ES2224397T3 - Compuestos de fosfato de aminoalquil glucosamina y su utilizacion como adyuvantes e inmunoefectores. - Google Patents

Compuestos de fosfato de aminoalquil glucosamina y su utilizacion como adyuvantes e inmunoefectores.

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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Abstract

Compuesto inmunoefector que presenta la estructura siguiente: **(Fórmula)** en la que X se selecciona de entre el grupo que consta de O y S; Y se selecciona de entre el grupo que consta de O y NH, n, m, p y q son enteros de 0 a 6, R1, R2 y R3, son iguales o diferentes y son restos de acilo graso que tienen 7 a 16 átomos de carbono, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de H y metilo, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonooxi, sulfo, sulfooxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo o carboxi y ésteres y amidas de los mismos; R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de fosfono y H y al menos uno de entre R8 y R9 es fosfono.

Description

Compuestos de fosfato de aminoalquil glucosamina y su utilización como adyuvantes e inmunoefectores.
Antecedentes de la invención
La inmunidad humoral y la inmunidad mediada por células son las dos ramas principales de la respuesta inmunitaria de los mamíferos. La inmunidad humoral implica la generación de anticuerpos contra antígenos extraños. Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B. La inmunidad mediada por células implica la activación de linfocitos T que actúan sobre las células infectadas que llevan antígenos extraños o estimulan otras células para actuar sobre las células infectadas. Ambas ramas del sistema inmunitario de los mamíferos son importantes en la lucha contra la enfermedad. La inmunidad humoral es la principal línea de defensa contra los patógenos bacterianos. En el caso de enfermedad vírica, la producción de linfocitos T citotóxicos (CTL) parece ser crucial para la inmunidad protectora. Una vacuna eficaz estimula ambas ramas del sistema inmunitario para proteger contra la enfermedad.
Las vacunas presentan antígenos extraños procedentes de los agentes que causan la enfermedad en un huésped de modo que el huésped puede montar una respuesta inmunitaria protectora. Con frecuencia los antígenos de vacunas son formas destruidas o atenuadas de los microbios que causan la enfermedad. La presencia de componentes no esenciales y antígenos en estas vacunas destruidas o atenuadas ha alentado considerables esfuerzos para refinar componentes de vacunas incluyendo el desarrollo bien definido de antígenos sintéticos utilizando técnicas químicas y recombinantes. La purificación y la simplificación de las vacunas microbianas, sin embargo, ha conducido a una pérdida correspondiente de potencia. Los antígenos sintéticos de bajo peso molecular, aunque desprovistos de contaminantes potencialmente perjudiciales, no son ellos mismos muy inmunógenos. Estas observaciones han conducido a los investigadores a añadir adyuvantes a las composiciones de vacunas para potenciar la actividad de los componentes refinados de las vacunas.
Actualmente, el único adyuvante permitido para uso humano en los Estados Unidos es el alumbre, un grupo de sales de aluminio (p. ej. hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio) en el que se formulan los antígenos de vacunas. Los excipientes en partículas como el alumbre sirven para favorecer la absorción, tratamiento y presentación de antígenos solubles por macrófagos. El alumbre, sin embargo no está desprovisto de efectos secundarios y únicamente aumenta la inmunidad humoral (anticuerpo).
Un adyuvante eficaz potencia tanto una respuesta inmunitaria humoral como celular en los animales vacunados. Además, un adyuvante debe aumentar una respuesta natural del huésped y no agravar el sistema del huésped. Un adyuvante sintético bien definido libre de materia extraña que es estable y fácil de fabricar proporcionaría estas cualidades. Los compuestos en los que se ha preparado y probado la calidad de adyuvante (Shimizu et al. 1985, Bulusu et al. 1992, Ikeda et al. 1993, Shimizu et al. 1994, Shimizu et al. 1995, Miyajima et al. 1996), sin embargo, con frecuencia presentan propiedades tóxicas, son inestables y/o presentan efectos inmunoestimulantes no sustanciales.
Eustache et al., Carbohydrate Research 251 (1994) 251-267 describe glucosaminas derivadas en las posiciones 2 y 3 por restos sustituidos por alcanoílo y en la posición 1 por una cadena de lípido.
El descubrimiento y el desarrollo de adyuvantes eficaces resulta esencial para mejorar la eficacia y la seguridad de las vacunas existentes. Los adyuvantes comunican un péptido sintético y antígenos de carbohidrato con inmunogenicidad suficiente para asegurar el éxito del planteamiento de la vacuna sintética. Existe necesidad de nuevos compuestos con potentes efectos inmunomoduladores.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fosfato de aminoalquil glucosamina (AGP) que son adyuvantes e inmunoefectores. Un grupo aminoalquilo (aglicón) se une de forma glucosídica a una 2-desoxi-2-amino-\alpha-D-glucopiranosa (glucosamina) para formar una estructura básica de las moléculas reivindicadas. Los compuestos se fosforilizan en el carbono 4 ó 6 en el anillo de glucosamina. Además, los compuestos poseen tres restos de 3-alcanoiloxialcanoílo.
Los compuestos de la presente invención son moléculas inmunoefectoras que aumentan la producción de anticuerpos en los animales inmunizados, estimulando la producción de citocinas y activando los macrófagos. Según la presente invención, se describen los procedimientos para utilizar estos compuestos como adyuvantes e inmunoefectores.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son adyuvantes y moléculas inmunoefectoras que son fosfatos de aminoalquil glucosamina (AGP). Los compuestos comprenden un 2-desoxi-2-amino-\alpha-D-glucopiranosa (glucosamina) en unión glucosílica con un grupo aminoalquilo (aglicón). Los compuestos se fosforilizan en el carbono 4 ó 6 en el anillo de glucosamina y tienen tres restos de alcanoiloxialcanoílo. Los compuestos de la presente invención se describen generalmente por la Fórmula I,
1
en la que X representa un átomo de oxígeno o de azufre, Y representa un átomo de oxígeno o un grupo NH, "n", "m", "p" y "q" son enteros de 0 a 6, R_{1}, R_{2} y R_{3}, representan restos de acilo graso que tienen 7 a 16 átomos de carbono, R_{4} y R_{5} son hidrógeno o metilo, R_{6} y R_{7} son hidrógeno, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonooxi, sulfo, sulfoxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo o carboxi y ésteres y amidas de los mismos; R_{8} y R_{9} son fosfono o hidrógeno. La configuración de los centros estereógenos 3' a los que se unen los residuos grasos de acilo es R o S, pero preferentemente R. La estereoquímica de los átomos de carbono a los que se unen R_{4} o R_{5} puede ser R o S. Todos los esteroisómeros, tanto enantiómeros como diastereoisómeros, y las mezclas de los mismos, se considera que están comprendidos en el alcance de la presente invención.
El hetereoátomo X de los compuestos de la presente invención puede ser oxígeno o azufre. En una forma de realización preferida, X es oxígeno. Aunque la estabilidad de las moléculas se podría efectuar mediante una sustitución en X, la actividad inmunomoduladora de las moléculas con estas sustituciones no es de esperar que cambie.
El número de átomos de carbono entre el heteroátomo X y el átomo de nitrógeno del aglicón se determina mediante las variables "n" y "m". Las variables "n" y "m" pueden ser enteros de 0 a 6. En una forma de realización preferida, el número total de átomos de carbono entre el heteroátomo X y el átomo de nitrógeno del aglicón está comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 y más preferentemente entre aproximadamente 2 y 
\hbox{aproximadamente 4.}
Los compuestos de la presente invención son compuestos de aminoalquilglucosamina que están fosforilados. Los compuestos se pueden fosforilar en la posición 4 ó 6 (R_{8} o R_{9}) en el anillo de glucosamina y son más eficaces si se fosforilan al menos en una de estas posiciones. En una forma de realización preferida, R_{8} es fosfono y R_{9} es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención están hexaacilados, esto es contienen un total de 6 residuos de ácido graso. El grupo aminoalquil glucosamina está acilado en los grupos 2-amino y 3-hidroxilo de la unidad de glucosamina y en el grupo amino de la unidad de aglicón con los restos 3-hidroxialcanoílo. En la Fórmula I, estas tres posiciones están aciladas con grupos 3-hidroxitetradecanoílo. Los restos de 3-hidroxitetradecanoílo están, a su vez sustituidos con ácidos grasos (R_{1} - R_{3}), proporcionando tres restos 3-alcanohiloxitetradecanoílo o seis grupos de ácido graso en total.
La longitud de la cadena de los ácidos grasos R_{1} - R_{3} puede ser de 7 a 16 carbonos. Preferentemente, R_{1} - R_{3} es de 9 a 14 carbonos. Las longitudes de la cadena de estos ácidos grasos pueden ser iguales o diferentes. Aunque, sólo se describen los ácidos grasos normales, es de esperar que ácidos grasos insaturados (es decir, grupos de ácidos grasos que tienen dobles o triples enlaces) sustituidos en R_{1}-R_{3} en los compuestos de la presente invención produzcan moléculas biológicamente activas. Además, no es de esperar que ligeras modificaciones en la longitud de la cadena de los restos de 3-hidroxialcanoílo afecten drásticamente la actividad biológica.
Los compuestos de la presente invención son adyuvantes e inmunoefectores que aumentan la generación de anticuerpos en animales inmunizados, estimulan la producción de citocinas y estimulan una respuesta inmunitaria mediada por células que incluye una respuesta de linfocitos T citotóxicos. En los procedimientos para efectuar la respuesta inmunitaria en un individuo, los compuestos de la presente invención se pueden formular con un excipiente farmacéuticamente aceptable para inyección o ingestión. Tal como se utiliza en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un medio que no interfiera con la actividad inmunomoduladora del principio activo y no sea tóxico para el paciente al que se administra. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen emulsiones aceite en agua o agua en aceite, composiciones acuosas, liposomas, microgranos o microsomas.
Las formulaciones de los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral, es decir, por vía intraperitoneal, subcutánea o intramuscular incluyen los siguientes excipientes preferidos. Ejemplos de los excipientes preferidos para utilización subcutánea incluyen una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y trietanolamina de 0,01 a 0,1% en agua USP para inyectables. Los excipientes adecuados para inyección intramuscular incluyen etanol USP al 10%, propilenglicol al 40% y una solución isotónica aceptable en equilibrio tal como dextrosa al 5%. Ejemplos de excipientes preferidos para utilización intravenosa incluyen etanol USP al 10%, propilenglicol USP al 40% y agua para inyectables USP en equilibrio. Otro excipiente aceptable incluye etanol USP al 10% y agua USP para inyectables; todavía otro excipiente aceptable es la trietanolamina 0,01 a 0,1% en agua USP para inyectables. Los disolventes parenterales farmacéuticamente aceptables son tales como para proporcionar una solución o dispersión que se puede filtrar a través de un filtro de 5 micras sin eliminar el principio activo.
Ejemplos de excipientes para administración vía superficies de mucosas dependen de la vía en concreto. Cuando se administran por vía oral, las calidades farmacéuticas de manitol, almidón, lactosa, estearato de magnesio, sacárido sódico, celulosa, carbonato de magnesio y similares, siendo preferido el manitol. Cuando se administran por vía intranasal, se puede utilizar polietilenglicol o glicoles, sacarosa y/o metilcelulosa y conservantes tales como cloruro de benzalconio, EDTA, siendo preferidos los polietilenglicoles, y cuando se administran por inhalación, los excipientes adecuados son polietilenglicol o glicoles, metilcelusosa, agentes dispersantes y conservantes, siendo preferidos los polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención se administran a una paciente en "una cantidad eficaz" para efectuar o aumentar la respuesta inmunitaria del paciente. Tal como se utiliza en la presente memoria, "una cantidad eficaz" es una cantidad que presenta una respuesta sobre y por encima de las referencias del vehículo o negativas. La dosis exacta de los compuestos de la presente invención que se ha de administrar a un paciente dependerán del AGP utilizado en concreto, de la vía de administración, de la composición farmacéutica y del paciente. Por ejemplo, cuando se administran por vía subcutánea para aumentar la respuesta al anticuerpo, la cantidad de AGP utilizada está comprendida entre 1 y aproximadamente 250 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 microgramos referida a la administración a un paciente adulto de 70 kg.
En las composiciones de vacunas, los AGP de la presente invención se administran con un antígeno a un animal de sangre caliente, incluyendo los seres humanos. La cantidad de antígeno administrado para producir una respuesta deseada puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica y variará con el tipo de antígeno administrado, la vía de administración y el programa de inmunización. Por ejemplo, 0,2 \mug de vacuna contra el tétanos administrada a un ratón con los compuestos reivindicados por vía subcutánea en dos inmunizaciones de 21 días por separado produjo una respuesta inmunitaria humoral a este antígeno.
Los compuestos de la presente invención se sintetizan acoplando un aminoalcohol o aminoalcanetiol (unidad aglicón) N-aciloxiacilado o N-protegido con una unidad de glucosamina protegida de forma adecuada y/o 3-O-aciloxiacila-
da. En un procedimiento preferido para preparar los compuestos de la presente invención (Esquema 1), se acopla un haluro de glucosilo 1 protegido por N-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)) (Z=F, Cl, Br) con un N-[(R)-3-n-alconoiloxitetradecanoil]aminoalcanol o tiol 2 (que posee R_{6} y R_{7} en forma protegida adecuada) por una reacción de tipo Koenigs-Knorr en presencia de sales de mercurio o de plata para dar el glucosido intermedio 3. Con preferencia, la unidad de glucosamina 1 posee un átomo de cloruro anómero (Z = Cl) y el catalizador de acoplamiento es trifluorometansulfonato de plata. El producto intermedio 3 se puede preparar también por acoplamiento de la unidad de aglicón 2 con un acetato de glucosido protegido por N-Troc (Z=OAc) o derivados activados relacionados en presencia de un ácido de Lewis, tal como el trifluoruro eterato de boro. "Activado" significa que tiene un grupo saliente desplazable apropiado "Z" unido a un centro anómero de la unidad de glucosamina. La unidad de glucosamina 1 lleva un resto (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoílo en la posición 3, y grupos protectores adecuados en los grupos 6-hidroxilo y 4-fosfato. Los grupos protectores típicos del grupo fosfato incluyen, pero no se limitan a fenilo, bencilo y o-xililo. El grupo fosfato está preferentemente protegido con dos grupos fenilo. La posición 6 puede estar protegida temporalmente por grupos bloqueantes utilizados normalmente en la química de los azúcares, tales como éteres de xililo, bencilo o benciloximetilo, o, como alternativa un carbonato de alquilo. El grupo 6-hidroxilo está protegido preferentemente como carbonato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC).
El/los grupo(s) protector(es) basado(s) en tricloroetilo en el producto 3 acoplado de Koenigs-Knorr se elimina(n) con cinc y el nitrógeno de la glucosamina se acila selectivamente con un ácido (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoico 4 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado para dar un derivado hexaacilado 5. Los grupos protectores restantes en 5 se excinden a continuación por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio o platino o mediante otros medios adecuados para dar compuestos de Fórmula (I).
Un material de partida adecuado para la síntesis del donante de glicosilo 1 es 2-amino-2-desoxi-4,6-O-isopropili-
don-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo que se puede preparar a partir del hidroclururo de D-glucosamina disponible en el comercio utilizando los procedimientos publicados. La transformación del material de partida del glucosido de 2-(trimetilsilil)etilo en el donante 1 de glucosilo se puede conseguir por los procedimientos conocidos en la técnica o las modificaciones de los mismos que se describen en la presente memoria. La unidad de aglicón 2 se puede preparar por N-aciloxiacilación de materiales de partida disponibles en el comercio con un ácido (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoico 4 apropiado o N-aciloxiacilación de materiales de partida que se pueden obtener por procedimientos conocidos en la bibliografía química. Como alternativa, el resto de N-aciloxiacilo en 2 se puede sustituir con un grupo protector de amina apropiado que se elimina después del acoplamiento, tal como se describe en la segunda forma de realización preferida a continuación.
En un segundo procedimiento preferido para preparar los compuestos de la presente invención (Esquema 2), la introducción de los grupos (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoílo y fosfato en las unidades de glucosamina y aglicón se realiza después de la reacción de glucosilación (acoplamiento) utilizando grupos N- y O-protectores adecuados para la diferenciación química de los presentes grupos amino e hidroxilo. Preferentemente, el donante 6 glucosil protegido por Troc se acopla con un aminoalcanol o tiol 7 protegido por N-aliloxicarbonilo (AOC) en presencia de un catalizador apropiado para dar el \beta-glucosido de aminoalquilo 8. Más preferentemente, el donante 6 de glucosilo posee un grupo acetoxi anómero (Z=OAc) y el catalizador de acoplamiento es el trifluoruro eterato de boro. Otros grupos N-protectores para el grupo aminoaglicón incluyen, pero no se limitan a, los carbamatos empleados habitualmente obvios para los expertos en la técnica, tales como t-butilo (t-BOC), bencilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetilo (Troc) y 9-fluorenilmetilo
(Fmoc).
La escisión producida por bases de los grupos acetato en el producto de acoplamiento 8 y la formación de 4,6-acetonida en condiciones estándar conocidas en la técnica da el producto intermedio 9. La 3-O-acilación de 9 con ácido (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoico 4, seguida de la eliminación mediada por paladio (0) del grupo aglicón
N-AOC y la N-acilación con (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoico 4 proporciona el producto intermedio 10. La hidrólisis de acetonida y la funcionalización de las posiciones 4 y 6 descrita en la presente memoria para la preparación del donante de glucosilo 1 da el producto intermedio 3 (Y=O) que se procesa a continuación como en el Esquema 1 para dar los compuestos de Fórmula general (I). La presente invención se describe además mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de la prueba no limitativos que se dan a título informativo únicamente. Es importante observar que la introducción de los grupos (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoílo y de el(los) grupo(s) fosfato en las unidades de glucosamina y aglicón no se tiene que realizar necesariamente en el orden mostrado en los Esquemas 1 y 2 o descrito en los Ejemplos mostrados a continuación.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Los Ejemplos 1 a 29 describen los procedimientos de preparación de los compuestos AGP de la presente invención. Los Ejemplos de prueba 1 a 7 describen los análisis realizados para determinar la inmunogenicidad de estos compuestos. La Tabla 1 relaciona la composición química y los números de referencia experimentales para cada compuesto en estos Ejemplos.
4
5
Ejemplo 1 Preparación de los ácidos (R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoicos (4)
(1) 
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Se desgasificó una solución de 3-oxotetradecanoato de metilo (19 g, 0,074 mol) en MeOH (100 ml) por aspersión con argón (15 min.). Se añadieron catalizador [(R)-Ru(Binap)Cl]_{2}-NEt_{3} (0,187 g, 0,111 mmol) y HCl 2 N acuoso (0,5 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó a 60 psig y 40 a 50ºC durante 18 h. Se diluyó la reacción con hexanos (250 ml), se filtró a través de una columna corta de gel de sílice y se concentró. Se disolvió el producto en bruto en tetrahidrofurano (THF; 200 ml), se trató con LiOH 2,4 N acuoso (83 ml, 0,2 mol) y se agitó fuertemente a temperatura ambiente durante 4 h. La suspensión resultante se dividió entre éter (200 ml) y HCl 1 N (200 ml) acuoso y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con éter (100 ml) y los extractos etéreos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El hidroxiácido en bruto se disolvió en acetonitrilo caliente (250 ml), se trató con diciclohexilamina (DCHA; 17 ml, 0,085 mol) y se agitó a 60ºC durante 1 h. El producto que cristalizó en el enfriamiento se recogió y se cristalizó en acetonitrilo (650 ml) para dar 28,6 g (91%) de (R)-3-hidroxitetradecanoato de dicicloexilamonio como sólido incoloro: punto de fusión 94-95ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (\simt, 3H, J \sim 6,5 Hz), 1,05-1,58 (m, 24 H), 1,65 (m, 2 H), 1,80 (m, 4 H), 2,01 (br d, 4 H) 2,18 (dd, 1 H, J = 15,7, 9,4 Hz), 2,36 (dd, 1 H, J = 15,7, 2,6 Hz), 2,94 (m, 2 H), 3,84 (m, 1 H).
