CN1181086C - 氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物及其作为佐剂和免疫效应物的用途 - Google Patents

氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物及其作为佐剂和免疫效应物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物，该化合物是佐剂和免疫效应物。该化合物含有以糖苷键与氨基烷基(糖苷配基)连接的2-脱氧-2-氨基-葡萄糖。该化合物在葡萄糖胺环的4或6位碳上被磷酰化并且带有3个3-链烷酰氧基链烷酰基残基。该化合物可以在免疫的动物中增加抗体产生、刺激细胞因子产生和激活巨噬细胞。本发明还公开了这些化合物用作佐剂和免疫效应物的方法。

Description

氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物及其作为佐剂和免疫效应物的用途
体液免疫和细胞介导的免疫是哺乳动物免疫应答的两种主要方式。体液免疫包括对外来抗原产生抗体。抗体由B-淋巴细胞产生。细胞介导的免疫包括T-淋巴细胞的激活，该细胞既可以直接作用于带有外来抗原的被感染细胞，也可以刺激其它细胞作用于被感染细胞。哺乳动物免疫系统的两种方式对于抵御疾病都是很重要的。体液免疫是防御细菌病原体的主要防线。对于病毒性疾病，诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)似乎对于保护性免疫是非常重要的。有效的疫苗可以同时刺激免疫系统的两种方式来抵御疾病。
疫苗向宿主提供了可以引起疾病的外来抗原，从而宿主可以强化保护性免疫应答。常见的疫苗抗原是可引起疾病的微生物的灭活或减活的形式。由于在这些灭活或减活的疫苗中存在非必要成分和抗原，人们进行了大量尝试来提纯疫苗的成分，包括使用化学和重组技术来开发完好的合成抗原。但是，对微生物疫苗的提纯和简化导致了效力的损失。低分子量的合成抗原虽然除去了可能有害的污染物，但它们的免疫原性并不很强。这些观察结果促使研究者们向疫苗组合物中加入佐剂以增强提纯疫苗成分的活性。
目前，在美国被批准用于人的佐剂仅有明矾，一组用于在其中配制免疫抗原的铝盐(例如氢氧化铝、磷酸铝)。特定的载体如明矾可以促进巨噬细胞摄取、加工和表达可溶性抗原。但是，明矾并非只增强体液(抗体)免疫而没有副作用。
有效的佐剂可以在接种了疫苗的动物中同时增强体液和细胞免疫应答。此外，佐剂还必需增强宿主的正常免疫应答而不会恶化宿主的体系。稳定且易于生产的完好合成佐剂不含外源性物质，可具有上述的特性。已经制备并且测试了一些化合物的佐剂特性(Shimizu等1985，Bulusu等1992，Ikeda等1993，Shimizu等1994，Shimizu等1995，Miyajima等1996)，但是，这些化合物通常具有毒性，并且不稳定和/或没有明显的免疫刺激作用。
发现和开发有效的佐剂对于改善现存疫苗的效力和安全性是非常重要的。佐剂可以使合成的肽和糖类抗原具有足够的免疫原性，从而确保了合成疫苗途径取得成功。目前仍需要具有强免疫调节作用的新化合物。
本发明的化合物是氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物(AGPs)，该化合物是佐剂和免疫效应物(immunoeffector)。氨基烷基(糖苷配基)以糖苷的形式连接在2-脱氧-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖(葡萄糖胺)上形成本发明分子的基本结构。该化合物在葡萄糖胺环的4或6位碳上被磷酰化。此外，这些化合物还带有3个3-链烷酰氧基链烷酰基残基。
本发明的化合物是可以在免疫的动物中增加抗体产生、刺激细胞因子产生和激活巨噬细胞的免疫效应物分子。根据本发明，公开了这些化合物用作佐剂和免疫效应物的方法。
本发明的化合物是佐剂和免疫效应物分子，该化合物是氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物(AGPs)。该化合物含有以糖苷键与氨基烷基(糖苷配基)连接的2-脱氧-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖(葡萄糖胺)。该化合物在葡萄糖胺环的4或6位碳上被磷酰化并且带有3个链烷酰氧基链烷酰基残基。本发明的化合物如通式I所示：
其中，X选自O和S；Y选自O和NH；“n”、“m”、“p”和“q”是0-6的整数；R1、R2和R3表示含有约7至约16个碳原子的正(normal)脂肪酰基残基；R4和R5是H或甲基；R6和R7是H、羟基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺基(sulfo)、磺氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、甲酰基或羧基及其酯和酰胺；R8和R9是膦酰基或H。连接正脂肪酰基残基的3’手性中心的构型是R或S，优选R。连接R4或R5的碳原子的立体化学可以是R或S。所有的立体异构体，包括对映体和非对映体及其混合物均包括在本发明的范围内。
本发明化合物中的杂原子X可以是氧或硫。在优选的实施方案中，X是氧。尽管可以通过在X上取代来影响分子的稳定性，但预期具有这些取代的分子的免疫调节活性不会改变。
杂原子X和糖苷配基氮原子之间的碳原子数由“n”和“m”来确定。变量“n”和“m”可以是从0到6的整数。在优选的实施方案中，杂原子X和糖苷配基氮原子之间的碳原子总数为约2到约6，首选约2到约4。
本发明的化合物是磷酰化的氨基烷基葡萄糖胺化合物。化合物可以在葡萄糖胺环的4位或6位被磷酰化(R8或R9)，并且如果在这些位置上的至少一个位置被磷酰化时最为有效。在优选的实施方案中，R8是膦酰基，R9是氢。
本发明的化合物是六酰化的，即它们共含有6个脂肪酸残基。氨基烷基葡萄糖胺部分在葡萄糖胺单元的2-氨基和3-羟基以及糖苷配基单元的氨基被3-羟基链烷酰基残基酰化。在式I中，这三个位置被3-羟基十四烷酰基酰化。3-羟基十四烷酰基残基本身又被正脂肪酸(R1-R3)所取代，共提供三个3-正链烷酰氧基十四烷酰基残基或6个脂肪酸基团。
正脂肪酸R1-R3的链长可以含约7至约16个碳。优选R1-R3是含约9到约14个碳。这些正脂肪酸的链长可以相同或不同。尽管仅描述了正脂肪酸，但预期在本发明化合物R1-R3上取代的不饱和的脂肪酸(即带有双键或叁键的脂肪酸部分)也可以产生生物学活性的分子。此外，预期对3-羟基链烷酰基残基链长的轻微改动不会明显影响生物学活性。
本发明的化合物是佐剂和免疫效应物，可以在免疫的动物中增加抗体产生、刺激细胞因子的产生和刺激细胞介导的免疫应答，包括细胞毒性的T-淋巴细胞应答。在影响个体免疫应答的方法中，可将本发明的化合物用用于注射或食入的可药用载体配制。本文所用术语“可药用载体”是指不会影响活性成分的免疫调节活性并且对给药患者无毒的物质。可药用载体包括水包油或油包水乳液、含水组合物、脂质体、微珠和微粒体。
可以胃肠外给药，即腹膜内、皮下或肌肉内给药的本发明化合物的制剂含有如下优选的载体。用于皮下给药的优选载体的例子包括磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液和0.01-0.1％三乙醇胺在USP注射用水中的溶液。用于肌肉内注射的适宜载体包括10％USP乙醇、40％丙二醇和平衡的可接受等渗溶液如5％葡萄糖溶液。用于静脉内给药的优选载体的例子包括10％USP乙醇、40％丙二醇和平衡的USP注射用水。另一种可接受的载体包括15％USP乙醇和USP注射用水；又一种可接受的载体是0.01-0.1％三乙醇胺在USP注射用水中的溶液。可药用胃肠外溶剂是能够提供溶液或分散液并且所述分散液可以用5微米的滤纸过滤而不会除去活性成分的溶剂。
用于通过粘膜表面给药的载体的例子取决于具体的给药途径。当经口给药时，可以使用药物级的甘露醇、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖化钠、纤维素、碳酸镁等，优选甘露醇。鼻内给药时，可以使用聚乙二醇或二醇类化合物、蔗糖和/或甲基纤维素，以及防腐剂如氯苄烷铵、EDTA，优选聚乙二醇，当吸入给药时，适宜的载体是聚乙二醇或二醇类化合物、甲基纤维素、分散剂和防腐剂，优选聚乙二醇。
本发明的化合物以“有效量”向个体给药以影响或增强个体的免疫应答。本文所用“有效量”是表现出的应答超过载体或阴性对照的量。向患者给药的本发明化合物的精确剂量取决于所用的具体AGP、给药途径、药物组合物和患者。例如，以体重70kg的成人患者为例，当皮下给药以增强抗体应答时，所用AGP的量为1至约250微克，优选约25至约50微克。
在疫苗组合物中，将本发明AGP与抗原一起向恒温动物、包括人进行给药。本领域技术人员很容易确定用于引起所需应答的抗原量，所述抗原的量随给药抗原的种类、给药途径和免疫策略而改变。例如，将0.2μg破伤风类毒素与本发明的化合物一起对小鼠皮下给药免疫两次(两次间隔为21天)引起了对该抗原的体液免疫应答。
本发明的化合物通过将N-酰氧基酰基化的或N-保护的氨基链烷醇或氨基烷硫醇(糖苷配基单元)与适宜保护的和/或3-O-酰氧基酰基化的葡萄糖胺单元缩合进行合成。在制备本发明化合物的一个优选方法中(反应方案1)，将N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc))-保护的葡萄糖基卤化物1(Z＝F、Cl、Br)与N-[(R)-3-正-链烷酰氧基十四烷酰基]氨基链烷醇或硫醇2(带有适宜保护形式的R6和R7)通过Koenigs-Knorr型反应在汞或银盐的存在下偶联生成糖苷中间体3。优选葡萄糖胺单元1带有端基异构的氯原子(Z＝Cl)，偶联催化剂是三氟甲基磺酸银。中间体3还可以通过将糖苷配基单元2与N-Troc-保护的葡萄糖乙酸酯(Z＝OAc)或相关的活泼衍生物在Lewis酸如三氟化硼乙醚合物的存在下偶联制得。“活泼的”是指在葡萄糖胺单元的端基异构中心连接有适宜的可置换离去基“Z”。葡萄糖胺单元1在3位带有(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酰基残基，并且在6-羟基和4-磷酸酯部分带有适宜的保护基。磷酸酯基团的典型保护基包括但不仅限于，苯基、苄基和邻二甲苯基。优选用两个苯基对磷酸酯基团进行保护。6-位可用糖化学中常用的封闭基团如硅烷基、苄基或苄氧基甲基醚或烷基碳酸酯进行临时性保护。优选将6-羟基以1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯(TCBOC)的形式保护。
将Koenigs-Knorr偶联产物3中的三氯乙基保护基用锌除去并将葡萄糖胺的氮用(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酸4在适宜偶联剂的存在下选择性地酰化生成六酰基化的衍生物5。然后在钯或铂催化剂的存在下催化氢化或用其它适宜的方法除去5中其余的保护基得到式(I)化合物。
用于合成葡萄糖基供体1的适宜原料是2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-β-D-吡喃葡糖苷，该化合物可以从可购买到的D-葡萄糖胺盐酸盐用公知的方法制备。2-(三甲基硅烷基)乙基葡糖苷原料向葡萄糖基供体1的转变可以通过本文描述的本领域已知方法或其改变形式来完成。糖苷配基单元2可以通过将可购买到的原料用适宜的(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酸4 N-酰氧基酰基化或将可以通过化学文献中已知的方法制得的原料N-酰氧基酰基化进行制备。或者，可将2中的酰氧基酰基残基用适宜的胺保护基取代，然后在偶联反应后除去该保护基，例如在以下第二个优选实施方案中所描述的。
在制备本发明化合物的第二个优选实施方案(反应方案2)中，在葡萄糖胺和糖苷配基单元中引入(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酰基和磷酸酯基团是在葡萄糖基化(偶联)反应之后用适于化学区分所存在的氨基和羟基的N-和O-保护基进行。优选将N-Troc-保护的葡萄糖基供体6与N-烯丙氧羰基(AOC)-保护的氨基链烷醇或硫醇7在适宜催化剂的存在下偶联生成氨基烷基β-葡萄糖苷8。首选葡萄糖基供体6带有端基异构的乙酰氧基(Z＝OAc)，偶联催化剂是三氟化硼乙醚合物。用于糖苷配基氨基的其它N-保护基包括但不仅限于本领域技术人员熟知的常用氨基甲酸酯化合物，例如叔丁基(t-BOC)、苄基(Cbz)、2，2，2-三氯乙基乙基(Troc)和9-芴基甲基(Fmoc)。
用碱裂解偶联产物8中的乙酸酯基团并在本领域已知的常规条件下形成4，6-丙酮化物得到中间体9。将9用(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酸4 3-O-酰基化，然后用钯(O)催化除去糖苷配基N-AOC基团并用(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酸4N-酰基化生成中间体10。将丙酮化物水解并按照制备葡萄糖基供体1所描述的方法将4-位和6-位功能基化得到中间体3(Y＝O)，然后将其按照反应方案1进行反应生成通式(I)的化合物。
通过以下非限定性实施例和测试实施例进一步说明本发明，给出这些实施例的目的仅仅是为了进行说明。需要注意的是，在葡萄糖胺和糖苷配基单元中引入(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酰基和磷酸酯基团并不是必需按照反应方案1和2或以下实施例中所描述的顺序进行。
反应方案1
反应方案2
实施例1-29描述了制备本发明AGP化合物的方法。测试实施例1-7描述了测定这些化合物的免疫原性所进行的试验。表1列出了这些实施例中各化合物的化学组成和实验参照号。
                            表1
实施例   Ref.No.     R1-R3       n    p    R6    q     R7
  1        -           -            -    -    -      -     -
  2       B1*       n-C13H27CO   0    1    OH     0     H
  3       B2**      n-C13H27CO   0    1    OH     0     H
  4       B3         n-C11H23CO   0    1    OH     0     H
  5       B4         n-C10H21CO   0    1    OH     0     H
  6       B5         n-C9H19CO    0    1    OH     0     H
  7       B6***     n-C9H19CO    0    1    OH     0     H
  8       B7         n-C8H17CO    0    1    OH     0     H
  9       B8         n-C6H13CO    0    1    OH     0     H
  10      B9         n-C9H19CO    1    1    OH     0     H
  11      B10        n-C9H19CO    0    2    OH     0     H
  12      B11        n-C13H27CO   0    0    CO2H  0     H
  13      B12        n-C11H23CO   0    0    CO2H  0     H
  14      B13        n-C10H21CO   0    0    CO2H  0     H
  15      B14**     n-C9H19CO    0    0    CO2H  0     H
  16      B15*      n-C9H19CO    0    0    CO2H  0     H
                              表1续
实施例 Ref.No.   R1-R3         n    p    R6      q    R7
  17    B16      n-C8H17CO     0    0    CO2H    0    H
  18    B17      n-C7H15CO     0    0    CO2H    0    H
  19    B18      n-C6H13CO     0    0    CO2H    0    H
  20    B19      n-C13H27CO    0    0    H         0    H
  21    B20      n-C9H19CO     0    0    H         0    H
  22    B21      n-C13H27CO    1    0    H         0    H
  23    B22      n-C13H27CO    2    0    H         0    H
  24    B23      n-C13H27CO    4    0    H         0    H
  25    B24      n-C13H27CO    0    0    CONH2    0    H
  26    B25      n-C9H19CO     0    0    CONH2    0    H
  27    B26      n-C13H27CO    0    0    CO2Me    0    H
  28    B27      n-C13H27CO    0    0    H         1    CO2H
  29    B28      n-C9H19CO     1    0    H         1    CO2H
对于所有给出的实施例：X＝Y＝O；R4＝R5＝H；m＝0；R8＝膦酰基；R9＝H。
*R5所连接的碳原子的立体化学是S。
**R5所连接的碳原子的立体化学是R。
***R8是H，R9是膦酰基。
实施例1
(R)-3-正链烷酰氧基十四烷酸(4)的制备
(1)将3-氧代十四烷酸甲酯(19g，0.074mol)的甲醇(100mL)溶液用氩气脱气(15分钟)。加入[(R)-Ru(Binap)Cl]2NEt3催化剂(0.187g，0.111mmol)和2N盐酸(0.5mL)，然后将形成的混合物于60psig和40-50℃下氢化18小时。将反应液用己烷(250mL)稀释，用短的硅胶柱过滤，然后浓缩。将粗产物溶于四氢呋喃(THF；200mL)，用2.4N氢氧化锂水溶液(83mL，0.2mol)处理并室温剧烈搅拌4小时。将得到的浆液在乙醚(200mL)和1N盐酸(20mL)之间进行分配，然后分液。将水层用乙醚(100mL)萃取，将合并的乙醚萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品羟基酸溶于热的乙腈(250mL)，用二环己基胺(DCHA；17mL，0.085mol)处理并于60℃搅拌1小时。收集冷却时形成的结晶产物并用乙腈(650mL)重结晶得到28.6g(91％)无色固体状二环己基铵(R)-3-羟基十四烷酸盐：mp 94-95℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(～t，3H，J～6.5Hz)，1.05-1.58(m，24H)，1.65(m，2H)，1.80(m，4H)，2.01(br d，4H)，2.18(dd，1H，J＝15.7，9.4Hz)，2.36(dd，1H，J＝15.7，2.6Hz)，2.94(m，2H)，3.84(m，1H)。
(2)向以上(1)中制得的化合物(50g，0.117mol)和2，4’-二溴苯乙酮(39g，0.14mol)的混合物的乙酸乙酯(2.3L)溶液中加入三乙胺(19.6mL，0.14mol)并将形成的溶液室温搅拌18小时。收集形成的大量沉淀并用温热的乙酸乙酯(3×400mL)研制。将合并的研磨剂和滤液用1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。减压蒸除挥发性成分并将得到的粗产物用乙酸乙酯-己烷结晶得到47.2g(91％)无色固体状(R)-3-羟基十四烷酸对-溴苯甲酰甲基酯：mp 109-109.5℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(～t，3H，J～6.5Hz)1.15-1.70(m，20H)，2.56(dd，1H，J＝15.1，9.1Hz)，2.69(dd，1H，J＝15.1，2.9Hz)，3.27(br s，1H)，4.12(m，1H)，5.31(d，1H，J＝16.5Hz)，5.42(d，1H，J＝16.5Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)。
(3)将含有4-二甲氨基吡啶(0.12g.1.0mmol)和吡啶(5mL，62mmol)的以上(2)中制得的化合物(4.6g，10.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用肉豆蔻酰氯(3.1mL，11.4mmol)在室温下处理。室温搅拌5小时后，加入甲醇(0.5mL)，然后将反应混合物浓缩。将残余物在乙醚(150mL)和冷的10％盐酸(50mL)之间进行分配并分液。将乙醚层干燥(硫酸钠)并浓缩，将得到残余物在短的硅胶垫上纯化，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱。将二酯溶于乙酸(42mL)并在60℃下于1小时内分3等份加入锌粉(约6g，9mmol)。60℃继续反应1小时后，将冷却的反应混合物超声处理(5分钟)，用硅藻土过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯-己烷洗脱得到4.17g(82％)无色固体状(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸：mp 28-29℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(～t，6H)，1.15-1.40(m，38H)，1.50-1.70(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7.4Hz)，2.56(dd，1H，J＝15.9，5.8Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.9，7.1Hz)，5.21(m，1H)。
(4)按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式，将实施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用月桂酰氯(1.45mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中酰化，然后用锌(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，6H，J＝6.5Hz)，1.0-1.75(m，46H)，2.30(m，2H)，2.62(m，2H)，5.22(m，1H)。
(5)将实施例1-(2)制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用十一烷酸(1.16g，6.25mmol)和EDC·MeI(2.08g，7.0mmol)在二氯甲烷(60mmL)中处理，然后按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式用锌(9.3g，142rnmol)在乙酸(40mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.7Hz)，1.0-1.75(m，44H)，2.29(m，2H)，2.61(m，2H)，5.22(m，1H)。
(6)按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式，将实施例1-(2)中制得的化合物(4.4g，10mmol)用癸酰氯(2.3mL，11mmol)在吡啶(1.2mL，15.0mmol)的存在下在二氯甲烷(100mL)中酰化，然后用锌(16.4g，250mmol)在乙酸(60mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-癸酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.8.Hz)，1.0-1.75(m，34H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.61(t，2H，J＝4.2Hz)，5.22(m，1H)。
(7)按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式，将实施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用壬酰氯(1.13mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中酰化，然后用锌(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-壬酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.9Hz)，1.0-1.75(m，32H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.61(m，2H)，5.22(m，1H)。
(8)按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式，将实施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用辛酰氯(1.07mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中酰化，然后用锌(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-辛酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，6H，J＝6.9Hz)，1.0-1.75(m，30H)，2.32(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝4.4Hz)，5.23(m，1H)。
(9)按照与实施例1-(3)中的描述相同的方式，将实施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用庚酰氯(0.97mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中酰化，然后用锌(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脱保护得到无色油状的(R)-3-庚酰氧基十四烷酸：1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.8Hz)，1.0-1.75(m，28H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.61(d，2H，J＝5.8’Hz)，5.22(m，1H)。
实施例2(B1)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)向2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-D-吡喃葡萄糖苷(6.46g，20.2mmol)的氯仿(300mL)溶液中加入1N碳酸氢钠水溶液(300mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(8.5g，40mmol)。将形成的混合物室温下剧烈搅拌3小时。分出有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩得到无色糖浆。快速硅胶色谱(梯度洗脱，30→40％乙酸乙酯-己烷)得到9.6g(96％)无色固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：mp69-70℃；1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.94(m，2H)，1.44和1.52(2s，6H)，2.94(br s，1H)，3.23-3.37(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，3.79(t，1H，J＝～10.5Hz)，3.88-4.08(m，3H)，4.65(d，1H，J＝8.3Hz)，4.74(m，2H)，5.39(d，1H，J＝7.4Hz)。
(2)将以上(1)中制得的化合物(7.5g，15.2mmol)、(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(7.58g，16.7mmol)和4-吡咯烷吡啶(0.25g，1.7mmol)的二氯甲烷(95mL)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC·MeI；4.94g，16.7mmol)处理并室温搅拌16小时。将反应混合物用短的硅藻土垫过滤，浓缩并将得到的残余物在90％乙酸水溶液(100mL)中于60℃加热1小时。将混合物浓缩并通过与甲苯(2×150mL)共沸除去残余的乙酸和水。将二醇粗品通过快速硅胶色谱纯化(梯度洗脱，30-40％乙酸乙酯-己烷)得到11.8g(83％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.9(m，8H)，1.1-1.7(m，42H)，2.30(t，2H，J＝7.4Hz)，2.52(m，2H)，3.36-3.72(m，4H)，3.78-4.03(m，3H)，4.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(d，1H，J＝11Hz)，4.77(d，1H，J＝11Hz)，5.0-5.15(m，2H)，5.20(d，1H，J＝7.4Hz)。
(3)0℃下，向以上(2)中制得的化合物(10.9g，12mmol)和吡啶(2mL，25mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中于15分钟内滴加氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(3.17g，13.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。将反应混合物在3.5小时内缓慢升温至室温。依次加入4-吡咯烷基吡啶(0.89g，6.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10.5mL，60mmol)和氯代磷酸二苯酯(3.7mL，18mmol)并将形成的混合物室温搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用冷的7.5％盐酸(2×250mL)、水(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤，干燥(硫酸钠)然后浓缩。将得到的残余物通过快速硅胶色谱纯化，用12.5％乙酸乙酯-己烷洗脱得到15.1g(95％)粘稠油状的2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.8-1.0(m，8H)，1.1-1.65(m，42H)，1.83和1.90(2s，6H)，2.15-2.45(m，4H)，3.34(q，1H，J＝～8Hz)，3.37(m，1H)，3.81(m，1H)，3.95(m，1H)，4.27(dd，1H，J＝12，5Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.58(d，1H，J＝12Hz)，4.66(q，1H，J＝～9Hz)，4.86(d，1H，J＝12Hz)，5.03(d，1H，J＝7.9Hz)，5.21(m，1H)，5.54-5.70(m，2H)，7.2-7.8(m，10H)。
(4)0℃下，向以上(3)中制得的化合物(1.87g，1.41mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中于10分钟内滴加三氟乙酸(TFA；6mL)，然后于0℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将通过与甲苯(2×5mL)共沸除去残余的TFA。0℃下，向乳醇和二甲基甲酰胺(2.2mL，28.2mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中于15分钟内滴加草酰溴(2.0M的二氯甲烷溶液；2.1mL，4.2mmol)并将形成的悬浮液0℃搅拌24小时。将反应混合物在冷的饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和乙醚(50mL)之间进行分配并反应。将乙醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到1.85g(～100％)无色玻璃样2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物。
(5)将(R)-2-氨基-3-苄氧基-1-丙醇(0.46g，2.33mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(1.29g，2.83mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用EDC·MeI(0.78g，2.79mmol)处理并室温搅拌16小时。将反应混合物用短的硅藻土垫过滤并浓缩。快速硅胶色谱，用45％乙酸乙酯-己烷洗脱得到1.1g(69％)无色固体状3-苄氧基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙醇：mp 42-44.5℃；1H NMRδ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，42H)，2.50(t，2H，J＝7.5Hz)，2.46(m，2H)，3.56(br s，1H)，3.5-3.75(m，3H)，3.78(dd，1H，J＝11，4Hz)，4.08(m，1H)，4.51(s，2H)，5.17(m，1H)，6.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)。
(6)向以上(4)制得的化合物(1.00g，0.776mmol)和以上(5)制备的化合物(0.35g，0.57mmol)的二氯乙烷(4.5mL)溶液中加入4分子筛的粉末(1.25g)和硫酸钙(2.7g，20mmol)。室温搅拌10分钟后，将混合物用氰化汞(1.0g，4.0mmol)处理，然后避光加热回流12小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用硅藻土过滤。将滤液用1N KI水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷-MeOH(80∶20∶0→70∶30∶1，梯度洗脱)得到0.66g(63％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMRδ0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.65(m，84H)，1.79和1.86(2s，6H)，2.1-2.5(m，8H)，3.35-3.55(m，3H)，3.65-3.8(m，3H)，4.1-4.75(m，9H)，5.05-5.3(m，2H)，5.3-5.5(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(7)55℃下，向搅拌中的以上(6)中制得的化合物(0.60g，0.328mmol)的乙酸(9mL)溶液中于1小时内分三等份加入锌粉(1.1g，16mmol)。将冷却的反应混合物超声处理，用硅藻土床过滤并浓缩。将得到的残余物在二氯甲烷(60mL)和冷的1N盐酸(35mL)之间进行分配并分液。将有机层用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将得到的残余物和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.18g，0.39mmol)的混合物的CH2Cl2(3.5mL)溶液与研成粉末的4分子筛(0.1g)一起室温搅拌30分钟，然后用2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ；0.12g，0.49mmol)处理。将形成的混合物室温搅拌6小时，用硅藻土过滤，然后浓缩。硅胶色谱(梯度洗脱，0.5-1％MeOH-CHCl3)得到0.31g(50％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.8(m，126H)，2.1-2.5(m，12H)，3.35-3.75(m，6H)，3.80(m，2H)，4.23(mt1H)，4.46(d，1H，J＝12Hz)，4.51(d，1H，J＝12Hz)，4.65(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.82(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.47(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.16(d，1H，J＝8.1Hz)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(8)将以上(7)中制得的化合物(0.26g，0.138mmol)的THF(25mL)溶液在5％钯炭(50mg)的存在下室温和常压下氢化16小时。滤除催化剂后，加入乙酸(3mL)和氧化铂(0.14g)并在75psig下室温氢化24小时。将形成的乳白色反应混合物用2∶1氯仿-甲醇(20mL)稀释并短暂地超声处理得到澄清的溶液。收集催化剂，用2∶1氯仿-甲醇(2×5mL)洗涤并将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物在35℃超声5分钟使其溶于1％三乙胺水溶液(10mL)，然后将形成的溶液冷冻干燥。快速硅胶色谱，用甲醇-水-三乙胺(94∶6∶0.5∶0.5→88∶12∶1.0∶1.0，梯度洗脱)洗脱得到0.20g(84％)无色粉末状产物。将部分经色谱纯化的产物溶于冷的2∶1氯仿-甲醇(33mL)并用冷的0.1N盐酸(14mL)洗涤。将下层的有机层过滤并浓缩，将得到的游离酸在1％三乙胺水溶液(无热源，15mL)中冷冻干燥得到0.160g无色固体状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 178-180℃(分解)；IR(薄膜)3293，3103，2959，2924，2855，1732，1654，1640，1553，1467，1377，1259，1175，1106，1086，1050，803，720cm-1；HMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.15-2.75(m，12H)，3.02(q，6H，J＝7Hz)，3.35-4.1(m，7H)，4.22(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.77(d，1H，J＝8Hz)，5.05-5.35(m，4H)，6.58(d，1H，J＝6Hz)，6.73(d，1H，J＝7.5Hz，NH)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.2，170.7，170.5，170.0，100.7，75.9，72.7，71.2，71.0，70.8，70.6，67.9，61.7，60.5，55.0，50.4，45.6，41.4，39.5，34.5，34.4，32.0，31.8，30.3，29.8，29.4，29.3，25.3，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析：C19H192N3O18P·5H2O计算值：C，64.84；H，11.10；N，2.29；P，1.69。实测值：C，64.69；H，11.24；N，1.93；P，1.44。
实施例3(B2)
