甘油衍生物修饰的脂质体比PEG修饰的脂质体更有效。因此，预计通过使用本发明的含有脂质体的化合物作为药物载体，可以得到更高的药效，而无需增加给药的量。例如使用本发明的含有脂质体的化合物作为抗肿瘤剂的药物载体，到达肿瘤的药物的量增加了，从而得到有效的药物治疗，降低了副作用等。
在比较例2和3分别制备的具有不同PEG-DSPE含量的PEG修饰的脂质体的阿霉素AUC0-24小时值进行比较，改变PEG-DSPE含量几乎不改变阿霉素AUC0-24小时值。另一方面，在实施例7和8分别制备的含不同含量的化合物(4)的甘油衍生物修饰的脂质体的阿霉素AUC0-24小时值时，改变化合物(4)在甘油衍生物中的含量可以增加阿霉素AUC0- 24小时值。因此可以认为与PEG修饰的脂质体不同，甘油衍生物修饰的脂质体可以进一步改善作为药物载体所需要的血浆中的保留作用。
以下基于实施例和比较例来描述本发明，但本发明并不限于此。
实施例1
制备化合物(2)
反应路线如下所示。在反应路线中，Bn表示苄基；NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，DSPE表示二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。succinicanhydride为琥珀酸酐。
Figure A20048003058500521
根据根本(Nemoto)等人的方法[J.Med.Chem.，38，1673(1995)]制备化合物2：[2-氨基-1，3-双(1，3-二-O-苄基-2-甘油氧基)丙烷]。在室温下，依次将二异丙基乙胺(10.5ml，60.0mmol)、化合物2(19.8g，33.0mmol)的DMF溶液(20ml)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷基)(PyBOP，15.6g，30.0mmol)加入到化合物1(3.5g，15.0mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中(50ml)，在相同温度下搅拌15小时。反应溶液倒入5％硫酸氢钾水溶液中，再用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到浅黄色油状化合物3(18.7g，收率89％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.36(9H，s)，3.40-3.81(32H，m)，4.16(2H，m)，4.48(16H，s)，7.19-7.31(40H，m)
室温下，将三氟乙酸(5ml)倒入化合物3(2.0g，1.43mmol)的二氯甲烷溶液中(45ml)，在相同温度下搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸去溶剂得到浅黄色油状化合物4(1.19g，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.75(1H，s)，2.87(4H，s)，3.47-3.81(28H，m)，4.16(2H，m)，4.48(16H，s)，7.00(2H，d)，7.19-7.31(40H，m)
在室温下将琥珀酸酐(232mg，2.31mmol)逐渐加入到化合物4(1.5g，1.16mmol)的吡啶溶液中(2.0ml)，在100℃搅拌1.5小时。反应溶液冷却到室温，向其中加入2mol/l盐酸，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得到浅黄色油状化合物5(1.62g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.39(2H，m)，2.56(2H，m)，3.45-3.76(32H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.46(16H，s)，6.87(1H，d)，7.19-7.31(40H，m)，8.02(18，d)
室温下，依次将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，495mg，4.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC，886mg，4.30mmol)和三乙胺(0.24ml，1.72mmol)加入到化合物5(3.0g，2.15mmol)的四氢呋喃溶液中(45ml)，回流2小时。然后加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸去溶剂，然后残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶10)得到浅黄色油状化合物6(2.35g，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.49(2H，t)，2.67(4H，s)，2.78(2H，t)，3.40-3.78(32H，m)，4.11-4.22(2H，m)，4.48(16H，d)，6.96(1H，d)，7.19-7.31(40H，m)，8.37(1H，d)
将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE，497mg，0.664mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)的混合溶液中，然后加入化合物6(993mg，0.665mmol)的氯仿溶液(50ml)。向反应混合物中加入含有TEA(184μl)的二氯甲烷(50ml)，在室温、遮光和氩气气氛下搅拌18小时。减压蒸去溶剂，然后残余物通过硅胶柱层析纯化(依次使用甲烷∶氯仿＝0∶100，1∶50，1∶40，1∶30，1∶20，1∶10，1∶7.5或1∶5)得到化合物7(1.032g，0.4857mmol，收率73.1％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：0.85-0.90(6H，t)，1.00-1.35(64H，m)，2.20-2.24(2H，t)，2.45-2.52(2H，m)，3.30-3.92(32H，m)，4.11-4.22(2H，m)，4.44(16H，d)，7.19-7.31(40H，m)
在室温，氢气气氛下，将Pd(OH)2/C(Pd含量：20重量％，516mg)加入到化合物7(1.032g，0.4857mmol)的甲醇溶液中(50ml)，在相同温度下搅拌6小时。经过滤器过滤反应溶液，减压蒸去溶剂，得到化合物8(603mg，收率88.3％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：0.84-0.88(6H，t)，1.10-1.40(64H，m)，2.26-2.33(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.30-3.95(32H，m)，4.14-4.23(2H，m).