(2) 
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A una mezcla del compuesto preparado en (1) anteriormente (50 g, 0,117 mol) y 2,4'-dibromoacetofenona (39 g, 0,14 mol) en EtOAc (2,3 L) se añadió trietilamina (19,6 ml, 0,14 mol) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El precipitado voluminoso que se formó se recogió y se disgregó con EtOAc caliente (3 x 400 ml). Los disgregados combinados y filtrados se lavaron con HCl 1 M acuoso saturado, NaCl acuoso y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se eliminaron los volátiles a presión reducida y el producto en bruto obtenido se cristalizó en EtOAc-hexanos para dar 47,2 g (91%) de éster p-bromofenacílico del ácido (R)-3-hidroxitetradecanoico como sólido incoloro: punto de fusión 109-109,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (\simt, 3 H, J \sim 6,5 Hz), 1,15-1,70 (m, 20 H), 2,56 (dd, 1 H, J = 15,1, 9,1 Hz), 2,69 (dd, 1 H, J = 15,1, 2,9 Hz), 3,27 (br s, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 5,31 (d, 1 H, J = 16,5 Hz), 5,42 (d, 1 H, J = 16,5 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,78 (d, 2 H, J = 8,5 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (2) anteriormente (4,6 g, 10,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) conteniendo 4-dimetilaminopiridina (0,12 g, 1,0 mmol) y piridina (5 ml, 62 mmol) se trató a temperatura ambiente con cloruro de miristoílo (3,1 ml, 11,4 mmol). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente se añadió MeOH (0,5 ml) y se concentró la mezcla de reacción. Se repartió el residuo entre Et_{2}O (150 ml) y HCl acuoso al 10% frío (50 ml) y se separaron las capas. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la capa etérea y se concentró y el residuo obtenido se purificó en un relleno delgado de gel de sílice con EtOAc al 5%-hexanos. Se disolvió el diéster en AcOH (42 ml) y se trató con tres partes iguales de polvo de cinc (\sim 6 g, 90 mmol) a 60ºC durante un periodo de 1 h. Después de otra hora a 60ºC, la mezcla de reacción enfriada se trató con ultrasonidos (5 min.), se filtró a través de Celite® y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de flash en gel de sílice con EtOAc-hexanos al 10% para dar 4,17 g (82%) de ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico como sólido incoloro: punto de fusión 28-29ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (\simt, 6 H), 1,15-1,40 (m, 38 H), 1,50-1,70 (m, 4 H), 2,28 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 2,56 (dd, 1 H, J = 15,9, 5,8 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J = 15,9, 7,1 Hz), 5,21 (m, 1 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1-(3), se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (2,5 g, 5,68 mmol) con cloruro de lauroílo (1,45 ml, 6,25 mmol) en presencia de piridina (0,57 ml, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y a continuación se desprotegió con zinc (9,3 g, 142 mmol) en AcOH (40 ml) para dar ácido (R)-3-dodecanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 6 H, J = 6,5 Hz), 1,0-1,75 (m, 46 H), 2,30 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H).
(5) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (2,5 g, 5,68 mmol) se trató con ácido undecanoico (1,16 g, 6,25 mmol) y EDC\cdotMeI (2,08 g, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y a continuación se desprotegió tal como se describe en el Ejemplo 1-(3) con cinc (9,3 g, 142 mmol) en AcOH (40 ml) para dar ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 6 H, J = 6,7 Hz), 1,0-1,75 (m, 44 H), 2,29 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1-(3), se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (4,4 g, 10 mmol) con cloruro de decanoílo (2,3 ml, 11 mmol) en presencia de piridina (1,2 ml, 15,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y a continuación se desprotegió con cinc (16,4 g, 250 mmol) en AcOH (60 ml) para dar ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 6 H, J = 6,8 Hz), 1,0-1,75 (m, 34 H), 2,29 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 2,61 (t, 2 H, J = 4,2 Hz), 5,22 (m, 1 H).
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1-(3), se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (2,5 g, 5,68 mmol) con cloruro de nonanoílo (1,13 ml, 6,25 mmol) en presencia de piridina (0,57 ml, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y a continuación se desprotegió con cinc (9,3 g, 142 mmol) en AcOH (40 ml) para dar ácido (R)-3-nonanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 6 H, J = 6,9 Hz), 1,0-1,75 (m, 32 H), 2,29 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,61 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H).
(8) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1-(3), se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (2,5 g, 5,68 mmol) con cloruro de octanoílo (1,07 ml, 6,25 mmol) en presencia de piridina (0,57 ml, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y a continuación se desprotegió con cinc (9,3 g, 142 mmol) en AcOH (40 ml) para dar ácido
(R)-3-octanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 6 H, J = 6,9 Hz), 1,0-1,75 (m, 30 H), 2,32 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 2,63 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 5,23 (m, 1 H).
(9) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1-(3), se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(2) (2,5 g, 5,68 mmol) con cloruro de heptanoílo (0,97 ml, 6,25 mmol) en presencia de piridina (0,57 ml, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y a continuación se desprotegió con cinc (9,3 g, 142 mmol) en AcOH (40 ml) para dar ácido (R)-3-nonanoiloxitetradecanoico como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 6 H, J = 6,8 Hz), 1,0-1,75 (m, 28 H), 2,29 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 2,61 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 5,22 (m, 1 H). Ejemplo 2 (B1) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxi-tetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-Hidroxi-(S)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}= R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
A una solución de 2-amino-2-desoxi-4,6-O-isopropiliden-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo (6,46 g, 20,2 mmol) en CHCl_{3} (300 ml) se añadió NaHCO_{3} 1 N acuoso (300 ml) y cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (8,5 g, 40 mmol). Se agitó fuertemente la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un jarabe incoloro. La cromatografía de flash en gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc 30 a 40%-hexanos) dio 9,6 g (96%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilidin-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido incoloro: punto de fusión 69-70ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,94 (m, 2 H), 1,44 y 1,52 (2s, 6 H), 2,94 (br s, 1 H), 3,23-3,37 (m, 2 H), 3,48-3,62 (m, 2 H), 3,79 (t, 1 H, J = \sim 10,5 Hz), 3,88-4,08 (m, 3 H), 4,65 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,74 (m, 2 H), 5,39 (d, 1 H, J = 7,4 Hz).
(2) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (1) anteriormente (7,5 g, 15,2 mmol), ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (7,58 g, 16,7 mmol) y 4-pirrolidi-nopiridina (0,25 g, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (95 ml) se trató con metiodida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC\cdotMeI; 4,94 g, 16,7 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno delgado de Celite®, se concentró y el residuo resultante se calentó a 60ºC en AcOH acuoso al 90% (100 ml) durante 1 h. Se concentró la mezcla y el AcOH residual y el agua se eliminaron por formación de un azeótropo con tolueno (2 x 150 ml). Se purificó el diol en bruto por cromatografía de flash en gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc 30 a 40%-hexanos) para dar 11,8 g (83%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoílo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,9 (m, 8 H), 1,1-1,7 (m, 42 H), 2,30 (t, 2 H, J=7,4 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,36-3,72 (m, 4 H), 3,78-4,03 (m, 3 H), 4,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,65 (d, 1 H, J = 11 Hz), 4,77 (d, 1 H, J= 11 Hz), 5,0-5,15 (m, 2 H), 5,20 (d, 1 H, J = 7,4 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (2) anteriormente (10,9 g, 12 mmol) y piridina (2 ml, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a 0ºC se trató gota a gota durante 15 min con una solución de cloroformato de 2,2,2-tricloro,1,1-dimetiletilo (3,17 g, 13,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadieron sucesivamente 4-pirrolidinopiridina (0,89 g, 6,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (10,5 ml, 60 mmol) y clorofosfato de difenilo (3,7 ml, 18 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se lavó con HCl acuoso al 7,5% frío (2 x 250 ml), agua (250 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a continuación. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de flash en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 12,5%-hexanos para dar 15,1 g (95%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoílo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como un aceite viscoso: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,8-1,0 (m, 8 H), 1,1-1,65 (m, 42 H), 1,83 y 1,90 (2s, 6 H), 2,15-2,45 (m, 4 H), 3,34 (q, 1 H, J= \sim8Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,95 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 12,5 Hz), 4,34 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4,58 (d, 1 H, J= 12 Hz), 4,66 (q, 1 H, J=\sim9 Hz), 4,86 (d, 1 H, J= 12 Hz), 5,03 (d, 1 H, J=7,9 Hz), 5,21 (m, 1 H), 5,54-5,70 (m, 2 H), 7,2-7,8 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (3) anteriormente (1,87 g, 1,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se trató gota a gota durante 10 min con ácido trifluoroacético (TFA; 6 ml) y se agitó a continuación durante 4 h a 0ºC. Se concentró la mezcla de reacción y se eliminó el TFA residual formando un azeótropo con tolueno (2 x 5 ml). Una solución de lactol y dimetilformamida (2,2 ml, 28,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a 0ºC se trató con bromuro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}; 2,1 ml, 4,2 mmol) gota a gota durante 15 min y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado frío (25 ml) y éter (50 ml) y se separaron las capas. Se lavó la capa etérea con NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 1,85 g (\sim100%) de bromuro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoíl]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como cristal incoloro.
(5) 
\hskip0,3cm
Una solución de (R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanol (0,46 g, 2,33 mmol) y ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (1,29 g, 2,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se trató con EDC\cdotMeI (0,78 g, 2,79 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de un relleno delgado de Celite® y se concentró. La cromatografía de flash en gel de sílice con EtOAc al 45%-hexanos dio 1,1 g (69%) de 3-benciloxi-(R)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propanol como sólido incoloro: punto de fusión 42-44,5ºC; ^{1}H RMN \delta 0,88 (t, 6 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0-1,7 (m, 42 H), 2,50 (t, 2 H, J=7,5 Hz), 2,46 (m, 2 H), 3,56 (br s, 1 H), 3,5-3,75 (m, 3 H), 3,78 (dd, 1H, J = 11,4 Hz), 4,08 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 5,17 (m, 1 H), 6,36 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,2-7,4 (m, 5 H).
(6) 
\hskip0,3cm
A una solución del compuesto preparado en (4) anteriormente (1,00 g, 0,776 mmol) y el compuesto preparado en (5) anteriormente (0,35 g, 0,57 mmol) en dicloroetano (4,5 ml) se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (1,25 g) y sulfato de calcio (2,7 g, 20 mmol). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se trató la mezcla con cianuro de mercurio (1,0 g, 4,0 mmol) y a continuación se calentó a reflujo durante 12 h protegida de la luz. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se filtró a través de un relleno de Celite®. Se lavó el filtrado con KI 1 N acuoso (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el residuo en gel de sílice con EtOAc-hexanos-MeOH (gradiente de elusión 80:20:0-70:30:1) para dar 0,66 g (63%) de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-etoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN \delta 0,88 (t, 12 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0-1,65 (m, 84 H), 1,79 y 1,86 (2s, 6 H), 2,1-2,5 (m, 8 H), 3,35-3,55 (m, 3 H), 3,65-3,8 (m, 3 H), 4,1-4,75 (m, 9H), 5,05-5,3 (m, 2 H), 5,3-5,5 (m, 2 H), 6,04 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,05-7,45 (m, 15 H).
(7) 
\hskip0,3cm
Una solución agitada del compuesto preparado en (6) (0,60 g, 0,328 mmol) en AcOH (9 ml) a 55ºC se trató con polvo de cinc (1,1 g, 16 mmol) en tres partes iguales durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se trató con ultrasonidos, se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró. El residuo resultante se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y HCl acuoso 1 N frío (35 ml) y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso al 5%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una mezcla del residuo obtenido y de ácido (R)-3-tetraecanoiloxitetradecanoico 
\hbox{(0,18 g,}
0,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) se agitó con tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (0,1 g) durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se trató con 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ; 0,12 g, 0,49 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y a continuación se concentró. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución MeOH 0,5 a 1%-CHCl_{3}) dio 0,31 g (50%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0-1,8 (m, 126 H), 2,1-2,5 (m, 12 H), 3,35-3,75 (m, 6 H), 3,80 (m, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,46 (d, 1H, J= 12 Hz), 4,51 (d, 1 H, J= 12 Hz), 4,65 (q, 1 H, J=\sim9,5 Hz), 4,82 (d, 1 H, J=8,1 Hz), 5,05-5,25 (m, 3 H), 5,47 (t, 1 H, J=\sim9.5 Hz), 6,16 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 6,31 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 7,1-7,4 (m, 15 H).
(8) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (7) anteriormente (0,26 g, 0,138 mmol) en THF (25 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 5% en carbono (50 mg) a temperatura ambiente y a la presión atmosférica durante 16 h. Después de la eliminación del catalizador por filtración, se añadieron AcOH (3 ml) y óxido de platino (0,14 g) y se continuó la hidrogenación a temperatura ambiente y a 75 psig durante 24 h. La mezcla de reacción opalescente resultante se diluyó con CHCl_{3}-MeOH 2:1 (20 ml) y se trató con ultrasonidos brevemente para dar una solución transparente. Se recogió el catalizador, se lavó con CHCl_{3}-MeOH 2:1 (2 x 5 ml) y se concentraron el filtrado combinado y los lavados. Se disolvió el residuo en trietilamina acuosa al 1% (10 ml) por tratamiento con ultrasonidos durante 5 min a 35ºC y se liofilizó la solución resultante. La cromatografía de flash en gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (gradiente de elusión, 94:6:0,5: 0,5-88:12:1,0:1,0) dio 0,20 g (84%) de producto como polvo incoloro. Una parte del producto de la cromatografía (0,166 g) se disolvió en CHCl_{3}-MeOH 2:1 frío (33 ml) y se lavó con HCl acuoso 0,1 N frío (14 ml). Se filtró la capa orgánica inferior y se concentró y el ácido libre obtenido se liofilizó con trietilamina acuosa al 1% (pirógeno libre, 15 ml) para dar 0,160 g de sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetra-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-gluco-piranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-tetradecanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido incoloro: punto de fusión 178-180ºC (dec); IR (película) 3293, 3103, 2959, 2924, 2855, 1732, 1654, 1640, 1553, 1467, 1377, 1259, 1175, 1106, 1086, 1050, 803, 720 cm^{-1}; H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim7 Hz), 1,0-1,7 (m, 135 H), 2,15 - 2,75 (m, 12 H), 3,02 (q, 6 H, J=7 Hz), 3,35-4,1 (m, 7 H), 4,22 (q, 1 H, J=\sim9,5 Hz), 4,77 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,05-5,35 (m, 4 H), 6,58 (d, 1 H, J=\sim6 Hz), 6,73 (d, 1 H, J=7,5 Hz, NH); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 173,2, 170,7, 170,5, 170,0, 100,7, 75,9, 72,7, 71,2, 71,0, 70,8, 70,6, 67,9, 61,7, 60,5, 55,0, 50,4, 45,6, 41,4, 39,5, 34,5, 34,4, 32,0, 31,8, 30,3, 29,8, 29,4, 29,3, 25,3, 25,1, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{19}H_{192}N_{3}O_{18}P \cdot 5H_{2}O: C, 64,84; H, 11,10; N, 2,29; P, 1,69. Obtenido: C, 64,69; H, 11,24; N, 1,93; P, 1,44.
Ejemplo 3 (B2) Preparación de la sal tetrietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxi-tetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(R)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2-(5) (0,63 g, 1,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se trató sucesivamente con piridina (0,4 ml, 5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetilo (0,307 g, 1,23 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación de los volátiles al vacío dio un residuo que se disolvió en THF-AcOH (10 ml, 9:1) y se hidrogenó en presencia de paladio al 5% en carbono (150 mg) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 24 h. Después de la eliminación del catalizador por filtración y concentración del filtrado, se purificó el residuo por cromatografía de flash en gel de sílice con EtOAc al 35%-hexanos para dar 0,536 g (72%) de 3-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarboniloxi)-(S)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoilamino]propanol como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J=\sim6,5 Hz), 1,1-1,7 (m, 42 H), 1,94 (s, 6 H), 2,30 (t, 2 H, J=7,5 Hz), 2,47 (d, 2 H, J=6 Hz), 3,50 (br s, 1 H), 3,72 (m, 2H), 4,15-4,35 (m, 3 H), 5,15 (m, 1 H), 6,18 (d, 1 H, J=7,2 Hz).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(6), se acoplaron el compuesto preparado en (1) anteriormente (0,310 g, 0,426 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(4) (0,961 g, 0,745 mmol) en presencia de cianuro de mercurio (0,43 g, 1,7 mmol) para dar 0,644 g (78%) de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonil)-2-(2,2,2-tri-cloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletiloxi-carboniloxi)-(S)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0-1,7 (m, 84 H), 1,81 y 1,89 (2s, 6 H), 1,93 (s, 6 H), 2,15-2,55 (m, 8 H), 3,45-3,7 (m, 2 H), 3,80 (br d, 1 H, J=9 Hz), 3,9-4,45 (m, 6H), 4,6-4,8 (m, 3H), 4,87 (d, 1H, J=8,1 Hz), 5,0-5,25 (m, 2 H), 5,48 (t, 1 H, J=\sim9,5 Hz), 6,1-6,3 (m, 2H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (0,602 g, 0,310 mmol) se desprotegió con cinc (1,5 g, 23 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico, (0,17 g, 0,37 mmol) en presencia de EEDQ (0,115 g, 0,467 mmol) para dar 0,365 g (66%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(R)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J= \sim6,5 Hz), 1,0-1,7 (m, 126 H), 2,15-2,55 (m, 12 H), 3,18 (br s, 1 H), 3,45-3,8 (m, 8 H), 3,85-4,05 (m, 2 H), 4,69 (q, 1 H, J= \sim9,5 Hz), 5,05-5,25 (m, 3 H), 5,42 (t, 1 H, J= \sim9,5 Hz), 6,42 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 6,59
(d, 1 H, J= 7,2 Hz), 7,1-7,4 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (0,355 g, 0,196 mmol), en presencia de óxido de platino (175 mg) para dar 0,265 g (77%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(R)-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como un sólido incoloro: punto de fusión 159-160ºC; IR (película) 3291, 2956, 2922, 2853, 1738, 1732, 1716, 1650, 1643, 1556, 1468, 1171, 1109, 1083, 1051 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J= \sim6,5 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 135 H), 2,15-2,75 (m, 12 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7 Hz), 3,25 - 3,45 (m, 2 H), 3,5 - 4,05 (m, 12 H), 4,19 (q, 1 H, J= \sim9,5 Hz), 4,48 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 5,04 - 5,26 (m, 4 H), 7,18 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,27 (d, 1 H, J= 8,7 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 173,4, 170,7, 170,6, 170,1, 101,0, 76,0, 72,6, 71,4, 71,0, 70,8, 70,6, 68,7, 61,8, 60,5, 55, 3, 50,5, 45,6, 41,5, 41,4, 39,5, 34,6, 34,4, 34,3, 32,0, 29,8, 29,4, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{99}H_{192}N_{3}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 67,50; H, 11,10; N, 2,39; P, 1,76. Obtenido: C, 67,40; H, 11,22; N, 2,34; P, 2,11.
Ejemplo 4 (B3) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{11}H_{23}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
Una solución de hidrocloruro de D-glucosamina (20 g, 92,8 mmol) en H_{2}O (250 ml) se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml) y cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (14,05 ml, 102 mmol) y se agitó fuertemente durante 18 h. El sólido blanco que se formó se recogió en un embudo fritado y se secó al vacío durante 24 h. Se enfrió a 0ºC una solución del sólido en piridina (100 ml) y se trató con anhídrido acético (100 ml) mediante embudo de adición. La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se vertió en 1L de H_{2}O y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 500 ml). Se eliminó el disolvente al vacío para dar 45 g (cuantitativo) de N-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranosido que se utilizó sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,06 (s, 6 H), 2,12 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 4,03 (m, 1 H), 4,07 (d, 1 H, J= 12,4 Hz), 4,22 (dt, 1 H, J= 9,9, 3,6 Hz), 4,30 (dd, 1 H, J= 12,4, 4,0 Hz), 4,64 (d, 1 H, J= 9,6 Hz), 5,28 (dt, 1 H, J= 10,2, 9,9 Hz), 6,25 (d, 1 H, J= 3,6 Hz).
(2) 
\hskip0,3cm
Se trató una solución de (R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanol (5 g, 27,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con cloroformato de alilo (3,2 ml, 30 mmol) y NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml) durante 18 h. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos dio 6,9 g (94%) de (R)-2-(aliloxicarbonilamino)-3-benciloxi-1-propanol como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,56 (br s, 1 H), 3,69 (m, 3 H), 3,88 (m, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,58 (d, 2 H, J= 5,6 Hz), 5,23 (dd, 1 H, J= 10,4, 1,1 Hz), 5,33 (dd, 1 H, J= 17,1, 1,1 Hz), 5,42 (m, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 7,53 (m, 5 H).