3-羟基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)将实施例2-(5)中制得的化合物(0.63g，1.02mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液依次用吡啶(0.4mL，5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(0.307g，1.23mmol)处理并室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸除挥发性成分得到残余物，将该残余物溶于THF-AcOH(10mL，9∶1)并在5％钯炭(150mg)的存在下室温和常压下氢化24小时。滤除催化剂并将滤液浓缩后，将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脱得到0.536g(72％)无定形固体状3-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基氧基)-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙醇：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.1-1.7(m，42H)，1.94(s，6H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(d，2H，J＝6Hz)，3.50(br s，1H)，3.72(m，2H)，4.15-4.35(m，3H)，5.15(m，1H)，6.18(d，1H，J＝7.2Hz)。
(2)按照与实施例2-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(0.310g，0.426mmol)和实施例2(4)中制得的化合物(0.961g，0.745mmol)在氰化汞(0.43g，1.7mmol)的存在偶联得到0.644g(78％)无定形固体状3-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基氧基)-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ(0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，84H)，1.81和1.89(2s，6H)，1.93(s，6H)，2.15-2.55(m，8H)，3.45-3.7(m，2H)，3.80(br d，1H，J＝9Hz)，3.9-4.45(m，6H)，4.6-4.8(m，3H)，4.87(d，1H，J＝8.1Hz)，5.0-5.25(m，2H)，5.48(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.1-6.3(m，2H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(0.602g，0.310mmol)用锌(1.5g，23mmol)脱保护并用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.17g，0.37mmol)在EEDQ(0.115g，0.467mmol)的存在下酰化得到0.365g(66％)无定形固体状3-羟基-(R)-2-[(R)3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，126H)，2.15-2.55(m，12H)，3.18(br s，1H)，3.45-3.8(m，8H)，3.85-4.05(m，2H)，4.69(q，1H，J＝～9.5Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.42(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.42(d，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.2Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(0.355g，0.196mmol)在氧化铂(175mg)的存在下氢化得到0.265g(77％)无色固体状3-羟基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 159-160℃；IR(薄膜)3291，2956，2922，2853，1738，1732，1716，1650，1643，1556，1468，1171，1109，1083，1051cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.15-2.75(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7Hz)，3.25-3.45(m，2H)，3.5-4.05(m，12H)，4.19(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.48(d，1H，J＝8.4Hz)，5.04-5.26(m，4H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，1＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.4，170.7，170.6，170.1，101.0，76.0，72.6，71.4，71.0，70.8，70.6，68.7，61.8，60.5，55.3，50.5，45.6，41.5，41.4，39.5，34.6，34.4，34.3，32.0，29.8，29.4，25.4，25.1，22.7，l4.1，8.6。
元素分析C99H192N3O18P·H2O计算值：C，67.50；H，11.10；N，2.39；P，1.76。实测值：C，67.40；H，11.22；N，2.34；P，2.11。
实施例4(B3)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C11H23CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)将D-葡萄糖胺盐酸盐(20g，92.8mmol)的H2O(250mL)溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(14.05mL，102mmol)处理并剧烈搅拌18小时。将形成的白色固体收集在烧结的漏斗上并真空干燥24小时。将该固体的吡啶(100mL)溶液冷却至0℃并通过加液漏斗加入乙酸酐(100mL)。将该溶液室温搅拌18小时，倒入1L水中并用氯仿(3×500mL)萃取。真空蒸除溶剂得到45g(定量)N-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷，该物质不经纯化直接使用：1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，6H)，2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，4.03(m，1H)，4.07(d，1H，J＝12.4Hz)，4.22(dt，1H，J＝9.9，3.6Hz)，4.30(dd，1H，J＝12.4，4.OHz)，4.64(d，1H，J＝9.6Hz)，5.28(dt，1H，J＝10.2，9.9Hz)，6.25(d，1H，J＝3.6Hz)。
(2)将(R)-2-氨基-3-苄氧基-1-丙醇(5g，27.6mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液用氯甲酸烯丙基酯(3.2mL，30mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)处理18小时。分出有机层并真空浓缩。通过色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到6.9g(94％)无定形固体状(R)-2-(烯丙氧基羰基氨基)-3-苄氧基-1-丙醇：1H NMR(CDCl3)δ2.56(br s，1H)，3.69(m，3H)，388(m，2H)，4.54(s，2H)，4.58(d，2H，J＝5.6Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.4，1.1Hz)，5.33(dd，1H，J＝17.1，1.1Hz)，5.42(m，1H)，5.93(m，1H)，7.35(m，5H)。
(3)将以上(1)和(2)制得的化合物(分别为8.9g，17mmol和3.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液用三氟化硼乙醚合物(4.3mL，34mmol)室温处理16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)终止反应并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩。将得到的残余物色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到6.03g(83％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧羰基氨基)丙基2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，3.45(m，1H)，3.54(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(d，1H，J＝7.2Hz)，3.91(m，2H)，4.12(d，1H，J＝12.2Hz)，4.26(dd，1H，J＝12.4，4.7Hz)，4.37(d，1H，J＝8.2Hz)，4.43(d，1H，J＝12.1Hz)，4.55(m，2H)，4.68(m，2H)，4.87(d，1H，J＝8.0Hz)，5.07(m，2H)，5.21(d，1H，J＝9.7Hz)，5.29(d，1H，J＝17.3Hz)，5.91(m，1H)，7.36(m，5H)。
(4)将以上(3)中制得的化合物(6.0g，8.3mmol)的甲醇(83mL)溶液用氢氧化铵(8.3mL)室温处理2小时。真空蒸除溶剂并用2，2-二甲氧基丙烷(50mL)代替，然后加入樟脑磺酸(100mg)。将反应液搅拌18小时，用固体碳酸氢钠(1g)中和，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.58g(86％)3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，1.53(s，3H)，2.94(m，1H)，3.25(m，1H)，3.55(m，4H)，3.83(m，3H)，3.93(m，3H)，4.52(m，5H)，4.68(d，1H，J＝12.1Hz)，4.77(d，1H，J＝12.1Hz)，5.07(m，1H)，5.26(m，2H)，5.92(m，1H)，7.37(m，5H)。
(5)将以上(4)中制得的化合物(1.0g，1.56mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(730mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下处理。将反应液室温搅拌18小时，用6×8cm的硅胶塞过滤，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.33g(82％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，38H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(t，2H，J＝7.4Hz)，2.49(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.1，6.6Hz)，3.25-4.0(m，9H)，4.38(m，2H)，4.54(m，2H)，4.65(m，2H)，4.97(m，2H)，5.25(m，5H)，5.88(m，1H)，7.34(m，5H)。
(6)向以上(5)中制得的化合物(1.31g，1.25mmol)的THF(20mL)溶液中加入丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)并将该溶液在氩气流下脱气30分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(200mg)并将反应液室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱，用5-10％乙酸乙酯/氯仿洗脱。将得到游离胺用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(560mg，1.38mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下在CH2Cl2(15mL)中酰化。室温搅拌18小时后，真空蒸除溶剂并将得到的油进行硅胶色谱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.02g(63％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，78H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(m，4H)，2.49(dd，1H，J＝15.1，6.OHz)，2.61(dd，1H，J＝15.1，6.6Hz)，3.25-4.0(m，9H)，5.01(m，2H)，6.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(m，5H)。
(7)将以上(6)中制得的化合物(1.0g，0.78mmol)用90％乙酸水溶液(20mL)在60℃下处理1小时。将溶液真空浓缩并通过与甲苯(10mL)共沸除去残余的乙酸和水。将残余物溶于二氯甲烷，冷却至0℃，用吡啶(0.076mL，0.94mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(205mg，0.86mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液处理。然后将反应混合物升温并在室温下搅拌18小时。将形成的淡黄色溶液用氯代磷酸酯二苯酯(0.24mL，1.17mmol)、三乙胺(0.22mL，1.56mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理，然后在室温下继续搅拌24小时。将反应混合物用乙醚(100mL)稀释并用10％盐酸(50mL)洗涤。分出有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶色谱分离，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.13g(85％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，78H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.6Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(m，15H)。
(8)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(7)中制得的化合物(1.1g，0.65mmol)用锌(2.1g，32mmol)脱保护并用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(330mmg，0.78mmol)在EEDQ(230mg，0.94mmol)的存在下酰化得到399mg(37％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(9)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(8)中制得的化合物(399mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到65mg(16％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 181-184℃(分解)：IR(薄膜)3306，2956，2922，2852，1732，1644，1549，1467，1377，1164，1106，1051，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，123H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-4.0(m，13H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝7.7Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，101.0，75.5，73.0，71.1，70.9，70.6t 67.9，61.6，60.7，54.4，50.4，45.8，41.6，41.4，39.6，34.6，31.9，29.7，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C93H180N3O18P·H2O计算值：C，66.59；H，10.94；N，2.50；P，1.85。实测值：C，66.79；H，10.65；N，2.36；P，1.70。
实施例5(B4)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C10H21CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将实施例4-(4)中制备的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(705mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中酰化得到1.23g(77％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，36H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(m，2H)，2.52(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.5，6.8Hz)，3.25(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.31(m，2H)，4.54(m，2H)，4.64(m，2H)，5.02(m，2H)，5.18(m，2H)，5.25(m，1H)，5.86(m，1H)，7.34(m，5H)。
(2)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(1.21g，1.17mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)钯(O)(200mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，72H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(m，3H)，2.38(m，5H)，2.49(dd，1H，J＝15.2，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.0，6.5Hz)，3.25-4.0(m，9H)，4.30(m，2H)，4.59(m，3H)，6.03(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(910g，0.71mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护，然后用吡啶(0.071mL，0.88mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(195mg，0.80mmol)在CH2Cl2中处理，然后用氯代磷酸二苯酯(0.23mL，1.10mmol)、三乙胺(0.20mL，1.46mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到1.10g(89％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(1，12H，J＝6.7Hz)，1.1-1.6(m，72H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.7Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.6Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.59mmol)用锌(2.0g，30mmol)脱保护并用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(292mg，0.71mmol)在EEDQ(210mg，0.85mmol)的存在下酰化得到388mg(40％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
存在下酰化得到388mg(40％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(388mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到65mg(17％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 183-184℃；IR(薄膜)3306，2956，2922，2852，1732，1644，1550，1467，1377，1164，1106，1052，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，117H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-3.9(m，13H)，4.23(m，1H)，4.45(d，1H，J＝8.2Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，101.0，75.5，73.1，71.5，71.3，70.9，70.6，67.8，61.6，60.7，54.4，50.5，45.8，41.5，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.2，29.8，29.7，29.4，28.6，26.1，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C90H174N3O18P·H2O计算值：C，66.10；H，10.85；N，2.57；P，1.89。实测值：C，66.34；H，10.69；N，2.32；P，1.99。
实施例6(B5)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将实施例4-(4)中制得的化合物(2.0g，3.12mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.36g，3.42mmol)在EDC·MeI(1.12g，3.74mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在CH2Cl2(40mmL)中酰化得到2.49g(79％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.1-1.6(m，34H)，1.36(s，3H)，1.46(s，3H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.60(dd，1H，J＝15.1，6.7Hz)，3.25(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.52(m，4H)，4.95(m，2H)，5.17(m，3H)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(2.47g，2.42mmol)在THF(40mL)中、在丙二酸二甲酯的存在下(2.0mL，1.75mmol)和四(三苯膦)钯(O)(400mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.06g，2.66mmol)在EEDQ(740mg，3mmol)的存在下酰化得到1.86g(60％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12Ht J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(5，3H)，1.46(s，3H)，2.32(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.29(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，5.01(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(900mg，0.72mmol)在90％乙酸水溶液(40mL)中脱保护，然后用吡啶(0.071mL，0.88mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(195mg，0.80mmol)在CH2Cl2中处理，随后用氯代磷酸二苯酯(0.23mL，1.10mmol)、三乙胺(0.20mL，1.46mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到1.05g(86％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.3Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.60mmol)用锌(2.0g，30mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(285mmg，0.72mmol)在EEDQ(210mg，0.86mmol)的存在下酰化得到332mg(34％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(332mg，0.20mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到173mg(55％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 179-181℃；IR(薄膜)3295，2956，2923，2853，1732，1650，1555，1467，1377，1320，1169，1134，1104，1051，979，801，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝6.5Hz)，3.3-4.3(m，14H)，4.45(d，1H，J＝8.0Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.4，173.2，170.7，170.5，170.1，101.0，75.4，73.1，71.6，71.1，70.8，70.5，67.8，61.4，60.8，54.3，50.4，45.8，41.3，39.5，34.5，31.9，29.8，29.7，29.4，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C87H168N3O18P·H2O计算值：C，65.58；H，10.75；N，2.64；P，1.94。实测值：C，65.49；H，10.75；N，2.64；P，1.97。
实施例7(B6)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-6-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R8＝H，R6＝OH，p＝1，R9＝PO3H2的化合物)的制备。
(1)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将实施例6-(2)中制得的化合物(900mg，0.72mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护。将将残余物溶于CH2Cl2(20mL)，冷却至0℃并用三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和氯代磷酸二苯酯(0.17mL，0.8mmol)处理。将混合物继续搅拌6小时，然后用50mL10％盐酸终止反应。将产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并用硫酸钠干燥。硅胶色谱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到636mg(63％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-6-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.0Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.89(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.75(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(2)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(620g，0.44mmol)用锌(722mg，11mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(170mg，0.58mmol)的存在下酰化得到254mg(36％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-6-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(3)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(254mg，0.16mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到得到34mg(13％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-6-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 169-171℃；IR(薄膜)3306，2922，2853，1732，1644，1548，1467，1377，1316，1165，1106，1053，856，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(m，6H)，3.3-3.95(m，12H)，4.11(m，1H)，4.34(m，1H)，4.89(m，1H)，5.0-5.3(m，4H).13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.4，171.1，170.5，101.3，75.3，74.9，71.2，71.0，70.6，68.8，67.3，65.1，61.4，53.4，50.7，45.9，41.5，41.3，39.6，34.6，32.0，29.8，29.6，29.4，25.3，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析C87H168N3O18P·H2O计算值：C，65.58；H，10.75；N，2.64；P，1.94。实测值：C，65.60；H，10.34；N，2.36；P，2.01。
实施例8(B7)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C8H17CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将实施例4-(4)的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(660mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中酰化得到无定形固体状1.31g(83％)3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，32H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1 HtJ＝15.1，6.8Hz)，3.26(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.32(d，1H，J＝7.8Hz)，4.41(d，1H，J＝12.0Hz)，4.51(m，4H)，4.95(m，2H)，5.18(m，2H)，5.29(d，1H，J＝17.2Hz)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(1.29g，1.28mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)钯(O)(200mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(540mg，1.41mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下酰化得到1.02g(65％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.1Hz)，1.1-1.7(m，64H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.5，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝14.8，6.3Hz)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，2H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，4.97(t，1H，J＝9.6Hz)，5.06(d，1H，J＝8.6Hz)，5.15(m，2H)，6.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.35(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式将以上(2)中制得的化合物(1.0g，0.81mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护，用吡啶(0.080mL，0.98mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(215mg，0.89mmol)在CH2Cl2中处理，随后用氯代磷酸二苯酯(0.25mL，1.22mmol)、三乙胺(0.21mL，1.52mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到1.17g(87％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.1Hz)，1.1-1.6(m，64H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.1g，0.66mmol)用锌(2.2g，33mmol)脱保护，然后用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(305mg，0.79mmol)在EEDQ(235mg，0.95mmol)的存在下酰化得到373mg(35％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(373mg，0.23mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到43mg(12％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 176-179℃；IR(薄膜)3298，2956，2923，2853，1733，1646，1551，1467，1337，1316，1254，1166，1106，1053，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.87(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，105H)，2.2-2.7(m，12H)，3.03(q，6H，J＝7.0Hz)，3.3-4.3(m，14H)，4.43(d，1H，J＝7.1Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.12(d，1H，J＝7.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，100.9，75.5，73.1，71.4，71.1，70.9，70.6，67.8，61.6，60.7，54.3，50.5，45.8，41.6，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.9，29.8，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C88H164N3O18P计算值：C，65.81；H，10.65；N，2.74；P，2.02。实测值：C，66.14；H，10.46；N，2.58；P，1.84。
实施例9(B8)
3-羟基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C6H13CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将实施例4-(4)中制得的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(610mg，1.71mmol)在EDC·Mel(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中酰化得到1.24g(82％)无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.0Hz)，1.1-1.6(m，28H)，1.38(s，3H)，1.47(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.51(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.26(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.32(d，1H，J＝7.3Hz)，4.41(d，1H，J＝12.0Hz)，4.51(m，4H)，4.95(m，2H)，5.18(m，2H)，5.29(d，1H，J＝17.3Hz)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(1.22g，1.25mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)钯(O)(200mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(490mg，1.38mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下酰化得到925mg(62％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，56H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.32(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.29(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，5.01(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(920mg，0.76mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护，然后用吡啶(0.075mL，0.92mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.84mmol)在CH2Cl2中处理，随后用氯代磷酸二苯酯(0.24mL，1.14mmol)、三乙胺(0.21mL，1.52mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到1.03g(83％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.3Hz)，1.1-1.6(m，56H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.61mmol)用锌(2.0g，31mmol)脱保护并用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(260mg，0.73mmol)在EEDQ(220mg，0.88mmol)的存在下酰化得到203mg(21％)无色无定形固体状3-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(203mg，0.13mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(100mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(200mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到39mg(21％)白色粉末状3-羟基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 171-172℃；IR(薄膜)3305，2955，2924，2853，1734，1644，1553，1466，1377，1170，1102，1052，722 cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(m，18H)，1.1-1.7(m，93H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-4.0(m，13H)，4.23(q，1H，J＝9.3Hz)，4.43(d，1H，J＝8.2Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.2，170.8，170.5，170.2，101.0，77.2，75.5，73.1，71.6，71.1，70.9，70.6，67.8，61.6，60.8，54.4，50.5，45.8，41.6，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.6，29.8，29.6，29.4，28.9，25.4，25.1，22.7，22.6，14.1，8.6。