FAB-MS：m/z 1404.8([M-H]-，FAR-)
实施例2
制备化合物(4)
反应路线如下所示。在反应路线中，Bn表示苄基；NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，以及DSPE表示二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
Figure A20048003058500551
在室温下，将化合物1(51mg，0.219mmol)、二异丙基乙胺(0.15ml，0.876mmol)和PyBOP(228mg，0.428mmol)加入到化合物4(624mg，0.48mmol)的DMF溶液中(13ml)，在相同温度下搅拌48小时。反应混合物倒入到5％硫酸氢钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。然后，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶0.7)得到黄色油状化合物9(322mg，0.115mmol，收率53％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.32-7.17(80H，m)，4.49-4.38(32H，m)，4.15-4.06(414，m)，3.77-3.27(68H，m)，1.32(9H，s)，(CONH未清楚鉴别)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)：170.2(C×4，CONH)，167.7(C×2，CON)，155.4(C，O2CN)，138.2(C×16)，128.3(CH×16)，128.3(CH×16)，127.7(CH×16)，127.6(CH×16)，127.6(CH×16)，80.5(C)，78.7(CH×8)，73.2(CH2×16)，70.2(CH2×16)，68.9(CH2×8)，52.1(CH2×2)，51.9(CH2×4)，49.6(CH×4)，28.2(CH3×3).
在室温下，将三氟乙酸(0.48ml)滴加到化合物9(322mg，0.115mmol)的二氯甲烷溶液中(48.32ml)。在相同温度下搅拌24小时之后，反应溶液倒入到饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到白色油状化合物10(310mg，0.115mmol，收率100％)。该产物无需纯化即进行下一步反应。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.33-7.18(80H，m)，4.50-4.39(32H，m)，4.20-4.02(4H，m)，3.94-3.28(68H，m)(NH未清楚鉴别)，(CONH未清楚鉴别).
在室温下，将琥珀酸酐(28mg，0.28mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(4mg，0.036mmol)加入到化合物10(190mg，0.071mmol)的吡啶溶液中(3ml)，在50℃下搅拌5小时。将反应溶液加入到2mol/l盐酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶0.7)得到白色油状化合物11(150mg，0.054mmol，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.35-7.17(80H，m)，4.50-4.39(32H，m)，4.22-4.05(4H，m)，4.02-3.27(68H，m)，2.62-2.53(4H，m)，(OH和CONH均未清楚鉴别).
在室温下，将NHS(12mg，0.11mmol)加入到化合物11(150mg，0.054mmol)的四氢呋喃溶液中(2ml)，在相同温度下搅拌15分钟，然后在室温下加入EDC(21mg，0.11mmol)和三乙胺(7ml，0.043mmol)，回流30分钟。反应溶液加入到5％KHSO4水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝20∶1)得到油状化合物12(62mg，0.21mmol，收率40％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.39-7.18(80H，m)，4.54-4.38(32H，m)，4.23-4.07(4H，m)，4.89-3.33(68H，m)，2.77-2.69(4H，m)，2.57-2.49(4H，m)(CONH未清楚鉴别).