(3) 
\hskip0,3cm
Una solución de los compuestos preparados en (1) y (2) anteriormente (8,9 g, 17 mmol y 3,6 g, 10 mmol, respectivamente) en CH_{2}Cl_{2} se trató con trifluoruro eterato de boro (4,3 ml, 34 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron los extractos combinados de EtOAc. El residuo obtenido se cromatografió con EtOAc al 20%/hexanos para dar 6,03 g (83%) de 2-desoxi-3,4,6-tri-O-acetil-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonil-amino)propilo como sólido amorfo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 3,45 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,76 (d, 1 H, J= 7,2 Hz), 3,91(m, 2 H) 4,12 (d, 1 H, J= 12,12 Hz), 4,26 (dd, 1 H, J= 12,4, 4,7 Hz), 4,37 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,43 (d, 1 H, J=12,1 Hz), 4,55 (m, 2 H), 4,68 (m, 2 H, 4,87 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 5,07 (m, 2 H), 5,21 (d, 1 H, J= 9,7 Hz), 5,29 (d, 1 H, J=17,3 Hz), 5,91 (m, 1 H), 7,36 (m, 5 H).
(4) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (3) anteriormente (6,0 g, 8,3 mmol) en metanol (83 ml) se trató con hidróxido de amonio (8,3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se sustituyó con 2,2-dimetoxi-propano (50 ml) y se añadió ácido alcanforsulfónico (100 mg). La reacción se agitó durante 18 h, se neutralizó con NaHCO_{3} (1g), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía con EtOAc al 50%/hexanos dio 4,58 g (86%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilidina-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,55 (m, 4 H), 3,83 (m, 3 H), 3,93 (m, 3 H) 4,52 (m, 5 H), 4,68 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 4,77 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 5,07 (m, 1 H), 5,26 (m, 2 H), 5,92 (m, 1 H), 7,37 (m, 5 H).
(5) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en (4) anteriormente (1,0 g, 1,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se trató con ácido (R)-3-dodecanoiloxitetradecanoico (730 mg, 1,71 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (560 mg, 1,87 mmol) y 4-pirrolidino-piridina (50 mg). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se filtró a través de un tapón de gel de sílice de 6 x 8 cm utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente para dar 1,33 g (82%) de
2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-
glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,8 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 38 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,28 (t, 2 H, J=7,4 Hz), 2,49 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,61 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,6 Hz), 3,25 - 4,0 (m, 9 H), 4,38 (m, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 4,65 (m, 2 H), 4,97 (m, 2H), 5,25 (m, 5 H), 5,88 (m, 1 H), 7,34 (m, 5H).
(6) 
\hskip0,3cm
A una solución del compuesto preparado en (5) anteriormente (1,31 g, 1,25 mmol) en THF (20 ml) se añadió malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y la solución se desgasificó en una corriente de argón durante 30 min. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. Se cromatografió el residuo obtenido en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-10%/CHCl_{3}. La amina libre obtenida se aciló con ácido (R)-3-dodecanoiloxitetradecanoico (560 mg, 1,38 mmol) en presencia de EEDQ (370 mg, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h se eliminó el disolvente al vacío y se cromatografió el aceite resultante en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos para dar 1,02 g (63%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-dodeca-noiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 78 H), 1,38 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,26 (m, 4 H), 2,49 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,61 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,6 Hz), 3,25 - 4,0 (m, 9 H), 5,01 (m, 2 H), 6,02 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,34 (m, 5 H).
(7) 
\hskip0,3cm
Se trató el compuesto preparado en (6) anteriormente (1,0 g, 0,78 mmol) con AcOH acuoso al 90% (20 ml) durante 1 h a 60ºC. Se concentró la solución al vacío y se eliminaron AcOH residual y H_{2}O por formación de un azeótropo con tolueno (10 ml). Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con piridina (0,076 ml, 0,94 mmol) y una solución de cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (205 mg, 0,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se dejó calentar a continuación la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución amarillo claro resultante se trató con clorofosfato de difenilo (0,24 ml, 1,17 mmol), trietilamina (0,22 ml, 1,56 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) y a continuación se agitó 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y se lavó con HCl acuoso al 10% (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 10%/hexanos dio 1,13 g (85%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-dodecanoil-oxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 78 H), 1,78 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 ( m, 1 H), 2,88 (dd, 1 H, J= 6,6 Hz), 2,97 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J=11,8 Hz), 4,64 (m, 3 H), 5,16 (m, 1 H), 5,39 (m, 2 H), 5,75 (d, 1 H, J= 4,3 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,23 (m, 15 H).
(8) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (7) anteriormente (1,1 g, 0,65 mmol) se desprotegió con cinc (21 g, 32 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-dodecanoiloxitetradecanoico (330 mg, 0,78 mmol) en presencia de EEDQ (230 mg, 0,94 mmol) para dar 399 mg (37%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiltetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(9) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), el compuesto preparado en (8) anteriormente (399 mg, 0,24 mmol) se hidrogenó en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 65 mg (16%) de sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxi-tetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como un polvo blanco: punto de fusión
181 - 184ºC (dec): IR (película) 3306, 2956, 2922, 2852, 1732, 1644, 1549, 1467, 1377, 1164, 1106, 1051, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDl_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 123 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7,1 Hz),
3,3 - 4,0 (m, 13 H), 4,23 (m, 1 H), 4,44 (d, 1 H, J= 7,7 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,9, 173,5, 173,3, 170,8, 170,5, 170,1, 101,0, 75,5, 73,0, 71,1, 70,9, 70,6, 67,9, 61,6, 60,7, 54,4, 50,4, 45,8, 41,6, 41,4, 39,6, 34,6, 31,9, 29,7, 29,4, 29,3, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{93}H_{180}N_{3}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 66,59; H, 10,94; N, 2,50; P, 1,85. Obtenido: C, 66,79; H, 10,65; N, 2,36; P, 1,70.
Ejemplo 5 (B4) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{10}H_{21}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) se aciló el compuesto preparado en el Ejemplo 
\hbox{4-(4)}
(1,0 g, 1,56 mmol) con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (705 mg, 1,71 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (560 mg, 1,87 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) para dar 1,23 g (77%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)]-\beta-D-glucopiranosido
de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, = 6,9 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 36 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H), 2,52 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,61 (dd, 1 H, J= 15,5, 6,8 Hz), 3,25 (m, 1 H), 3,35 - 4,0 (m, 9 H), 4,31 (m, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 4,64 (m, 2 H), 5,02 (m, 2 H), 5,18 (m, 2 H), 5,25 (m, 1 H), 5,86 (m, 1 H), 7,34 (m, 5 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (1) anteriormente (1,21 g, 1,17 mmol) se desprotegió en THF (20 ml) en presencia de malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (200 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-undecanoiloxitetra-decanoico (540 mg, 1,30 mmol) en presencia de EEDQ (370 mg, 1,5 mmol) para dar 921 mg (61%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetra-decanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H,J = 6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 72 H), 1,38 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,26 (m, 3 H), 2,38 (m, 5 H), 2,49 (dd, 1 H, J= 15,2, 6,0 Hz), 2,61 (dd, 1 H, J=15,0, 6,5 Hz), 3,25 - 4,0 (m, 9 H), 4,30 (m, 2 H), 4,59 (m, 3 H), 6,03 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 7,34 (m, 5 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (2) anteriormente (910 g, 0,71 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml) y se trató a continuación con piridina (0,071 ml, 0,88 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (195 mg, 0,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,23 ml, 1,10 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,46 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 1,10 g (89%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tri-cloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-undecanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J = 6,7 Hz),
1,1 - 1,6 (m, 72 H), 1,78 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,88 (d, 1 H, J=6,7 Hz), 2,97 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J=11,8 Hz), 4,64 (m, 3 H), 5,16 (m, 1 H), 5,39 (m, 2H), 5,75 (d, 1 H, J=4,6 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 15 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,0 g, 0,59 mmol) se desprotegió con cinc (2,0 g, 30 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (292 mg, 0,71 mmol) en presencia de EEDQ (210 mg, 0,85 mmol) para dar 388 mg (40%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (4) anteriormente (388 mg, 0,24 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 65 mg (17%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-undecanoiloxi-tetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-undecanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como un polvo blanco: punto de fusión 183-184ºC; IR (película) 3306, 2956, 2922, 2852, 1732, 1644, 1550, 1467, 1377, 1164, 1106, 1052, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J= 6,8 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 117 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,07 (q, 6 H, J= 7,1 Hz), 
\hbox{3,3 -}
3,9 (m, 13 H), 4,23 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 173,5, 173,3, 170,8, 170,5, 170,1, 101,0, 75,5, 73,1, 71,5, 71,3, 70,9, 70,6, 67,8, 61,6, 60,7, 54,4, 50,5, 45,8, 41,5, 41,4, 39,5, 34,6, 34,4, 32,0, 31,2, 29,8, 29,7, 29,4, 28,6, 26,1, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{90}H_{174}N_{3}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 66,10; H, 10,85; N, 2,57; P, 1,89. Obtenido: C, 66,34; H, 10,69; N, 2,32; P, 1,99.
Ejemplo 6 (B5) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) el compuesto preparado en el Ejemplo 4-(4) (2,0 g, 3,12 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxi-tetradecanoico (1,36 g, 3,42 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (1,12 g, 3,74 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) para dar 2,49 g (79%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-\beta-D-glucopiranosido de
3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,7 Hz), 1,0 - 1,6 (m, 34 H), 1,36 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H, J= 6,9 Hz), 2,48 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,60 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,7 Hz), 3,25 (m, 1 H), 3,35 - 4,0 (m, 9 H), 4,23 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,52 (m, 4 H), 4,95 (m, 2 H), 5,17 (m, 3 H), 5,88 (m, 1 H), 7,36 (m, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (1) anteriormente (2,47 g, 2,42 mmol) se desprotegió en THF (40 ml) en presencia de malonato de dimetilo (2,0 ml, 1,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (400 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (1,06 g, 2,66 mmol) en presencia de EEDQ (740 mg, 3 mmol) para dar 1,86 mg (60%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 68 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,32 (m, 4 H), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,62 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,8 Hz), 3,29 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,74 (m, 3 H), 3,93 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,57 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 4,65 (m, 2 H), 5,01 (m, 2 H), 6,04 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 7,36 (m, 5H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (2) anteriormente 
\hbox{(900 g,}
0,72 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (40 ml) y se trató a continuación con piridina (0,071 ml, 0,88 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (195 mg, 0,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,23 ml, 1,10 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,46 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 1,05 g (86%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3- decanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-
etoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J = 6,3 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,78 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,88 (d, 1 H, J=6,5 Hz), 2,97 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J=11,8 Hz), 4,64 (m, 3 H), 5,16 (m, 2 H), 5,39 (m, 1H), 5,75 (d, 1 H, J=4,3 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 15 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,0 g, 0,60 mmol) se desprotegió con cinc (2,0 g, 30 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (285 mg, 0,72 mmol) en presencia de EEDQ (210 mg, 0,86 mmol) para dar 332 mg (34%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (4) anteriormente (332 mg, 0,20 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 173 mg (55%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de
3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como polvo blanco: punto de fusión 179-181ºC; IR (película) 3295, 2956, 2923, 2853, 1732, 1650, 1555, 1467, 1377, 1320, 1169, 1134, 1104, 1051, 979, 801, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,07 (q, 6 H, J= 6,5 Hz), 3,3 - 4,3 (m, 14 H), 4,45 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H), 7,39 (m, 1H), 7,53 (d, 1 H, J= 9,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 173,4, 173,2, 170,7, 170,5, 170,1, 101,0, 75,4, 73,1, 71,6, 71,1, 70,8, 70,5, 67,8, 61,4, 60,8, 54,3, 50,4, 45,8, 41,3, 39,5, 34,5, 31,9, 29,8, 29,7, 29,4, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{87}H_{168}N_{3}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 65,58; H, 10,75; N, 2,64; P, 1,94. Obtenido: C, 65,49; H, 10,75; N, 2,64; P, 1,97.
Ejemplo 7 (B6) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-6-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto de R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{8}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{9}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en el Ejemplo 6-(2) (900 g, 0,72 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml). Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) y clorofosfato de difenilo (0,17 ml, 0,8 mmol). Se agitó la mezcla durante otras 6 h y a continuación se enfrió bruscamente con 50 ml de HCl al 10%. Se extrajo el producto con EtOAc (3 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 50%/hexanos dio 636 mg (63%) de 2-desoxi-6-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J= 6,0 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,79 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,89 (d, 1 H, J= 6,5 Hz), 2,97 (d, 1 H, J=6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 4,65 (m, 3 H), 5,16 (m, 1 H), 5,39 (m, 2 H), 5,75 (d, 1 H, J= 4,3 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 15 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (1) anteriormente (620 g, 0,44 mmol) se desprotegió con cinc (722 mg, 11 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (190 mg, 0,48 mmol) en presencia de EEDQ (170 mg, 0,58 mmol) para dar 254 mg (36%) de 2-desoxi-6-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (2) anteriormente (254 mg, 0,16 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 34 mg (13%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-6-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de
3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como polvo blanco: punto de fusión 169-171ºC; IR (película) 3306, 2922, 2853, 1732, 1644, 1548, 1467, 1377, 1316, 1165, 1106, 1053, 856, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,05 (m, 6 H), 3,3 - 3,95 (m, 12 H), 4,11 (m, 1 H), 4,34 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,0 - 5,3 (m, 4 H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 173,4, 171,1, 170,5, 101,3, 75,3, 74,9, 71,2, 71,0, 70,6, 68,8, 67,3, 65,1, 61,4, 53,4, 50,7, 45,9, 41,5, 41,3, 39,6, 34,6, 32,0, 29,8, 29,6, 29,4, 25,3, 25,1, 22,7, 14,1, 8,7.
Anal. calculado para C_{87}H_{168}N_{3}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 65,58; H, 10,75; N, 2,64; P, 1,94. Obtenido: C, 65,60; H, 10,34; N, 2,36; P, 2,01.
Ejemplo 8 (B7) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{8}H_{17}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) el compuesto preparado en el Ejemplo 4-(4) (1,0 g, 1,56 mmol) se aciló con ácido (R)-3-nonanoiloxi-tetradecanoico (660 mg, 1,71 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (560 mg, 1,87 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) para dar 1,31 g (83%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 6 H, J= 6,8 Hz), 
\hbox{1,1  -}
1,6 (m, 32 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H, J= 7,4 Hz), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,8 Hz), 3,26 (m, 1 H), 3,35 - 4,0 (m, 9 H), 4,32 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 4,41 (d, 1 H, J= 12,0 Hz), 4,51 (m, 4 H), 4,95 (m, 2 H), 5,18 (m, 2 H), 5,29 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 5,88 (m, 1 H), 7,36 (m, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (1) anteriormente (1,29 g, 1,28 mmol) se desprotegió en THF (20 ml) en presencia de malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-nonanoiloxitetradecanoico (540 mg, 1,41 mmol) en presencia de EEDQ (370 mg, 1,5 mmol) para dar 1,02 mg (65%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-nonanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,87 (t, 12 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 64 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,28 (m, 4 H), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,5, 6,0 Hz), 2,62 (dd, 1 H, J= 14,8, 6,3 Hz), 3,27 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,74 (m, 3 H), 3,93 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,34 (m, 2 H), 4,57 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 4,65 (m, 2 H), 4,97 (t, 1 H, J= 9,6 Hz), 5,06 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 5,15 (m, 2 H), 6,05 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 7,35 (m, 5H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,0 g, 0,81 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml) y se trató a continuación con piridina (0,080 ml, 0,98 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (215 mg, 0,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,25 ml, 1,22 mmol), trietilamina (0,21 ml, 1,52 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 1,17 g (87%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-nonanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J = 6,1 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 64 H), 1,78 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,88 (d, 1 H, J=6,5 Hz), 2,97 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J=11,8 Hz), 4,64 (m, 3 H), 5,16 (m, 1 H), 5,39 (m, 2H), 5,75 (d, 1 H, J=4,3 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 15 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,1 g, 0,66 mmol) se desprotegió con cinc (2,2 g, 33 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (305 mg, 0,79 mmol) en presencia de EEDQ (235 mg, 0,95 mmol) para dar 373 mg (35%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (4) anteriormente (373 mg, 0,23 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 43 mg (12%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como polvo blanco: punto de fusión 176-179ºC; IR (película) 3298, 2956, 2923, 2853, 1733, 1646, 1551, 1467, 1377, 1316, 1254,1166, 1106, 1053, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, 18 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 105 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,03 (q, 6 H, J= 7,0 Hz), 3,3 - 4,3 (m, 14 H), 4,43 (d, 1 H, J= 7,1 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H), 7,12 (d, 1 H, J= 7,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J= 8,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 173,9, 173,5, 173,3, 170,8, 170,5, 170,1, 100,9, 75,5, 73,1, 71,4, 71,1, 70,9, 70,6, 67,8, 61,6, 60,7, 54,3, 50,5, 45,8, 41,6, 41,4, 39,5, 34,6, 34,4, 32,0, 31,9, 29,8, 29,4, 29,3, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{88}H_{164}N_{3}O_{18}P: C, 65,81; H, 10,65; N, 2,74; P, 2,02. Obtenido: C, 66,14; H, 10,46; N, 2,58; P, 1,84.
Ejemplo 9 (B8) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{6}H_{13}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) el compuesto preparado en el Ejemplo 4-(4) (1,0 g, 1,56 mmol) se aciló con ácido (R)-3-heptanoiloxi-tetradecanoico (610 mg, 1,71 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (560 mg, 1,87 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) para dar 1,24 g (82%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,0 Hz), 
\hbox{1,1 -}
1,6 (m, 28 H), 1,38 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 2,29 (t, 2 H, J= 7,4 Hz), 2,51 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,8 Hz), 3,26 (m, 1 H), 3,35 - 4,0 (m, 9 H), 4,32 (d, 1 H, J= 7,3 Hz), 4,41 (d, 1 H, J= 12,0 Hz), 4,51 (m, 4 H), 4,95 (m, 2 H), 5,18 (m, 2 H), 5,29 (d, 1H, J= 17,3 Hz), 5,88 (m, 1 H), 7,36 (m, 5 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (1) anteriormente (1,22 g, 1,25 mmol) se desprotegió en THF (20 ml) en presencia de malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-heptanoiloxitetradecanoico (490 mg, 1,38 mmol) en presencia de EEDQ (370 mg, 1,5 mmol) para dar 925 mg (62%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-heptanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 56 H), 1,37 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,32 (m, 4 H), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,62 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,8 Hz), 3,29 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,74 (m, 3 H), 3,93 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,57 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 4,65 (m, 2 H), 5,01 (m, 2 H), 6,04 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 7,36 (m, 5H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (2) anteriormente (920 mg, 0,76 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml) y se trató a continuación con piridina (0,075 ml, 0,92 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (200 mg, 0,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,24 ml, 1,14 mmol), trietilamina (0,21 ml, 1,52 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 1,03 g (83%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-heptanoiloxitetra-decanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J = 6,3 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 56 H), 1,78 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,88 (d, 1 H, J=6,5 Hz), 2,97 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 3,41 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H, J=11,8 Hz), 4,64 (m, 3 H), 5,16 (m, 1 H), 5,39 (m, 2H), 5,75 (d, 1 H, J=4,3 Hz), 6,05 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 15 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,0 g, 0,61 mmol) se desprotegió con cinc (2,0 g, 31 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-heptanoiloxitetradecanoico (260 mg, 0,73 mmol) en presencia de EEDQ (220 mg, 0,88 mmol) para dar 203 mg (21%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 3-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como sólido amorfo incoloro.
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (4) anteriormente (203 mg, 0,13 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (100 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (200 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 39 mg (21%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 3-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil-amino]propilo como polvo blanco: punto de fusión 171-172ºC; IR (película) 3305, 2955, 2924, 2853, 1734, 1644, 1553, 1466, 1377, 1170, 1102, 1052, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta 0,88 (m, 18 H), 1,1 - 1,7 (m, 93 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7,1 Hz), 3,3 - 4,0 (m, 13 H), 4,23 (q, 1 H, J= 9,3 Hz), 4,43 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H), 7,30 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 7,43 (d, 1 H, J= 8,5 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 173,5, 173,2, 170,8, 170,5, 170,2, 101,0, 77,2, 75,5, 73,1, 71,6, 71,1, 70,9, 70,6, 67,8, 61,6, 60,8, 54,4, 50,5, 45,8, 41,6, 41,4, 39,5, 34,6, 34,4, 32,0, 31,6, 29,8, 29,6, 29,4, 28,9, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{78}H_{150}N_{3}O_{18}P, H_{2}O: C, 63,86; H, 10,44; N, 2,86; P, 2,11. Obtenido: C, 63,47; H, 10,20; N, 2,59; P, 2,02.