元素分析：C78H150N3O18P·H2O计算值：C，63.86；H，10.44；N，2.86；P，2.11。实测值：C，63.47；H，10.20；N，2.59；P，2.02。
实施例10(B9)
4-羟基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝p＝1，m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(3)中的描述相同的方式，将实施例4-(1)中制得的化合物(3.1g，5.9mmol)和(R)-3-(烯丙氧基羰基氨基)-4-苄氧基-1-丁醇(1.1g，3.94mmol)在三氟化硼乙醚合物(3.0mL，23.6mmol)的存在下偶联得到1.96g(67％)无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。按照与实施例4-(4)中的描述相同的方式，将以上制得的化合物(1.8g，2.43mmol)在甲醇中(25mL)用氢氧化铵(5mL)脱乙酰化，然后用2，2-二甲氧基丙烷(25mL)和樟脑磺酸(100mg)处理得到1.34g(84％)4-苄氧基-(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)丁基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(2)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(1.0g，1.53mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(670mg，1.68mmol)在EDC·MeI(550mg，1.85mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(15mL)中酰化得到1.03g(65％)无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-(酰氧氧基羰基氨基)丁基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，34H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，1.85(m，2H)，2.28(t，2H，J＝7.6Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.1，6.7Hz)，3.30(m，1H)，3.49(m，4H)，3.68(t，1H，J＝9.4Hz)，3.77(t，1H，J＝10.4Hz)，3.92(m，3H)，4.54(m，5H)，4.69(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.91(m，1H)，7.33(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式将以上(2)中制得的化合物(1.0g，0.97mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)钯(O)(200mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(425mg，1.07mmol)在EEDQ(317mg，1.28mmol)的存在下酰化得到660mg(51％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，2.26(q，2H，J＝7.1Hz)，2.41(m，2H)，2.62(dd，1H，J＝14.9，6.4Hz)，3.29(m，1H)，3.48(m，3H)，3.71(m，2H)，3.92(m，2H)，4.18(m，1H)，4.49(m，2H)，4.68(q，2H，J＝11.5Hz)，5.15(m，2H)，5.55(d，1H，J＝8.8Hz)，6.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32(m，5H)。
(4)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(640mg，0.48mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护，然后用吡啶(0.047mL，0.58mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(127mg，0.53mmol)在CH2Cl2中处理，随后用氯代磷酸二苯酯(0.15mL，0.72mmol)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到389mg(47％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，2.22(m，4H)，2.40(m，4H)，3.49(m，4H)，3.78(m，1H)，3.93(m，1H)，4.1-4.5(m，5H)，4.9-4.6(m，4H)，5.13(m，2H)，5.51(t，1H，J＝8.9Hz)，5.84(d，1H，J＝6.9Hz)，6.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(m，15H)。
(5)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(375g，0.23mmol)用锌(752mg，11.5mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(101mg，0.25mmol)在EEDQ(70mg，0.28mmol)的存在下酰化得到270mg(67％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(6)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(270mg，0.15mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到得到93mg(39％)白色粉末状4-羟基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 179-181℃(分解)：IR(薄膜)3287，2956，2923，2853，1734，1654，1552，1466，1378，1246，1164，1106，1085，1052，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，II1H)，2.2-2.7(m，14H)，3.06(q，6H，J＝6.9Hz)，3.2-4.0(m，13H)，4.21(m，1H)，4.50(d，1H，J＝7.7Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.11(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.3，170.9，170.5，170.1，101.1，77.2，75.5，72.8，71.3，71.0，70.6，66.4，64.0，60.7，54.8，50.2，45.8，41.6，39.5，34.6t 34.5，34.4，32.0，30.6，29.8，29.7，29.6，29.5，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析：C88H170N3O18P计算值：C，66.65；H，10.78；N，2.64；P，1.95。实测值：C，66.65；H，10.68；N，2.50；P，1.94。
实施例11(B10)
4-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝2，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例4-(3)中的描述相同的方式，将实施例4-(1)中制得的化合物(5.1g，9.7mmol)和(R)-2-(烯丙氧基羰基氨基)-4-苄氧基-1-丁醇(1.8g，6.45mmol)在三氟化硼乙醚合物(4.9mL，38.0mmol)的存在下偶联得到2.92g(61％)无定形固体状4-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。按照与实施例4-(4)中的描述相同的方式，将以上制得的化合物(2.6g，3.51mmol)在甲醇(35mL)中用氢氧化铵(7mL)脱乙酰化，然后用2，2-二甲氧基丙烷(35mL)和樟脑磺酸(100mg)处理得到1.9g(72％)4-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(2)按照与实施例4-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(1.0g，1.53mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(670mg，1.68mmol)在EDC·MeI(550mg，1.85mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(15mL)中酰化得到1.28g(81％)无定形固体状4-苄氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，34H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，1.82(m，2H)，2.28(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.3，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.2，6.7Hz)，3.16(m，1H)，3.56(m，3H)，3.65(t，1H，J＝9.6Hz)，3.75(t，1H，J＝10.4Hz)，3.88(m，4H)，4.32(d，1H，J＝8.5Hz)，4.46(s，2H)，4.54(m，2H)，4.67(m，2H)，4.90(m，1H)，5.26(m，3H)，5.89(m，1H)，7.33(m，5H)。
(3)按照与实施例4-(6)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.21mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)钯(O)(200mg)的存在下脱保护，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(530mg，1.33mmol)在EEDQ(362mg，1.46mmol)的存在下酰化得到1.16g(72％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4，6-O-亚异丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.4Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(s，3H)，1.45(s，3H)，2.26(q，2H，J＝7.4Hz)，2.34(m，1H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.4，6.3Hz)，3.12(m，1H)，3.5-3.95(m，7H)，4.14(m，1H)，4.29(d，1H，J＝8.0Hz)，4.67(m，2H)，4.86(t，1H，J＝9.6Hz)，5.15(m，2H)，6.16(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(m，5H)。
(4)按照与实施例4-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.1g，0.83mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脱保护，然后用吡啶(0.080mL，1.0mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(220mg，0.91mmol)在CH2Cl2处理，随后用氯代磷酸二苯酯(0.26mL，1.25mmol)、三乙胺(0.23mL，1.66mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)处理得到802mg(56％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.88(s，3H)，2.23(m，4H)，2.37(m，4H)，3.57(m，4H)，3.83(m，1H)，4.29(m，3H)，4.44(m，2H)，4.69(m，4H)，5.14(m，4H)，5.62(d，1H，J＝7.6Hz)，6.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25(m，15H)。
(5)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(750mg，0.43mmol)用锌(1.42g，21.7mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(130mg，0.53mmol)的存在下酰化得到483mg(64％)无色无定形固体状4-苄氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷酰基]-β-D吡喃葡萄糖苷。
(6)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(483mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到238mg(55％)白色粉末状4-羟基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 181-183℃(分解)：IR(薄膜)3294，2956，2923，2853，1732，1650，1556，1466，1377，1320，1246，1172，1108，1082，1058，859，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，14H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.0(m，13H)，4.21(m，1H)，4.46(d，1H，J＝8.3Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.4，173.2，171.2，170.7，101.0，77.2，75.4，73.1，71.4，71.3，71.1，70.9，70.6，60.7，58.4，54.7，46.3，45.9，41.6，41.1，39.7，34.8，34.6，34.4，31.9，29.8，29.6，29.5，29.3，25.4，25.3，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C88H170N3O18P计算值：C，66.51；H，10.78；N，2.64；P，1.95。实测值：C，66.81；H，10.68；N，2.53；P，1.79。
实施例12(B11)
N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(0.212g，1.08mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.541g，1.19mmol)在EDC·MeI(0.353g，1.19mmol)的存在下酰化得到0.642g(94％)蜡状固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 56-61℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～7Hz)，1.1-1.7(m，42H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.50(m，2H)，3.87(br t，1H)，3.95(m，2H)，4.65(m，1H)，5.1-5.25(m，3H)，6.69(d，1H，J＝7Hz)，7.34(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(0.19g，0.30mmol)和实施例2-(4)中制得的化合物(0.635g，0.478mmol)在氰化汞(0.3g，1.2mmol)的存在下偶联得到0.425g(77％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(0.405g，0.22mmol)用锌(0.72g，I 1mmol)脱保护并用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.12g，0.26mmol)在EEDQ(0.082g，0.33mmol)的存在下酰化得到0.277g(66％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz) 1.0-1.75(m，126H)，2.15-2.45(m，10H)，2.53(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝14，6.0Hz)，3.25(br，1H，J＝7Hz)，3.35-3.75(m，4H)，3.88(dd，1H，J＝11.1Hz)，4.23(dd，1H，J＝11.1，3Hz)，4.6-4.75(m，2H)，5.03(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，4H)，5.48(t，1H，J＝～10Hz)，6.40(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(0.253g，0.133mmol)在5％钯炭(50mg)和氧化铂(120mg)的存在下氢化得到0.155g(62％)无色固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 180℃(分解)；IR(薄膜)3322，2956，2924，2852，1736，1732，1681，1673，1667，1660，1651，1467，1456，1247，1174，1110，1081cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.75(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7Hz)，3.30(brs，13H)，3.7-3.9(m，3H)，3.96(d，1H，J＝12Hz)，4.05-4.3(m，2H)，4.34(m，1H)，4.53(d，1H，J＝7.8Hz)，5.05-5.3(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.4，173.2，171.0，170.3，170.2，169.9，169.8，100.8，75.1，73.4，71.1，70.7，70.4，70.3，60.2，54.3，45.6，41.2，41.1，39.2，34.6，34.4，34.2，32.0，29.8，29.5，25.4.25.2，22.7，14.2，8.6。
元素分析：C99H190N3O19P·5H2O计算值：C，64.35；H，10.91；N，2.27；P，1.68。实测值：C，64.16；H，10.92；N，2.37；P，1.91。
实施例13(B12)
N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C11H23CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(935mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.08g(90％)N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 53-54℃。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.5Hz)，1.1-1.6(m，46H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(d，2H，5.6Hz)，2.62(t，1H，J＝6.2Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.8Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(946mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在乙酸水溶液(25mL)中脱保护得到1.30g(81％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，28H)，1.59(mt 4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.30g，1.51mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1二甲基乙基酯(398mg，1.66mmol)和吡定(0.15mL，1.83mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.42mL，3.02mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.27mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.39g(71％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，46H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.23(m，6H)，3.34(m，1H)，3.59(m，1H)，3.80(m，1H)，3.96(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.83(d，1H，J＝11.9Hz)，5.02(d，1H，J＝8.2Hz)，5.20(m，1H)，5.65(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)0℃下，将以上(3)中制得的化合物(1.30g，1.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用TFA(5mL)处理然后升温至室温18小时。真空蒸除溶剂并通过与甲苯共沸除去剩余的TFA。将乳醇用Vilsmeier试剂处理，所述Vilsmeier试剂从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中于0℃下制得。将反应液缓慢升温至室温过夜并在50mL饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚(50mL)之间进行分配。分液，将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.09g(90％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.2-1.70(m，46H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.30(m，4H)，4.72(mt 3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.5Hz)，5.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.27(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19(m，10H)。
(5)向(1)和(4)中制得的化合物(分别为540mg，0.90mmol和1.0g，0.82mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中加入研成粉末的4分子筛(300mg)并将该悬浮液搅拌30分钟。一次性加入AgOTf(1.16g，4.5mmol)，30分钟后，将该浆液用硅胶过滤并用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.10g(75％)N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.5Hz)，1.1-1.65(m，92H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.67(m，2H)，4.30(m，3H)，4.72(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(m，1H)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.56mmol)用锌(1.83g，28mmol)脱保护并用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(285mg，0.67mmol)在EEDQ(185mg，0.74mmol)的存在下酰化得到420mg(44％)无定形固体状N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(420mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到240mg(60％)白色粉末状N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 181-182℃；IR(薄膜)3289，2956，2920，2851，1731，1656，1557，1467，1378，1182，1108，1080，1052，852，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，123H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.2Hz)，3.35(m，1H)，3.70(m，6H)，3.88(m，2H)，4.20(m，1H)，4.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.59(br s，1H)，5.16(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ176.9，173.3，173.2，172.7，l69.6，169.1，l01.5，74.8，71.2，70.9，69.2t 60.5，53.1，51.4，46.1，41.5，41.0，39.2，34.3，34.2，34.0，32.0，29.8，29.7，29.4，29.2，25.6，25.3，25.2，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析C93H178N3O19P·H2O计算值：C，66.04；H，10.73；N，2.48；P，1.83。实测值：C，66.04；H，10.73；N，2.48；P，1.86。
实施例14(B13)
N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C10H21CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(905mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.08g(92％)N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 53-54℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，44H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.49(d，2H，J＝5.8Hz)，3.99(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.58(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(915mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在乙酸水溶液中(25mL)脱保护得到1.41g(82％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，32H)，1.60(m，4H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.7Hz)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.30，1.53mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(403mg，1.68mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.43mL，3.06mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.48mL，2.30mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.37g(70％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，44H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.23(m，6H)，3.58(m，3H)，4.32(m，1H)，4.71(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.1Hz)，5.01(d，1H，J＝8.1Hz)，5.20(m，1H)，5.62(m，2H)，7.25(m，10H)。
(4)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(1.28g，1.0mmol)用TFA(5mL)脱保护，然后用从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制得的Vilsmeier试剂处理得到1.12g(93％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.1-1.55(m，44H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(m，2H)，2.43(m，2H)，4.34(m，4H)，4，72(m，3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.6Hz)，5.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.26(m，10H)。
(5)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)和(4)中制得的化合物(分别为530mg，0.90mmol和1.0g，0.83mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.11g(76％)N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，12H)，1.0-1.65(m，88H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.37(m，1H)，3.64(m，1H)，3.85(m，1H)，4.30(m，3H)，4.78(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(m，1H)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.57mmol)用锌(2.0g，30.5mmol)脱保护并用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(280mg，0.68mmol)在EEDQ(185mg，0.75mmol)的存在下酰化得到470mg(50％)无定形固体状N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(470mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到130mg(30％)白色粉末状N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 181-183℃；IR(薄膜)3294，2923，2853，1734，1655，1466，1377，1163，1080，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，117H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.4-3.2(m，5H)，3.6-3.9(m，4H)，4.20(d，1H，9.8Hz)，4.54(d，1H，J＝8.0Hz)，4.62(br，s，1H)，5.17(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.3，172.8，172.2，169.6，169.1，101.5，77.2，74.8，70.9，69.2，60.5，58.5，53.1，51.5，46.1，41.5，41.1，39.2，34.6，34.4，34.1，32.0，29.8，29.7，29.4，79.2，25.6，25.2，25.1，22.7，18.5，14.2，8.7。
元素分析：C90H172N3O19P计算值：C，66.26；H，10.63；N，2.58；P，1.90。实测值：C，66.56；H，10.57；N，2.47；P，1.91。
实施例15(B14)
N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将D-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(875mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.05g(91％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-D-丝氨酸苄酯：mp 51-52℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，6H)，1.1-1.7(m，34H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(m，2H)，3.68(s，1H)，3.93(d，2H，J＝3.1Hz)，4.62(m.1H)，5.22(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(884mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后用乙酸水溶液(25mL)脱保护得到1.30g(77％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，30H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.50mmol)用氯甲酸2，2.2-三氯-1，1二甲基乙基酯(396mg，1.65mmol)和吡啶(0.15mL，1.81mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.42mL，3.00mmoI)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.25mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.31g(69％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2.2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.89(m，8H)，1.1-1.7(m，34H)，1.82(s.3H)，1.90(s，3H)，2.30(m，4H)，3.40(q，1H，J＝9.6Hz)，3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.82(d，1H，J＝12.1Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.63(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.27g，1.0mmol)用TFA(5mL)脱保护，然后用从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制得的Vilsmeier试剂处理得到1.06g(89％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.55(m，34H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.32(m，4H)，4.71(m，3H)，4.83(m，3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.5Hz)，5.77(d，1H，J＝8.0.Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.20(m，10H)。