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)：172.1(C，CO2 -)，170.4(C，CON)，169.5(C×4，CONH)，168.7(C×2，CON)，168.1(C×2，CON)，138.8(C×16)，129.0(CH×16)，129.0(CH×16)，128.2(CH×16)，128.0(CH×16)，127.6(CH×16)，79.3(CH×8)，73.8(CH2×16)，70.5(CH2×16)，68.9(CH2×8)，52.1(CH2×2)，51.9(CH2×4)，50.4(CH×4)，30.3(CH2)，30.2(CH2)，25.9(CH2×2).
TOF-MS：精确质谱值(M)＝2886，测定值(M+1)＝2887.44
将DSPE(39mg，0.052mmol)用二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂溶解，向其中加入化合物12(150mg，0.052mmol)的氯仿溶液(5ml)和TEA(4μl)。在室温，遮光和氩气气氛下反应混合物搅拌18小时。向反应溶液中再加入DSPE(20mg)，在33℃下搅拌23小时，减压蒸去溶剂，然后残余物通过硅胶柱层析纯化(依次使用甲醇∶氯仿＝0∶100，1∶50，1∶40，1∶30，1∶20，1∶10，1∶7.5或1∶5)得到化合物13(42.4mg，0.0121mmol，收率23.3％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：0.82-0.93(6H，t)，1.10-1.35(64H，m)，2.10-2.25(2H，m)，3.50-3.65(68H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.43(32H，d)，7.23-7.25(80H，m).
在室温，氢气气氛下，将Pd(OH)2/C(Pd含量：20重量％，22mg)加入到化合物13(42.4mg，0.0121mmol)的甲醇溶液中(2.2ml)，在相同温度下搅拌7小时，并在30℃下搅拌17小时。向反应溶液中加入THF(1ml)，然后在30℃下搅拌6小时，在40℃下搅拌21小时，然后向其中加入20mg10％的Pd炭粉末，在40℃下搅拌95.5小时，经过滤器过滤反应溶液，减压蒸去溶剂，得到化合物14(17.2mg，收率68.7％)
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：0.75-0.85(6H，t)，1.10-1.30(64H，m)，3.20-3.52(68H，m).
TOF-MS：m/z 2076.2([M-H]-，ES-)
实施例3
制备化合物(5)(第1种方法)
反应路线如下所示。在反应路线中，Ph表示苯基，Ts表示对甲苯磺酰基，NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，DSPE表示二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
Figure A20048003058500581
按已知方法[Synthesis，879-882，(1998)]制备化合物15。在室温，剧烈搅拌条件下，将化合物16(43.8mg，0.47mmol)缓慢滴加到化合物15(250.0mg，1.89mmol)、溴化四丁基铵(30.5mg，0.09mmol)、氢氧化钾(93.7mg，1.42mmol)和水(0.04ml)的悬浮液中。反应混和物在60℃下搅拌40小时，用乙酸乙酯稀释(150ml)并过滤。滤液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物15(130mg，回收52％)和化合物17(64.8mg，收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.05-3.70(m，9H)，3.65-3.45(m，4h)，3.45-3.41(m，2H)，2.63(br，1H)，1.43(s，6H)，1.41(s，6H)13C-NMR(100MHz，CDCl3)：98.1(C×2)，70.8(CH×2)，69.8(CH2×2)，69.4(CH)，62.3(CH2×2)，62.2(CH2×2)，23.9(CH3×2)，22.9(CH3×2)
在室温，剧烈搅拌条件下，将化合物16(72.2mg，0.78mmol)缓慢滴加到化合物17(1,000mg，3.12mmol)、溴化四丁基铵(50.3mg，0.16mmol)、氢氧化钾(154.5mg，2.34mmol)和水(0.4ml)的悬浮液中。反应混和物在80℃下搅拌48小时，加入水，得到的悬浮液用二氯甲烷萃取(80ml，5次)。收集的有机层用无水碳酸钾干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物17(273.2mg，回收27％)和化合物18(414.6mg，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.05-3.35(m，35H)，1.43(s，12H)，1.40(s，12H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：98.1(C×4)，78.7(CH×2)，71.9(CH2×2)，70.9(CH×4)，69.6(CH)，68.7(CH2×2)，68.6(CH2×2)，62.4(CH2×2)，62.4(CH2×2)，62.3(CH2×2)，62.3(CH2×2)，30.9(CH3)，29.6(CH3)，24.0(CH3 ×2)，24.0(CH3)，23.1(CH3×2)，23.0(CH3)