Ejemplo 10 (B9) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 4-hidroxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]butilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=p=1, m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma manera descrita en el Ejemplo 4-(3) el compuesto preparado en el Ejemplo 4-(1) (3,1 g, 5,9 mmol) y (R)-3-(aliloxicarbonilamino)-4-benciloxi-1-butanol (1,1 g, 3,94 mmol) se acoplaron en presencia de trifluoruro eterato de boro (3,0 ml, 23,6 mol) para dar 1,96 g (67%) de 2-desoxi-3,4,6-tri-O-acetil-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-(aliloxicarbonilamino)butilo como un sólido amorfo. De la misma forma descrita en el Ejemplo 4-(4) el compuesto preparado anteriormente (1,8 g, 2,43 mmol) se desaciló en metanol (25 ml) con hidróxido de amonio (5 ml) y se trató a continuación con 2,2-dimetoxipropano (25 ml) y ácido alcanforsulfónico (100 mg) para dar 1,34 g (84%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilidina-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-(aliloxi-carbonilamino)butilo.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) el compuesto preparado en (1) anteriormente (1,0 g, 1,53 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (670 mg, 1,68 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (550 mg, 1,85 mmol) y 4-pirrolidino-piridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) para dar 1,03 g (65%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-(aliloxicarbonil-amino)butilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 34 H), 1,37 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (t, 2 H, J= 7,6 Hz), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,7 Hz), 3,30 (m, 1 H), 3,49 (m, 4 H), 3,68 (t, 1 H, J= 9,4 Hz), 3,77 (t, 1 H, J= 10,4 Hz), 3,92 (m, 3 H), 4,54 (m, 5 H), 4,69 (m, 2 H), 5,1 - 5,4 (m, 4H), 5,91 (m, 1 H), 7,33 (m, 5H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,0 g, 0,97 mmol) se desprotegió en THF (20 ml) en presencia de malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (425 mg, 1,07 mmol) en presencia de EEDQ (317 mg, 1,28 mmol) para dar 660 mg (51%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 68 H), 1,37 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 2,26 (q, 2 H, J= 7,1 Hz), 2,41 (m, 2 H), 2,62 (dd, 1 H, J= 14,9, 6,4 Hz), 3,29 (m, 1 H), 3,48 (m, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 4,68 (q, 2 H, J= 11,5 Hz), 5,15 (m, 2 H), 5,55 (d, 1 H, J= 8,8 Hz), 6,17 (d, 1 H, J= 7,2 Hz), 7,32 (m, 5H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (3) anteriormente (640 mg, 0,48 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml) y se trató a continuación con piridina (0,047 ml, 0,58 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (127 mg, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,15 ml, 0,72 mmol), trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 389 mg (47%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]butilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J = 6,6 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,79 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 2,22 (m, 4 H), 2,40 (m, 4 H), 3,49 (m, 4 H), 3,78 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,1-4,5 (m, 5 H), 4,9-4,6 (m, 4 H), 5,13 (m, 2 H), 5,51 (t, 1 H, J=8,9 Hz), 5,84 (d, 1 H, J=6,9 Hz), 6,09 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,26 (m, 15 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (4) anteriormente (375 g, 0,23 mmol) se desprotegió con cinc (752 mg, 11,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (101 mg, 0,25 mmol) en presencia de EEDQ (70 mg, 0,28 mmol) para dar 270 mg (67%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]butilo como sólido amorfo incoloro.
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (5) anteriormente (270 mg, 0,15 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 93 mg (39%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 4-hidroxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]butilo como polvo blanco: punto de fusión 179-181ºC (dec); IR (película) 3287, 2956, 2923, 2853, 1734, 1654, 1552, 1466, 1378, 1246, 1164, 1106, 1085, 1052, 721 cm^{-1};
^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (m, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 14 H), 3,06 (q, 6 H, J= 6,9 Hz), 3,2 - 4,0 (m, 13 H), 4,21 (m, 1 H), 4,50 (d, 1 H, J= 7,7 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H), 7,11 (m, 2 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 173,5, 173,3, 170,9, 170,5, 170,1, 101,1, 77,2, 75,5, 72,8, 71,3, 71,0, 70,9, 70,6, 66,4, 64,0, 60,7, 54,8, 50,2, 45,8, 41,6, 39,5, 34,6, 34,5, 34,4, 32,0, 30,6, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{88}H_{170}N_{3}O_{18}P: C, 66,65; H, 10,78; N, 2,64; P, 1,95. Obtenido: C, 66,65; H, 10,68; N, 2,50; P, 1,94.
Ejemplo 11 (B10) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiltetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosido de 4-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]butilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=OH, p=2, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma manera descrita en el Ejemplo 4-(3) el compuesto preparado en el Ejemplo 4-(1) (5,1 g, 9,7 mmol) y (R)-2-(aliloxicarbonilamino)-4-benciloxi-1-butanol (1,8 g, 6,45 mmol) se acoplaron en presencia de trifluoruro eterato de boro (4,9 ml, 38,0 mol) para dar 2,92 g (61%) de 2-desoxi-3,4,6-tri-O-acetil-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonilamino)propilo como un sólido amorfo. De la misma forma descrita en el Ejemplo 4-(4) el compuesto preparado anteriormente (2,6 g, 3,51 mmol) se desaciló en metanol (35 ml) con hidróxido de amonio (7 ml) y a continuación se trató con 2,2-dimetoxipropano (35 ml) y ácido alcanforsulfónico (100 mg) para dar 1,9 g (72%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilidina-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-2-(aliloxi-carbonilamino)butilo.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(5) el compuesto preparado en (1) anteriormente (1,0 g, 1,53 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (670 mg, 1,68 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (550 mg, 1,85 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) para dar 1,28 g (81%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-2-(aliloxicarbonil-amino)-butilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 34 H), 1,37 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,82 (m, 2H), 2,28 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,3, 6,0 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J= 15,2, 6,7 Hz), 3,16 (m, 1 H), 3,56 (m, 3 H), 3,65 (t, 1 H, J= 9,6 Hz), 3,75 (t, 1 H, J= 10,4 Hz), 3,88 (m, 4 H), 4,32 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,67 (m, 2 H), 4,90 (m, 1H), 5,26 (m, 3H), 5,89 (m, 1 H), 7,33 (m, 5H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(6) el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,25 g, 1,21 mmol) se desprotegió en THF (20 ml) en presencia de malonato de dimetilo (1,0 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg) y a continuación se aciló con el ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (530 mg, 1,33 mmol) en presencia de EEDQ (362 mg, 1,46 mmol) para dar 1,16 g (72%) de 2-desoxi-4,6-O-isopropilideno-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-3-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoilamino]propilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,4 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 68 H), 1,37 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 2,26 (q, 2 H, J= 7,4 Hz), 2,34 (m, 1 H), 2,50 (dd, 1 H, J= 15,1, 6,0 Hz), 2,62 (dd, 1 H, J= 15,4, 6,3 Hz), 3,12 (m, 1 H), 3,5-3,95 (m, 7 H), 4,14 (m, 1 H), 4,29 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 4,67 (m, 2H), 4,86 (t, 1 H, J= 9,6 Hz), 5,15 (m, 2 H), 6,16 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 7,35 (m, 5H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 4-(7) el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,1 g, 0,83 mmol) se desprotegió en AcOH acuoso al 90% (20 ml) y se trató a continuación con piridina (0,080 ml, 1,0 mmol) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (220 mg, 0,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seguido de clorofosfato de difenilo (0,26 ml, 1,25 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,66 mmol) y 4-pirrolidinopiridina catalítica (50 mg) para dar 802 mg (56%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]butilo como sólido amorfo incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 12 H, J = 6,8 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,79 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,23 (m, 4 H), 2,37 (m, 4 H), 3,57 (m, 4 H), 3,83 (m, 1 H), 4,29 (m, 3 H), 4,44 (m, 2 H), 4,69 (m, 4 H), 5,14 (m, 4 H), 5,62 (d, 1 H, J=7,6 Hz), 6,15 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 7,25 (m, 15 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (4) anteriormente (750 g, 0,43 mmol) se desprotegió con cinc (1,42g, 21,7 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (190 mg, 0,48 mmol) en presencia de EEDQ (130 mg, 0,53 mmol) para dar 483 mg (64%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 4-benciloxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]butilo como sólido amorfo incoloro.
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (5) anteriormente (483 mg, 0,27 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (150 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (300 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 238 mg (55%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de 4-hidroxi-(S)-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-butilo como polvo blanco: punto de fusión 181-183ºC (dec); IR (película) 3294, 2956, 2923, 2853, 1732, 1650, 1556, 1466, 1377, 1320, 1246, 1172, 1108, 1082, 1058, 859, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (m, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 14 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7,1 Hz), 3,2 - 4,0 (m, 13 H), 4,21 (m, 1 H), 4,46 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 5,0 - 5,3 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,9, 173,4, 173,2, 171,2, 170,7, 101,0, 77,2, 75,4, 73,1, 71,4, 71,3, 71,1, 70,9, 70,6, 60,7, 58,4, 54,7, 46,3, 45,9, 41,6, 41,1, 39,7, 34,8, 34,6, 34,4, 31,9, 29,8, 29,6, 29,5, 29,3, 25,4, 25,3, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{88}H_{170}N_{3}O_{18}P: C, 66,51; H, 10,78; N, 2,64; P, 1,95. Obtenido: C, 66,81; H, 10,68; N, 2,53; P, 1,79.
Ejemplo 12 (B11) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiltetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Com-puesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (0,212 g, 1,08 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (0,541 g, 1,19 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (0,353 g, 1,19 mmol) para dar 0,642 g (94%) de éster bencílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-L-serina como sólido céreo: punto de fusión 56-61ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= \sim7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 42 H), 2,29 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,50 (m, 2 H), 3,87 (br t, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,1-5,25 (m, 3H), 6,69 (d, 1 H, J= 7 Hz), 7,34 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma descrita en el Ejemplo 2-(6), el compuesto preparado en (1) anteriormente (0,19 g, 0,30 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(4) (0,635 g, 0,478 mmol) se acoplaron en presencia de cianuro de mercurio (0,3 g, 1,2 mmol) para dar 0,425 g (77%) de éster bencílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoil-oxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxi-carbonilamino)-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como un sólido amorfo.
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (0,405 g, 0,22 mmol) se desprotegió con cinc (0,72 g, 11 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetrade-
canoico (0,12 g, 0,26 mmol) en presencia de EEDQ (0,082 mg, 0,33 mmol) para dar 0,277 g (66%) de éster bencí-
lico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradeca-
noilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J= \sim6,5 Hz), 1,01 - 1,75 (m, 126 H), 2,15-2,45 (m, 10H), 2,53 (dd, 1 H, J= 14,7, 6,0 Hz), 2,67 (dd, 1 H, J= 14,6, 0 Hz), 3,25 (br t, 1 H, J= 7 Hz), 3,35-3,75 (m, 4 H), 3,88 (dd, 1 H, J= 11,1 Hz), 4,23 (dd, 1H, 11,1, 3 Hz), 4,6-4,75 (m, 2 H), 5,03 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,05-5,25 (m, 4H), 5,48 (t, 1 H, J= \sim10 Hz), 6,40 (d, 1 H, J= 7,5 Hz), 7,01 (d, 1H, 8,1 Hz). 7,1-7,4 (m, 15 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (0,253 mg, 0,133 mmol) en presencia de paladio al 5% sobre carbono (50 mg) y óxido de platino (120 mg) para dar 0,155 g (62%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido incoloro: punto de fusión 180ºC (dec); IR (película) 3322, 2956, 2924, 2852, 1736, 1732, 1681, 1673, 1667, 1660, 1651, 1467, 1456, 1247, 1174, 1110, 1081 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim7 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,75 (m, 12 H), 3,05 (q, 6 H, J= 7 Hz), 3,30 (br s, 13 H), 3,7-3,9 (m, 3 H), 3,96 (d, 1 H, J= 12 Hz), 4,05-4,03 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,53 (d, 1 H, J= 7 Hz), 5,05 - 5,3 (m, 4 H), 7,25 - 7,35 (m, 2 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,4, 173,2, 171,0, 170,3, 170,2, 169,9, 169,8, 100,8, 75,1, 73,4, 71,1, 70,7, 70,4, 70,3, 60,2, 54,3, 45,6, 41,2, 41,1, 39,2, 34,6, 34,4, 34,2, 32,0, 29,8, 29,5, 25,4, 25,2, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{99}H_{190}N_{3}O_{19}P \cdot 5H_{2}O: C, 64,35; H, 10,91; N, 2,27; P, 1,68. Obtenido: C, 64,16; H, 10,92; N, 2,37; P, 1,91.
Ejemplo 13 (B12) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiltetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{11}H_{23}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (935 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (745 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,08 g (90%) de éster bencílico de N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 53-54ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= \sim6,5 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 46 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,50 (d, 2 H, J= 5,6 Hz), 2,62 (t, 1 H, J= 6,2 Hz), 3,97 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,19 (m, 3H), 6,63 (d, 1 H, J= 6,8 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (946 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH acuoso (25 ml) para dar 1,30 g (81%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 28 H), 1,59 (m, 4 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,8, 4,6 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,57 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,07 (m, 2 H), 5,27 (d, 1 H, J= 8,8 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,30 g, 1,51 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (398 mg, 1,66 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,42 ml, 3,02 mmol), clorofosfato de difenilo (0,47 ml, 2,27 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,39 g (71%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-etoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetil-silil)etilo como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 46 H), 1,77 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 2,23 (m, 6 H), 3,34 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,96 ( m, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 4,83 (d, 1 H, J= 11,9 Hz), 5,02 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,20 (m, 1 H), 5,65 (m, 2 H), 7,29 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
El compuesto preparado en (3) anteriormente (1,30 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se trató a 0ºC con TFA (5 ml) y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el TFA restante se eliminó formando un azeótropo con tolueno. Se trató el lactol con el reactivo de Vilsmeier preparado a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC. Se dejó la reacción calentar lentamente a temperatura ambiente toda la noche y se repartió entre 50 ml de NaHCO_{3} acuosa saturado y éter (50 ml). Se separaron las capas y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de flash sobre gel de sílice con EtOAc al 10%/hexanos dio 1,09 g (90%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,8 Hz), 1,2 - 1,70 (m, 46 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,43 (m, 2 H), 4,30 (m, 4 H), 4,72 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 5,50 (t, 1 H, J= 9,5 Hz), 5,79 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,27 (d, 1 H, J= 3,6 Hz), 7,19 (m, 10 H).
(5) 
\hskip0,3cm
A una solución de compuestos preparada en (1) y (4) (540 mg, 0,90 mmol, y 1,0 g, 0,82 mmol, respectivamente) en 1,2-dicloroetano (20 ml), se añadieron tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (300 mg) y la suspensión se agitó durante 30 min. Se añadió AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) en una parte, se filtró después de 30 min la suspensión a través de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 30%/hexanos para dar 1,10 g (75%) del éster bencílico de N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,5 Hz), 1,1 - 1,65 (m, 92 H), 1,77 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,67 (m, 2 H), 4,30 (m, 3 H), 4,72 (m, 5 H), 5,18 (m, 4 H), 5,46 (m, 1H), 6,07 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H, J= 7,9 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (1,0 g, 0,56 mmol) se desprotegió con cinc (1,83 g, 28 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (285 mg, 0,67 mmol) en presencia de EEDQ (185 mg, 0,74 mmol) para dar 420 mg (44%) de éster bencílico de N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-dodecanoil-oxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (420 mg, 0,24 mmol) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 240 mg (60%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dode-
canoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 181-182ºC; IR (película) 3289, 2956, 2920, 2851, 1731, 1656, 1557, 1467, 1378, 1182, 1108, 1080, 1052, 852, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (m, 18 H, J=6,7 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 123 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7,2 Hz), 3,35 (m, 1 H), 3,70 (m, 6 H), 3,88 (m, 2H), 4,20 (m, 1 H), 4,56 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 4,59 (br s, 1 H), 5,16 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 176,9, 173,3, 173,2, 172,7, 169,6, 169,1, 101,5, 74,8, 71,2, 70,9, 69,2, 60,5, 53,1, 51,4, 46,1, 41,5, 41,0, 39,2, 34,3, 34,2, 34,0, 32,0, 29,8, 29,7, 29,4, 29,2, 25,6, 25,3, 25,2, 25,1, 22,7, 14,1, 8,7.
Anal. calculado para C_{93}H_{178}N_{3}O_{19}P \cdot H_{2}O: C, 66,04; H, 10,73; N, 2,48; P, 1,83. Obtenido: C, 66,04; H, 10,73; N, 2,48; P, 1,86.
Ejemplo 14 (B13) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-undecanoiltetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{10}H_{21}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (905 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (745 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,08 g (92%) de éster bencílico de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 53-54ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 44 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,49 (d, 2 H, J= 5,8 Hz), 3,99 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,19 (m, 3H), 6,58 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (915 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH acuoso (25 ml) para dar 1,41 g (82%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 32 H), 1,60 (m, 4 H), 2,31 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,8, 4,6 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,57 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,07 (m, 2 H), 5,27 (d, 1 H, J= 8,8 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,30 g, 1,53 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (403 mg, 1,68 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,43 ml, 3,06 mmol), clorofosfato de difenilo (0,48 ml, 2,30 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,37 g (70%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-etoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetil-silil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 44 H), 1,80 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,23 (m, 6 H), 3,58 (m, 3 H), 4,32 (m, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 4,83 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 5,01 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 5,20 (m, 1 H), 5,62 (m, 2 H), 7,25 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en (4) anteriormente (1,28 g, 1,0 mmol) se desprotegió con TFA (5 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier preparado a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) para dar 1,12 g (93%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,7 Hz), 1,1 - 1,55 (m, 41 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H), 2,43 (m, 2H).4,34 (m, 4 H), 4,72 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 5,50 (t, 1 H, J= 9,6 Hz), 5,80 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,26 (d, 1 H, J= 3,4 Hz), 7,26 (m, 
\hbox{10 H).}
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) y (4) anteriormente (530 mg, 0,90 mmol, y 1,0 g, 0,83 mmol, respectivamente) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,11 g (76%) del éster bencílico de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-etoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (m, 12 H), 1,0 - 1,65 (m, 88 H), 1,77 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,37 (m, 1 H), 3,64 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 3 H), 4,78 (m, 5 H), 5,18 (m, 4 H), 5,46 (m, 1H), 6,07 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H, J= 7,7 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (1,0 g, 0,57 mmol) se desprotegió con cinc (2,0 g, 30,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (280 mg, 0,68 mmol) en presencia de EEDQ (185 mg, 0,75 mmol) para dar 470 mg (50%) de éster bencílico de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (470 mg, 0,27 mmol) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 130 mg (30%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-unde-
canoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 181-183ºC; IR (película) 3294, 2923, 2853, 1734, 1655, 1466, 1377, 1163, 1080, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 0,88 (m, 18 H, J=6,8 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 117 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,06 (q, 6 H, J= 7,1 Hz), 3,4-3,2 (m, 5 H), 3,6-3,9 (m, 4 H), 4,20 (d, 1 H, 9,8 Hz), 4,54 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 4,62 (br s, 1 H), 5,17 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 173,3, 172,8, 172,2, 169,6, 169,1, 101,5, 77,2, 74,8, 70,9, 69,2, 60,5, 58,5, 53,1, 51,5, 46,1, 41,5, 41,1, 39,2, 34,6, 34,4, 34,1, 32,0, 29,8, 29,7, 29,4, 29,2, 25,6, 25,2, 25,1, 22,7, 18,5, 14,2, 8,7.
Anal. calculado para C_{90}H_{172}N_{3}O_{19}P: C, 66,26; H, 10,63; N, 2,58; P, 1,90. Obtenido: C, 66,56; H, 10,57; N, 2,47; P, 1,91.