(5)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)和(4)中制得的化合物(分别为520mg，0.90mmol和1.0g，0.84mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.13g(78％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-丝氨酸苄酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.65(m，68H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.2-2.6(m，8H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，4.01(m，2H)，4.27(m，2H)，4.44(d，1H，J＝7.1Hz)，4.60(m，2H)，4.77(m，2H)，5.19(m，6H)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.58mmol)用锌(1.9g，29mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(280mg，0.70mmol)在EEDQ(190mg，0.77mmol)的存在下酰化得到420mg(44％)无定形固体状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(420mg，0.25mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到118mg(30％)白色粉末状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-丝氨酸三乙铵盐：mp 179-181℃；IR(薄膜)3283，3100，2921，2852，1732，1660，1651，1564，1556，1464，1417，1378，1322，1181，1061，856，722cm-1；1H NMR(CDCl3 CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(m，6H)，3.33(m，5H)，3.78(m，2H)，3.95(m，2H)，4.22(m，1H)，4.45(d，1H，J＝7.5Hz)，4.68(br，s，1H)，5.13(m，3H)，5.26(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.5，173.1，171.1，169.9，100.3，75.1，73.9，71.9，71.1，70.9，70.2，60.9，53.9，52.7，46.0，41.3，40.8，39.4，34.6，34.4，31.9，29.8，29.7，29.5，29.4，25.6，25.4，25.2，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C87H166N3O19P计算值：C，65.75；H，10.53；N，2.64；P，1.95。实测值：C，65.32；H，10.28；N，2.53；P，1.89。
实施例16(B15)
N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]0-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(250mg，1.08mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(478mg，1.2mmol)在EDC·MeI(357mg，1.2mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到0.52g(84％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 52-53℃；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，34H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.49(d，2H，J＝5.8Hz)，3.67(s，1H)，3.97(m，2H)，4.63(m，1H)，5.19(m，3H)，6.61(d，1H，J＝7.1Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(500mg，0.87mmol)和实施例15(4)中制得的化合物(1.08g，0.90mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.35g(89％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.0-1.65(m，68H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(q，1H，J＝9.1Hz)，3.65(m，1H)，3.84(m，1H)，4.27(m，3H)，4.70(m，5H)，4.84(m，4H)，5.14(m，3H)，5.46(t，1H，J＝9.7Hz)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(600mg，0.34mmol)用锌(1.13g，17.2mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(150mg，0.38mmol)在EEDQ(124mg，0.50mmol)的存在下酰化得到362mg(60％)无定形固体状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将(3)中制得的化合物(300mg，0.17mmol)在钯炭(100mg)和氧化铂(200mg)的存在下在THF/AcOH(10∶1)中氢化得到120mg(44％)白色粉末状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 175-176℃；IR(薄膜)3304，2956，2923，2853，1733，1654，1541，1466，1377，1164，1107，1080，845，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.75(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.2Hz)，3.37(m，1H)，3.5-3.95(m，8H)，4.21(q，1H，11.0Hz)，4.54(d，1H，J＝8.9Hz)，4.61(br，s，1H)，5.17(m，4H)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)；13CNMR(CDCl3)δ176.3，173.4，173.2，172.8，172.0，169.6，169.2，101.4，74.7，70.9，69.3，60.4，53.2，51.6，46.1，41.4，41.0，39.1，34.5，34.3，34.2，34.1，31.9，29.8，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，25.5，25.1，25.0，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C87H166N3O19P·H2O计算值：C，65.01；H，10.54；N，2.61；P，1.93。实测值：C，64.92；H，10.38；N，2.58；P，2.06。
实施例17(B16)
N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C8H17CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(780mgt 2.2mmol)在EDC·MeI(845mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.0g(89％)N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 52-53℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，32H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.51(d，2H，J＝5.8Hz)，2.62(t，1H，J＝6.0Hz)，3.98(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.58(d，1H，J＝6.8Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(852mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在乙酸水溶液(25mL)中脱保护得到1.31g(79％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，28H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.52mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.67mmol)和吡啶(0.15mL，1.84mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.42.mL，3.04mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.28mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.30g(67％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，32H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.22(m，6H)，3.33(m，1H)，3.53(m，1H)，3.80(m，1H)，3.96(m，1H)，4.31(m，2H)，4.55(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，5.01(d，1H，J＝7.9Hz)，5.62(m，1H)，7.28(m，10H)。
(4)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式.将以上(3)中制得的化合物(1.26g，1.0mmol)用TFA(5mL)脱保护，然后用从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制备的Vilsmeier试剂处理得到1.07g(91％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.25-1.55(m，32H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.34(m，4H)，4.70(m，3H)，4.83(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝10.2Hz)，5.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19(m，10H)。
(5)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)和(2)中制得的化合物(分别为505mg，0.90mmol和1.0g，0.85mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.03g(71％)N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.0-1.65(m，64H)，1.78(s，3H)，1.82(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(m，1H)，4.25(m，3H)，4.73(m，5H)，5.18(m，5H)，6.07(m，1H)，6.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.59mmol)用锌(1.93g，29.5mmol)脱保护并用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(273mg，0.71mmol)在EEDQ(195mg，0.78mmol)的存在下酰化得到405mg(42％)无定形固体状N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(405mg，0.25mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到185mg(48％)白色粉末状N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 177-179℃；IR(薄膜)3306，2955，2923，2853，1732，1660，1538，1467，1378，1252，1165，1106，1080，960，844，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，105H)，2.2-2.75(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-3.5(m，5H)，3.85(m，4H)，4.23(d，1H，10.2Hz)，4.51(d，1H，J＝8.0Hz)，4.64(br s，1H)，5.18(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.3，172.8，172.2，169.6，169.1，101.5，74.8，70.9，70.8，69.3，60.5，53.2，51.5，46.1，41.5，41.0，39.2，34.5.34.3，34.1，32.0，31.9，29.8，29.6，29.4，29.3，25.6，25.2，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析：C84H160N3O19P计算值：C，65.21；H，10.42；N，2.72；P，2.00。实测值：C，65.48；H，10.32；N，2.62；P，2.12。
实施例18(B17)
N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C7H15CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(815mg，2.2mmol)在EDC.MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.02g(93％)N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 50-51℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，30H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.51(d，2H，J＝5.8Hz)，2.60(t，1H，J＝6.0Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.22(m，3H)，6.61(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(821mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在90％乙酸水溶液(25mL)中脱保护得到1.35g(83％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，26H)，1.60(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.53(m，2H)，3.42(m，1H)，3.53(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.4Hz)，3.94(m，2H)，4.56(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(d，1H，J＝11.8Hz)，4.77(d，1H，J＝11.8Hz)，5.08(m，2H)，5.30(br.s，1H)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.30g，1.61mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(425mg，1.77mmol)和吡啶(0.16mL，1.95mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.45mL，3.22mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.50mL，2.42mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.42g(71％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，30H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.23(m，6H)，3.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，3.96(m，1H)，4.55(m，2H)，4.83(d，1H，J＝11.8Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.20(m，1H)，7.29(m，10H)。
(4)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.24g，1.0mmol)用TFA(5mL)脱保护，然后用从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制备的Vilsmeier试剂处理得到1.0g(87％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.25-1.55(m，30H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.29(m，4H)，4.72(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝9.9Hz)，5.79(d，1H，J＝7.9Hz)，6.25(d，1H，J＝3.5Hz)，7.29(m，10H)。
(5)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)和(4)中制得的化合物(分别为490mg，0.90mmol和1.0g，0.86mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到0.99g(69％)N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.0-1.65(m，60H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.1(m，8H)，3.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，4.27(m.3H)，4.72(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(t，1H，J＝9.8Hz)，6.06(m，1H)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05 7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(0.95g，0.57mmol)用锌(1.86g，28.5mmol)脱保护并用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(252mg，0.68mmol)在EEDQ(185mg，0.75mmol)的存在下酰化得到433mg(47％)无定形固体状N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-O-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(433mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(250mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到196mg(48％)白色粉末状N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 177-178℃；IR(薄膜)3296，2956，2923，2853，1732，1645，1546，1466，1378，1315，1170，1082，1056，961，846，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，99H)，2.2-2.75(m，12H)，3.08(q，6H，J＝7.1Hz)，3.39(d，1H，J＝8.8Hz)，3.6-4.0(m，8H)，4.22(q，1H，10.3Hz)，4.53(d，1H，J＝8.2Hz)，4.63(m，1H)，5.18(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ176.8，173.3，173.2，172.7，172.2，169.6，169.1，101.5，74.8，70.9，70.8，69.3，60.5，53.2，51.5，46.2，41.5，41.1，39.2，34.5，34.3，34.1，34.0，32.0，31.8，29.8，29.6，29.4，29.3，29.2，29.1，25.6，25.3，25.2，25.0，22.7，14.1，8.7。
元素分析C81H154N3O19P·H2O计算值：C，63.87；H，10.32；N，2.76；P，2.03。实测值：C，63.96；H，10.29；N，2.69；P，1.67。
实施例19(B18)
N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C6H13CO，X＝Y＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将L-丝氨酸苄酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(780mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到0.97g(91％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酸苄酯：mp 46-48℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，28H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(d，2H，J＝5.8Hz)，2.62(t，1H，J＝6.0Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.61(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照与实施例2-(2)中的描述相同的方式，将实施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(790mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在90％乙酸水溶液(25mL)中脱保护得到1.30g(81％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，24H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.5，4.2Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(d，1H，J＝12.1Hz)，4.76(d，1H，J＝11.9Hz)，5.09(m，2H)，5.31(d，1H，J＝8.7Hz)。
(3)按照与实施例2-(3)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.58mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(417mg，1.74mmol)和吡啶(0.15mL，1.91mmol)在CH2Cl2(25mL)中处理，然后用三乙胺(0.44mL，3.16mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.49mL，2.37mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)处理得到1.34 9(69％)无定形固体状2-(三甲基硅烷基)乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.0(8，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，28H)，1.82(s，3H)，1.89(8，3H)，2.35(m，4H)，3.37(m，1H)，3.61(m，1H)，3.80(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.62(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.23g，1.0mmol)用TFA(5mL)脱保护，然后用从DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制备的Vilsmeier试剂处理得到1.0g(87％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.25-1.55(m，28H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43(m，2H)，4.26(m，4H)，4.73(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝10.2Hz)，5.77(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(d，1H，J＝3.3Hz)，7.19(m，10H)。
(5)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)和(4)中制得的化合物(分别为480mg，0.90mmol和0.98g，0.86mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.06g(75％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，12H)，1.0-1.65(m，56H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(m，1H)，4.25(m，3H)，4.78(m，5H)，5.16(m，4H)，5.46(t，1H，J＝9.9Hz)，6.06(m，1H)，6.60(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.61mmol)用锌(2.0g，30.5mmol)脱保护并用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(260mg，0.73mmol)在EEDQ(200mg，0.80mmol)的存在下酰化得到440mg(45％)无定形固体状N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-O-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸苄酯。
(7)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(6)中制得的化合物(440mg，0.28mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(250mg)存在下在乙醇(10mL)中氢化，然后在氧化铂(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到208mg(51％)白色粉末状N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸三乙铵盐：mp 176-177℃；IR(薄膜)3307，2956，2924，2854，1732，1650，1545，1466，1378，1316，1170，1080，956，841，722cm-1；1HNMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(m，18H)，1.1-1.7(m，93H)，2.2-2.75(m，12H)，3.08(q，6H，J＝7.2Hz)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz)，3.6-4.0(m，7H)，4.24(m，2H)，4.52(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63(m，1H)，5.19(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ177.1，173.2，173.1，172.7，172.3，169.5，168.9，101.5，75.0，74.8，71.2，70.9，69.1，60.5，53.1，51.4，46.1，41.5，41.0，39.2，34.5，34.3，34.1，34.0，31.9，31.6，31.5，29.8，29.6，29.4，29.0，28.9，28.8，25.6，25.3，25.1，25.0，22.7，22.6，14.1，8.7。
元素分析C78H148N3O19P计算值：C，64.04；H，10.20；N，2.87；P，2.12。实测值：C，63.77；H，10.11；N，2.85；P，2.02。
实施例20(B19)
2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)将2-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙烷(330mg，1.1mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(500mg，1.1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并用研成粉末的4分子筛(500mg)处理。1小时后，加入EEDQ(297mg，1.2mmol)并将反应液搅拌18小时，用硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到675mg(92％)无色固体。将部分该物质(500mg，0.68mmol)与TBAF(1M的THF溶液，1mL，1mmol)一起在THF(5mL)中室温搅拌2小时脱保护。将反应液用乙醚(50mL)稀释并用盐水(2×50mL)洗涤。将盐水用乙醚(2×50mL)反萃取并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩得到338mg(62％)米色固体状2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙醇。
(2)按照与实施例2-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(338mg，0.68mmol)和实施例2-(4)中制得的化合物(786mg，0.61mmol)在氰化汞(770mg，3.05mmol)的存在下偶联得到245mg(24％)无定形固体状2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，84H)，1.81(s，3H)，1.89(s，3H)，2.15-2.55(m，8H)，3.25(m，1H)，3.47(m，2H)，3.67(m，1H)，3.83(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝12.2，4.9Hz)，4.36(d，1H，J＝11.0Hz)，4.68(m，2H)，4.78(d，1H，J＝11.6Hz)，4.94(d，1H，J＝11.6Hz)，5.16(m，2H)，5.53(t，1H，J＝10.0Hz)，6.06(d，1H，J＝4.9Hz)，6.19(m，1H)，7.25(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(500mg，0.29mmol)用锌(980mg，15mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(155mg，0.34mmol)在EEDQ(110mg，0.44mmol)的存在下酰化得到315mg(62％)无定形固体状2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(200mg，0.113mmol)在氧化铂(100mg)的存在下氢化得到142mg(76％)白色固体状2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp175-176℃；IR(薄膜)3285，3098，2955，2919，2851，1731，1659，1642，1556，1468，1379，1250，1228，1174，1110，1083，1046，962，857cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.0Hz)，1.1-1.7(m.135H)，2.2-2.7(m，15H).3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.1(m，8H)，4.2](q，1H，J＝9.9Hz)，4.51(d，1H，J＝8.2Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(br t，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.3，170.6，170.3，169.9，100.9，75.8，73.0，71.3，71.1，70.9，70.6，68.3，60.6，55.1，45.7，41.6，41.2，39.5，34.6，34.5，34.4，32.0，29.8，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析：C98H190N3O17P·2H2O计算值：C，67.28；H，11.18；N，2.40；P，1.77。实测值：C，67.01；H，11.18；N，2.15；P，2.01。
实施例21(B20)
2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例20-(1)中的描述相同的方式，将2-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙烷(450mg，1.5mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(600mg，1.5mmol)在EDC·MeI(594mg，2.0mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol)在THF(10mL)中脱保护得到488mg(81％)米色固体状2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙烷。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(385g，0.87mmol)和实施例15-(4)中制得的化合物(1.05g，0.87mmol)在AgOTf(560mg，2.2mmol)的存在下偶联得到1.04g(74％)无定形固体状2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.44(m，2H)，4.34(m，5H)，4.72(m，2H)，4.83(q，1H，J＝9.3Hz)，5.09(m，1H)，5.51(41H，J＝10.2Hz)，5.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.31(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(700mg，0.44mmol)用锌(1.42g，21.7mmol)脱保护，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(148mg，0.6mmol)的存在下酰化得到432mg(62％)无定形固体状2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(400mg，0.25mmol)在氧化铂(200mg)的存在下氢化得到200mg(52％)白色固体状2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 165-166℃；IR(薄膜)3289，3094，2956，2922，2853，1732，1658，1644，1556，1467，1379，1247，1164，1107，1081，1048cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，15H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-3.85(m，9H)，4.52(d，1H，J＝8.2Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(br t，1H)；13CNMR(CDCl3)δ173.8，173.3，170.7，170.3，170.0，100.9，75.6，73.0，71.3，70.9，70.6，68.3，60.7，55.0，45.8，41.6，41.2，39.5，34.5，34.4，34.1，31.9，29.8，29.6，29.5，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C86H166N3O17P·H2O计算值：C，66.08；H，10.83；N，2.69；P，1.98。实测值：C，65.80；H，10.63；N，2.63；P，2.04。
实施例22(B21)
3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝1，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例20-(1)中的描述相同的方式，将3-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)丙烷(470mg，1.5mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(680mg，1.5mmol)在EDC·MeI(595mg，2.0mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.0mL，2.0mmol)在THF(10mL)的存在下脱保护得到698mg(91％)米色固体状3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-1-丙醇。
(2)按照与实施例13-(4)中的描述相同的方式，将实施例2-(3)中制得的化合物(7.9g，5.88mmol)用TFA(10mL)脱保护，然后用从DMF(1.8mL，23.5mmol)和草酰氯(1.03mL，11.76mmol)制得的Vilsmeier试剂在CH2Cl2(60mL)中脱保护得到6.32g(85％)白色泡沫状2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.2-1.55(m，42H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.5Hz)，2.43(m，2H)，4.31(m，4H)，4.68(d，1H，J＝11.9Hz)，4.74(d，1H，J＝11.9Hz)，4.83(q，1H，J＝9.3Hz)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝9.7Hz)，5.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.31(m，10H)。
(3)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(613mg，1.2mmol)和以上(2)中制得的化合物(1.5g，1.2mmol)在AgOTf(642mg，2.5mmol)的存在下偶联得到1.43g(68％)无定形固体状3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，86H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.20(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(t，2H，J＝7.7Hz)，2.44(m，4H)，3.21(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，2H)，3.80(m，1H)，3.94(m，1H)，4.28(dd，1H，J＝12.3，5.2Hz)，4.38(d，1H，J＝10.8Hz)，4.70(m，3H)，4.81(d，1H，J＝8.2Hz)，5.14(m，2H)，5.47(t，1H，J＝9.6Hz)，6.13(d，1H，J＝7.6Hz)，6.22(br.s，1H)，7.25(m，10H)。