在室温下，将对甲苯磺酰氯(1.01g，5.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(65.0mg，0.53mmol)加入到化合物18(1.85g，2.66mmol)的吡啶溶液中(1ml)，然后搅拌16小时。将乙酸乙酯加入到得到的反应溶液中，混合物用饱和硫酸铜水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物19。得到的化合物19、叠氮化钠(1.04g，16.0mmol)和溴化四丁基铵(85.8mg，0.27mmol)溶解在DMF中(5ml)，得到的溶液在120℃下搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到得到的反应溶液中，用乙酸乙酯萃取(3次)。萃取液用饱和食盐水洗涤，碳酸钾干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物20(1.2048g，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.01-3.51(m，31H)，3.48-3.40(m，4H)，1.43(s，12H)，1.41(s，12H)
在0℃，将氢化锂铝(2.2mg，0.057mmol)加入到化合物20(20.5mg，0.028mmol)的无水THF溶液中(0.5ml)，得到的悬浮液在室温下搅拌15小时。在0℃将乙酸乙酯滴加到得到的反应溶液中。在停止产生氢气时，向其中加入水(0.1ml)，过滤。滤液用碳酸钾干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物21(7.8mg，收率40％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.02-3.50(m，31H)，1.42(s，12H)，1.40(s，12H)
搅拌下，依次将二异丙基乙胺、化合物21的DMF溶液和PyBOP加入到化合物22的DMF溶液中。反应液体倒入到5％硫酸氢钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸去溶剂，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物23。
在室温下，将氧化锂缓慢加入到化合物23的水溶液中，搅拌。反应液体用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物24。
将NHS、EDC和三乙胺依次加入到化合物24的DMF溶液中，回流。然后将5％的硫酸氢钾水溶液加入到反应溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物25。
如实施例1中化合物6和DSPE反应的相同方式，用得到的化合物25和DSPE得到化合物26。
在酸性条件下，优选在弱酸性条件下，处理化合物26得到化合物27。
实施例4
制备化合物(5)(第2种方法)
反应路线如下所示。在反应路线中，Ph表示苯基，Ts表示对甲苯磺酰基，NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，DSPE表示二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
Figure A20048003058500621
Figure A20048003058500631
按已知方法[J.Am.Chem.Soc，117，8757-8768(1995)]制备化合物28。在室温，剧烈搅拌下，将化合物16(0.91ml，d＝1.183g/l，11.6mmol)缓慢滴加到化合物28(8.739g，48.5mmol)、溴化四丁基铵(0.773g，2.33mmol)、氢氧化钾(2.304g，41.lmmo1)和水(10ml)的悬浮液中，在80℃搅拌40小时。然后向其中加入水(200ml)，得到的悬浮液用二氯甲烷萃取(80ml×5次)。合并有机层用食盐水洗涤，无水碳酸钾干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物28(4.803g，回收55％)和化合物29(2.939g，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.54-7.29(m，10H，芳环)，5.54(s，2H，[-CH2O]2-CHPh)，4.40-3.96(m，9H，[CH2]×4+HOCH-)，3.77-3.67(m，4H，[CH2]×2)，3.39-337(m，2H，[CH2-O-CH]×2)，2.88-2.80(m，1H，-OH)
在室温，剧烈搅拌下，将化合物16(0.087ml，1.11mmol)缓慢滴加到化合物29(1.844g，4.43mmol)、氢化钠(55％分散在矿物油中，0.145g，3.32mmol)的二氧六环(15ml)的悬浮液中。反应混合物在回流下搅拌43小时，向其中加入水(50ml)，得到的悬浮液用二氯甲烷萃取(50ml×3次)。合并的有机层用食盐水洗涤，无水碳酸钾干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物29(1.106g，回收60％)和化合物30(181mg，收率18％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.70-7.28(m，20H，芳环)，5.48(s，4H，[-CH2O]2-CHPh)，4.51-3.47(m，33H，[CH2]×14，[CH]×4，-OH)，3.32-3.30(m，3H，[CH]×3).