Ejemplo 15 (B14) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-D-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de D-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-undecanoiloxitetradecanoico (875 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (745 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,05 g (91%) de éster bencílico de N-[(R)-3-undecanoiloxitetradecanoil]-D-serina: punto de fusión 51-52ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (m, 6 H), 1,1 - 1,7 (m, 34 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,50 (m, 2 H), 3,68 (s, 1 H), 3,93 (d, 2 H, J= 3,1 Hz), 4,62 (m, 1 H), 5,22 (m, 3H), 6,63 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (884 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH acuoso (25 ml) para dar 1,30 g (77%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 30 H), 1,59 (m, 4 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,8, 4,6 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,57 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,07 (m, 2 H), 5,27 (d, 1 H, J= 8,8 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,25 g, 1,50 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (396 mg, 1,65 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,42 ml, 3,00 mmol), clorofosfato de difenilo (0,47 ml, 2,25 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,31 g (69%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetil-silil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,89 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 34 H), 1,82 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 2,30 (m, 4 H), 3,40 (q, 1 H, J= 9,6 Hz), 3,65 (m, 1 H), 3,89 (m, 1H), 4,32 (m, 2 H), 4,63 (m, 2H), 4,82 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 5,01 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,63 (m, 2 H), 7,29 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,27 g, 1,0 mmol) se desprotegió con TFA (5 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier producido a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) para dar 1,06 g (89%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,6 Hz), 1,1 - 1,55 (m, 34 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,43 (m, 2H), 4,32 (m, 4 H), 4,71 (m, 3 H), 4,83 (m, 3H), 5,09 (m, 1 H), 5,50 (t, 1 H, J= 9,5 Hz), 5,77 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,26 (d, 1 H, J= 3,4 Hz), 7,20 (m, 10 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) y (4) anteriormente (520 mg, 0,90 mmol, y 1,0 g, 0,84 mmol, respectivamente) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,13 g (78%) del éster bencílico de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-D-serina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,6 Hz), 1,1 - 1,65 (m, 68 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,2 - 2,6 (m, 8H), 3,40 (m, 1 H), 3,64 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,27 (m, 2 H), 4,44 (d, 1 H, J= 7,1 Hz), 4,60 (m, 2 H), 4,77 (m, 2 H), 5,19 (m, 6 H), 6,61 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (1,0 g, 0,58 mmol) se desprotegió con cinc (1,9 g, 29 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (280 mg, 0,70 mmol) en presencia de EEDQ (190 mg, 0,77 mmol) para dar 420 mg (44%) de éster bencílico de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-D-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (420 mg, 0,25 mmol) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 118 mg (30%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-D-serina como polvo blanco: punto de fusión 179-181ºC; IR (película) 3283, 3100, 2921, 2852, 1732, 1660, 1651, 1564, 1556, 1464, 1417, 1378, 1322, 1181, 1161, 856, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,8 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,06 (m, 6 H), 3,33 (m, 5 H), 3,78 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J= 7,5 Hz), 4,68 (br s, 1 H), 5,13 (m, 3 H), 5,26 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 173,5, 173,1, 171,1, 169,9, 100,3, 75,1, 73,9, 71,9, 71,1, 70,9, 70,2, 60,9, 53,9, 52,7, 46,0, 41,3, 40,8, 39,4, 34,6, 34,4, 31,9, 29,8, 29,7, 29,5, 29,4, 25,6, 25,4, 25,2, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{87}H_{166}N_{3}O_{19}P: C, 65,75; H, 10,53; N, 2,64; P, 1,95. Obtenido: C, 65,32; H, 10,28; N, 2,53; P, 1,89.
Ejemplo 16 (B15) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (250 mg, 1,08 mmol) se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (478 mg, 1,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (357 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,52 g (84%) de éster bencílico de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 52-53ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 34 H), 2,29 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,49 (d, 2 H, J= 5,8 Hz), 3,67 (s, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 4,63 (m, 1 H), 5,19 (m, 3H), 6,61 (d, 1 H, J= 7,1 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) anteriormente (500 mg, 0,87 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 15-(4) (1,08 g, 0,90 mmol) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,35 g (89%) del éster bencílico de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,6 Hz), 
\hbox{1,0 -}
1,65 (m, 68 H), 1,77 (s, 3H), 1,85 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,38 (q, 1 H, J= 9,1 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,27 (m, 3 H), 4,70 (m, 5 H), 4,84 (m, 4 H), 5,14 (m, 3 H), 5,46 (t, 1 H, J= 9,7 Hz) 6,07 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (600 mg, 0,34 mmol) se desprotegió con cinc (1,13 g, 17,2 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (150 mg, 0,38 mmol) en presencia de EEDQ (124 mg, 0,50 mmol) para dar 362 mg (60%) de éster bencílico de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (300 mg, 0,17 mmol) en presencia de paladio sobre carbono (100 mg) y óxido de platino (200 mg) en THF/AcOH (10:1) para dar 120 mg (44%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 175-176ºC; IR (película) 3304, 2956, 2923, 2853, 1733, 1654, 1541, 1466, 1377, 1164, 1107, 1080, 845, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,75 (m, 12 H), 3,07 (q, 6 H, J= 7,2 Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,5-3,95 (m, 8 H), 4,21 (q,1 H, J= 11,0 Hz), 4,54 (d, 1 H, J= 8,9 Hz), 4,61 (br s, 1 H), 5,17 (m, 4 H), 7,10 (d, 1 H, J= (d, 1 H, J= 9,0 Hz), 7,43 (d, 1 H, J= 7,9 Hz);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 176,3, 173,4, 173,2, 172,8, 172,0, 169,6, 169,2, 101,4, 74,7, 70,9, 69,3, 60,4, 53,2, 51,6, 46,1, 41,4, 41,0, 39,1, 34,5, 34,3, 34,2, 34,1, 31,9, 29,8, 29,7, 29,6, 29,4, 29,3, 29,2, 25,5, 25,1, 25,0, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{87}H_{166}N_{3}O_{19}P \cdot H_{2}O: C, 65,01; H, 10,54; N, 2,61; P, 1,93. Obtenido: C, 64,92; H, 10,38; N, 2,58; P, 2,06.
Ejemplo 17 (B16) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{8}H_{17}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-nonanoiloxitetradecanoico (780 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (845 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,0 g (89%) de éster bencílico de N-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 52-53ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 32 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,51 (d, 2 H, J= 5,8 Hz), 2,62 (t, 1 H, J= 6,0 Hz), 3,98 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,19 (m, 3H), 6,58 (d, 1 H, J= 6,8 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-nonanoiloxitetradecanoico (852 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH acuoso (25 ml) para dar 1,31 g (79%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetra-decanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 28 H), 1,59 (m, 4 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,8, 4,6 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,57 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,07 (m, 2 H), 5,27 (d, 1 H, J= 8,8 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,25 g, 1,52 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (400 mg, 1,67 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol), clorofosfato de difenilo (0,47 ml, 2,28 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,30 g (67%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 32 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,22 (m, 6 H), 3,33 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,80 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,31 (m, 2 H), 4,55 (m, 2H), 4,83 (d, 1 H, J= 12,0 Hz), 5,01 (d, 1 H, J= 7,9 Hz), 5,62 (m, 1 H), 7,28 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,26 g, 1,0 mmol) se desprotegió con TFA (5 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier producido a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) para dar 1,07 g (91%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,25 - 1,55 (m, 32 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,43 (m, 2H), 4,34 (m, 4 H), 4,70 (m, 3 H), 4,83 (m, 3H), 5,09 (m, 1 H), 5,51 (t, 1 H, J= 10,2 Hz), 5,78 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,25 (d, 1 H, J= 3,6 Hz), 7,19 (m, 10 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) y (4) anteriormente (505 mg, 0,90 mmol, y 1,0 g, 0,85 mmol, respectivamente) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,03 g (71%) del éster bencílico de N-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,0 - 1,65 (m, 64 H), 1,78 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,38 (m, 1 H), 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,25 (m, 3 H), 4,73 (m, 5 H), 5,18 (m, 5 H), 6,07 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (1,0 g, 0,59 mmol) se desprotegió con cinc (1,93 g, 29,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (273 mg, 0,71 mmol) en presencia de EEDQ (195 mg, 0,78 mmol) para dar 405 mg (42%) de éster bencílico de N-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-O-[desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (405 mg, 0,25 mmol) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 185 mg (48%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil-amino]-3-O-[(R)-3-nonanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 177-179ºC; IR (película) 3306, 2955, 2923, 2853, 1732, 1660, 1538, 1467, 1378, 1252, 1165, 1106, 1080, 960, 844, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,8 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 105 H), 2,2 - 2,75 (m, 12 H), 3,07 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,2-3,5 (m, 5 H), 3,85 (m, 4 H), 4,23 (d, 1 H, J=10,2 Hz), 4,51 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 4,64 (br s, 1 H), 5,18 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,3, 172,8, 172,2, 169,6, 169,1, 101,5, 74,8, 70,9, 70,8, 69,3, 60,5, 53,2, 51,5, 46,1, 41,5, 41,0, 39,2, 34,5, 34,3, 34,1, 32,0, 31,9, 29,8, 29,6, 29,4, 29,3, 25,6, 25,2, 25,1, 22,7, 14,1, 8,7.
Anal. calculado para C_{84}H_{160}N_{3}O_{19}P: C, 65,21; H, 10,42; N, 2,72; P, 2,00. Obtenido: C, 65,48; H, 10,32; N, 2,65; P, 2,12.
Ejemplo 18 (B17) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{7}H_{15}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-octanoiloxitetradecanoico (815 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (745 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,02 g (93%) de éster bencílico de N-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 50-51ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,8 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 30 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,51 (d, 2 H, J= 5,8 Hz), 2,60 (t, 1 H, J= 6,0 Hz), 3,97 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,22 (m, 3H), 6,61 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-octanoiloxi-tetradecanoico (821 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH 90% acuoso (25 ml) para dar 1,35 g (83%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 26 H), 1,60 (m, 4 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,53 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,8, 4,4 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,56 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 4,64 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 4,77 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 5,08 (m, 2 H), 5,30 (br s, 1 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,30 g, 1,61 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (425 mg, 1,77 mmol) y piridina (0,16 ml, 1,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,45 ml, 3,22 mmol), clorofosfato de difenilo (0,50 ml, 2,42 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,42 g (71%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 30 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,23 (m, 6 H), 3,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,83 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,83 (d, 1 H, J= 11,8 Hz), 5,01 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,20 (m, 1 H), 7,29 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,24 g, 1,0 mmol) se desprotegió con TFA (5 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier producido a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) para dar 1,0 g (87%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,7 Hz), 1,25 - 1,55 (m, 30 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,43 (m, 2H), 4,29 (m, 4 H), 4,72 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 5,51 (t, 1 H, J= 9,9 Hz), 5,79 (d, 1 H, J= 7,9 Hz), 6,25 (d, 1 H, J= 3,5 Hz), 7,29 (m, 10 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) y (4) anteriormente (490 mg, 0,90 mmol, y 1,0 g, 0,86 mmol, respectivamente) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 0,99 g (69%) del éster bencílico de N-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,0 - 1,65 (m, 60 H), 1,77 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,27 (m, 3 H), 4,72 (m, 5 H), 5,18 (m, 4 H), 5,46 (t, 1H, J=9,8 Hz), 6,06 (m,
1 H), 6,60 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (0,95 g, 0,57 mmol) se desprotegió con cinc (1,86 g, 28,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-octanoiloxitetradecanoico (252 mg, 0,68 mmol) en presencia de EEDQ (185 mg, 0,75 mmol) para dar 433 mg (47%) de éster bencílico de
N-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-O-2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (433 mg, 0,27 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (250 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 196 mg (48%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-octanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-octanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 177-178ºC; IR (película) 3296, 2956, 2923, 2853, 1732, 1645, 1546, 1466, 1378, 1315, 1170, 1082, 1056, 961, 846, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 99 H), 2,2 - 2,75 (m, 12 H), 3,08 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,39 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 3,6-4,0 (m, 8 H), 4,22 (q, 1 H, 10,3 Hz), 4,53 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,63 (m, 1 H), 5,18 (m, 4 H), 7,04 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 7,42 (d, 1 H, J=8,0 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 176,8, 173,3, 173,2, 172,7, 172,2, 169,6, 169,1, 101,5, 74,8, 70,9, 70,8, 69,3, 60,5, 53,2, 51,5, 46,2, 41,5, 41,1, 39,2, 34,5, 34,3, 34,1, 34,0, 32,0, 31,8, 29,8, 29,6 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 25,6, 25,3, 25,2, 25,0, 22,7, 14,1, 8,7.
Anal. calculado para C_{81}H_{154}N_{3}O_{19}P \cdot H_{2}O: C, 63,87; H, 10,32; N, 2,76; P, 2,03. Obtenido: C, 63,96; H, 10,29; N, 2,69; P, 1,67.
Ejemplo 19 (B18) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxi-tetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{6}H_{13}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5) el éster bencílico de L-serina (390 mg, 2,0 mmol) se aciló con ácido (R)-3-heptanoiloxitetradecanoico (780 mg, 2,2 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (745 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,97 g (91%) de éster bencílico de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-L-serina: punto de fusión 46-48ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 28 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,50 (d, 2 H, J= 5,8 Hz), 2,62 (t, 1 H, J= 6,0 Hz), 3,97 (m, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 5,19 (m, 3H), 6,61 (d, 1 H, J= 6,9 Hz), 7,35 (br s, 5H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(2) el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(1) (1,0 g, 2,02 mmol) se aciló con ácido (R)-3-heptanoiloxi-tetradecanoico (790 mg, 2,22 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (720 mg, 2,4 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se desprotegió en AcOH 90% acuoso (25 ml) para dar 1,30 g (81%) de 2-desoxi-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,25 (m, 24 H), 1,59 (m, 4 H), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,52 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H, J= 11,5, 4,2 Hz), 3,94 (m, 2H), 4,57 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 4,64 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 4,76 (d, 1 H, J= 11,9 Hz), 5,09 (m, 2 H), 5,31 (d, 1 H, J= 8,7 Hz).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(3), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,25 g, 1,58 mmol) se trató con cloroformato de 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo (417 mg, 1,74 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de trietilamina (0,44 ml, 3,16 mmol), clorofosfato de difenilo (0,49 ml, 2,37 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (100 mg) para dar 1,34 g (69%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxi-carbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-(trimetilsilil)etilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,0 (s, 9 H), 0,88 (m, 8 H), 1,1 - 1,7 (m, 28 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,35 (m, 4 H), 3,37 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,80 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,83 (d, 1 H, J= 12,0 Hz), 5,01 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,62 (m, 2 H), 7,29 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,23 g, 1,0 mmol) se desprotegió con TFA (5 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier producido a partir de DMF (0,39 ml, 5,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) para dar 1,0 g (87%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,9 Hz), 1,25 - 1,55 (m, 28 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,6 Hz), 2,43 (m, 2H), 4,26 (m, 4 H), 4,73 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 5,51 (t, 1 H, J= 10,2 Hz), 5,77 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,25 (d, 1 H, J= 3,3 Hz), 7,19 (m, 10 H).
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) y (4) anteriormente (480 mg, 0,90 mmol, y 0,98 g, 0,86 mmol, respectivamente) se acoplaron en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,06 g (75%) del éster bencílico de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (m, 12 H), 1,0 - 1,65 (m, 56 H), 1,77 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 2,1 - 2,5 (m, 8H), 3,38 (m, 1 H), 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,25 (m, 3 H), 4,78 (m, 5 H), 5,16 (m, 4 H), 5,46 (t, 1 H, J= 9,9 Hz), 6,06 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H, J= 7,7 Hz), 7,05 - 7,45 (m, 15 H).
(6) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (5) anteriormente (1,0 g, 0,61 mmol) se desprotegió con cinc (2,0 g, 30,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-heptanoiloxitetradecanoico (260 mg, 0,73 mmol) en presencia de EEDQ (200 mg, 0,80 mmol) para dar 440 mg (45%) de éster bencílico de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido amorfo.
(7) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (6) anteriormente (440 mg, 0,28 mmol) en presencia de hidróxido de paladio (250 mg) sobre carbono en EtOH (10 ml) y óxido de platino (400 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 208 mg (51%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-heptanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-heptanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como polvo blanco: punto de fusión 176-177ºC; IR (película) 3307, 2956, 2924, 2854, 1732, 1650, 1545, 1466, 1378, 1316, 1170, 1080, 956, 841, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (m, 18 H), 1,1 - 1,7 (m, 93 H), 2,2 - 2,75 (m, 12 H), 3,08 (q, 6 H, J=7,2 Hz), 3,40 (d, 1 H, J=10,2 Hz), 3,6-4,0 (m, 7 H), 4,24 (m, 2 H), 4,52 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 4,63 (m, 1 H), 5,19 (m, 4 H), 7,04 (d, 1 H, J=8,6 Hz), 7,40 (d, 1 H, J=8,4 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 177,1, 173,2, 173,1, 172,7, 172,3, 169,5, 168,9, 101,5, 75,0, 74,8, 71,2, 70,9, 69,1, 60,5, 53,1, 51,4, 46,1, 41,5, 41,0, 39,2, 34,5, 34,3, 34,1, 34,0, 31,9, 31,6, 31,5, 29,8, 29,6, 29,4, 29,0, 28,9, 28,8, 25,6, 25,3, 25,1, 25,0, 22,7, 22,6, 14,1, 8,7.
Anal. calculado para C_{78}H_{148}N_{3}O_{19}P: C, 64,04; H, 10,20; N, 2,87; P, 2,12. Obtenido: C, 63,77; H, 10,11; N, 2,85; P, 2,02.
Ejemplo 20 (B19) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{9}=H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
2-amino-1-(t-butildifenilsililoxi)etano (330 mg, 1,1 mmol) y ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (500 mg, 1,1 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trataron con tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (500 mg). Después de 1 h se añadió EEDQ (297 mg, 1,2 mmol) y se agitó la reacción durante 18 h, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 15%/hexanos para dar 675 mg (92%) de un sólido incoloro. Una parte de este material (500 mg, 0,68 mmol) se desprotegió con TBAF (1 M en THF, 1 ml, 1 mmol) en THF (5 ml) agitando a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La salmuera se volvió a extraer con Et_{2}O (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 338 mg (62%) de 2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]etanol como un sólido blanco descolorido.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(6), el compuesto preparado en (1) anteriormente (338 mg, 0,68 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(4) (786 mg, 0,61 mmol) se acoplaron en presencia de cianuro de mercurio (770 mg, 3,05 mmol) para dar 245 mg (24%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-gluco-piranosido de 2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradeca-noilamino]etilo como un sólido amorfo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,8 (m, 84 H), 1,81 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,15-2,55 (m, 8 H), 3,25 (m, 1H), 3,47 (m, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 4,28 (dd, 1 H, J = 12, 2, 4,9 Hz), 4,36 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 4,68 (m, 2 H), 4,78 (d, 1 H, J = 11,6 Hz), 4,94 (d, 1 H, J = 11,6 Hz), 5,16 (m, 2 H), 5,53 (t, 1 H, J= 10,0 Hz), 6,06 (d, 1 H, J= 4,9 Hz), 6,19 (m, 1 H), 7,25 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (500 mg, 0,29 mmol) se desprotegió con cinc (980 mg, 15 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (155 mg, 0,34 mmol) en presencia de EEDQ (110 mg, 0,44 mmol) para dar 315 mg (62%) de éster bencílico de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]etilo como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (200 mg, 0,113 mmol) en presencia de óxido de platino (100 mg) para dar 142 mg (76%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]etilo como sólido blanco: punto de fusión 175-176ºC; IR (película) 3285, 3098, 2955, 2919, 2851, 1731, 1659, 1642, 1556, 1468, 1379, 1250, 1228, 1174, 1110, 1083, 1046, 962, 857 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,0 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,7 (m, 15 H), 3,06 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,2-4,1 (m, 8 H), 4,21 (q, 1 H, J= 9,9 Hz), 4,51 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,05-5,25 (m, 4 H), 7,33 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 7,50 (br t, 1 H, J=4,8 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 173,3, 170,6, 170,3, 169,9, 100,9, 75,8, 73,0, 71,3, 71,1, 70,9, 70,6, 68,3, 60,6, 55,1, 45,7, 41,6, 41,2, 39,5, 34,6, 34,5, 34,4, 32,0, 29,8, 29,4, 29,3, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{98}H_{190}N_{3}O_{17}P \cdot 2H_{2}O: C, 67,28; H, 11,18; N, 2,40; P, 1,77. Obtenido: C, 67,01; H, 11,18; N, 2,15; P, 2,01.