(4)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(700mg，0.40mmol)用锌(1.32g，20.1mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(200mg，0.44mmol)在EEDQ(125mg，0.5mmol)的存在下酰化得到435mg(60％)无定形固体状3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(4)中制得的化合物(400mg，0.22mmol)在氧化铂(200mg)的存在下酰化得到170mg(45％)白色固体状3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 171-172℃；IR(薄膜)3288，3094，2955，2919，2850，1731，1658，1344，1556，1468，1378，1320，1251，1226，1172，1106，1083，1044cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.0Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，15H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.1(m，8H)，4.21(q，1H，J＝9.9Hz)，4.51(d，1H，J＝8.3Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.23(t，1H，J＝5.3Hz)，7.33(d，1H，J＝8.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.4，170.6，170.2，169.9，100.6，75.8，71.5，70.9，70.5，66.8，60.4，55.3，45.6，41.4，39.4，36.3，34.6，34.5，34.2，31.9，29.7，29.4，29.3，29.1，25.4，25.1，22.7，14.1，8.5。
元素分析：C99H192N3O17P·2H2O计算值：C，67.42；H，11.20；N，2.38；P，1.76。实测值：C，66.97；H，11.01；N，2.38；P，1.95。
实施例23(B22)
4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝2，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例20-(1)中的描述相同的方式，将4-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)丁烷(500mg，1.53mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(695mg，1.53mmol)在EDC·MeI(595mg，2.0mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol)在THF(15mL)中脱保护得到651mg(81％)米色固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-1-丁醇。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(650mg，1.25mmol)和实施例22(2)中制得的化合物(1.6g，1.25mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶联得到1.65g(75％)无定形固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，88H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.15-2.55(m.8H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.83(m，2H)，4.27(dd，1H，J＝12.1，3.8Hz)，4.32(d，1H，J＝11.5Hz)，4.66(m，2H)，4.78(d，1H，J＝12.1Hz)，4.89(d，1H，J＝8.0Hz)，5.15(m，2H)，5.54(t，1H，J＝9.7Hz)，5.95(m，2H)，7.25(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(700mg，0.39mmol)用锌(1.30g，19.8mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(195mg，0.43mmol)在EEDQ(125mg，0.5mmol)的存在下酰化得到421mg(60％)无定形固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丁基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(400mg，0.22mmol)在氧化铂(200mg)的存在下氢化得到212mg(55％)白色固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丁基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp171-172℃；IR(薄膜)3298，2955，2920，2851，1732，1645，1550，1467，1378，1181，1107，1083，1044，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，19H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.18(m，2H)，3.3-3.5(m，6H)，3.78(m，3H)，3.97(d，1H，J＝12.5Hz)，4.23(q，1H，J＝10.0Hz)，4.50(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝9.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.4，173.3，170.8，169.9，169.8，101.0，75.6，73.2，71.4，71.1，70.6，68.9，60.7，54.8，45.9，41.5，39.6，38.9，34.6，34.3，32.0，29.8，29.5，29.0，28.9，26.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.7。
元素分析：C100H194N3O17P·H2O计算值：C，68.26；H，11.23；N，2.39；P，1.76。实测值：C，68.21；H，11.03；N，2.26；P，1.73。
实施例24(B23)
4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]己基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝4，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例20-(1)中的描述相同的方式，将6-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)己烷(1.48g，4.15mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(2.07g，4.56mmol)在EDC·MeI(1.35g，4.56mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，1.53mL，1.53mmol)在THF(46mL)中脱保护得到700mg(30％)米色固体状6-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-1-己醇。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(689mg，1.20mmol)和实施例22(2)中制得的化合物(1.25g，1.00mmol)在AgOTf(I.28g，5.0mmol)的存在下偶联得到1.59g(94％)无定形固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]己基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.8(m，92H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.22(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.45(m，4H)，3.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.83(m，2H)，3.94(m，1H)，4.31(m，2H)，4.64(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.1Hz)，4.97(d，1H，J＝7.8Hz)，5.17(m，2H)，5.59(t，1H，J＝8.8Hz)，5.75(m，1H)，5.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.57g，0.88mmol)用锌(2.88g，44.1mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(481mg，1.06mmol)在EEDQ(327mg，1.32mmol)的存在下酰化得到1.57g(97％)无定形固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]己基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(1.57g，0.85mmol)在氧化铂(157mg)的存在下氢化得到130mg(10％)白色固体状4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]己基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp150-152℃；IR(薄膜)3284，3099，2954，2920，2851，1731，1657，1637，1557，1467，1418，1378，1320，1249，1179，1108，1083，1044，856，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(t，18H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，23H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.18(m，2H)，3.39(d，1H，J＝8.2Hz)，3.49(q，1H，J＝7.5Hz)，3.82(m，2H)，3.99(d，1H，J＝11.9Hz)，4.25(q，1H，J＝8.9Hz)，4.59(m，2H)，5.18(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.3，170.6，169.7，169.4，100.6，75.5，73.1，71.3，70.9，70.6，69.2，60.6，55.2，45.8，41.7，41.4，39.5，39.4，34.6，34.3，34.2，34.1，31.9，29.7，29.4，29.2，26.5，25.5，25.3，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C102H198N3O17P·H2O计算值：C，68.53；H，11.28；N，2.33；P，1.73。实测值：C，68.63；H，11.12；N，2.26；P，1.66。
实施例25(B24)
N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CONH2，R8＝PO3H2)的制备。
(1)将L-丝氨酰胺盐酸盐(0.157g，1.18mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.61g，1.34mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液用三乙胺(0.18mL，1.3mmol)处理并将形成的溶液与4分子筛-起搅拌30分钟。然后加入EEDQ(0.437g，1.77mmol)并将该混合物室温搅拌16小时。收集析出的沉淀产物并用CH2Cl2(2×25mL)洗涤得到0.455g(71％)无色粉末状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酰胺：mp 126-130℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～7Hz)，1.15-1.7(m，42H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.51(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(br s，1H)，3.65(dd，1H，J＝11.2，5.5Hz)，3.86(dd，1H，J＝11.2，4.5Hz)，4.21(s，2H)，4.40(m，1H)，5.22(m，1H)。
(2)按照与实施例2-(6)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(0.23g，0.246mmol)和实施例2-(4)中制得的化合物(0.961g，0.745mmol)在氰化汞(0.43g，1.7mmol)的存在下偶联得到0.527g(71％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝～7H)，1.0-1.7(m，84H)，1.80和1.89(2s，6H)，2.21(t，2H，J＝7.5Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.37(m，2H)，2.47(m，2H)，3.54(m，1H)，3.68(dd，1H，J＝8，J＝11Hz)，3.86(br d，1H，J＝11Hz)，4.16(dd，1H，J＝11，4Hz)，4.24(dd，1H，J＝12，4.3Hz)，4.40(d，1H，J＝12Hz)，4.6-4.8(m，4H)，5.00(d，1H，J＝8Hz)，5.1-5.25(m，2H)；5.4-5.55(m，2H)，5.84(br s，1H)，6.61(br s，2H)，7.1-7.35(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(0.44g，0.254mmol)用锌(0.83g，13mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.14g，0.31mmol)在EEDQ(0.095g，0.38mmol)的存在下酰化得到0.271g(59％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，126H)，2.03(br s，1H)，2.15-2.55(m，12H)，3.5-4.05(m，5H)，4.14(dd，1H，J＝10，3.5Hz)，4.5-4.65(m，2H)，4.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.31(t，1H，J＝～10Hz)，5.58(br s，1H)，6.31(d，1H，J＝8Hz)，6.85-6.95(m，2H)，7.1-7.4(m，10H)。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(0.25g，0.14mmol)在氧化铂(0.125g)的存在下氢化得到0.195(80％)无色固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺三乙铵盐：mp 190-191℃(分解)；IR(薄膜)3418，3293，2921，2850，1732，1717，1651，1636，1557，1540，1458，1165，1033cm-1；1HNMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7.2Hz)，3.23.45(m)，3.5-4.15(m，5H)，4.21(q，1H，J＝～10Hz)，4.53(d，1H，J＝8.1Hz)，4.58(m，1H)，5.0-5.3(m，4H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3-CD3OD)δ173.7，173.5，172.5，170.7，170.5，170.4，101.4，75.5，73.4，71.1，70.9，70.2，68.6，60.0，53.9，52.2，45.6，41.2，41.0，38.9，34.4，34.2，31.8，29.6，29.5，29.3，29.1，25.2，24.9，22.6，14.0，8.3。
元素分析：C99H191N4O18P·2.5H2O计算值：C，66.00；H，10.97；N，3.11；P，1.72。实测值：C，66.04；H，10.99；N，3.03；P，1.95。
实施例26(B25)
N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CONH2，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例25-(1)中的描述相同的方式，将L-丝氨酰胺盐酸盐(169mg，1.2mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(478mg，1.2mmol)在EEDQ(371mg，1.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到428mg(74％)白色固体状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-L-丝氨酰胺：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H)，1.1-1.7(m，34H)，2.33(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，3.35(s，2H)，3.72(dd，1H，J＝11.0，5.2Hz)，3.84(dd，1H，J＝11.3，5.0Hz)，4.20(t，1H，J＝5.1Hz)，5.26(t，1H，J＝6.4Hz)。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(410mg，0.85mmol)和实施例15(4)中制得的化合物(1.05g，0.87mmol)在AgOTf(560mg，2.2mmol)的存在下偶联得到780g(56％)无定形固体状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H)，1.1-1.6(m，68H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.30(m，8H)，3.53(m，1H)，3.68(m，1H)，3.85(br.d，1H，J＝9.4Hz)，4.15(dd，1H，J＝10.8，3.7Hz)，4.24(dd，1H，J＝12.3，4.6Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8)，4.65(m，4H)，5.00(d，1H，J＝8.2Hz)，5.18(m，2H)，5.46(m，2H)，5.83(m，1H)，6.60(m，2H)，7.30(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(600mg，0.36mmol)用锌(1.19g，18.2mmol)脱保护，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(160mg，0.4mmol)在EEDQ(124mg，0.50mmol)的存在下酰化得到371mg(62％)无定形固体状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(330mg，0.20mmol)在氧化铂(200mg)的存在下氢化得到120mg(44％)白色粉末状N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酰胺三乙铵盐：mp187-189℃；IR(薄膜)3419，3286，3220，3098，2955，2922，2852，1732，1680，1662，1644，1559，1467，1247，1167，1107，1080，1051，965，913cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(t，18H，J＝7.0Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.68(m，1H)，3.87(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝10.8，3.6Hz)，4.22(m，1H)，4.53(d，1H，J＝8.2Hz)，4.58(m，1H)，5.13(m，3H)，5.28(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.2，170.2，169.8，102.3，75.7，73.5，71.3，70.7，70.1，68.8，60.8，53.9，51.7，45.8，41.5，41.1，39.1，34.6，34.5，34.2，32.0，29.7，29.6，29.5，29.4，25.7，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析：C87H167N4O18P·H2O计算值：C，65.05；H，10.60；N，3.49；P，1.93。实测值：C，65.06；H，10.40；N，3.31；P，2.00。
实施例27(B26)
N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸甲酯三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2Me，R8＝PO3H2)的制备。
(1)将实施例12-(2)中制得的化合物(0.290g，0.157mmol)的THF(20mL)溶液在5％钯炭(50mg)的存在下于室温及常压下氢化3小时。滤除催化剂并将滤液浓缩。0℃下，将残余物的氯仿(5mL)用重氮甲烷(0.5mmol)的乙醚(5mL)溶液处理，然后于0℃下搅拌30分钟。加入乙酸(0.5mL)并将形成的无色溶液用乙醚(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。快速硅胶色谱(梯度洗脱，20-25％乙酸乙酯-己烷)得到0.199g(72％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸甲酯：1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.1-1.75(m，84H)，1.81和1.89(2s，6H)，2.36(t，2H，J＝7.5Hz)，2.25-2.6(m，6H)，3.48(q，1H，J＝～8Hz)，3.7-3.9(m，5H)，4.2-4.4(m，3H)，4.6-4.85(m，4H)，4.88(d，1H，J＝7.8Hz)，5.03-5.22(m，2H)，5.49(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.21(brs，1H)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(2)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(0.195g，0.111mmol)用锌(0.36g，5.5mmol)脱保护用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.060g，0.13mmol)在EEDQ(0.041g，0.17mmol)的存在下酰化得到0.138g(69％)无定形固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[(R)-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸甲酯：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.75(m，126H)，2.15-2.45(m，10H)，2.52(dd，1H，J＝14.7，6Hz)，2.66(dd，1H，J＝14.7，6Hz)，3.35(br s，1H)，3.4-3.8(m，7H)，3.88(dd，1H，J＝11Hz)，4.18(dd，1H，J＝11Hz)，4.6-4.75(m，2H)，5.03(d，1H，J＝7.8Hz)，5.1-5.25(m，3H)，5.50(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝7.2Hz)，6.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(0.100g，0.055mmol)在氧化铂(50mg)的存在下氢化得到0.055g(57％)无色固体状N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-丝氨酸甲酯三乙铵盐：mp 142-143℃(分解)；IR(薄膜)3289，2955，2921，2852，1733，1718，1699，1652，1558，1540，1521，1506.1469，1457，1375，1360，1259cm.1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7.5Hz)，3.31(d，1H，J＝9.3Hz)，3.37(s，1H)，3.55-3.9(m，10H)，3.97(d，1H，J＝12Hz)，4.1-4.25(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，5.05-5.25(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.6，173.4，170.5，170.4，170.1，100.7，75.9，72.8，71.2，70.8，70.6，68.5，60.3，55.3，52.7，52.4，47.7，41.5，40.9，39.7，34.6，34.5，34.3，32.0，29.8，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.5。
元素分析：C100H192N3O19P·H2O计算值：C，67.11；H，10.93；N，2.35；P，1.73。实测值：C，66.91；H，10.93；N，2.31；P，2.11。
实施例28(B27)
N-(羧甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-氨基乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y＝O，n＝m＝p＝0，R4＝R5＝R6＝R9＝H，R7＝CO2H，q＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将N-(2-羟基乙基)甘氨酸叔丁酯(0.25g，1.43mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.714g，1.57mmol)在EDC·MeI(0.466g，1.57mmol)的存在下酰化得到0.46g(51％)无定形固体状N-(2-羟基乙基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]甘氨酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.15-1.7(m，51H)，2.26(t，2H，J＝7.5Hz)，2.60(dd，1H，J＝6.5，15Hz)，2.86(dd，1H，J＝6.7，15Hz)，3.40-4.15(m，7H)，5.25(m，1H)。
(2)按照与13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(0.21g，0.334mmol)和实施例22-(2)中制得的化合物(0.458g，0.368mmol)在AgOTf(0.688g，2.68mmol)的存在下偶联得到0.39g(64％)无定形固体状N-(叔丁氧羰基甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-氨基乙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.95(m，99H)，2.1-2.6(m，7H)，2.84(dd，1H，J＝5，15Hz)，3.2-4.15(m，8H)，4.15-4.45(m，2H)，4.55-4.9(m，3H)，5.00(d，1H，J＝8Hz)，5.13(m，2H)，5.4-5.65(m，1H)，6.16(d，1H，J＝7Hz)，7.05-7.4(m，10H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(0.339g，0.185mmol)用锌(0.36g，5.54mmol)脱保护，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.100g，0.221mmol)在EEDQ(0.068g，0.276mmol)的存在下酰化得到0.25g(71％)无色固体状N-(叔丁氧羰基甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-氨基乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(0.25g，0.131mmol)在氧化铂(125mg)的存在下在9∶1THF-AcOH(15mL)中氢化。将氢化产物粗品溶于CH2Cl2(1mL)，冷却至0℃，然后滴加TFA(0.5mL)。0℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并通过与甲苯共沸除去残余的TFA。将得到的残余物(0.23g)溶于1％三乙胺水溶液(12mL)并冷冻干燥。快速硅胶色谱并用氯仿-甲醇-水-三乙胺洗脱(91∶8∶0.5∶0.5-85∶15∶0.5∶0.5，梯度洗脱)，然后按照实施例2-(8)的描述通过酸萃取的方法进-步纯化并在1％三乙水溶液(6mL)中冷冻干燥得到99mg(43％)无色固体状N-(羧甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-氨基乙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 162-163℃(分解)；IR(薄膜)3286，2922，2852，1732，1651，1556，1455，1434，1378，1260，1088，801cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.75(m，135H)，2.2-3.0(m，14H)，3.04(q，6H，J＝7.2Hz)，3.25-3.8(m，5H)，3.85-4.3(m，5H)，4.55(d，1H，J＝7.5Hz)，4.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.35(m，4H)。
元素分析：C100H192N3O19P·3H2O计算值：C，65.79；H，10.60；N，2.30；P，1.70。实测值：C，65.82；H，10.44；N，2.40；P，1.79。
实施例29(B28)
N-羧甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-3-氨基丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y＝O，n＝1，m＝p＝0，R4＝R5＝R6＝R9＝H，R7＝CO2H，q＝1，R8＝PO3H2)的制备。
(1)按照与实施例2-(5)中的描述相同的方式，将N-(3-羟基丙基)甘氨酸苄酯(450mg，2.0mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.0g，2.5mmol)在EDC·MeI(900mg，3.0mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到0.76g(63％)无色油状N-(3-羟基丙基)-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]甘氨酸苄酯：1H NMR(CDCl3)(1∶1旋光异构体的混合物)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，35H)，1.78(m，1H)，2.26(q，2H，J＝7.6Hz)，2.37和2.54(2 dd，1H，J＝14.9，6.9Hz)，2.60和2.89(2 dd，1H，J＝14.8，6.0Hz)，3.51(m，4H)，3.70(m，1H)，3.95-4.25(m，2H)，5.1-5.25(m，3H)，7.35(m，5H)。
(2)按照与实施例13-(5)中的描述相同的方式，将以上(1)中制得的化合物(500mg，0.83mmol)和实施例15-(4)中制得的化合物(1.0g，0.83mmol)在AgOTf(1.07g，4.15mmol)的存在下偶联得到1.27g(72％)N-(苄氧羰基甲基)-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-3-氨基丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷苄酯：1H NMR(CDCl3)(2∶1旋光异构体的混合物)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，69H)，1.80(s，3H)，1.88(s，3H)，2.1-2.6(m，11H)，2.81(dd，1H，J＝14.8，6.2Hz)，3.37(m，1H)，3.52(m，2H)，3.76(m，1H)，3.87(m，1H)，4.05(m，2H)，4.28(m，3H)，4.62(m，3H)，4.77(m，1H)，4.93(d，1H，J＝8.2Hz)，5.15(m，4H)，5.46和5.61(2t，1H，J＝9.5Hz)，5.95和6.05(2d，1H，J＝7.5Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(3)按照与实施例2-(7)中的描述相同的方式，将以上(2)中制得的化合物(1.25g，0.71mmol)用锌(2.31g，3.53mmol)脱保护并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(353mg，0.89mmol)在EEDQ(264mg，1.07mmol)的存在下酰化得到670mg(54％)无定形固体状N-苄氧羰基甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-3-氨基丙基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照与实施例2-(8)中的描述相同的方式，将以上(3)中制得的化合物(670mg，0.38mmol)在吸附在碳上的氢氧化钯(270mg)和氧化铂(200mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氢化得到240mg(39％)白色粉末状N-羧基甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-3-氨基丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基])-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-吡喃葡萄糖苷三乙铵盐：mp 156-157℃；IR(薄膜)3284，2929，2853，2729，1732，1655，1628，1551，1466，1378，1314，1164，1108，1047，955，844，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.27(q，6H，J＝6.2Hz)，2.35-2.80(m，9H)，3.05(q，6H，J＝7.2Hz)，3.25-3.60(m，4H)，3.75-4.10(m，4H)，4.23(m，2H)，4.47(d，1H，J＝8.2Hz)，4.61(d，1H，J＝8.3Hz)，5.05-5.25(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.4，173.0，171.1，170.6，170.3，169.6，100.5，74.5，73.9，71.4，71.2，70.7，70.2，67.0，65.8，60.7，54.6，54.3，51.4，49.2，46.0，45.4，42.1，41.2，39.4，38.0，37.7，34.5，34.3，34.2，31.9，29.8，29.7，29.6，29.5，29.2，28.1，25.4，25.3，25.1，22.7，14.1，11.1，8.6。
元素分析：C89H170N3O19P·H2O计算值：C，65.37；H，10.60；N，2.57；P，1.89。实测值：C，65.35；H，10.42；N，2.43；P，2.05。
测试实施例1
刺激抗破伤风类毒素抗体的生产。
本发明的AGP可以在啮齿类动物模型中增强对纯化破伤风类毒素的抗体生产。将AGP样品各10mg加入到1mL含角鲨烯油加12％卵磷脂的油-卵磷脂混合物中。将混合物在56℃水浴中加热并超声处理得到透明溶液。将50μl各溶液在2mL无菌、预热的含1.0μg破伤风类毒素抗原/ml的0.1％吐温80盐水中通过涡流进行乳化。临向小鼠给药前，将该制剂再次涡流处理。将雌性C57BL/6×DBA/2 F1小鼠(每组8只)用0.2ml适宜的制剂处理，每侧胁腹各皮下注射液0.1ml。破伤风类毒素和AGP化合物的最终小鼠剂量分别为0.2μg和50μg。对照小鼠接受溶于载体(油-吐温盐水)的破伤风类毒素。所有小鼠在第0天处理，然后在第21天接受第二次免疫。在第二次免疫后的14天后，从小鼠取血并通过离心分离出血清。
通过酶免疫试验(EIA)，用破伤风类毒素涂覆的微滴定板评估各小鼠血清样品中的抗破伤风类毒素抗体。用IgM、总Ig以及IgG1、IgG2a和IgG2b同型评估抗破伤风抗体的效价。将各血清样品从最初的1∶200的血清稀释度开始倍比稀释11次。结果如表2-4所示。
                                  表2
                  处理小鼠的抗破伤风类毒素抗体效价
材料     总IgG           IgG1          IgG2a         IgG2b         IgM
      T/C * 效价     T/C  效价     T/C  效价    T/C  效价   T/C  效价
B11   3.6   23,200   1.86  400,000   2.06  10,450   0.93  26,800  4.75  7,600
B2    3.84  24,800   2.16  464,000   4.28  21,700   1.57  45,200  4.50  7,200
B1    3.97  25,600   3.42  736,000   3.78  19,200   2.45  70,400  2.38  3,800
B25   8.93  57,600   2.68  576,000   1.67   8,500   3.28  94,400  2.0   3,200
B21   4.71  30,400   2.23  480,000   5.83  29,600   6.07  174,400 5.50  8,800
B15  18.85  121,600  4.17  896,000   6.80  34,500   2.79  80,256  4.0   6,400
载体         6,450         215,000          5,075         28,750        1,600
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
                           表3
            治疗小鼠的抗破伤风类毒素抗体效价
材料   T/C*  IgM     T/C     IgG2a  T/C     IgG2b
B12    3.1    4800    139.4   2370    149     9840