以得到的化合物30，按如实施例3中化合物18的同样反应，以下按实施例3中化合物19-24的反应的相同方式，得到化合物36。
如实施例1中化合物6和DSPE反应的相同方式，用得到的化合物36和DSPE得到化合物37。
如实施例1中化合物7的相同方式，在室温，氢气气氛下，通过在甲醇溶液中用Pd(OH)2/C处理化合物38得到化合物27。
参考实施例
制备化合物22
反应路线如下所示。在反应路线中，Bn表示苄基，Succinicanhydride为琥珀酸酐。
Figure A20048003058500641
在室温下，将对甲苯磺酸一水合物(1.80g，9.0mmol)和苯甲醇(31ml，301mmol)依次加入到化合物38(1.00g，7.5mmol)的甲苯溶液中(20ml)，共沸脱水20小时。将二乙醚加入到反应溶液中，冷却。得到的沉淀过滤分离，用二乙醚洗涤。并向其中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到化合物39。
在室温下，将琥珀酸酐(1,125mg，11.25mmol)加入到得到的化合物39的吡啶溶液中(6ml)，在相同温度下搅拌6小时。向反应溶液中加入1mol/l的盐酸，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到化合物40。
在室温下，将无水碳酸钾(2,073mg，15mmol)和硫酸二甲酯(1,895mg，15mmol)依次加入到得到的化合物40的丙酮溶液中(50ml)，混合物回流1小时。然后将5％硫酸氢钾水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物41(545.0mg，收率17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.44-7.29(m，10H)，5.22-5.12(m，4H)，4.27-4.20(m，4H)，3.68(s，3H)，2.70-2.60(m，4H)
在室温，氢气气氛中，将Pd(OH)2/C(Pd：20重量％，25mg)加入到化合物41(535.8mg，1.25mmol)的甲醇溶液中(5ml)，在相同温度下搅拌2小时。过硅藻土535过滤反应溶液，减压蒸去溶剂得到化合物22(309.0mg，收率100％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：4.34-4.05(m，4H)，3.66(s，3H)，232-2.52(m，4H)
实施例5制备含有化合物(2)的甘油衍生物修饰的脂质体(修饰率6.7mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)中，用Vortex搅拌器振摇下进行搅拌。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到的溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/mL的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/mL。得到的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/mL。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化的阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液。向胶囊化的阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入实施例1制备的化合物(2)的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得化合物(2)相对于所希望的甘油衍生物修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为6.7mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有化合物(2)的甘油衍生物修饰的脂质体。按该方式制备2批这种脂质体。
实施例6制备含有化合物(2)的甘油衍生物修饰的脂质体(修饰率15mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，用Vortex搅拌器振摇下进行搅拌。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到的溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/mL的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/mL。得到的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/mL。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化的阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液。向该胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入实施例1制备的化合物(2)的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得化合物(2)相对于所希望的甘油衍生物修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为12mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有化合物(2)的甘油衍生物修饰的脂质体。
实施例7制备含有甘油衍生物脂质体的化合物(4)(修饰率6.7mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，振摇混合物并用Vortex搅拌器搅拌。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到的溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/ml的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/mL。得到的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/ml。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液。向胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入实施例2制备的化合物(4)的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得化合物(4)相对于所希望的甘油衍生物修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为6.7mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有化合物(4)的甘油衍生物修饰的脂质体。
实施例8制备含有甘油衍生物脂质体的化合物(4)(修饰率15mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，振摇混合物并用Vortex搅拌器搅拌。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/ml的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/ml。得到的悬浮液用1mol/l氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/ml。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液。向胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入实施例2制备的化合物(4)的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得化合物(4)相对于所希望的甘油衍生物修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为15mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有化合物(4)的甘油衍生物修饰的脂质体。