Ejemplo 21 (B20) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{9}=H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 20-(1), se aciló 2-amino-1-(t-butildifenilsililoxi) etano (450 mg, 1,5 mmol) con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (600 mg, 1,5 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (594 mg, 2,0 mmol) y a continuación se desprotegió con TBAF (1,0 M en THF, 2,5 ml, 2,5 mmol) en THF (10 ml) para dar 488 mg (81%) de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etanol como un sólido blanco descolorido.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) anteriormente (385 g, 0,87 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 15-(4) (1,05 g, 0,87 mmol) se acoplaron en presencia de AgOTf (560 mg, 2,2 mmol) para dar 1,04 g (74%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradeca-noilamino]etilo como un sólido amorfo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,44 (m, 2 H), 4,34 (m, 5H), 4,72 (m, 2 H), 4,83 (q, 1 H, J = 9,3 Hz), 5,09 (m, 1 H), 5,51 (t, 1 H, J = 10,2 Hz), 5,79 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,26 (d, 1 H, J= 3,4 Hz), 7,31 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (700 mg, 0,44 mmol) se desprotegió con cinc (1,42 mg, 21,7 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (190 mg, 0,48 mmol) en presencia de EEDQ (148 mg, 0,6 mmol) para dar 432 mg (62%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (400 mg, 0,25 mmol) en presencia de óxido de platino (200 mg) para dar 200 mg (52%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]etilo como sólido blanco: punto de fusión 165-166ºC; IR (película) 3289, 3094, 2956, 2922, 2853, 1732, 1658, 1644, 1556, 1467, 1379, 1247, 1164, 1107, 1081, 1048 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 15 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,2-3,85 (m, 9 H), 4,52 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,05-5,25 (m, 4 H), 7,21 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 7,42 (br t, 1 H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 173,3, 170,7, 170,3, 170,0, 100,9, 75,6, 73,0, 71,3, 70,9, 70,6, 68,3, 60,7, 55,0, 45,8, 41,6, 41,2, 39,5, 34,5, 34,4, 34,1, 31,9, 29,8, 29,6, 29,5, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,6.
Anal. calculado para C_{86}H_{166}N_{3}O_{17}P \cdot H_{2}O: C, 66,08; H, 10,83; N, 2,69; P, 1,98. Obtenido: C, 65,80; H, 10,63; N, 2,63; P, 2,04.
Ejemplo 22 (B21) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino])-\beta-D-gluco-piranosido de 3-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]propilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=1, m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{9}=H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 20-(1), se aciló 3-amino-1-(t-butildifenilsililoxi)propano (470 mg, 1,5 mmol) con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (680 mg, 1,5 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (595 mg, 2,0 mmol) y a continuación se desprotegió con TBAF (1,0 M en THF, 2,0 ml, 2,0 mmol) en THF (10 ml) para dar 698 mg (91%) de 3-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-1-propanol como un sólido blanco descolo-
rido.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(4), el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(3) (7,9 g, 5,88 mmol) se desprotegió con TFA (10 ml) y a continuación se trató con el reactivo de Vilsmeier producido a partir de DMF (1,8 ml, 23,5 mmol) y cloruro de oxalilo (1,03 ml, 11,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) para dar 6,32 g (85%) de cloruro de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\alpha-D-glucopiranosilo como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= 6,8 Hz), 1,2 - 1,55 (m, 42 H), 1,78 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,43 (m, 2H), 4,31 (m, 4 H), 4,68 (d, 1 H, J= 11,9 Hz), 4,74 (d, 1 H, J= 11,9 Hz), 4,83 (q, 1 H, J= 9,3 Hz), 5,09 (m, 1 H), 5,51 (t, 1 H, J= 9,7 Hz), 5,78 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,26 (d, 1 H, J= 3,4 Hz), 7,31 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), los compuestos preparados en (1) anteriormente (613 mg, 1,2 mmol) y el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,5 g, 1,2 mmol) se acoplaron en presencia de AgOTf (642 mg, 2,5 mmol) para dar 1,43 g (68%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de 3-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 
\hbox{1,1 -}
1,8 (m, 86 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,20 (t, 2 H, J= 7,6 Hz), 2,29 (t, 2 H, J= 7,7 Hz), 2,44 (m, 4 H), 3,21 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,28 (dd, 1 H, J= 12,3, 5,2 Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 4,70 (m, 3 H), 4,81 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 5,14 (m, 2 H), 5,47 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 6,13 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 6,22 (br s, 1 H), 7,25 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (3) anteriormente (700 mg, 0,40 mmol) se desprotegió con cinc (1,32 mg, 20,1 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (200 mg, 0,44 mmol) en presencia de EEDQ (125 mg, 0,5 mmol) para dar 435 mg (60%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino])-\beta-D-glucopiranosido de 3-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como un sólido amorfo.
(5) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (4) anteriormente (700 mg, 0,22 mmol) en presencia de óxido de platino (200 mg) para dar 170 mg (45%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil-amino])-\beta-D-glucopiranosido de 3-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]propilo como sólido blanco: punto de fusión 171-172ºC; IR (película) 3288, 3094, 2955, 2919, 2850, 1731, 1658, 1344, 1556, 1468, 1378, 1320, 1251, 1226, 1172, 1106, 1083, 1044 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,0 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 135 H), 
\hbox{2,2 - 2,7}
(m, 15 H), 3,06 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,2-4,1 (m, 8 H), 4,21 (q, 1 H, J= 9,9 Hz), 4,51 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 5,05-5,25 (m, 4 H), 7,23 (t, 1 H, J=5,3 Hz), 7,33 (d, 1 H, J=8,6 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 173,4 170,6, 170,2, 169,9, 170,0, 100,6, 75,8, 71,5, 70,9, 70,5, 66,8, 60,4, 55,3, 45,6, 41,4, 39,4, 36,3, 34,6, 34,5, 34,2, 31,9, 29,7, 29,4, 29,3, 29,1, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,5.
Anal. calculado para C_{99}H_{192}N_{3}O_{17}P \cdot 2H_{2}O: C, 67,42; H, 11,20; N, 2,38; P, 1,76. Obtenido: C, 66,97; H, 11,01; N, 2,38; P, 1,95.
Ejemplo 23 (B22) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]butilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=2, m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{9}=H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 20-(1), se aciló 4-amino-1-(t-butildifenilsililoxi)butano (500 mg, 1,53 mmol) con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoico (695 mg, 1,53 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (595 mg, 2,0 mmol) y a continuación se desprotegió con TBAF (1,0 M en THF, 2,5 ml, 2,5 mmol) en THF (15 ml) para dar 651 mg (81%) de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-1-butanol como un sólido blanco descolorido.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), el compuesto preparado en (1) anteriormente (650 mg, 1,25 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 22-(2) se acopló en presencia de AgOTf (1,16 g, 4,5 mmol) para dar 1,65 g (75%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-gluco-piranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]butilo como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,9 Hz), 1,1 - 1,8 (m, 88 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,15-2,55 (m, 8 H), 3,24 (m, 2H), 3,50 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 4,27 (dd, 1 H, J= 12,1, 3,8 Hz), 4,32 (d, 1 H, J= 11,5 Hz), 4,66 (m, 2 H), 4,78 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 4,89 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 5,15 (m, 2 H), 5,54 (t, 1 H, J= 9,7 Hz), 5,95 (m, 2 H), 7,25 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (700 mg, 0,39 mmol) se desprotegió con cinc (1,30 mg, 19,8 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (195 mg, 0,43 mmol) en presencia de EEDQ (125 mg, 0,5 mmol) para dar 421 mg (60%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino])-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]butilo como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (400 mg, 0,22 mmol) en presencia de óxido de platino (200 mg) para dar 212 mg (55%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil-amino])-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]butilo como sólido blanco: punto de fusión 171-172ºC; IR (película) 3298, 2955, 2920, 2851, 1732, 1645, 1550, 1467, 1378, 1181, 1107, 1083, 1044, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,7 (m, 19 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,18 (m, 2 H), 3,3 - 3,5 (m, 6 H), 3,78 (m, 3 H), 3,97 (d, 1 H, J= 12,5 Hz), 4,23 (q, 1 H, J= 10,0 Hz), 4,50 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 5,13 (m, 4 H), 7,12 (d, 1 H, J= 9,1 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,9, 173,4, 173,3, 170,8, 169,9, 169,8, 101,0, 75,6, 73,2, 71,4, 71,1, 70,6, 68,9, 60,7, 54,8, 45,9, 41,5, 39,6, 38,9, 34,6, 34,3, 32,0, 29,8, 29,5, 29,0, 28,9, 26,3, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,7.
Anal. calculado para C_{100}H_{194}N_{3}O_{17}P \cdot H_{2}O: C, 68,26; H, 11,23; N, 2,39; P, 1,76. Obtenido: C, 68,21; H, 11,03; N, 2,26; P, 1,73.
Ejemplo 24 (B23) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]hexilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=4, m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{7}=R_{9}=H, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 20-(1), se aciló 6-amino-1-(t-butildifenilsililoxi)hexano (1,48 g, 4,15 mmol) con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoico (2,07 g, 4,56 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (1,35 g, 4,56 mmol) y a continuación se desprotegió con TBAF (1,0 M en THF, 1,53 ml, 1,53 mmol) en THF (46 ml) para dar 700 mg (30%) de 6-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-1-hexanol como un sólido blanco descolo-
rido.
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), el compuesto preparado en (1) anteriormente (689 mg, 1,20 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 22-(2) (1,25 g, 1,00 mm) se acopló en presencia de AgOTf (1,28 g, 5,0 mmol) para dar 1,59 g (94%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-gluco-piranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]hexilo como un sólido amorfo:: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= 6,6 Hz), 
\hbox{1,1 - 1,8}
(m, 92 H), 1,82 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J= 7,6 Hz), 2,29 (t, 2 H, J= 7,4 Hz), 2,45 (m, 4 H), 3,22 (m, 1H), 3,46 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,94 (m, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 4,64 (m, 2 H), 4,83 (d, 1 H, J= 12,1 Hz), 4,97 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 5,17 (m, 2 H), 5,59 (t, 1 H, J= 8,8 Hz), 5,75 (m, 1 H), 5,84 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 7,25 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,57 g, 0,88 mmol) se desprotegió con cinc (2,88 mg, 44,1 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (481 mg, 1,06 mmol) en presencia de EEDQ (327 mg, 1,32 mmol) para dar 1,57 g (97%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino])-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]hexilo como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (1,57 g, 0,85 mmol) en presencia de óxido de platino (157 mg) para dar 130 mg (10%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil-amino]-\beta-D-glucopiranosido de 4-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]hexilo como sólido blanco: punto de fusión 150-152ºC; IR (película) 3284, 3099, 2954, 2920, 2851, 1731, 1657, 1637, 1557, 1467, 1418, 1378, 1320, 1249, 1179, 1108, 1083, 1044, 856, 721 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,89 (t, 18 H, J=6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,7 (m, 23 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,18 (m, 2 H), 3,39 (d, 1 H, J=8,2 Hz), 3,49 (q, 1 H, J=7,5 Hz), 3,82 (m, 2 H), 3,99 (d, 1 H, J= 11,9 Hz), 4,25 (q, 1 H, J= 8,9 Hz), 4,59 (m, 2 H), 5,18 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,7, 173,3, 170,6, 169,7, 169,4, 100,6, 75,5, 73,1, 71,3, 70,9, 70,6, 69,2, 68,9, 60,6, 55,2, 45,8, 41,7, 41,4, 39,5, 39,4, 34,6, 34,3, 34,2, 34,1, 31,9, 29,7, 29,4, 29,2, 26,5, 25,5, 25,3, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{102}H_{198}N_{3}O_{17}P \cdot H_{2}O: C, 68,53; H, 11,28; N, 2,33; P, 1,73. Obtenido: C, 68,63; H, 11,12; N, 2,26; P, 1,66.
Ejemplo 25 (B24)
Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-O- fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetra-decanoilo]-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serinamida (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CONH_{2}, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
Una suspensión de hidrocloruro de L-serinamida (0,157 g, 1,18 mmol) y ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (0,61 g, 1,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se trató con trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) y la solución resultante se agitó con tamices moleculares de 4\ring{A} durante 30 min. Se añadió a continuación EEDQ (0,437 g, 1,77 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. El producto que precipitó se recogió y se lavó con CH_{2}Cl_{2} 
\hbox{(2 x 25}
ml) para dar 0,455 g (71%) de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-L-serinamida como polvo incoloro: punto de fusión 126-130ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J= \sim7 Hz), 1,15 - 1,7 (m, 42 H), 2,31 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,51 (d, 2 H, J= 6,3 Hz), 3,56 (br s, 1 H), 3,65 (dd, 1 H, J= 11,2, 5,5 Hz), 3,86 (dd, 1 H, J= 11,2, 4,5 Hz), 4,21 (s, 2 H), 4,40 (m, 1H), 5,22 (m, 1 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(6), el compuesto preparado en (1) anteriormente (0, 23 g, 0,246 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 2-(4) (0,961 g, 0,745 mmol) se acopló en presencia de cianuro de mercurio (0,43 g, 1,7 mmol) para dar 0,527 g (71%) de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-6-O-[2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-gluco-piranosilo]-L-serinamida como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= \sim 7 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 84 H), 1,80 y 1,89 (2s, 6 H), 2,21 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,30 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,37 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 3,54 (m, 1H), 3,68 (dd, 1 H, J= 8, J= 11 Hz), 3,86 (br d, 1 H, J= 11 Hz), 4,16 (dd, 1 H, J= 11,4 Hz), 4,24 (dd, 1 H, J= 12, 4,3 Hz), 4,40 (d, 1 H, J= 12 Hz), 4,6-4,8 (m, 4 H), 5,00 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5,1-5,25 (m, 2 H), 5,4-5,55 (m, 2 H), 5,84 (br s, 1 H), 6,61 (br s, 2 H), 7,1-7,35 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (0,44 g, 0,254 mmol) se desprotegió con cinc (0,83 mg, 13 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil (0,14g, 0,31 mmol) en presencia de EEDQ (0,095 g, 0,38 mmol) para producir 0,271 g (59%) de ácido N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradeca-
noilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil])-\beta-D-glucopiranosil]-L-serinamida como un sólido amorfo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J= \sim 6,5 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 126 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,15-2,55 (m, 12 H), 3,5-4,05 (m, 5H), 4,14 (dd, 1 H, J= 10, J= 3,5 Hz), 4,5-4,65 (m, 2 H), 4,68 (dd, 1 H, J= 8,1 Hz), 5,05-5,25 (m, 3 H), 5,31 (t, 1 H, J= \sim10 Hz), 5,58 (br s, 1 H), 6,31 (d, 1 H, J= 8 Hz), 6,85-6,95 (m, 2 H), 7,1-7,4 (m, 10 H).
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (0,25 g, 0,14 mmol) en presencia de óxido de platino (0,125 g) para dar 195 mg (80%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil])-\beta-D-glucopiranosil]-L-serinamida como sólido incoloro: punto de fusión 190-191ºC (dec); IR (película) 3418, 3293, 2921, 2850, 1732, 1717, 1651, 1636, 1557, 1540, 1458, 1165, 1033 cm^{-1}; ^{1}HRMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim7 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,2 Hz), 3,2-3,45 (m), 3,5-4,15 (m, 5 H), 4,21 (q, 1 H, J=\sim10 Hz), 4,53 (d, 1 H, J=8,1 Hz), 4,58 (m, 1 H), 5,0-5,3 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H, J=8,4 Hz), 7,40 (d, 1 H, J=7,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 173,7, 173,5, 172,5, 170,7, 170,5, 170,4, 101,4, 75,5, 73,4, 71,1, 70,9, 70,2, 68,6, 60,0, 53,9, 52,2, 45,6, 41,2, 41,0, 38,9, 34,4, 34,2, 31,8, 29,6, 29,5, 29,3, 29,1, 25,2, 24,9, 22,6, 14,0, 8,3.
Anal. calculado para C_{99}H_{191}N_{4}O_{18}P \cdot 2,5 H_{2}O: C, 66,00; H, 10,97; N, 3,11; P, 1,72. Obtenido: C, 66,04; H, 10,99; N, 3,03; P, 1,95.
Ejemplo 26 (B25) Preparación de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoil]-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serinamida (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CONH_{2}, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma manera descrita en el Ejemplo 25-(1), se aciló hidrocloruro de L-serinamida (169 mg, 1,2 mmol) con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (478 mg, 1,2 mmol) en presencia de EEDQ (371 mg, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 428 mg (74%) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilo]-L-serinamida como un sólido blanco:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H), 1,1 - 1,7 (m, 34 H), 2,33 (t, 2 H, J=7,5 Hz), 2,54 (d, 2 H, J=6,6 Hz), 3,35 (s, 2 H), 3,72 (dd, 1 H, J= 11,0, 5,2 Hz), 3,84 (dd, 1 H, J= 11,3, 5,0 Hz), 4,20 (t, 1 H, J= 5,1 Hz), 5,26 (t, 1 H, J= 6,4 Hz);
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), el compuesto preparado en (1) anteriormente (410 mg, 0,85 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 15-(4) (1,05 g, 0,87 mmol) se acopló en presencia de AgOTf (560 mg, 2,2 mmol) para dar 780 g (56%) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-6-O-[2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-
\beta-D-glucopiranosil]-L-serinamida como un sólido amorfo:: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H), 1,1 - 1,6 (m, 68 H), 1,80 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,30 (m, 8 H), 3,53 (m, 1H), 3,68 (m, 1 H), 3,85 (br. d, 1H, J= 9,4 Hz), 4,15 (dd, 1 H, J= 10,8, 3,7 Hz), 4,24 (dd, 1 H, J= 12,3, 4,6 Hz), 4,40 (d, 1 H, J= 10,8), 4,65 (m, 4 H), 5,00 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 5,18 (m, 2 H), 5,46 (m, 2 H), 5,83 (m, 1 H), 6,60 (m, 2 H) 7,30 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (600 g, 0,36 mmol) se desprotegió con cinc (1,19 g, 18,2 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-decanoiloxitetradecanoico (160 mg, 0,4 mmol) en presencia de EEDQ (124 mg, 0,50 mmol) para dar 371 mg (62%) de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serinamida como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (330 mg, 0,20 mmol) en presencia de óxido de platino (200 mg) para dar 120 mg (44%) de la sal de trietilamonio de N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil-amino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosil]-L-serinamida como polvo blanco: punto de fusión 187-189ºC; IR (película) 3419, 3286, 3220, 3098, 2955, 2922, 2852, 1732, 1680, 1662, 1644, 1559, 1467, 1247, 1167, 1107, 1080, 1051, 965, 913 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,89 (t, 18 H, J=7,0 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,07 (q, 6 H, J=7,1 Hz), 3,68 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,09 (dd, 1 H, J= 10,8, 3,6 Hz), 4,22 (m, 1 H), 4,53 (d, 1 H, J=8,2 Hz), 4,58 (m, 1 H), 5,13 (m, 3 H), 5,28 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H, J= 9,0 Hz), 7,56 (d, 1 H, J= 7,7 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,5, 173,2, 170,2, 169,8, 102,3, 75,7, 73,5, 71,3, 70,7, 70,1, 68,8, 60,8, 53,9, 51,7, 45,8, 41,5, 41,1, 39,1, 34,6, 34,5, 34,2, 32,0, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 25,7, 25,4, 25,1, 22,7, 14,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{87}H_{167}N_{4}O_{18}P \cdot H_{2}O: C, 65,05; H, 10,60; N, 3,49; P, 1,93. Obtenido: C, 65,06; H, 10,40; N, 3,31; P, 2,00.
Ejemplo 27 (B26) Preparación de la sal de trietilamonio de éster metílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=p=q=0, R_{4}=R_{5}=R_{7}=R_{9}=H, R_{6}=CO_{2}Me, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 12-(2) (0,290 g, 0,157 mmol) en THF (20 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 5% sobre carbón (50 mg) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 3 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Una solución del residuo en CHCl_{3} (5 ml) a 0ºC se trató con solución de diazometano (0,5 mmol) en éter (5 ml) y a continuación se agitó durante 30 min a 30ºC. Se añadió AcOH (0,5 ml) y la solución incolora resultante se diluyó con éter (50 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía de flash en gel de sílice (gradiente de elución, 20 - 25% EtOAc-hexanos) dio 0,199 g (72%) de éster metílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilo]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosilo]-L-serina como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= \sim6,5 Hz), 1,1 - 1,75 (m, 84 H), 1,81 y 1,89 (2s, 6 H), 2,36 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 2,25 - 2,6 (m, 6 H), 3,48 (q, 1 H, J= \sim8 Hz), 3,7 - 3,9 (m, 5 H), 4,2 - 4,4 (m, 3 H), 4,6 - 4,85 (m, 4 H), 4,88 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 5,03 - 5,22 (m, 2 H), 5,49 (t, 1 H, J= \sim9,5 Hz), 6,21 (br s, 1 H), 6,59 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,1 - 7,4 (m, 10 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (1) anteriormente (0,195 g, 0,111 mmol) se desprotegió con cinc (0,36 g, 5,5 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (0,060 g, 0,13 mmol) en presencia de EEDQ (0,041 g, 0,17 mmol) para dar 0,138 g (69%) del éster metílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[(R)-4-O-difenilfosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J= \sim6,5 Hz), 1,0 - 1,75 (m, 126 H), 2,15 y 2,45 (m, 10 H), 2,52 (dd, 1 H, J= 14,7, 6 Hz), 2,66 (dd, 1 H, J = 14,7, 6 Hz), 3,35 (br s, 1 H), 3,4 - 3,8 (m, 7 H), 3,88 (dd, 1 H, J= 11 Hz), 4,18 (dd, 1 H, J= 11 Hz), 4,6 - 4,75 (m, 2 H), 5,03 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 5,1 - 5,25 (m, 3 H), 5,50 (t, 1 H, J= \sim9,5 Hz), 6,50 (d, 1 H, J= 7,2 Hz), 6,97 (d, 1 H, J= 7,8 Hz), 7,1 - 7,4 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (2) anteriormente (0,100 g, 0,055 mmol) en presencia de óxido de platino (50 mg) para dar 0,055 g (57%) de la sal de trietilamonio del éster metílico de N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-O-[2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil-\beta-D-glucopiranosil]-L-serina como sólido incoloro: punto de fusión 142-143ºC; IR (película) 3289, 2955, 2921, 2852, 1733, 1718, 1699, 1652, 1558, 1540, 1521, 1506, 1469, 1457, 1375, 1360, 1259 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} - CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 135 H), 2,2 - 2,7 (m, 12 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,5 Hz), 3,31 (d, 1 H, J=9,3 Hz), 3,37 (s, 1 H), 3,55-3,9 (m, 10 H), 3,97 (d, 1 H, J= 12 Hz), 4,1-4,25 (m, 2 H), 4,55-4,65 (m, 2 H), 5,05-5,25 (m, 3 H), 7,23 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 7,47 (d, 1 H, J= 7,2 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,6, 173,4, 170,5, 170,4, 170,1, 100,7, 75,9, 72,8, 71,2, 70,8, 70,6, 68,5, 60,3, 55,3, 52,7, 52,4, 47,7, 41,5, 40,9, 39,7, 34,6, 34,5, 34,3, 32,0, 29,8, 29,4, 25,4, 25,1, 22,7, 14,2, 8,5.