B16    1.6    2560    66.8    1135    104     6880
B13    3.9    6080    220     3740    ＞208   ＞13,760
B11    3.3    5120    347     5900    127.3   8400
载体    -     1760     -       25       -      98
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
                            表4
             治疗小鼠的抗破伤风类毒素抗体效价
材料      总Ig           IgM            IgG1          IgG2a        IgG2b
      T/C    效价   T/C  效价   T/C   效价   T/C  效价   T/C  效价
B26   10.5    2,490   1.1    600    16.9   25,200  29.3   440    42.6  2,260
B15   144.5   34,400  2.7    1,520  118.3  176,000 259.3  3,890  603.8 32,000
B22   60.0    19,050  0.8    440    18.4   27,400  345.8  5,187  59.6  3,160
B28   228.6   54,500  3.7    2,080  92.5   137,600 664.7  9,970  519.2 27,520
载体          238            560           1,488          15             53
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
当给药破伤风类毒素时，本发明的化合物显示出剂量响应。将BDF1(C57B1/6×DBA/2)雌性小鼠(每组8只)用0.2ml含AGP+0.2μg破伤风类毒素的乳液免疫。在第一次免疫21天后给予第二次免疫。第二次注射21天后从各小鼠取血。结果如表5和6所示。
                                  表5
              在用破伤风类毒素免疫的小鼠中AGP的剂量响应
  材料         总Ig          IgM         IgG1          IgG2a         IgG2b
            T/C   效价   T/C    效价  T/C    效价   T/C     效价    T/C    效价
            比*         比           比            比              比
B15 50μg   3 3  7,000   13.4  37,600  4.1  26,300  150.0   11,225  3.2    2500
B15 25μg   5.8  12,400  2.1   6,000   4.5  28,800  52.0    3900    7.0    5400
B15 10μg   5.3  11,450  1.4   4,000   5.5  35,100  33.8    2538    9.9    7650
B27 50μg   3.2  6,800   4.0   11,200  1.6  10,400  12.0    900     11.6   9,000
  载体           2150          2800         6350            75             775
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
                                   表6
                在用破伤风类毒素免疫的小鼠中AGP的剂量响应
  材料           IgM           总Ig            IgG1           IgG2a          IgG2b
            T/C *  效价   T/C   效价   T/C    效价    T/C   效价   T/C    效价
B12 50μg   5.43    869   368.55  47,543  141.22  259,429          nd     499.35  12,983
B12 25μg   3.14    503   403.98  52,114  145.21  266,743  16.86   354    196.92  5,120
B12 10μg   3.71    594   248.06  32,000  81.12   149,029  6.81    143    181.12  4,709
B12 5μg    3.43    549   489.92  63,200  84.11   154,514  34.14   717    352.54  9,166
B12 1μg    1.71    274   326.02  42,057  90.08   165,486  73.71   1,548  175.81  4,571
B15 50μg   3.14    503   233.88  30,171  90.08   165,486  50.05   1,051  235.62  6,126
B15 25μg   2.29    366   181.91  23,467  106.14  194,971  10.43   219    158.23  4,114
B15 10μg   2.86    457   170.10  21,943  39.07   71,771   2.57    54     84.38   2,194
B15 5μg    1.71    274   248.06  32,000  103.15  189,486  3.00    63     210.88  5,483
B15 1μg    1.57    251   166.56  21,486  72.04   132,343  7.62    160    114.27  2,971
  载体              160           129             1837             21              26
*T/C＝实验测试的效价÷载体对照的效价
nd-未做
测试实施例2
刺激抗卵白蛋白抗体的生产
将BDF1雌性小鼠(每组8只)用0.2ml含50μg AGP+50μg卵白蛋白的乳液免疫。在第一次免疫21天后给予第二次免疫。第二次注射14天后从各小鼠取血。表7给出了显示总IgG和IgM的免疫小鼠的抗体效价以及IgG亚组包括IgG1、IgG2a和IgG2b的效价。
表7
在用卵白蛋白免疫的BDF1小鼠中的佐剂活性
材料         总Ig           IgM
         T/C*   效价   T/C   效价
B11      0.7     150    1.3    250
B2       2.5     563    0.9    175
B1       0.5     119    0.8    150
B25      1.9     438    0.8    150
B21      0.5     113    1.3    250
B15      4.1     925    2.3    438
B27      0.6     138    1.6    300
载体      -      225     -     188
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
             表7续
材料       IgG1           IgG2a         IgG2b
       T/C*   效价    T/C   效价   T/C    效价
B11    1.6     2650    1.7    550    1.6    375
B2     5.0     8300    2.5    825    2.3    550
B1     0.5     763     0.2    56     0.8    188
B25    5.2     8500    0.5    163    5.0    1188
B21    0.6     1000    0.1    25     0.8    200
B15    0.6     950     0.3    113    16.7   3963
B27    0.8     1275    0.1    38     0.5    113
载体    -      1650     -     325     -     238
*T/C比＝实验测试的效价÷载体对照的效价
当将本发明的AGP化合物与抗原卵白蛋白一起向恒温动物给药时，可以刺激对该抗原的抗体的生产。
测试实施例3
对流感病毒的保护性免疫应答的产生
将小鼠用福尔马林灭活的流感病毒和本发明的AGP化合物接种可增强对流感病毒攻击的保护性免疫应答以及对该抗原的抗体的产生。将动物用抗原和AGP化合物在各种载体中接种。通过鼻内(IN)施用约10 LD50传染性流感病毒A/HK/68攻击小鼠来测定保护程度。攻击21天后测定死亡率。在攻击剂量下存活的小鼠的数量是对疫苗效力的直接评估。对于所提供的实验，无需将该数据与产生的抗体数量相关联。
1)在0.2％三乙醇胺(TEoA)/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有：1血细胞凝集单位(HAU)的福尔马林灭活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和50μg AGP，但载体对照疫苗中不含AGP。对ICR小鼠(每组10只)接种一次。将疫苗通过皮下注射(SQ)在靠近腹股沟淋巴结的两个不同部位进行给药，每个部位注射0.1ml，每只小鼠个共注射0.2mL疫苗。接种后14天从小鼠(每组仅5只)的眼眶血管丛取血。收集血清并于-20℃下冷冻直至用于酶联免疫吸附测定(ELISA)。在接种疫苗30天后，通过鼻内(IN)施用约10 LD50的传染性流感病毒A/HK/68对所有小鼠进行攻击。攻击21后评估死亡率。表8给出了用TEoA制剂接种所得到的抗流感病毒抗体效价和相应的用该制剂接种的小鼠的存活率。
表8
治疗小鼠的抗流感病毒抗体效价和存活率
 材料         效价-1        存活
              总IgG         百分数
未免疫         ＜100         0
载体           ＜100         0
B9             6400          44
B10            1600          40
B7             200           33
B3             1600          33
B14            6400          44
B15            6400          50
2)在2％角鲨烯溶液中配制疫苗，所述溶液中含有：1血细胞凝集单位(HAU)的福尔马林灭活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但盐水和载体对照疫苗中不含AGP。对BALB/c小鼠(每组10只)接种一次。将疫苗通过皮下注射(SQ)在靠近腹股沟淋巴结的两个不同部位进行给药，每个部位注射0.1ml，每只小鼠个共注射0.2mL疫苗。接种后14天从小鼠(每组仅5只)的眼眶血管丛取血。收集血清并于-20℃下冷冻直至用于酶联免疫吸附测定(ELISA)。在接种疫苗35天后，通过鼻内(IN)施用约10 LD50的传染性流感病毒A/HK/68对所有小鼠进行攻击。攻击21后评估死亡率。表9给出了用角鲨烯制剂接种所得到的抗流感病毒抗体效价和相应的接种小鼠的存活率。
表9
治疗小鼠的抗流感病毒抗体效价和存活率
                      效价-1
 材料    总IgG    IgG1    IgG2a  IgG2b    存活百分比
 未免疫  ＜100   ＜100    ＜100    ＜100       0
 盐水    800     100       800     100         62.5
 载体    1600    1600      1600    1600        100
 B25     3200    1600      6400    1600        100
 B15     1600    3200      3200    400         100
 B9      1600    1600      3200    800         87.5
 B10     400     400       400     400         62.5
 B3      3200    3200      6400    800         87.5
 B6      800     800       400     1600        75
 B14     3200    6400      3200    6400        87.5
 B28     800     400       400     100         50
3)比较第一次和第二次接种疫苗后接种小鼠的抗体效价和存活率。在0.2％三乙醇胺(TEoA)/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有：1血细胞凝集单位(HAU)的福尔马林灭活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但载体对照疫苗中不含AGP。对ICR小鼠(每组20只)接种一次。将疫苗通过皮下注射(SQ)在靠近腹股沟淋巴结的两个不同部位进行给药，每个部位注射0.1ml，每只小鼠个共注射0.2mL疫苗。在第一次接种疫苗35天后，将各组分成两个亚组。对其中的一个亚组立即进行攻击，剩余的亚组进行第二次接种。接种后(第一次或第二次)14天从小鼠(每组仅5只)的眼眶血管丛取血。收集血清并于-20℃下冷冻直至用于ELISA。在第一次或第二次接种疫苗35天后，通过鼻内(IN)施用分别约10 LD50或40 LD50的传染性流感病毒A/HK/68对小鼠进行攻击。攻击21后评估死亡率。表10给出了第一次接种后和第二次接种后抗流感病毒抗体的效价和小鼠的存活率。接受第二次接种的小鼠的抗体效价以及存活率较高。
表10
治疗小鼠的抗流感病毒抗体效价和存活率
             效价-1           存活百分比
 材料    1°后    2°后     1°后    2°后
 未免疫  200      100         0        0
 载体    800      102,400     20      40
 B9      6400     12,800      80      50
 B10     1600     25,600      60      90
 B7      3200     ＞102,400   60      60
 B4      800      25,600      50      70
 B3      3200     102,400     70      60
 B5      1600     ＞102,400   60      90
 B6      1600     102,400     80      70
 B14     800      51,200      33      70
测试实施例4
脂肪酸链长对佐剂活性的影响
测试了脂肪酸链R1-R3的长度的影响。在0.2％TEoA/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有：1血细胞凝集单位的福尔马林灭活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但载体对照疫苗中不含AGP。对ICR小鼠(每组10只)接种一次。将疫苗通过皮下注射在靠近腹股沟淋巴结的两个不同部位进行给药，每个部位注射0.1ml，每只小鼠共注射0.2mL疫苗。接种后14天对小鼠(每组仅5只)从眼眶血管丛取血。收集血清并于-20℃下冷冻直至用于ELISA。在接种疫苗35天后，通过鼻内施用约10 LD50的传染性流感病毒A/HK/68对所有小鼠进行攻击。攻击21后评估死亡率。脂肪酸链的长度似乎可以适度地影响生物学活性。结果如表11和12所示。
                      表11
          治疗小鼠的抗体效价和存活率
                          效价-1
材料     链长  总IgG   IgG1 IgG2a IgG2b 存活
                                           百分比
未免疫   ---    200    100    100    800     0
载体     ---    200    100    100    200     11
B18      7      800    800    800    400     20
B17      8      640    3200   3200   1600    40
B16      9      800    1600   100    800     40
B15      10     320    200    3200   6400    70
B14      10     800    1600   100    400     30
B13      11     1600   800    400    800     50
B12      12     200    200    100    200     0
B11      14     1600   200    1600   400     30
                     表12
         治疗小鼠的抗体效价和存活率
                             效价-1
材料    链长  总IgG       IgG1  IgG2aIgG2b  存活
                                              百分比
未免疫  ---    100        100     50    800      0
载体    ---    100        200     50    100      30
 B8     7      6400       3200    400   1600     80
 B7     9      3200       3200    100   1600     70
 B5     10     800        200     50    400      44
 B4     11     3200       400     100   1600     60
 B3     12     1600       1600    50    800      0
 B1     14     12,800     6400    1600  15600    40
测试实施例5
改变杂原子X和糖苷配基氮原子之间的碳链长度对佐剂活性的影响
一个原子一个原子地逐渐延长X和糖苷配基氮原子之间的碳链长度。研究了这两部分之间链的长度对佐剂活性的影响。在0.2％TEoA/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有：1血细胞凝集单位的福尔马林灭活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但载体对照疫苗中不含AGP。对ICR小鼠(每组10只)接种一次。将疫苗通过皮下注射在靠近腹股沟淋巴结的两个不同部位进行给药，每个部位注射0.1ml，每只小鼠共注射0.2mL疫苗。接种后14天对小鼠(每组仅5只)从眼眶血管丛取血。收集血清并于-20℃下冷冻直至用于ELISA。在接种疫苗35天后，通过鼻内施用约10 LD50的传染性流感病毒A/HK/68对所有小鼠进行攻击。攻击21后评估死亡率。似乎当杂原子X和糖苷配基氮原子之间的碳链长度增加时，佐剂活性减弱。但是，根据该碳链上所连接的残基，分子的生物学和代谢稳定性可能受到影响。结果如表13所示。
                        表13
            治疗小鼠的抗体效价和存活率
                             效价-1
材料    碳键    总IgG    IgG1   IgG2a   IgG2b 存活
                                                 百分比
未免疫  ---     ＜50      ＜50   ＜50     ＜50     0
载体    ---     200       200    50       200      25
 B19     2      12,800    100    800      6400     50
 B21     3      6400      800    100      1600     40
 B22     4      3200      100    3200     200      40
测试实施例6
AGP化合物诱导的细胞因子
本发明的AGP化合物可以在人全血间接体外(ex vivo)培养试验中诱导细胞因子。将AGP化合物溶于10％乙醇-水并稀释至各种浓度。从各稀释液中取50μl加入到450μl人全血中。对照用培养液(RPMI)处理。将反应混合物在37℃保温4小时并经常在旋转装置上混合。向反应混合物中加入无菌PBS(1.5ml)，将细胞离心并取出上清液进行细胞因子分析。用R&D Systems的免疫分析ELISA试剂盒测定各上清液中TNF-α和IL-1β的浓度。这些研究的结果如表14-19所示。
表14
在间接体外分析中刺激细胞因子分泌
材料    剂量     TNF-α           IL-1β
       (μg)    (pg/ml)    (pg/ml)
B26     20       498.90     33.25
        10       254.94     25.34
        5        75.62      9.89
        1        38.85      3.90
B2      20       1338.42    155.07
        10       817.67     114.41
        5        235.32     34.72
        1        105.52     14.53
RPMI    -        2          0
                  表15
    在间接体外分析中刺激细胞因子
材料       剂量       TNF-α            IL-1β
         (ng/ml)     (pg/ml)    (pg/ml)
B16      10,000        291        55
         5000          277        53
         1000          155        39
B13      10,000        775        THTC*
         5000          716        187
         1000          740        177
B9       10,000        449        96
         5000          247        84
         1000          145        53
B10      10,000        207        43
         5000          127        61
         1000          73         17
B7       10,000        83         16
         5000          57         14
         1000          26         6
RPMI     -             2          0
*THTC-太高以至无法计数
              表16
  在间接体外分析中刺激细胞因子
材料    剂量     TNF-α          IL-1β
      (ng/ml)   (pg/ml)   (pg/ml)
B4     10,000     432        213
       5000       205        164
       1000       94         70
B3     10,000     567        269
       5000       390        342
       1000       189        204
B5     10,000     169        79
       5000       143        162
       1000       43         36
B6     10,000     94         52
       5000       59         29
       1000       30         13
B14    10,000     249        91
       5000       120        71
       1000       56         46
RPMI    -         2          0
               表17
  在间接体外分析中刺激细胞因子分泌
材料    剂量       TNF-α            IL-1β
       (ng/ml)    (pg/ml)    (pg/ml)
B11     10,000      181       62.3
        5000        139       61.7
        1000        115       54.5
        500         125       55.8
        100         127       59.8
B13     10,000      583       282
        5000        592       390
        1000        478       327
        500         411       352
        100         302       261
B15     10,000      320       153
        5000        280       126
        1000        209       94.4
        500         183       104
        100         133       51.6
B16     10,000      121       41.0
        5000        114       34.0
        1000        72        19.5
        500         55        17.1
B14     10,000      114       24.6
        5000        87        19.0
        1000        51        10.0
        500         49        19.9
RPMI    -           2         0
                 表18
   在间接体外分析中刺激细胞因子分泌
材料    剂量      TNF-α            IL-1β
      (ng/ml)    (pg/ml)    (pg/ml)
B2      10,000      100       22.2
        5000        75        14.0
        1000        38        9.0
        500         28        8.3
        100         6.1       3.5
B1      10,000      20        10.0
        5000        11        5.5
        1000        2.8       4.0
        500         1.1       0
        100         0         0
B7      10,000      61        14.7
        5000        44        8.3
        1000        30        4.3
        500         27        3.8
        100         10        5.1
B4      10,000      232       66.9
        5000        173       66.5
        1000        130       32.0
        500         116       19.3
        100         89        65.2
B3      10,000      433       151.9
        5000        316       200.4
        1000        229       75.1
        500         212       67.9
        100         130       35.9
B5      10,000      142       24.1
        5000        99        23.0
        1000        96        10.5
        500         59        16.9
        100         33        54
RPMI     -          2         0
             表19
在间接体外分析中刺激细胞因子分泌
材料     剂量     TNF-α          IL-1β
       (ng/ml)   (pg/ml)   (pg/ml)
B17    10,000       2.8       0
       5000         2.2       0
       1000         2.6       0.2
B8     10,000       2.8       0
       5000         0.7       0.5
       1000         1.5       0.1
B22    10,000       287       17
       5000         11        1.9
       1000         2.2       0.1
B28    10,000       198       13
       5000         197       13
       1000         139       8
B12    10,000       1017      135
       5000         957       153
       1000         863       175
RPMI   -            3.9       0
测试实施例7
刺激细胞毒性T-淋巴细胞应答
通过细胞毒性试验检测给予本发明的AGP化合物和蛋白质抗原后所引起的细胞毒性T-淋巴细胞应答。将C57BL/6小鼠用在AGP制剂中配制的25μg卵白蛋白(OVA)通过皮下(腹股沟区域)进行初次免疫。注射体积为200μ1。 21天后，从每个实验组中取出3只小鼠处死，取出脾，制成单细胞悬浮液并计数。
将实验组的脾细胞(每3-4mL介质中75×106细胞)置于25cm2的T-型盒中。然后，以5×106/ml向T-型盒中加入1.0mL放射过(20,000拉德)的E.G7(OVA)细胞。将体积调至10mL。将T-型盒垂直放置在37℃、5％CO2恒温箱中培养4天。第4天时，从T-型盒中回收存活的细胞，在新鲜的培养液中洗涤1次，然后重新悬浮在5.0mL培养液中并计数。
将回收的效应物细胞调整至5×106活细胞/mL并将100μl的体积一式三份在96孔圆底平板(Corning 25850)的孔中用100μl/孔培养液作为稀释剂进行倍比稀释。然后，向各孔中以1×105细胞/ml加入100μl51Cr-标记的(见下)靶细胞[E.G7(OVA)--卵白蛋白基因转染的EL-4细胞系]。自发释放(SR)的孔含有100μl靶细胞和100μl培养液。最大释放(MR)的孔含有100μl靶细胞和100μl洗涤剂(2％吐温20)。效应物/靶细胞(E/T)的比为50∶1，25∶1，12.5∶1。将平板以400xg离心并在37℃、5％CO2中保温4小时。保温后，用Skatron上清液收集系统收集细胞上清液。
Figure C9880616901141
按照如下方法将靶细胞E.G7(OVA)用51Cr(铬酸钠)标记。在15mL圆锥形试管中，在1.0mL的总体积中混入5×106个靶细胞和250μCi51Cr。将细胞悬浮液在37℃水浴中保温90分钟，每隔15分钟温柔地混合一次。保温后，将标记的细胞通过离心和倾析用15mL培养液洗涤3次。在第三次离心后，将细胞重新悬浮在10mL新鲜的培养液中并室温放置30分钟，然后离心。最后将细胞以1×105细胞/mL悬浮在培养液中。
按照以上方法用本发明的AGP免疫的小鼠对OVA抗原显示出细胞毒性的T-淋巴细胞应答，参见表20。
表20
处理细胞的细胞毒性T-淋巴细胞应答
                   ％细胞毒性
                       E∶T
材料        50∶1      25∶1     12.5∶1
B11         14         8         5
B12         13         7         4
B13         28         15        10
B15         58         49        30
B16         42         29        20
B17         39         26        15
B18         36         20        15
B14         45         36        25
B28         28         15        9
B27         17         9         5
           表20(续)
            ％细胞毒性
                E∶T
材料     50∶1  25∶1  12.5∶1
 B1      34     24     15
 B3      65     54     42
 B4      72     66     60
 B5      28     18     11
 B7      57     44     29
 B8      36     20     15
 B10     65     56     38
 B9      65     55     36
 B6      54     41     37
 B2      21     12     6
 B25     65     55     43
 B26     14     8      4
 B22     58     42     31
 B21     38     26     15
 B19     59     42     33
 B20     36     25     13
载体     ＜10
对照
测试实施例8
对破伤风类毒素产生的血清和粘膜抗原效价
鼻内给药时，本发明的AGP化合物可以同时引起对纯化破伤风类毒素的血清和粘膜免疫应答。向BALB/c小鼠鼻内给药在20μl含水制剂(AF)中配制的10μg破伤风类毒素(TT)+20μgAGP进行初次免疫(1°)。14天后进行第二次免疫(2°)，14天后，再用与第一次和第二次相同的组合物进行第三次免疫(3°)。在第21天(2°7天后)、第38天(3°10天后)和第48天(3°20天后)从小鼠取血。在2°7天后和3°7天后取阴道洗液/粪便提取物样品。通过常规的ELISA方法分析血清和洗液样品的抗-TT抗体。结果如下表21和22所示。
含水制剂含有本发明的AGP和一种或多种表面活性剂。用于含水组合物的表面活性剂包括：甘氨脱氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、鞘磷脂、鞘氨醇、磷脂酰胆碱、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱或其混合物。用于该实施例的含水制剂含有表面活性剂1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)，该制剂的制备如下(简要描述)：在乙醇中制备4mg/ml DPPC的溶液。将乙醇溶液的等分液加入到干燥的AGP化合物中并温和的搅拌以湿润AGP。向小瓶上方温和地吹经过滤的氮气流除去乙醇。加入注射用水并将该悬浮液在60℃下超声10分钟直至透明。形成的含水制剂含有约118μg/ml DPPC，其中的颗粒为70nm左右并且是过滤消毒的。
                                    表21
                   在治疗小鼠中的抗破伤风类毒素抗体效价
                                抗破伤风类毒素效价-1
                    阴道洗液                            粪便提取物
               IgG               IgA               IgG                IgA
材料      2°              3°                2°                 3°                2°           3°              2°                  3°
B25       800      6400      6400      6400      50     200      3200       6400
B15       400      800       6400      6400      50     100      6400       12,800
B19       200      400       1600      3200      25     25       3200       6400
B4        1600     400       1600      6400      25     50       3200       12,800
B5        3200     800       3200      3200      50     100      3200       6400
B3        1600     1600      6400      6400      50     100      3200       6400
B22       400      800       800       3200      25     50       1600       6400
PBS       ＜25     ＜25      ＜25      ＜25      ＜25   ＜25     ＜25       ＜25
正常      ＜25     ＜25      ＜25      ＜25      ＜25   ＜25     ＜25       ＜25
血清
                                   表22
                治疗动物中的血清抗破伤风类毒素抗体效价
                            抗破伤风类毒素效价-1
                                血清收集液
材料         IgG1                IgG2a                    IgA
      d21    d38     d48   d21     d38    d48    d21        d38       d48
B25   1M*   8M      8M    512K    4M     4M     12,800     102,400   102,400
B15   2M     8M      8M    512K    1M     2M     12,800     51,200    25,600