比较例1制备未修饰的脂质体
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，用Vortex搅拌器搅拌振摇混合物。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到的溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/mL的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/ml。得到的悬浮液用1mol/l氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/ml。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液。以该方式制备2批这种脂质体。比较例2制备含有PEG修饰的脂质体(修饰率6.7mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，振摇混合物并用Vortex搅拌器搅拌。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/ml的未修饰的脂质体悬浮液以得到。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/ml。得到的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/mL。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液。向胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入PEG-DSPE(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷乙醇胺-N-[聚乙二醇-2000]，从Avanti购得)的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得PEG-DSPE相对于所希望的PEG修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为6.7mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有PEG-修饰的脂质体。以该方式制备2批这种脂质体。
比较例3制备含有PEG修饰的脂质体(修饰率15mol％)
将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液(pH 4.0)加入到HSPC中，用Vortex搅拌器搅拌下振摇混合物。得到的悬浮液在70℃，用0.4μm聚碳酸酯膜过滤器过滤4次，并用0.1μm聚碳酸酯膜过滤器过滤10次。将100mmol/L柠檬酸缓冲溶液加入到得到的溶液中，制备HSPC浓度为62.5mg/mL的未修饰的脂质体悬浮液。将未修饰的脂质体悬浮液加入到阿霉素中以控制阿霉素浓度为1.25mg/ml。得到的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至约7.4，并将蒸馏水加入到悬浮液中以使阿霉素浓度为1mg/mL。得到的悬浮液在70℃加热5分钟以制备胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液。向胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体的悬浮液中加入PEG-DSPE的乙醇溶液(乙醇含量：胶囊化阿霉素的未修饰的脂质体悬浮液的1体积％)，使得PEG-DSPE相对于所希望的PEG修饰的脂质体中的总脂类的摩尔比为15mol％。得到的悬浮液在70℃加热2分钟以得到含有PEG-修饰的脂质体。
工业实用性
本发明提供了一种两性物质或疏水性物质被甘油衍生物修饰的化合物或其盐，其可作为制备药物载体等的表面修饰剂等，以及含有该化合物或其盐的微粒等。

Claims (28)

1.选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或经过间隔基团被下式(1)表示的甘油衍生物修饰的化合物或其盐：
其中，R表示含有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团具有反应性的基团的残基，或是表示含有能够转变为具有反应性基的基团的残基，所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上；n表示大于等于3的整数；且X表示可具有n个下列结构的残基。
Figure A2004800305850002C2
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中n是2m，其中m是2或更大的整数。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中X具有1个或多个串连的分支结构。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构，
Figure A2004800305850002C3
或
Figure A2004800305850002C4
其中Y1、Y2和Y3各自独立地表示单键或选自取代或未取代的亚烷基、羰基、取代或未取代的亚胺基、O、S、磺酰基和亚磺酰基的任意组合之一或相同或不同的两个或更多个的任意组合，且当Y1、Y2和Y3以两个或更多个存在时，其可以相同或不同。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构。
Figure A2004800305850003C2
7.根据权利要求1-6任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构。
Figure A2004800305850003C3
8.根据权利要求1-7任一项的化合物或其盐，其中X含有1～(n-1)个下列结构。
Figure A2004800305850003C4
9.根据权利要求1-8任一项的化合物或其盐，其中R是具有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质的下列基团具有反应性的基团的残基或含有与用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上的间隔基团的下列基团具有反应性的基团的残基，或是含有能够转变为反应性基的基团的残基：选自羧基、氨基、羟基、巯基、甲酰基、硫酸残基、磷酸残基、膦酸残基和其部分结构的基团。
10.权利要求1-8任一项的化合物或其盐，其中R选自羧酸活性酯残基、碳酸酯、马来酰亚胺基、巯基、甲酰基、三氟乙磺酰基、异氰酸酯基、酸酐残基、酰卤残基、乙烯基磺酰基、肼基、氨基、羟基、卤素、羧基、乙烯基和膦酰基。
11.含有至少两种根据权利要求1-10任一项的化合物及其盐的混合物。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物或其盐，其中选自两性物质或疏水性物质的被修饰物质是脂类或其衍生物。
13.下式(2)表示的化合物或其盐：
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
14.下式(3)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850004C2
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
15.下式(4)表示的化合物或其盐：
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
16.下式(5)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850005C2
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
17.下式(6)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850006C1