Anal. calculado para C_{100}H_{192}N_{3}O_{19}P \cdot H_{2}O: C, 67,11; H, 10,93; N, 2,35; P, 1,73. Obtenido: C, 66,91; H, 10,93; N, 2,31; P, 2,11.
Ejemplo 28 (B27) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de N-(carboximetil)-N-[(R)-3-tetradecanoiloxite-tradecanoil]-2-aminoetilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{13}H_{27}CO, X=Y=O, n=m=p=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{9}=H, R_{7}=CO_{2}H, q=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5), se aciló el éster t-butílico de N-(2-hidroxietil)glicina (0,25 g, 1,43 mmol) con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (0,714 g, 1,57 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (0,466 g, 1,57 mmol) para dar 0,46 g (51%) de éster t-butílico de N-(2-hidroxietil)-N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]glicina como un sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 6 H, J=\sim6,5 Hz), 1,15 - 1,7 (m, 51 H), 2,26 (t, 2 H, J=7,5 Hz), 2,60 (dd, 1 H, J=6,5, 15 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J=6,7, 15 Hz), 3,40-4,15 (m, 7 H), 5,25 (m, 1 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), el compuesto preparado en (1) anteriormente (0,21 g, 0,334 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 22-(2) (0,458 g, 0,368 mmol) se acopló en presencia de AgOTf (0,688 g, 2,6 mmol) para dar 0,39 g (64%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de N-(t-butiloxicarbonilmetil)-N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-aminoetilo como sólido amorfo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 12 H, J= \sim6,5 Hz), 1,0 - 1,95 (m, 99 H), 2,1-2,6 (m, 7 H), 2,84 (dd, 1 H, J= 5,15 Hz), 3,2-4,15 (m, 8 H), 4,15-4,45 (m, 2 H), 4,55-4,9 (m, 3 H), 5,00 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5,13 (m, 2 H), 5,4-5,65 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H, J= 7 Hz), 7,05-7,4 (m, 10 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (0,339 g, 0,185 mmol) se desprotegió con cinc (0,36 g, 5,54 mmol) y a continuación se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (0,100 g, 0,221 mmol) en presencia de EEDQ (0,068 g, 0,276 mmol) para dar 0,25 g (71%) de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de N(t-butiloxicarbonilmetil)-N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-aminoetilo como
un sólido incoloro.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (0,25 g, 0,131 mmol) en presencia de óxido de platino (125 mg) en THF-AcOH 9:1 (15 ml). El producto de hidrogenolisis en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con TFA (0,5 ml). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, se concentró la mezcla de reacción y se eliminó el TFA residual formando un azeótropo con tolueno. El residuo resultante (0,23 g) se disolvió en trietilamina acuosa al 1% (12 ml) y se liofilizó. La cromatografía de flash en gel de sílice con cloroformo-metanol-agua-trietilamina (gradiente de elución, 91:8:0,5: 0,5-85:15:0,5:0,5) y la purificación posterior mediante la extracción ácida tal como se describe en el Ejemplo 2-(8) y la liofilización en trietilamina acuosa al 1% (6 ml) dio 99 mg (43%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de N(carboximetil)-N-[(R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoil]-2-aminoetilo como un sólido incoloro: punto de fusión 162-163ºC (dec); IR (película) 3286, 2922, 2852, 1732, 1651, 1556, 1455, 1434, 1378, 1260, 1088, 801 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 18 H, J=\sim6,5 Hz), 1,0 - 1,75 (m, 135 H), 2,2 - 3,0 (m, 14 H), 3,04 (q, 6 H, J=7,2 Hz), 3,25-3,8 (m, 5 H), 3,85-4,3 (m, 5 H), 4,55 (d, 1 H, J= 7,5 Hz), 4,68 (d, 1 H, J= 8,1 Hz), 5,05-5,35 (m, 4 H).
Anal. calculado para C_{100}H_{192}N_{3}O_{19}P \cdot 3 H_{2}O: C, 65,79; H, 10,60; N, 2,30; P, 1,70. Obtenido: C, 65,82; H, 10,44; N, 2,40; P, 1,79.
Ejemplo 29 (B28) Preparación de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino])-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-\beta-D-glucopiranosido de N-carboximetil-N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-3-aminopropilo (Compuesto (I), R_{1}=R_{2}=R_{3}=n-C_{9}H_{19}CO, X=Y=O, n=1, m=p=0, R_{4}=R_{5}=R_{6}=R_{9}=H, R_{7}=CO_{2}H, q=1, R_{8}=PO_{3}H_{2})
(1) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(5), se aciló el éster bencílico de N-(3-hidroxipropil)glicina (450 mg, 2,0 mmol) con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (1,0 g, 2,5 mmol) en presencia de EDC\cdotMeI (900 mg, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,76 g (63%) de éster bencílico de N-(3-hidroxipropil)-N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]glicina como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (mezcla de rotámetros 1 : 1) \delta 0,88 (t, 6 H, J=6,6 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 35 H), 1,78 (m, 1 H), 2,26 (q, 2 H, J=7,6 Hz), 2,37 y 2,54 (2 dd, 1 H, J=14,9, 6,9 Hz), 2,60 y 2,89 (2 dd, 1 H, J=14,8, 6,0 Hz), 3,51 (m, 4 H), 3,70 (m, 1 H), 3,95-4,25 (m, 2 H), 5,1-5,25 (m, 3 H), 7,35 (m, 5 H).
(2) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 13-(5), el compuesto preparado en (1) anteriormente (500 mg, 0,83 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo 15-(4) (1,0 g, 0,83 mmol) se acopló en presencia de AgOTf (1,07 g, 4,15 mmol) para dar 1,27 g (72%) de éster bencílico de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-6-O-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-\beta-D-glucopiranosido de N-(benciloxicarbonilmetil)-N-[(R)-3-decanoil-oxitetradecanoil]-3-aminopropilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (mezcla de rotámetros 2 : 1) \delta 0,88 (t, 12 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 69 H), 1,80 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,1-2,6 (m, 11 H), 2,81 (dd, 1 H, J=14,8, 6,2 Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,05 (m, 2H), 4,28 (m, 3 H), 4,62 (m, 3 H), 4,77 (m, 1 H), 4,93 (d, 1 H, J=8,2 Hz), 5,15 (m, 4 H), 5,46 y 5,61 (2t, 1 H, J=9,5 Hz), 5,95 y 6,05 (2d, 1 H, J=7,5 Hz), 7,1-7,4 (m, 15 H).
(3) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(7), el compuesto preparado en (2) anteriormente (1,25 g, 0,71 mmol) se desprotegió con cinc (2,31 g, 3,53 mmol) y se aciló con ácido (R)-3-tetradecanoiloxitetradecanoico (353 mg, 0,89 mmol) en presencia de EEDQ (264 mg, 1,07 mmol) para dar 670 mg (54%) de 2-desoxi-4-O-difenilfosfono-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-2-[(R)-3-decanoiloxitetra-decanoilamino)]-\beta-D-glucopiranosido de N-benciloxicarbonilmetil-N-[(R)-3-decanoiloxi-tetradecanoil]-3-aminopropilo como un sólido amorfo.
(4) 
\hskip0,3cm
De la misma forma que la descrita en el Ejemplo 2-(8), se hidrogenó el compuesto preparado en (3) anteriormente (670 mg, 0,38 mmol) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono (270 mg) y óxido de platino (200 mg) en EtOH / AcOH (10:1) para dar 240 mg (39%) de la sal de trietilamonio de 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino)]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-\beta-D-glucopiranosido de N(carboximetil)-N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-3-aminopropilo como un polvo blanco: punto de fusión 156-157ºC; IR (película) 3284, 2929, 2853, 2729,1732, 1655, 1628, 1551, 1466, 1378, 1314, 1164, 1108, 1047, 955, 844, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}- CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, 18 H, J=6,9 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 111 H), 2,27 (q, 6 H, J=6,2 Hz), 2,35-2,80 (m, 9 H), 3,05 (q, 6 H, J=7,2 Hz), 3,25-3,60 (m, 4 H), 3,75-4,10 (m, 4 H), 4,23 (m, 2 H), 4,47 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 4,61 (d, 1 H, J= 8,3 Hz), 5,05-5,25 (m, 4 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,4, 173,0, 171,1, 170,6, 170,3, 169,6, 100,5, 74,5, 73,9, 71,4, 71,2, 70,7, 70,2, 67,0, 65,8, 60,7, 54,6, 54,3, 51,4, 49,2, 46,0, 45,4, 42,1, 41,2, 39,4, 38,0, 37,7, 34,5, 34,3, 34,2, 31,9, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,2, 28,1, 25,4, 25,3, 25,1, 22,7, 14,1, 11,1, 8,6.
Anal. calculado para C_{89}H_{170}N_{3}O_{19}P \cdot H_{2}O: C, 65,37; H, 10,60; N, 2,57; P, 1,89. Obtenido: C, 65,35; H, 10,42; N, 2,43; P, 2,05.
\newpage
Ejemplo de prueba 1
Estimulación de la producción de anticuerpos de vacuna anti-tetánica
Los AGP de la presente invención aumentaron la producción de anticuerpos contra la vacuna del tétanos purificada en un modelo murino. Se añadió diez mg de cada muestra de AGP a 1 ml de una mezcla de aceite y lecitina conteniendo aceite de escualeno más 12% de lecitina. Se calentaron las mezclas en un baño de agua a 56ºC y se trataron con ultrasonidos para conseguir soluciones transparentes. Cincuenta (50) \mul de cada solución se emulsificaron agitando en 2 ml de solución salina precalentada de Tween 80 al 0,1% que contenía 1,0 \mug de antígeno de vacuna contra el tétanos/ml. Se agitaron las preparaciones de nuevo justo antes de la administración a los ratones. Se trataron ratones hembra C57BL/6 x DBA/2 F_{1} (8 por grupo) con 0,2 ml de una preparación apropiada distribuida como una inyección subcutánea de 0,1 ml en cada flanco. La dosificación final al ratón de la vacuna contra el tétanos y los compuestos AGP fueron 0,2 \mug y 50 \mug, respectivamente. Los ratones de referencia recibieron la vacuna del tétanos en vehículo (aceite-solución salina de Tween). Se trataron todos los ratones el día 0 seguido de una segunda inmunización el día 21. Catorce días después de la segunda inmunización se extrajo sangre a los ratones y se aisló el suero por centrifugación.
En las muestras de suero procedentes de cada ratón se evaluaron los anticuerpos de vacuna anti-tetánica por análisis de inmunoanálisis de enzimas (EIA) utilizando placas de microvaloración recubiertas de vacuna contra el tétanos. Se evaluó IgM en los valores de los anticuerpos contra el tétanos, la Ig total, así como los isótopos IgG_{1}, IgG_{2a} y IgG_{2b}. Cada muestra de suero se diluyó 2 veces para once diluciones comenzando con una dilución de suero inicial de 1:200. En las Tablas 2 a 4 se muestran los resultados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
6
7
8
Los compuestos de la presente invención presentaban una respuesta a la dosis cuando se administraban con vacuna contra el tétanos. Se inmunizaron ratones hembra BFD1 (C57B1/6 X DBA/2) (8 por grupo) con 0,2 ml de emulsiones que contenían AGP + 0,2 \mug de vacuna contra el tétanos. Se administró una segunda administración 21 días después de la primera inmunización. Se extrajo sangre a cada ratón 21 después de la segunda inyección. En las Tablas 5 y 6 se presentan los resultados.
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9
10 
\newpage
Ejemplo de prueba 2
Estimulación de la producción de anticuerpos de antiovoalbúmina
Se inmunizaron ratones hembra BDF1 (8 por grupo) con 0,2 ml de emulsiones que contenían 50 \mug de AGP + 50 \mug de ovoalbúmina. Una segunda inmunización se administró 21 días después de la primera. Se extrajo sangre a cada ratón 14 días después de la segunda inyección. En la Tabla 7 se dan los valores de anticuerpos de los ratones inmunizados que presentan IgG e IgM totales así como los valores de los subgrupos de IgG que incluyen IgG_{1}, IgG_{2a} e IgG_{2b}.
TABLA 7 Actividad adyuvante en ratones BDF1 inmunizados con ovoalbúmina
11 
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TABLA 7 (continuación)
12
Cuando se administran los compuestos AGP de la presente invención a un animal de sangre caliente con el antígeno, la ovoalbúmina estimula la producción de anticuerpos contra este antígeno.
Ejemplo de prueba 3
Generación de una respuesta inmunitaria protectora contra el virus infeccioso de la gripe
Se vacunaron ratones con virus de gripe inactivados con formalina y los compuestos AGP de la presente invención montaron una respuesta inmunitaria protectora contra una prueba de provocación con virus de la gripe así como los anticuerpos producidos contra este antígeno. Se vacunaron los animales con el antígeno y los compuestos AGP en varios portadores. El grado de protección se determinó probando los ratones con administración intranasal (IN) de virus infeccioso A/HK/68 de aproximadamente 10 LD_{50}. Se evaluó la mortalidad durante los 21 días siguientes a la prueba. El número de ratones supervivientes a la dosis de la prueba es una evaluación directa de la eficacia de la vacuna. Para los experimentos proporcionados estos datos no se correlacionan necesariamente con la cantidad de anticuerpo producido.
1) 
\hskip0,3cm
Se formularon vacunas en solución de trietanolamina al 0,2% (TeoA)/agua conteniendo: 1 unidad hemoaglutinante (HAU) de virus de gripe A/HK/68 inactivado con formalina (FI-Flu) y 50 \mug de AGP excepto las vacunas del vehículo de referencia que no contenían AGP. Se vacunaron ratones ICR (10/grupo) 1 vez solamente. Se administraron las vacunas por inyección subcutánea (SQ) de 0,1 ml/punto en 2 puntos distintos cerca de los ganglios linfáticos inguinales para un total de 0,2 ml de vacuna/ratón. Se extrajo sangre a los ratones (solamente 5 ratones/grupo) del plexo orbital, 14 días después de la vacunación. Se recogió suero y se congeló a -20ºC hasta que se utilizó para el ensayo inmunosorbente con enzima ligado (ELISA). Se hizo una prueba en todos los ratones 30 días después de la vacunación por administración intranasal (IN) de virus de gripe infeccioso A/HK/68 de aproximadamente 10 LD_{50}. Se evaluó la mortalidad durante 21 días después de la prueba. En la Tabla 8 se presentan los valores de anticuerpos anti-gripe obtenidos a partir de las vacunaciones con las formulaciones de TeoA y los índices de supervivencia correspondientes de los ratones vacunados con esta formulación. TABLA 8 Valores de anticuerpo anti-gripe e índices de supervivencia de los ratones tratados
Material IgG total Porcentaje de
Valor^{-1} supervivencia
No inmune <100 0
Vehículo <100 0
B9 6400 44
B10 1600 40
B7 200 33
B3 1600 33
B14 6400 44
B15 6400 50
2) 
\hskip0,3cm
Se formularon vacunas en solución de escualeno al 2% conteniendo: 1 unidad hemoaglutinante (HAU) de virus de gripe A/HK/68 inactivado con formalina (FI-Flu) y 25 \mug de AGP excepto la solución salina y las vacunas del vehículo de referencia que no contenían AGP. Se vacunaron ratones BALB/c (10/grupo) 1 vez solamente. Se administraron las vacunas por inyección subcutánea (SQ) de 0,1 ml/punto en 2 puntos distintos cerca de los ganglios linfáticos inguinales para un total de 0,2 ml de vacuna/ratón. Se extrajo sangre a los ratones (solamente 5 ratones/grupo) del plexo orbital, 14 días después de la vacunación. Se recogió suero y se congeló a -20ºC hasta que se utilizó para el ensayo inmunosorbente con enzima ligado (ELISA). Se hizo una prueba en todos los ratones 35 días después de la vacunación por administración intranasal (IN) de virus de gripe infeccioso A/HK/68 de aproximadamente 10 LD_{50}. Se evaluó la mortalidad durante 21 días después de la prueba. En la Tabla 9 se presentan los valores de anticuerpos anti-gripe obtenidos a partir de las vacunaciones con las formulaciones de escualeno así como los índices de supervivencia correspondientes de los animales vacunados con esta formulación. TABLA 9 Valores de anticuerpo anti-gripe e índices de supervivencia de los ratones tratados
13
3) 
\hskip0,3cm
Se compararon los valores de anticuerpo y el índice de supervivencia de los ratones vacunados después de una primera y a continuación una segunda vacunación. Se formularon las vacunas en solución TeoA al 0,2%/agua conteniendo: 1 unidad hemoaglutinante de virus de gripe A/HK/68 inactivado con formalina, 25 \mug de AGP, excepto la vacuna del vehículo de referencia que no contenía AGP. Se administró a los ratones ICR (20/grupo) vacunas por inyección subcutánea de 0,1 ml/punto en 2 puntos distintos cerca de los nódulos linfáticos inguinales para un total de 0,2 ml de vacuna/ratón. Cada grupo se dividió en 2 subgrupos 35 días después de la primera vacunación. Se probó uno de cada subgrupo en este periodo, los subgrupos restantes recibieron una segunda vacunación. Se extrajo sangre a los ratones (solamente 5/grupo) del plexo orbital 14 días después de la vacunación (primaria o secundaria). Se recogió suero y se congeló a -20ºC hasta que se utilizaron para ELISA. Se hicieron pruebas en los ratones 35 días después de la primera o segunda vacuna mediante administración intranasal de aproximadamente 10 LD_{50} ó 40 LD_{50}, con virus de la gripe A/HK/68 infeccioso, respectivamente. Se evaluó la mortalidad 21 días después de la prueba. En la Tabla 10 se presentan los valores de anticuerpo anti-gripe y los índices de supervivencia de los ratones después de la primera y segunda vacunación.
Los valores de los anticuerpos así como los índices de supervivencia de los ratones vacunados una segunda vez fueron mayores.
TABLA 10 Valores de anticuerpo e índices de supervivencia de los ratones tratados
14
Ejemplo de prueba 4
Efecto de la longitud de la cadena de ácidos grasos en la potenciación
Se probó el efecto de la longitud de las cadenas R_{1}-R_{3} de ácido grasos sobre la actividad. Se formularon vacunas en solución de TeoA al 0,2%/agua conteniendo: 1 unidad hemoaglutinante de virus de gripe A/HK/68 inactivados en formalina y 25 \mug de AGP, excepto las vacunas de referencia que no contenían AGP. Se vacunaron ratones ICR (10/grupo) 1 vez solamente. Las vacunas se administraron por inyección subcutánea de 0,1 ml/punto en 2 puntos distintos cerca de los ganglios linfáticos inguinales para un total de 0,2 ml de vacuna/ratón. Se extrajo sangre a los ratones (solamente 5 ratones/grupo) del plexo orbital 14 días después de la vacunación. Se recogió suero y se congeló a -20ºC hasta que se utilizó para ELISA. Se hicieron pruebas en los ratones 35 días después de la vacunación por administración intranasal de aproximadamente 10 LD_{50} de virus de la gripe A/HK/68 infeccioso. Se evaluó la mortalidad durante 21 días después de la prueba. La longitud de la cadena de ácido graso parece afectar levemente la actividad biológica. En las Tablas 11 y 12 se presentan los resultados.