B19   2M     4M      4M    64K#    256K   128K   6,400      25,600    12,800
B4    1M     8M      8M    1M      2M     2M     25,600     102,400   102,400
B5    2M     8M      8M    512K    2M     2M     25,600     102,400   102,400
B3    512K   4M      8M    512K    2M     2M     12,800     51,200    51,200
B22   1M     2M      4M    64K     256K   256K   6,400      25,600    25,600
PBS   1,000  16K     16K   1,000   1,000  1,000  200        200       200
正常  200    200     200   100     100    200    200        200       200
血清
*M＝106，#K＝103
鼻内给药在AGP-AF中配制的TT可以同时引起对该抗原的抗原特异性体液免疫应答(表22)和粘膜免疫应答(表21)。
测试实施例9
通过鼻内给药刺激对乙型肝炎表面抗原的免疫应答
向小鼠鼻内施用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和本发明的化合物可以产生针对该抗原的血清IgG和IgA效价。在阴道洗液中检测分泌的IgA并通过细胞毒性试验检测引起的细胞毒性T-淋巴细胞应答。
鼻内给药体积为20μl的2.5μg HBsAg+10μg AGP-AF对BALB/c小鼠进行初次免疫(1°)。AGP-AF按照测试实施例8制备。21天后，鼻内给药体积为20μl的7.5μg HBsAg+10μg AGP-AF对小鼠进行第二次免疫(2°)。第二次免疫28天后，用与第二次免疫相同的组合物进行第三次免疫(3°)。在第二次免疫16天后(2°后16天)和第三次免疫8天后(3°后8天)进行试验以检测细胞毒性T-淋巴细胞活性。在第二次免疫22天后(2°后22天)和第三次免疫21天后(3°后21天)分析血清和粘膜抗体效价。抗体分析用常规的ELISA方法进行。细胞毒性分析按照测试实施例7中的描述进行。该实验的结果如表23-26所示。
               表23
处理细胞的细胞毒性T-淋巴细胞应答
          ％细胞毒性(2°16天后)
                      E/T
材料   50∶1  25∶1    12.5∶1   6.25∶1
B25    36     20       13        9
B15    13     5        4         4
B19    26     20       11        9
B4     28     17       9         7
B3     43     26       17        11
B5     43     30       20        11
B22    33     21       15        8
载体   3      2        0         0
正常   3      3        0         0
细胞
                 表24
  处理细胞的细胞毒性T-淋巴细胞应答
              ％细胞毒性(3°8天后)
                         E/T
材料       50∶1 25∶1   12.5∶1    6.25∶1
B25        30    19      13         8
B15        56    42      25         16
B19        71    54      33         24
B4         23    15      9          5
B3         54    45      32         20
B5         44    30      19         12
B22        22    13      7          5
载体       5     2       1          1
正常       7     5       3          3
细胞
             表25
    治疗小鼠中的抗肝炎
          抗体效价-1*
材料   IgG1   IgG2a  IgA
B25    256K#   500K    3,200
B15    256K    500K    6,400
B19    500K    64K     1,600
B4     500K    1000K   6,400
B3     1000K   500K    6,400
B5     256K    500K    3,200
B22    256K    64K     1,600
载体   ＜2K    ＜2K    ＜200
*2°后22天，#K＝103
               表26
      治疗小鼠中的抗肝炎
          抗体效价-1*
材料   IgG1    IgG2a   IgA
B25    1000K#   1000K    25,600
B15    2000K    2000K    25,600
B19    2000K    500K     12,800
B4     1000K    2000K    25,600
B3     1000K    1000K    25,600
B5     500K     1000K    12,800
B22    500K     500K     12,800
载体   ＜2K     ＜2K     ＜200
*3°后21天，#K＝103
鼻内给药2.5μg HBsAg+10μg AGP-AF对BALB/c小鼠进行免疫，21天后，鼻内给药7.5μg HBsAg+10μg AGP-AF进一步强化。强化免疫10天后收集阴道样品并分析其抗-HBsAg抗体。分析结果如表27所示。
         表27
      阴道洗液
    抗-HBsAg效价-1
材料   IgG    IgA
B25    100    800
B15    50     3200
B19    ＜50   400
B4     1600   6400
B3     800    1600
B5     1600   1600
B22    100    800
载体   ＜50   ＜50
鼻内给药HBsAg和本发明的化合物可以刺激对该抗原的体液和细胞免疫应答。用在AGP-AF中配制的抗原进行鼻内免疫可以引起细胞毒性的T-淋巴细胞应答(表23-24)和抗原特异性体液(表25和26)和粘膜(表27)免疫应答。
测试实施例10
对流感病毒的保护性免疫应答的产生
将小鼠用含有血细胞凝集素抗原和本发明AGP化合物的FLUSHIELD流感疫苗鼻内免疫可同时产生IgG和IgA，所述IgG和IgA在阴道洗液中回收到。免疫的小鼠还可以防止随后的流感病毒攻击。
将ICR小鼠以21天的间隔用含有0.3μg血细胞凝集素抗原(HA)+10μg AGP-AF或重组大肠杆菌热不稳定性肠毒素(LT)的FLUSHIELD流感疫苗(Wyeth-Lederle)鼻内免疫3次。AGP-AF按照测试实施例8制备。LT以1μg/ml溶于盐水。第二次和第三次免疫后14天收集阴道洗液。第三次免疫后14天收集血清样品。最后一次免疫35天后，用10LD50(50％致死剂量)的传染性流感病毒A/HK/68攻击小鼠并监测死亡率。表28和29给出了通过常规ELISA方法检测阴道洗液和血清中抗流感病毒抗体效价的分析结果。
                       表28
                  阴道洗液样品
材料           IgA                IgG            保护
         第二次   第三次    第二次    第三次     百分数
未免疫   ＜20     ＜20      ＜20      ＜20       22
载体     80       160       160       160        50
B25     1280      1280      640       2560       100
B19     320       5120      1280      1280       70
B3      1280      2560      1280      1280       100
B22     640       2560      320       640        75
LT      2560      2560      2560      640        100
                       表29
材料                   血清效价                 保护
         总IgG       IgG1     IgG2a     IgG2b    百分数
未免疫   ＜400       ＜400     ＜400      ＜400      22
载体     102,400     256,000   12,800     102,400    50
B25      ≥819,200   102,400   819,200    ≥819.200  100
B19      819,200     51,200    102,400    819,200    70
B3       ≥819,200   51,200    819,200    ≥819,200  100
B22      819,200     51,200    102,400    819,200    75
LT       ≥819,200   ≥819,20  ≥819,200  ≥819,200  100
                     0
这些数据表明，将AF中的AGP化合物鼻内给药时可以起到粘膜佐剂的作用，引起粘膜部位产生IgA。还引起了对通过粘膜侵入的上呼吸道病原体的保护性增加。
测试实施例11
从稳定的乳液制剂中产生免疫应答
当在稳定的乳液(SE)中配制时，本发明的AGP化合物可以同时刺激体液和细胞毒性T-淋巴细胞应答。以25μg的剂量水平测试AGP化合物辅助乙型肝炎表面抗原(HBsAg)诱导CTL和抗体应答。在第0天和第21天，将BALB/c小鼠用2.0μg HBsAg+25μg AGP/SE进行皮下免疫。CTL分析按照测试实施例7进行。在稳定乳液(SE)中配制AGP化合物并将该组合物指定为AGP-SE。制备含10％v/v角鲨烯、0.091％w/vPLURONIC-F68嵌段共聚物、1.909％w/v卵磷脂酰胆碱、1.8％v/v甘油、0.05％w/vα-维生素E、10％磷酸铵缓冲液和78.2％v/v注射用水的稳定乳液的方法是本领域技术人员熟知的。将该乳液均化至粒度≤0.2um。表30给出了本发明的AGP化合物引起的对HBsAg的细胞毒性T-淋巴细胞应答。
                  表30
  处理细胞的细胞毒性T-淋巴细胞应答
                          ％细胞毒性
                              E∶T
材料     Day          50∶1  25∶1    12.5∶1  6.25∶1
B25      1°后17天    27     12       9        5
B19                   74     48       34       24
B3                    28     15       9        5
B22                   42     24       17       7
载体-SE               32     16       9        6
         2°后16天°
B25                   49     28       20       13
B19                   73     62       42       31
B3                    81     47       32       22
B22                   78     69       58       39
载体-SE               38     23       14       8
表31给出了对HBsAg的抗体效价。将2°后28天取得的血液中的血清在用HBsAg或28个氨基酸的肽(p72)涂覆的ELISA平板上滴定，所述28个氨基酸的肽含有HBsAg的S-抗原区110-137残基的B-细胞表位。
               表31
        治疗小鼠的抗-HBsAg效价
                抗-HBsAg效价-1
               HBsAg           P72-肽
材料     IgG1     IgG2a   IgG1    IgG2a
B25      2048K*   2048K    128K     64K
B19      1024K     1024K    64K      128K
B3       512K      1024K    16K      128K
B22      1024K     1024K    128K     128K
载体-SE  1024K     64K      64K      4K
用AGP-SE处理的小鼠对乙型肝炎表面抗原同时显示出体液(表31)和细胞毒性T-淋巴细胞(表30)应答。令人感兴趣的是，当用两种抗原检测时，用AGP-SE处理的小鼠在血清中显示出很强的IgG2a特异性抗体效价，而载体-SE仅引起较弱的IgG2a应答。
应当理解，以上实施例仅仅是用来说明本发明的。可以对所用组合物和/或方法进行改动而仍能达到本发明的目的。这些改动也包括在本发明所要求保护的范围内。
参考文献
Bulusu，M.A.R.C.，Waldsttten，P.，Hildebrandt，J.，Schiitze，E.和G.Schulz(1992)类脂A的环状类似物：合成及生物学活性，药物化学杂志(J.Med Chem.)35：3463-3469。
Ikeda，K.，Asahara，T.和K.Achiwa(1993)具有生物学活性的类脂A的含N-酰基化L-丝氨酸的葡萄糖胺-4-磷酸酯衍生物的合成，化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)41(10)：1879-1881。
Miyajima，K.，Ikeda，K.和K.Achiwa(1996)类脂A和相关的化合物XXXI。具有生物学活性的类脂A的含N-酰基化L-丝氨酸的D-葡萄糖胺-4-磷酸酯衍生物的合成，化学药物通讯44(12)：2268-2273.
Shimizu，T.，Akiyama，S.，Masuzawa，T.，YanaglHara，Y.，Nakamoto，S.，Takahashi，T.，Ikeda，K.和K.Achiwa(1985)化学合成的类脂A的单糖类似物在小鼠中的抗肿瘤活性和生物学作用，化学药物通讯33(10)：4621-4624。
Shimizu，T.，Sugiyama，K.，Iwamoto，Y.，YanaglHara，Y.，Asahara，T.，Ikeda，K.和K.Achiwa(1994)化学合成的N-酰基化的丝氨酸连接的类脂A类似物在小鼠中的生物学活性，国际免疫药理学杂志(Int.J.Immunopharmac.)，16(8)：659-665。
Shimizu，T.，Iida，K.，Iwamoto，Y.，YanaglHara，Y.，Ryoyama，K.，Asahara，T.，Ikeda，K.和K.Achiwa(1995)合成类脂A类似物连接的N-酰基化的丝氨酸的生物学活性和抗肿瘤作用，国际免疫药理学杂志，17(5)：425-431。

Claims (35)

1.具有如下结构的免疫效应物化合物：
其中，X选自O和S；Y选自O和NH；n、m、p和q是0-6的整数；
R1、R2和R3相同或不同，是含有7至16个碳原子的正脂肪酰基残基；
R4和R5相同或不同，选自H和甲基；R6和R7相同或不同，选自H、羟基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺酸基、磺酰氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、甲酰基、羧基及其酯和酰胺；R8和R9相同或不同，选自膦酰基和H，并且R8和R9中至少有一个是膦酰基。
2.权利要求1的化合物，其中R6是羧基。
3.权利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
4.权利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有12个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
5.权利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有R构型的手性中心上。
6.权利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有8个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有R构型的手性中心上。
7.权利要求1的化合物，其中R6是H。
8.权利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；n是2；m、p和q是0；R1、R2和R3是含有14个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上。
9.权利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；n是1，m和p是0；q是1；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4和R5是H；R7是羧基；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上。
10.权利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有14个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上。
11.权利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上。
12.权利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、p和q是0；n是1；R1、R2和R3是含有14个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上。
13.权利要求1的化合物，其中R6是羟基。
14.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有12个碳原子的正脂肪酰基残基；R4和R5是H；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
15.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m和q是0；n和p是1；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
16.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是2；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
17.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有R构型的手性中心上。
18.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
19.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有11个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
20.权利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
21.权利要求1的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10个碳原子的正脂肪酰基残基；R4和R5是H；R6是氨基羰基；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自连接在具有R构型的手性中心上；R5连接在具有S构型的手性中心上。
22.药物组合物，包含权利要求1-21之任一项的化合物和可药用载体。
23.权利要求22的组合物，其中所述载体是包含一种或多种表面活性剂的含水组合物，其中所述表面活性剂选自甘氨脱氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、鞘磷脂、鞘氨醇、磷脂酰胆碱、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及其混合物。
24.权利要求23的组合物，其中所述表面活性剂是1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
25.权利要求23的组合物，其中所述化合物与表面活性剂的摩尔比为10∶1至2∶1。
26.权利要求25的组合物，其中所述化合物与表面活性剂的摩尔比为4∶1。
27.权利要求22的组合物，其中所述载体是含有可代谢油、一种或多种表面活性剂、抗氧剂和使乳液等渗之成分的稳定乳液。
28.权利要求27的组合物，其中，所述稳定乳液含有10％v/v角鲨烯、0.9％w/v PLURONIC-F68嵌段共聚物、1.9％w/v卵磷脂酰胆碱、1.75％v/v甘油和0.05％w/vα维生素E。
29.权利要求22的组合物，其中所述载体包括固体载体。
30.权利要求22的组合物，其中所述载体包括微珠、甘露醇、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖化钠、纤维素或碳酸镁，或包括蔗糖和/或甲基纤维素。
31.权利要求22的组合物，其中所述化合物为盐形式。
32.权利要求22的组合物，其中所述化合物为冻干的盐形式。
33.权利要求22的组合物，其为适于口服和/或鼻内给药的组合物。
34.疫苗组合物，包含权利要求1-21之任一项的化合物、抗原和载体。
35.权利要求1-21之任一项的化合物用于制备增强免疫应答的药物的用途。
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Families Citing this family (330)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6592877B1 (en) * 1995-09-01 2003-07-15 Corixa Corporation Compounds and methods for immunotherapy and diagnosis of tuberculosis
US6290969B1 (en) * 1995-09-01 2001-09-18 Corixa Corporation Compounds and methods for immunotherapy and diagnosis of tuberculosis
US6458366B1 (en) 1995-09-01 2002-10-01 Corixa Corporation Compounds and methods for diagnosis of tuberculosis
AU773921B2 (en) * 1997-05-08 2004-06-10 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US7541020B2 (en) * 1997-05-08 2009-06-02 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6764840B2 (en) 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US7063967B2 (en) 1997-05-08 2006-06-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US20030235557A1 (en) 1998-09-30 2003-12-25 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
US8143386B2 (en) * 1999-04-07 2012-03-27 Corixa Corporation Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses
JP4974414B2 (ja) 1999-05-13 2012-07-11 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション アジュバント混合製剤
CA2386841A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Corixa Corporation Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis
DE60143425D1 (de) 2000-02-23 2010-12-23 Smithkline Beecham Biolog Neue verbindungen
AU2001241738A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Corixa Corporation Compounds and methods for diagnosis and immunotherapy of tuberculosis
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US6699846B2 (en) * 2000-03-17 2004-03-02 Corixa Corporation Mono- and disaccharides for the treatment of nitric oxide related disorders
WO2001078777A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mossman, Sally Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
KR100829674B1 (ko) * 2000-05-19 2008-05-16 코릭사 코포레이션 단당류 또는 이당류계 화합물을 이용한 전염성 및 다른질병의 예방 및 치료 방법
US20030105032A1 (en) * 2000-05-19 2003-06-05 Persing David H. Phophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono-and disaccharide-based compounds
US20030139356A1 (en) * 2001-05-18 2003-07-24 Persing David H. Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
JP5139618B2 (ja) * 2000-06-20 2013-02-06 コリクサ コーポレイション Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの融合タンパク質
ATE321063T1 (de) 2000-08-04 2006-04-15 Corixa Corp Neue immunoeffectorverbindungen
AU2002225972B2 (en) * 2000-11-10 2006-06-29 Wyeth Holdings Corporation Adjuvant combination formulations
US20060142202A1 (en) * 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
DE60144198D1 (de) 2000-12-28 2011-04-21 Wyeth Llc Rekombinantes schutzprotein aus streptococcus pneumoniae
CA2443493A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Wyeth Surface proteins of streptococcus pyogenes
US20070128229A1 (en) * 2002-04-12 2007-06-07 Wyeth Surface proteins of Streptococcus pyogenes
EP2278013A1 (en) 2001-04-16 2011-01-26 Wyeth Holdings Corporation Streptococcus pneumoniae open reading frames encoding polypeptide antigens and uses thereof
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
US7361352B2 (en) 2001-08-15 2008-04-22 Acambis, Inc. Influenza immunogen and vaccine
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
WO2004080430A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US20030190333A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
CN1301134C (zh) * 2002-02-04 2007-02-21 科里克萨有限公司 新的免疫效应化合物
US7030094B2 (en) * 2002-02-04 2006-04-18 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21
US6911434B2 (en) * 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
CN101138566B (zh) 2002-02-04 2012-05-23 科里克萨有限公司 用免疫效应化合物对感染性疾病和其它疾病的预防和治疗处理
US7026465B2 (en) * 2002-02-15 2006-04-11 Corixa Corporation Fusion proteins of Mycobacterium tuberculosis
US7351413B2 (en) * 2002-02-21 2008-04-01 Lorantis, Limited Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis
EP1478327B1 (en) * 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
WO2003073827A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Corixa Corporation Methods of modulating dendritic cells using adjuvants
MXPA04008890A (es) * 2002-03-15 2005-10-18 Wyeth Corp Mutantes de la proteina p4 de haemophilus influenzae no tipicable con actividad enzimatica reducida.
US7820627B2 (en) * 2002-05-09 2010-10-26 Oncothyreon Inc. Lipid A and other carbohydrate ligand analogs
EP1521762B1 (en) * 2002-07-08 2014-03-12 Corixa Corporation Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor
US7288640B2 (en) * 2002-07-08 2007-10-30 Corixa Corporation Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor
US7785608B2 (en) * 2002-08-30 2010-08-31 Wyeth Holdings Corporation Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
US7301554B2 (en) * 2002-09-20 2007-11-27 Ricoh Company, Ltd. Light scanning device, scanning line adjusting method, scanning line adjusting control method, image forming apparatus, and image forming method
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
WO2004062599A2 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US7960522B2 (en) * 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
JP2006520245A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 入れ墨の除去方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
CA2521682A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AR045529A1 (es) 2003-08-27 2005-11-02 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi
US20050054665A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
CN1897948A (zh) 2003-10-03 2007-01-17 3M创新有限公司 烷氧基取代的咪唑并喹啉
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005041891A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP4764830B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 ワイス・エルエルシー 免疫原性ペプチド担体コンジュゲートおよびその生産法
CN1934127B (zh) 2003-12-17 2015-08-19 杨森阿尔茨海默氏症免疫治疗公司 Αβ免疫原性肽载体-偶联物及其生产方法
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20060051374A1 (en) * 2004-04-28 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
GB0410220D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Kirkham Lea Ann Mutant pneumolysin proteins
CN1953991A (zh) 2004-05-21 2007-04-25 惠氏公司 变异的金黄色葡萄球菌纤连蛋白结合蛋白
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
TW200613554A (en) 2004-06-17 2006-05-01 Wyeth Corp Plasmid having three complete transcriptional units and immunogenic compositions for inducing an immune response to HIV
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
CN101175508A (zh) 2004-10-21 2008-05-07 惠氏公司 表皮葡萄球菌多肽抗原的免疫原性组合物
EP1831226B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
CA2594253C (en) 2004-12-30 2015-08-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
IL308456A (en) 2005-04-08 2024-01-01 Wyeth Llc A multivalent pneumomuroral protein-polysaccharide conjugate preparation
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
US20080213318A1 (en) * 2005-07-05 2008-09-04 Hawaii Biotech, Inc. Malaria MSP-1 C-terminal enhanced subunit vaccine
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2816182C (en) 2005-12-22 2018-02-20 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US20100021503A1 (en) 2006-03-30 2010-01-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
EP2390359A1 (en) 2006-06-02 2011-11-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Method for identifying whether a patient will be responder or not to immunotherapy based on the differential expression of the ICOS gene
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
AU2007276217B2 (en) 2006-07-18 2013-08-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccines for malaria
GB2453475B (en) 2006-07-25 2011-01-19 Secr Defence Live vaccine strain
EP2433648A3 (en) 2006-10-12 2012-04-04 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising an oil in water emulsion adjuvant
WO2008140571A2 (en) * 2006-11-15 2008-11-20 Functional Genetics, Inc. Methods and compositions for treating influenza
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
HUE031411T2 (en) 2007-03-02 2017-07-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa New Methods and Preparations
MX2009010800A (es) * 2007-04-04 2010-01-29 Infectious Disease Res Inst Id Composiciones inmunogenicas que comprenden polipeptidos de mycobacterium tuberculosis y fusiones de los mismos.