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
18.下式(7)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850007C1
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
19.下式(8)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850008C1
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
20.下式(9)表示的化合物或其盐：
Figure A2004800305850009C1
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
21.下式(10)表示的化合物或其盐：
其中X表示氢原子或碱金属原子；R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基，且R1和R2的至少一个是饱和脂肪酸残基或不饱和脂肪酸残基；R3和R4可以相同或不同，各自表示具有1-10个碳原子的亚烷基。
22.根据权利要求13-21任一项的化合物，其中R3和R4是亚乙基。
23.微粒，含有选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或经过间隔基团被甘油衍生物修饰的化合物或其盐；所述甘油衍生物包含具有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团有反应性的基团的残基，或包含具有能够转变成所述的有反应性的基团的基团的残基，所述甘油衍生物还包含一个或多个下式表示的结构；所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上，
24.含有根据权利要求1-22任一项的化合物或其盐的微粒。
25.根据权利要求23或24的微粒，其中微粒选自脂质体、脂肪乳、乳液、胶束和微晶体。
26.微粒的表面修饰剂，含有选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质直接或通过间隔基团被甘油衍生物修饰的化合物或其盐；所述甘油衍生物包含具有与选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质或间隔基团有反应性的基团的残基，或是包含具有能够转变为所述反应性基团的基团的残基，所述甘油衍生物还包含一个或多个下式表示的结构；所述间隔基团用于将选自两性物质和疏水性物质的被修饰物质结合至R-X上，
Figure A2004800305850011C2
27.微粒的表面修饰剂，含有根据权利要求1-22任一项的化合物或其盐。
28.根据权利要求26或27的表面修饰剂，其中微粒选自脂质体、脂肪乳、乳液、胶束和微晶体。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7569706B2 (en) * 2002-09-26 2009-08-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Glycerol derivative
WO2008093655A1 (ja) * 2007-01-30 2008-08-07 The University Of Tokushima ポリアルコール化合物および医薬
WO2008114274A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Fresenius Kabi Onclology Ltd. Proliposomal and liposomal compositions
EP2100621A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-16 mivenion GmbH Polyether polyol dendron conjugates with effector molecules for biological targeting
KR20110089427A (ko) * 2008-11-19 2011-08-08 아반토르 퍼포먼스 머티리얼스, 인크. 페녹시 알킬 및 알콕시- 또는 페녹시-페닐 알킬 리간드에 기반한 새로운 크로마토그래피 매질
FR2943544B1 (fr) * 2009-03-31 2012-04-20 Univ Angers Procede de preparation de capsules lipidiques fonctionnalisees.
JP5636692B2 (ja) * 2010-02-26 2014-12-10 国立大学法人徳島大学 ５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法および該方法により得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール３量体の製造方法
WO2013035899A1 (ko) * 2011-09-07 2013-03-14 주식회사 코리아테크노에이전시 5-히드록시-1, 3-디옥산의 제조 방법 및 이를 원료로 한 분기형 글리세롤 3량체의 제조 방법
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US10716802B2 (en) 2013-03-15 2020-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
US10973846B2 (en) 2015-09-24 2021-04-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
GB201814356D0 (en) * 2018-09-04 2018-10-17 Univ Oxford Innovation Ltd Methods of detergents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0720857B2 (ja) * 1988-08-11 1995-03-08 テルモ株式会社 リポソームおよびその製法
US6132763A (en) * 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5552391A (en) * 1990-01-16 1996-09-03 La Jolla Pharmaceutical Company Chemically-defined non-polymeric valency platform molecules and conjugates thereof
JPH06228012A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム製剤
JP3570561B2 (ja) * 1993-07-27 2004-09-29 テルモ株式会社 血管内皮損傷部位を認識する担体
JPH08325271A (ja) 1995-05-31 1996-12-10 Nippon Alkyl Alum Kk ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体、その製造方法及び該誘導体の中間体化合物
JP4827277B2 (ja) * 1998-11-02 2011-11-30 テルモ株式会社 リポソーム
IL146047A0 (en) * 1999-04-23 2002-07-25 Alza Corp Releasable linkage and compositions containing same
JP2001064158A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Terumo Corp リポソーム
US7569706B2 (en) * 2002-09-26 2009-08-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Glycerol derivative

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