15
16 
\newpage
Ejemplo de prueba 5
Efecto de las variaciones en la longitud en la cadena de carbono entre el heteroátomo X y el átomo de nitrógeno del aglicón sobre la potenciación
La longitud de la cadena de carbono entre X y el átomo de nitrógeno del aglicón se fue prolongando progresivamente mediante un solo átomo. Se exploró el efecto del alargamiento de la cadena entre estos dos componentes sobre la capacidad adyuvante. Se formularon vacunas en solución de TeoA al 0,2%/agua conteniendo: 1 unidad hemoaglutinante de virus de gripe A/HK/68 inactivado por formalina y 25 \mug de AGP, excepto las vacunas del vehículo de referencia que no contenían AGP. Se vacunaron ratones ICR (10/grupo) 1 vez solamente. Se administraron las vacunas por inyección subcutánea de 0,1 ml/punto en 2 puntos distintos cerca de los ganglios linfáticos inguinales para un total de 0,2 ml de vacuna/ratón. Se extrajo sangre a los ratones (solamente 5 ratones/grupo) del plexo orbital 14 días después de la vacunación. Se recogió suero y se congeló a -20ºC hasta que se utilizó para ELISA. Se hicieron pruebas en todos los ratos 35 días después de la vacunación por administración intranasal de virus de gripe A/HK/68 infeccioso de aproximadamente 10 LD_{50}. Se evaluó la mortalidad 21 días después de la prueba de provocación. La actividad adyuvante parece disminuir a medida que aumenta la longitud de la cadena de carbono entre el heteroátomo X y el átomo de nitrógeno del aglicón. Sin embargo, dependiendo de los residuos unidos a esta cadena de carbono la estabilidad biológica y metabólica de las moléculas puede estar afectada. En las Tablas 13 se muestran los resultados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
17 
\newpage
Ejemplo de prueba 6
Producción de citocina por los compuestos AGP
Los compuestos AGP de la presente invención produjeron citocinas en ensayos de cultivo ex vivo en sangre completa humana. Los compuestos AGP se solubilizaron en EtOH al 10%-agua y se diluyeron a varias concentraciones. Se añadió cincuenta \mul de cada dilución a 450 \mul de sangre completa humana. Las referencias se trataron con medio de cultivo (RPMI). Se incubó la mezcla de reacción a 37ºC durante 4 h con mezcla constante en un agitador rotativo. Se añadió PBS estéril (1,5 ml) a la mezcla de reacción, se centrifugaron las células y se eliminaron los sobrenadantes durante la prueba con citocina. Se determinó la concentración de TNF-\alpha y de IL-1\beta en cada sobrenadante utilizando kits de inmunoanálisis ELISA de R&D Systems. En las Tablas 14 a 19 se presentan los resultados de estos estudios.
TABLA 14 Estimulación de la secreción de citocina en un ensayo ex vivo
200
TABLA 15 Estimulación de citocinas en un ensayo ex vivo
18
TABLA 16 Estimulación de citocinas en un ensayo ex vivo
19 
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 17 Estimulación de secreción de citocinas en un ensayo ex vivo
20 
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 18 Estimulación de secreción de citocina en un ensayo ex vivo
21
TABLA 19 Estimulación de secreción de citocina en un ensayo ex vivo
22
Ejemplo de prueba 7
Estimulación de una respuesta a linfocitos T citotóxicos
Se detectó la producción de una respuesta a los linfocitos T citotóxicos después de la administración de los compuestos AGP de la presente invención y un antígeno de proteína mediante un ensayo de citotoxicidad. Se administró a grupos de ratones C57BL/6 una primera inmunización por vía subcutánea (zona inguinal) con 25 \mug de ovoalbúmina (OVA) formulada en preparaciones de AGP. El volumen inyectado fue 200 \mul. Veintidós días más tarde se sacrificaron tres ratones por grupo experimental, se extrajeron los bazos, se agruparon como suspensiones de células individuales y se hizo el recuento.
Células de bazo (75 x 10^{6} células en 3 a 4 ml de medio) de los grupos experimentales se colocaron en un matraz en T de 25 cm^{2}. A continuación, se añadió al matraz 1,0 ml de células irradiadas (20.000 rads) E.G7 (OVA) a razón de
5 x 10^{6}/ml. Se llevó el volumen a 10 ml. Se mantuvieron los cultivos colocando los matraces en T en posición vertical en un incubador a 37ºC, CO_{2} al 5% durante cuatro días. El día 4 las células supervivientes se recogieron de los matraces, se lavaron 1 x en medio reciente, se volvieron a poner en suspensión en 5,0 ml y se hizo el recuento.
Se ajustaron las células efectoras recuperadas a razón de 5 x 10^{6} células viables/ml y se diluyeron 100 \mul volúmenes en serie por triplicado en pocillos de placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850) utilizando 100 \mul/pocillo de medio como diluyente. A continuación, se añadieron a los pocillos volúmenes de 100 \mul de dianas marcadas con ^{51}Cr (véase más adelante) [E.G7, línea celular EL-4 transfectada con el gen de ovoalbúmina (OVA)] a razón de 
\hbox{1 x 10 ^{5} }
células/ml. Los pocillos de liberación espontánea (SR) contenían 100 \mul de dianas y 100 \mul de medio. Los pocillos de liberación máxima (MR) contenían 100 \mul de dianas y 100 \mul de detergente (Tween 20 al 2%). Las relaciones efector/diana (E/T) fueron 50:1, 25:1 y 12,5:1. Se centrifugaron las placas a 400 \times g y se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 4h. Después de la incubación se recogieron los sobrenadantes de pocillo utilizando un Skatron Supernatant Collection System.
\text{Porcentaje de lisis específica}= 100 \times \left[\frac{\text{Liberación exp. - SR}}{\text{(MR – SR)}}\right]
\newpage
Se marcaron células diana, E.G7 (OVA), con ^{51}Cr (cromato sódico) de la forma siguiente. En un volumen total de 1,0 ml se mezclaron 5 x 10^{6} células diana y 250 \muCi ^{51}Cr en un tubo cónico de 15 ml. Se incubaron las suspensiones celulares en un baño de agua a 37ºC durante 90 min, con mezclado suave cada 15 min. Después de la incubación las células marcadas se lavaron 3 \times por centrifugación y decantación con volúmenes de medio de 15 ml. Después de la tercera centrifugación las células se volvieron a poner en suspensión en 10 ml de medio reciente y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 30 min y se centrifugaron a continuación. Las células se volvieron a poner en suspensión finalmente en el medio a razón de 1 X 10^{5} células/ml.
Los ratones inmunizados según el procedimiento anterior con AGP de la presente invención presentaban una respuesta a los linfocitos T citotóxicos contra el antígeno de OVA tal como se muestra en la Tabla 20.
TABLA 20 Respuesta de las células tratadas a los linfocitos T citotóxicos
23
Ejemplo de prueba 8
Generación de suero y valores de anticuerpo de mucosas para vacunas contra el tétanos
Los AGP de la presente invención produjeron tanto suero como respuesta inmunitaria de la mucosa a la vacuna del tétanos purificada cuando se administraron por vía intranasal. Se administró a grupos de ratones BALB/c una primera inmunización (1ª) por vía intranasal con 10 \mug de vacuna contra el tétanos (TT) + 20 \mug de AGP formulada en una formulación acuosa (AF) en un volumen de 20 \mul. Se administró una segunda inmunización (2ª) 14 días después y 14 días después se administró una tercera inmunización (3ª), idéntica en composición a la primera y segunda. Se extrajo sangre a los ratones el día 21 (7 días después de la 2ª) y el día 38 (10 días después de la 3ª) y el día 48 (20 días después de la 3ª). Se extrajeron muestras de lavado vaginal/extracto fecal el día 7 después de la 2ª y 7 días después de la 3ª. Se analizaron los anticuerpos anti-TT en las muestras de suero y de lavado por los procedimientos estándar ELISA. Los resultados de estos análisis se presentan a continuación en las Tablas 21 y 22.
La formulación acuosa comprende los AGP de la presente invención y uno o más tensioactivos. Los tensioactivos útiles en una composición acuosa incluyen glucodesoxicolato, desoxicolato, esfingomielina, esfingosina, fosfatidilcolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, L-\alpha-fosfatidiletanolamina y 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina o una mezcla de los mismos. La formulación acuosa utilizada en este ejemplo comprende el tensioactivo 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) y se preparó de la forma siguiente: en resumen; se preparó una solución de 4 mg/ml de DPPC en etanol. Se añade una alícuota de la solución de etanol a los AGP secos y se agita suavemente para humedecer los AGP. Se elimina el etanol insuflando una corriente de nitrógeno filtrado suavemente sobre el vial. Se añade agua para inyectables y la solución se somete a ultrasonidos 10 min a 60ºC hasta transparencia. La formulación acuosa resultante contiene aproximadamente 118 \mug/ml de DPPC, tiene partículas de alrededor de 70 nm y se esterilizó por filtración.
TABLA 21 Valores de anticuerpos de vacuna anti-tetánica en ratones tratados
25 
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(Tabla pasa a página siguiente)
26 
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La administración intranasal de TT formulados en AGP-AF produjo tanto una respuesta inmunitaria humoral específica del antígeno (Tabla 22) como una respuesta inmunitaria de las mucosas (Tabla 21) a este antígeno.
\newpage
Ejemplo de prueba 9
Estimulación de una respuesta inmunitaria al antígeno de superficie de la hepatitis B por administración intranasal
El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) administrado a ratones por vía intranasal con los compuestos de la presente invención produjo valores de IgG e IgA en el suero contra este antígeno. Se detectó IgA secretora en lavados vaginales y producción de una respuesta a los linfocitos T citotóxicos se detectó mediante un ensayo de citotoxicidad.
Se administró a grupos de ratones BALB/c una primera inmunización (1ª) por vía intranasal con 2,5 \mug 
\hbox{HBsAg +}
10 \mug AGP-AF en un volumen de 20 \mul. Se preparó AGP-AF como en el Ejemplo de prueba 8. Veintiún días después se administró a los ratones una segunda inmunización (2ª) de 7,5 \mug HBsAg + 10 \mug AGP-AF por vía intranasal en un volumen de 20 \mul. Una tercera inmunización (3ª) idéntica en composición a la segunda inmunización se administró 28 días después de la segunda inmunización. Se realizaron ensayos para detectar la actividad de los linfocitos T citotóxicos a los 16 días después de la segunda inmunización (16 días después de la 2ª) y 8 días después de la tercera inmunización (d8 después de la 3ª). Se evaluaron los valores de suero y de anticuerpos de las mucosas 22 días después de la segunda inmunización (d22 después de la 2ª) y 21 días después de la tercera inmunización (d21 después de la 3ª). Se realizaron ensayos en anticuerpos por los procedimientos ELISA estándar. Se realizaron ensayos de citotoxicidad como se describe en el Ejemplo de prueba 7. En las Tablas 23 a 26 se presentan los resultados de este experimento. TABLA 23 Respuesta a los linfocitos T citotóxicos de células tratadas
27
TABLA 24 Respuesta a los linfocitos T citotóxicos de células tratadas
28
TABLA 25 Valores de anticuerpos anti-hepatitis en ratones tratados
29
TABLA 26 Valores de anticuerpos anti-hepatitis en ratones tratados
30
Se inmunizaron grupos de ratones BALB/c con 2,5 \mug de HBsAg + 10 \mug de AGP-AF por vía intranasal y se les administró un refuerzo por vía intranasal con 7,5 \mug de HBsAg + 10 \mug AGP-AF, 21 días después. Se recogieron muestras vaginales 10 días después de la inmunización de refuerzo y se analizó el anticuerpo anti-HBsAg. En la Tabla 27 se presentan los resultados de este análisis.
TABLA 27
31
La administración intranasal de HBsAg con los compuestos de la presente invención estimuló tanto una respuesta inmunitaria humoral como celular contra este antígeno. La inmunización intranasal con el antígeno formulado en AGP-AF produjo una respuesta a los linfocitos T citotóxicos (Tablas 23-24) y humoral específica del antígeno (Tabla 25 y 26) y una respuesta inmunitaria de la mucosa (Tabla 27).
Ejemplo de prueba 10
Generación de una respuesta inmunitaria protectora al virus de la gripe
Ratones inmunizados por vía intranasal con vacuna contra el virus de la gripe FLUSHIELD conteniendo antígeno de hemoaglutinina y los AGP de la presente invención produjeron tanto IgG e IgA que se recuperaron en lavados vaginales. Las ratas inmunizadas se protegieron también de la prueba del virus de la gripe posterior.
Se inmunizaron ratones ICR tres veces en intervalos de 21 días por vía intranasal con vacuna del virus de la gripe FLUSHIELD (Wyeth-Lederle) que contenía 0,3 \mug de antígeno de hemoaglutinina (HA) + 10 \mug de AGP-AF o enterotoxina lábil al calor de E. coli recombinante (LT). Se preparó AGP-AF como en el Ejemplo de prueba 8. Se solubilizó LT en solución salina a razón de 1 \mug/ml. Se recogieron los lavados vaginales 14 días después de la segunda y tercera inmunización. Se recogieron muestras de suero 14 días después de la tercera inmunización. Se probaron ratones con 10 LD_{50} (dosis letal 50) del virus de la gripe A/HK/68 infeccioso treinta y cinco días después de la inmunización final y se controló la mortalidad. Las Tablas 28 y 29 presentan los resultados de los ensayos realizados por los procedimientos estándar ELISA para detectar los valores de anticuerpos anti-virus de la gripe en lavados vaginales y en el suero.
TABLA 28
32
TABLA 29
33
Estos datos demuestran que los AGP en AF cuando se administran por vía intranasal actúan como adyuvantes de las mucosas dando lugar a la producción de IgA en puntos de las mucosas. El aumento de la protección se produce también contra un patógeno respiratorio superior que invade a través de la mucosa.
Ejemplo de prueba 11
Generación de respuestas inmunitarias a partir de formulaciones de emulsión estable
Los compuestos AGP de la presente invención estimularon tanto las respuestas humorales como los linfocitos T citotóxicos cuando se formularon en una emulsión estable (SE). Se probaron los AGP a dosis de 25 \mug para potenciar el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) para la producción de CTL y respuestas al anticuerpo. Se inmunizaron ratones BALB/c por vía subcutánea con 2,0 \mug de HBsAg más 25 \mug de AGP/SE el día 0 y el día 21. Se realizó el análisis de CTL como en el Ejemplo de prueba 7. Se formularon los AGP en una emulsión estable (SE) y las composiciones se denominaron AGP-SE. Los procedimientos para preparar la emulsión estable conteniendo escualeno al 10% v/v, Copolímero del bloque PLURONIC-F68 al 0,091% p/v, fosfatidilcolina de huevo al 1,909% p/v, glicerol al 1,8% v/v, \alpha tocoferol al 0,05% p/v, tampón de fosfato amónico al 10% y agua para inyectables al 78,2% v/v serían muy evidentes para un experto en la técnica. Se homogeneizó la emulsión hasta un tamaño de partícula de \leq0,2 \mum. La Tabla 30 demuestra que los AGP de la presente invención produjeron una respuesta a los linfocitos T citotóxicos a HBsAg.
TABLA 30 Respuesta de las células tratadas a los linfocitos T citotóxicos
34 
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Los resultados del valor del anticuerpo para HBsAg se presentan en la Tabla 31. Los sueros de las extracciones tomadas 28 días después de la 2ª se valoraron en placas ELISA recubiertas con HBsAg o un péptido de 28 aminoácidos (p72) que contiene epítopos de linfocitos B hallados en la zona del S-antígeno, restos 110-137, del HBsAg.
TABLA 31 Valor del anti-HBsAg de ratones tratados
35 
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Ratones tratados con AGP-SE presentaron tanto respuestas humorales (Tabla 31) como de los linfocitos T citotóxicos (Tabla 30) al antígeno de superficie de la hepatitis B. De interés, ratones tratados con AGP-SE en suero presentaron un valor específico a IgG_{2a} vigoroso detectado por ambos antígenos, mientras que el vehículo-SE produjo sólo una respuesta modesta a IgG_{2a}.
Se entiende que los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención. Determinadas modificaciones de las composiciones y/o procedimientos empleados se pueden realizar y conseguir todavía los objetivos de la invención. Dichas modificaciones están contempladas dentro del alcance de la invención reivindicada.
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Claims (38)

1. Compuesto inmunoefector que presenta la estructura siguiente:
36
en la que X se selecciona de entre el grupo que consta de O y S; Y se selecciona de entre el grupo que consta de O y NH, n, m, p y q son enteros de 0 a 6, R_{1}, R_{2} y R_{3}, son iguales o diferentes y son restos de acilo graso que tienen 7 a 16 átomos de carbono, R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de H y metilo, R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonooxi, sulfo, sulfooxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo o carboxi y ésteres y amidas de los mismos; R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consta de fosfono y H y al menos uno de entre R_{8} y R_{9} es fosfono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{6} es carboxi.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es O; Y es O; n, m, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es O; Y es O; n, m, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 12 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es O; Y es O; n, m, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es O; Y es O; n, m, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 8 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{6} es H.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es O; Y es O; n es 2; m, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 14 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es O; Y es O; n es 1; m y p son 0; q es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4} y R_{5} son H; R_{7} es carboxi; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es O; Y es O; m, n, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 14 átomos de carbono; R_{4} y R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es O; Y es O; m, n, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4} y R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
12. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es O; Y es O; m, p y q son 0; n es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 14 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{6} es hidroxi.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 12 átomos de carbono; R_{4} y R_{5} son H; R_{7} es H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m y q son 0; n y p son 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
16. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 2; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
17. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 14 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R.
18. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 14 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
19. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 11 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
20. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es O; Y es O; m, n y q son 0; p es 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, R_{5} y R_{7} son H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O; Y es O; m, n, p y q son 0; R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales que tienen 10 átomos de carbono; R_{4}, y R_{5}; R_{6} es amino carbonil; R_{7} es H; R_{8} es fosfono; R_{9} es H; R_{1}, R_{2} y R_{3} están cada uno unido a un centro estereógeno que tiene una configuración R; y R_{5} está unido a un centro estereógeno que tiene una configuración S.
22. Compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 21, en el que los restos de acilo graso de R_{1}, R_{2} y R_{3} son restos de acilo graso normales.
23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Composición según la reivindicación 23, en la que el excipiente es una composición acuosa que comprende uno o más tensioactivos seleccionados de entre glucodesoxicolato, desoxicolato, esfingomielina, esfingosina, fosfatidilcolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, L-\alpha-fosfatidiletanolamina y 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina y mezclas de los mismos, preferentemente 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina.
25. Composición según la reivindicación 24, en la que la relación molar de compuesto a tensioactivo está comprendida entre 10:1 y 2:1, p. ej., aproximadamente 4:1.
26. Composición según la reivindicación 23, en la que el excipiente es una emulsión estable que comprende un aceite metabolizable, uno o más tensioactivos, un antioxidante y un componente que hace la emulsión isotónica.
27. Composición según la reivindicación 26, en el que la emulsión estable comprende escualeno al 10% v/v, copolímero del bloque pluronic-F68 al 0,9% p/v, fosfatidilcolina de huevo al 1,9% p/v, glicerol al 1,75% v/v y
\alpha-tocoferol al 0,05% p/v.
28. Composición según la reivindicación 23, en la que el excipiente comprende un excipiente sólido.
29. Composición según la reivindicación 23, en la que el excipiente comprende microgranos, manitol, almidón, lactosa, estearato de magnesio, sacárido sódico, celulosa o carbonato de magnesio, o comprende sacarosa y/o metilcelulosa.
30. Composición farmacéutica para administrar en el cuerpo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
31. Composición farmacéutica según la reivindicación 30, que está adaptada para su administración oral o intranasal.
32. Composición farmacéutica según la reivindicación 30 ó 31, que comprende además un antígeno.
33. Composición farmacéutica según la reivindicación 32, en la que el antígeno es el antígeno de superficie de la hepatitis B.
34. Composición farmacéutica según la reivindicación 30 ó 31, para aumentar la respuesta inmunitaria.
35. Composición de vacuna que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, un antígeno y un excipiente.
36. Composición de vacuna según la reivindicación 35, en la que el antígeno es un antígeno de superficie de la hepatitis B.
37. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para la preparación de un medicamento destinado a aumentar la respuesta inmunitaria.
38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para su utilización como adyuvante.
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