AR066405A1 (es) 2007-04-20 2009-08-19 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna
KR101579947B1 (ko) 2007-06-26 2015-12-28 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
CN101795709B (zh) * 2007-08-02 2013-07-17 彼昂德瓦克斯医药有限公司 多亚基多表位流感疫苗
US9050280B2 (en) 2007-09-17 2015-06-09 Mdxhealth Sa Methylation detection of MGMT
US20090215710A1 (en) * 2007-09-24 2009-08-27 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Carbohydrate based toll-like receptor (tlr) antagonists
AU2008352942B2 (en) 2007-12-19 2013-09-12 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Soluble forms of Hendra and Nipah virus F glycoprotein and uses thereof
PE20091104A1 (es) * 2007-12-21 2009-07-18 Wyeth Corp Virus de la estomatitis vesicular atenuado modificado geneticamente, composiciones y metodos de uso del mismo
EP4219566A3 (en) 2007-12-24 2023-09-06 ID Biomedical Corporation of Quebec Recombinant rsv antigens
MX2010011050A (es) 2008-04-09 2010-11-01 Univ North Carolina Metodos para regular el reodernamiento citoesqueletico de actina y la formacion de aberturas intercelulares.
MX2010011412A (es) 2008-04-16 2010-11-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
EP2650014A2 (en) 2008-06-20 2013-10-16 Wyeth LLC Compositions and methods of use of ORF1358 from beta-hemolytic streptococcal strains
WO2010053986A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Wyeth Multicomponent immunogenic composition for the prevention of beta-hemolytic streptococcal (bhs) disease
EP2356225A1 (en) 2008-12-03 2011-08-17 Protea Vaccine Technologies Ltd. GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS
CA2748038A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method for inducing a trif-bias
WO2010079081A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
EP2393922A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Purification of virus or viral antigens by density gradient ultracentrifugation
ES2649020T3 (es) 2009-02-17 2018-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna inactivada del virus del dengue con adyuvante libre de aluminio
CN102575284A (zh) 2009-03-17 2012-07-11 MDx健康公司 改进的基因表达检测
EP2416651A4 (en) * 2009-04-09 2014-03-26 Univ North Carolina METHODS OF TREATING A DERMAL RELATED TO ISCHEMIA REPERFUSION
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
ES2729934T3 (es) 2009-06-22 2019-11-07 Wyeth Llc Composiciones y procedimientos para preparar composiciones inmunogénicas de conjugado de polisacárido capsular de serotipo 8 de Staphylococcus aureus
RU2536981C9 (ru) 2009-06-22 2015-05-10 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Иммуногенные композиции антигенов staphylococcus aureus
MX2012000036A (es) 2009-06-24 2012-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
AU2010264688A1 (en) 2009-06-24 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Recombinant RSV antigens
MX2012000372A (es) 2009-07-06 2012-02-28 Variation Biotechnologies Inc Metodos para preparar vesiculas y formulaciones producidas a partir de las mismas.
US9907746B2 (en) 2009-07-06 2018-03-06 Variation Biotechnologies, Inc. Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
CN105214080A (zh) 2009-07-15 2016-01-06 诺华股份有限公司 Rsv f蛋白组合物和其制作方法
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0917457D0 (en) 2009-10-06 2009-11-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Method
EP2480889B1 (en) 2009-09-25 2015-03-25 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunodiffusion assay for influenza virus
GB0919117D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Process
WO2011067758A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Protea Vaccine Technologies Ltd. Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins
BR112012027643A2 (pt) 2010-05-03 2016-08-16 Glaxosmithkline Biolog Sa métodos para a inativação de um orthomixovírus, para a preparação de uma vacina, e , composição imunogênica
GB201009273D0 (en) 2010-06-03 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel vaccine
ES2614807T3 (es) 2010-06-04 2017-06-02 Wyeth Llc Formulaciones vacunales
US9610248B2 (en) 2010-07-06 2017-04-04 Variation Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating influenza
WO2012025873A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Wyeth Llc STABLE FORMULATIONS OF NEISSERIA MENINGITIDIS rLP2086 ANTIGENS
JP5976652B2 (ja) 2010-09-10 2016-08-24 ワイス・エルエルシー 髄膜炎菌ｏｒｆ２０８６抗原の非脂質化変異体
GB201101331D0 (en) 2011-01-26 2011-03-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions and uses
PL2651436T3 (pl) 2010-12-14 2016-10-31 Kompozycja antygenów mykobakteryjnych
AU2011346535B2 (en) 2010-12-22 2015-09-24 Wyeth Llc Stable immunogenic compositions of Staphylococcus aureus antigens
CN103501811B (zh) 2011-01-13 2016-03-30 变异生物技术公司 用于治疗病毒感染的组合物和方法
CN103517713A (zh) 2011-02-22 2014-01-15 彼昂德瓦克斯医药有限公司 在改善的季节性和大流行性流感疫苗中的多聚体多表位多肽
CN105193724A (zh) 2011-02-24 2015-12-30 肿瘤防护公司 含有佐剂的以muc1 为基础的糖脂肽疫苗
CN103533953A (zh) 2011-05-17 2014-01-22 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 针对肺炎链球菌的疫苗
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
ITMI20111182A1 (it) 2011-06-28 2012-12-29 Canio Buonavoglia Vaccino per coronavirus canino
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201116248D0 (en) 2011-09-20 2011-11-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Liposome production using isopropanol
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2013208693B2 (en) 2012-01-12 2017-12-07 Variation Biotechnologies Inc. Compositions and methods for treating viral infections
US20150079077A1 (en) 2012-01-27 2015-03-19 Variation Biotechnologies, Inc. Methods and compositions for therapeutic agents
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
EP3485906A1 (en) 2012-03-09 2019-05-22 Pfizer Inc Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
CA2866582A1 (en) 2012-03-18 2013-09-26 Brigitte Desiree Alberte Colau Method of vaccination against human papillomavirus
ES2702278T3 (es) 2012-04-01 2019-02-28 Technion Res & Dev Foundation Péptidos de inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (emmprin) y anticuerpos de unión
KR102057217B1 (ko) 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
CN104854128A (zh) 2012-07-19 2015-08-19 硕腾有限责任公司 牛流感病毒组合物
WO2014018724A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Zoetis Llc Tick toxin compositions
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
PT3421051T (pt) 2012-08-16 2020-06-26 Pfizer Processos e composições de glicoconjugação
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
DK3363806T3 (da) 2012-12-20 2022-11-21 Pfizer Glycokonjugationsfremgangsmåde
US20140220100A1 (en) 2013-02-05 2014-08-07 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration
EP2762153A3 (en) 2013-02-05 2015-04-01 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for mucosal administration
EP2762161A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 Nitto Denko Corporation E75-vaccine composition for mucosal administration
RU2014102945A (ru) 2013-02-05 2015-08-10 Нитто Денко Корпорейшн Вакцинная композиция
JP6440360B2 (ja) 2013-02-05 2018-12-19 日東電工株式会社 経皮投与用ワクチン組成物
JP6512567B2 (ja) 2013-02-05 2019-05-15 日東電工株式会社 経皮投与用ｗｔ１ペプチド癌ワクチン組成物
RU2687144C2 (ru) 2013-02-05 2019-05-07 Нитто Денко Корпорейшн Композиция противораковой вакцины, содержащей пептид wt1, для трансдермального введения
US10206985B2 (en) 2013-02-05 2019-02-19 Nitto Denko Corporation WT1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
US10195258B2 (en) 2013-02-05 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration
JP2014169280A (ja) 2013-02-05 2014-09-18 Nitto Denko Corp 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物
CA2903716C (en) 2013-03-08 2019-04-09 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
EP2968376B1 (en) 2013-03-15 2019-06-05 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Composition containing buffered aminoalkyl glucosaminide phosphate derivatives and its use for enhancing an immune response
AR095425A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacuna, uso y procedimiento para prevenir una infección por picornavirus
AU2014234982A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Zoetis Services Llc Cross-protection of bovines against B. trehalosi infection by a multi-valent vaccine
BR112015024860B1 (pt) 2013-03-28 2023-11-07 Access To Advanced Health Institute Polipeptídeo de fusão, polinucleotídeo isolado, composição compreendendo dito polipeptídeo, uso da dita composição para estimular uma resposta imune contra leishmania e método in vitro e kit de diagnóstico para detectar infecção por leishmania em uma amostra biológica
AU2014262469B2 (en) 2013-05-10 2019-11-14 Whitehead Institute For Biomedical Research Protein modification of living cells using sortase
EP3492097A1 (en) 2013-08-05 2019-06-05 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
CN105473712B (zh) 2013-08-30 2022-05-27 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 在细胞培养物中大规模生产病毒
KR20180099912A (ko) 2013-09-08 2018-09-05 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
JP2015059577A (ja) 2013-09-17 2015-03-30 Ntn株式会社 チェーン伝動装置
CN104436157A (zh) 2013-09-23 2015-03-25 恩金生物有限公司 流感疫苗和治疗
WO2015092710A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Contralateral co-administration of vaccines
WO2015095868A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Wake Forest University Health Sciences Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines
PT3096783T (pt) 2014-01-21 2021-08-16 Pfizer Polissacáridos capsulares de streptococcus pneumoniae e conjugados dos mesmos
US20160324949A1 (en) 2014-01-21 2016-11-10 Pfizer Inc. Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and conjugates thereof
WO2016130569A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Mj Biologics, Inc. A composition comprising pedv antigens and methods for making and using the composition
EP3104886B1 (en) 2014-02-14 2018-10-17 Pfizer Inc Immunogenic glycoprotein conjugates
EP3556353A3 (en) 2014-02-25 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
ES2702325T3 (es) 2014-03-11 2019-02-28 Univ Minnesota Vacunas contra el virus de la diarrea epidémica porcina y métodos de uso de las mismas
CA2942235A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic liposomal formulation
EP3116479A1 (en) 2014-03-12 2017-01-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Liposomal compositions for mucosal delivery
EP3125931A4 (en) 2014-04-03 2017-09-20 Biondvax Pharmaceuticals Ltd. Compositions of multimeric-multiepitope influenza polypeptides and their production
JP6664338B2 (ja) 2014-06-13 2020-03-13 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組合せ物
AR101256A1 (es) 2014-07-21 2016-12-07 Sanofi Pasteur Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas
AR102547A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso
AR102548A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso
JP2018509384A (ja) 2015-01-06 2018-04-05 イミューノヴァクシーン テクノロジーズ インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ． リピドａ模倣体、調製方法、及びその使用
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US10888611B2 (en) 2015-02-19 2021-01-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
CA2977493C (en) 2015-03-03 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Display platform from bacterial spore coat proteins
MX2017011648A (es) 2015-03-12 2017-11-02 Zoetis Services Llc Metodos de piolisina y composiciones.
NZ736238A (en) 2015-05-04 2022-07-01 Pfizer Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof
BR112017025316A2 (pt) 2015-05-26 2018-07-31 Ohio State Innovation Foundation estratégia de vacina baseada em nanopartículas contra o vírus da gripe suína
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
JP2018522053A (ja) 2015-08-06 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパテ Ｔｌｒ４アゴニストおよびその組成物ならびに癌の処置におけるそれらの使用
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
BR112018002919B1 (pt) 2015-08-14 2024-02-27 Zoetis Services Llc Composição imunogênica eficaz compreendendo uma cepa de mycoplasma bovis e usos da mesma para prevenção de doenças causadas por mycoplasma bovis
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
EP3362089B1 (en) 2015-10-13 2023-12-06 Sanofi Pasteur Immunogenic compositions against s. aureus
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
KR101949108B1 (ko) 2015-12-03 2019-02-15 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Sting의 조정제로서의 시클릭 푸린 디뉴클레오티드
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
US20180318415A1 (en) 2015-12-08 2018-11-08 Glaxosmithkline Biologicals, Sa Novel adjuvant formulations
CA3010977A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Zoetis Services Llc Novel cross protective vaccine compositions for porcine epidemic diarrhea virus
WO2017137085A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sanofi Pasteur Meningitidis vaccines comprising subtilinases
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3440076B1 (en) 2016-04-07 2022-06-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EA201892128A1 (ru) 2016-04-07 2019-04-30 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
AU2017260854B2 (en) 2016-05-05 2020-01-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
US11033615B2 (en) 2016-05-31 2021-06-15 The Government of the United States, As Represented by the Secretary of the Army Fort Detrick, Maryland Zika virus vaccine and methods of production
EP3269385A1 (en) 2016-07-12 2018-01-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
EP3474890A1 (en) 2016-06-22 2019-05-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften E. V. Pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CA3031047A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
US11498956B2 (en) 2016-08-23 2022-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Fusion peptides with antigens linked to short fragments of invariant chain(CD74)
MX2019003035A (es) 2016-09-16 2019-09-13 Infectious Disease Res Inst Vacunas que comprenden polipeptidos de mycobacterium leprae para la prevencion, el tratamiento y el diagnostico de la lepra.
WO2018060288A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection
GB201616904D0 (en) 2016-10-05 2016-11-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
US10751402B2 (en) 2016-11-09 2020-08-25 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and uses thereof
WO2018100536A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CA3045952A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel process
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
EP3554538A2 (en) 2016-12-16 2019-10-23 Institute for Research in Biomedicine Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof
GB201621686D0 (en) 2016-12-20 2017-02-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods for inducing an immune response
SG10202111092UA (en) 2017-01-31 2021-11-29 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2018144438A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for production of capsular polysaccharide protein conjugates from streptococcus pneumoniae serotype 19f
GB201703529D0 (en) 2017-03-06 2017-04-19 Cambridge Entpr Ltd Vaccine composition
WO2018183666A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Boston Medical Center Corporation Methods and compositions using highly converved pneumococcal surface proteins
JP7278259B2 (ja) 2017-04-19 2023-05-19 インスティテュート・フォー・リサーチ・イン・バイオメディシン ワクチン及び標的としてのプラスモジウムスポロゾイトｎｐｄｐペプチド、新規マラリアワクチン、及びそれに結合する抗体
EP3615061A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccination
WO2018204302A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Vanderbilt University Phosphorylated hexaacyl disaccharides (phads) for treating or preventing infections
GB201707700D0 (en) 2017-05-12 2017-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dried composition
IE20190086A1 (en) 2017-05-30 2019-12-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods for manufacturing an adjuvant
US11612647B2 (en) 2017-06-23 2023-03-28 University Of Maryland, Baltimore Immunogenic compositions
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
MX2020002555A (es) 2017-09-07 2020-09-25 Merck Sharp & Dohme Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina transportadora.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
EP3681534A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Sanofi Pasteur Human cytomegalovirus immunogenic composition
US11377440B2 (en) 2017-10-05 2022-07-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING)
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
JP7197880B2 (ja) * 2017-10-19 2022-12-28 学校法人 名城大学 エステル化剤及びその利用
MA51049A (fr) 2017-12-06 2020-10-14 Merck Sharp & Dohme Compositions comprenant des conjugués polysaccharide-protéine de streptococcus pneumoniae et leurs méthodes d'utilisation
MX2020008417A (es) 2018-02-12 2020-11-11 Inimmune Corp Ligandos de receptores de tipo toll.
CA3091352A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 The University Of Montana Diaryl trehalose compounds and uses thereof
SG11202007518RA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Pfizer Il-15 variants and uses thereof
US11572381B2 (en) 2018-03-02 2023-02-07 The University Of Montana Immunogenic trehalose compounds and uses thereof
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2019224716A2 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
KR102602329B1 (ko) 2018-05-23 2023-11-16 화이자 인코포레이티드 Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도
EP3574915A1 (en) 2018-05-29 2019-12-04 Neovacs Immunogenic product comprising il-4 and/or il-13 for treating disorders associated with aberrant il-4 and/or il 13 expression or activity
US11702674B2 (en) 2018-06-12 2023-07-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Simian adenovirus vectors comprising the ChAd-157 fiber protein
EP3581201A1 (en) 2018-06-15 2019-12-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof
MX2021001129A (es) 2018-07-31 2021-07-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Metodo de purificacion de antigenos.
WO2020031087A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
EP3851120A4 (en) 2018-09-11 2022-04-27 Shanghai Public Health Clinical Center IMMUNOGEN FOR BROAD-SPECTRUM INFLUENZA VACCINE, AND APPLICATION THEREOF
US20220339282A1 (en) 2018-11-29 2022-10-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Methods for manufacturing an adjuvant
BR112021011961A8 (pt) 2018-12-19 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Composições compreendendo conjugados de polissacarídeo-proteína de streptococcus pneumoniae e métodos de uso dos mesmos
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3972636A4 (en) 2019-05-23 2023-08-02 The University Of Montana VACCINE ADJUVANTS BASED ON TLR RECEPTOR LIGANDS
CA3143211A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220280636A1 (en) 2019-07-19 2022-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antigenic glycoprotein e polypeptides, compositions, and methods of use thereof
WO2021013798A1 (en) 2019-07-21 2021-01-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Therapeutic viral vaccine
KR20220042378A (ko) 2019-07-31 2022-04-05 사노피 파스퇴르 인코포레이티드 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 및 그 사용 방법
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
JP2022547298A (ja) 2019-09-09 2022-11-11 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫療法組成物
TW202128755A (zh) 2019-09-27 2021-08-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 抗原結合蛋白
US20220387614A1 (en) 2019-11-22 2022-12-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dosage and administration of a bacterial saccharide glycoconjugate vaccine
AU2020410410A1 (en) 2019-12-17 2022-06-09 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
CA3167346A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Ramaswamy Kalyanasundaram Vaccine and methods for detecting and preventing filariasis
US20230233652A1 (en) 2020-04-16 2023-07-27 Par'immune Sas 28 kda gst proteins from schistosoma for the treatment of vasculitis
US20230146256A1 (en) 2020-04-17 2023-05-11 Regents Of The University Of Minnesota SARS-CoV-2 SPIKE RECEPTOR BINDING DOMAIN AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3900739A1 (en) 2020-04-21 2021-10-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Synthetic streptococcus pneumoniae saccharide conjugates to conserved membrane protein
WO2021224205A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Microfluidic mixing device and methods of use
MX2022015287A (es) 2020-06-01 2023-02-22 Loop Diagnostics S L Metodo y kit para la deteccion temprana de septicemia.
WO2021245611A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modified betacoronavirus spike proteins
CA3187828A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adjuvant with tlr4 agonist activity
CN116323668A (zh) 2020-07-17 2023-06-23 辉瑞公司 治疗性抗体及其用途
US20230321212A1 (en) 2020-08-26 2023-10-12 Pfizer Inc. Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof
WO2022060905A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 The University Of Montana Compositions and methods targeting filamentous bacteriophage
CA3192500A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Laurent REBER Immunogenic product comprising an ige fragment for treating ige-mediated inflammatory disorders
AU2021380287A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel aminoalkyl glucosaminide 4-phosphate derivative
AU2021392894A1 (en) 2020-12-02 2023-06-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Donor strand complemented fimh
EP4032547A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv
CA3206754A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Ramaswamy Kalyanasundaram Vaccine and methods for preventing filariasis and dirofilariasis
EP4291231A1 (en) 2021-02-11 2023-12-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Hpv vaccine manufacture
JP2024509529A (ja) 2021-03-02 2024-03-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｄｎｍｔ１阻害剤としての置換ピリジン
EP4314060A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
WO2023020993A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020992A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020994A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023114727A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bacteriophage lambda-vaccine system
CN114318353B (zh) * 2021-12-27 2023-12-05 广东红日星实业有限公司 一种除灰剂及其制备方法和应用
WO2024069420A2 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising an rsv f protein trimer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6330495A (ja) * 1986-07-24 1988-02-09 Toho Yakuhin Kogyo Kk リピドａ単糖類縁体の立体異性体
JPS6344588A (ja) * 1986-08-11 1988-02-25 Toho Yakuhin Kogyo Kk リピドａ単糖類縁体のレクタス型異性体
US4746742A (en) * 1985-11-28 1988-05-24 Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A
JPS62129292A (ja) * 1985-11-28 1987-06-11 Toho Yakuhin Kogyo Kk 生物活性を発現するリピドａ単糖類縁体

Also Published As

Publication number Publication date
AP9901693A0 (en) 1999-12-31
EP0983286B1 (en) 2004-07-28
JP5266192B2 (ja) 2013-08-21
IL132739A0 (en) 2001-03-19
EP0983286A1 (en) 2000-03-08
IL132739A (en) 2009-08-03
JP4485608B2 (ja) 2010-06-23
BRPI9809791B1 (pt) 2015-10-06
DE69825271T2 (de) 2005-07-28
CA2288601C (en) 2009-02-10
US6113918A (en) 2000-09-05
KR100553641B1 (ko) 2006-02-22
CA2288601A1 (en) 1998-11-12
ES2224397T3 (es) 2005-03-01
HU228667B1 (en) 2013-05-28
BRPI9809791B8 (pt) 2021-05-25
BR9809791A (pt) 2000-06-27
AU7474798A (en) 1998-11-27
PL188046B1 (pl) 2004-11-30
OA11214A (en) 2003-07-14
DK0983286T3 (da) 2004-12-06
AP1181A (en) 2003-06-30
DE69825271D1 (de) 2004-09-02
PL343205A1 (en) 2001-07-30
WO1998050399A1 (en) 1998-11-12
HUP0004147A2 (hu) 2001-04-28
JP2002512623A (ja) 2002-04-23
JP2010090139A (ja) 2010-04-22
HUP0004147A3 (en) 2001-05-28
CN1265112A (zh) 2000-08-30
ID22994A (id) 1999-12-23
HK1029120A1 (en) 2001-03-23
ATE272067T1 (de) 2004-08-15
AU740663B2 (en) 2001-11-08
NZ500938A (en) 2002-05-31
KR20010012333A (ko) 2001-02-15
PT983286E (pt) 2004-12-31

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