JP7278259B2 - ワクチン及び標的としてのプラスモジウムスポロゾイトｎｐｄｐペプチド、新規マラリアワクチン、及びそれに結合する抗体 - Google Patents

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Description

本発明は、マラリア薬の分野、特にマラリアワクチン接種、及びプラスモジウムスポロゾイト、特にプラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）に結合する抗体に関する。
マラリアは、プラスモジウム属の寄生原虫によって引き起こされるヒトや他の動物に影響を及ぼす蚊媒介感染症である。プラスモジウム属には約２００種が含まれ、このうち５種がヒトに感染し、他の種は鳥類、爬虫類、げっ歯類、及び様々な霊長類に感染する。Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバクス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オベール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、及びＰ．マラリエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）が、プラスモジウム種によるヒトへの感染のほぼ全てを占め、Ｐ．ファルシパルムがマラリアによる死の圧倒的多数を占める。マラリアの症状には通常、発熱、疲労感、嘔吐、及び頭痛が含まれる。重症の場合、黄色皮膚、発作、昏睡、又は死を引き起こすことがある。
マラリアは、最も一般的には、感染した雌のハマダラカによって媒介される。蚊が刺すと、寄生体が蚊の唾液からヒトの血液に侵入する。即ち、プラスモジウムファルシパルムの感染中に、雌のハマダラカは、少数のスポロゾイト（～１０～１００）を皮膚内に注入し、その後、肝臓に移動して肝細胞に侵入する（非特許文献１）。肝細胞において、スポロゾイトは無性生殖（組織シゾゴニー）し、数千のメロゾイトを産生する。これらは、新しい赤血球に感染し、８～２４個の新しい感染性メロゾイトを産生する一連の無性増殖サイクル（血液シゾゴニー）を開始し、この時点で細胞が破裂し、感染サイクルが新たに始まる。他のメロゾイトは、雄性及び雌性配偶子の前駆体である未成熟生殖母細胞に発達する。受精した蚊が感染者を刺すと、生殖母細胞が血液に取り込まれ、蚊の腸で成熟する。雄と雌の生殖母細胞は融合してオーキネート、即ち、受精した運動性の接合子を形成する。オーキネートは、昆虫の唾液腺に遊走する新たなスポロゾイトに発達し、新しい脊椎動物の宿主に感染する準備が完了する。
スポロゾイトは臨床症状とは関係ないが、これは、宿主中の寄生体数が少なく、それらを根絶することで感染を完全に無効にできる時期である。したがって、Ｐ．ファルシパルム寄生体のスポロゾイトと肝臓でのステージは、現在のマラリアワクチン候補の重要な標的である。その理由は、これらのステージを成功裏に防御するワクチンが、マラリアの感染と伝染の両方を防ぐことができるからである。したがって、ＲＴＳ，Ｓなどのスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）に基づくサブユニットワクチンが、マラリアワクチンの取り組みの中心となっている。
プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）は、約４２ｋＤの可溶性タンパク質で、大腸菌発現系を使用して容易に作製できる。ＣＳＰは、プラスモジウムのスポロゾイトステージの分泌タンパク質である。ＣＳＰは、寄生体表面に密な被膜を形成し、スポロゾイトとその２つの宿主の間の初期相互作用の多くを媒介すると想定されている（非特許文献２及び非特許文献３）。ＣＳＰの構造と機能は、ヒト、非ヒト霊長類、及びげっ歯類に感染するマラリアの各種株で高度に保存されている。ＣＳＰのアミノ酸配列は、免疫優勢の中央リピート領域を含んでおり、これは、プラスモジウム種で多様である（Ｐ．ファルシパルムの場合は、ＮＡＮＰリピート領域）。リピートに隣接するのは、Ｎ末端とＣ末端の２つの保存されたモチーフ、即ち、領域Ｉ、リピートのＮ末端の５－ａａ配列、及びタイプＩトロンボスポンジンリピート（ＴＳＲ）と呼ばれるリピートのＣ末端の既知細胞接着モチーフである。これらの保存されたモチーフは、寄生体が蚊から哺乳動物ベクターに移動するときのタンパク質処理に関係している。
ＣＳＰは、感染した蚊の中腸壁から蚊の唾液腺へのスポロゾイトの移動に重要な役割を果たすことが知られている。更に、ＣＳＰは、寄生体の結合を最初に促進するＣＳＰのＮ末端及び中央リピート領域を有する哺乳類宿主の肝細胞結合に関与する。肝細胞表面では、Ｎ末端の領域１でのタンパク質分解による切断により、Ｃ末端の接着ドメインが露出し、それによって寄生体が肝臓に侵入できるようにする（非特許文献４）。
現在、主要なマラリアワクチンは、ＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１（商品名Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）であり、これは組換えタンパク質ベースのマラリアワクチンである。ＲＴＳ，Ｓは、ＡＳ０１という名称の多成分アジュバントに配合されるハイブリッドタンパク質粒子である。ＲＴＳ，Ｓワクチン抗原は、１９個のＮＡＮＰアミノ酸リピートユニットと、それに続く、Ｂ型肝炎ウイルスＳタンパク質と融合された完全なＣ末端ドメイン（但し、ＣＳ抗原のＧＰＩアンカーを除いたもの）からなる。Ｓタンパク質は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ）の表面抗原に対応する。２０１５年７月に欧州の規制当局により使用が承認されたこのワクチンは、世界で初めて認可されたマラリアワクチンであるだけでなく、あらゆる種類の寄生体病に対して使用が認可された最初のワクチンである。ＲＴＳ，Ｓは、肝細胞の侵入を防ぐことができる抗体の産生を引き起こし、更に、感染した肝細胞の破壊を可能にする細胞応答を誘発するものの、ＲＴＳ，Ｓは、その免疫原性が低いために試験において問題を提示した。ＲＴＳ，Ｓは、Ｂ型肝炎由来の表面抗原とタンパク質を融合することで、より強力且つ免疫原性の高いワクチンを作成することにより、これらを回避しようとした。更に、ＲＴＳ，Ｓタンパク質は、免疫賦活剤モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニスト）及びＱＳ－２１（Ｑｕｉｌｌ Ａの誘導体）を含むリポソームベース製剤である強力なアジュバントＡＳ０１中に配合する必要があった。しかし、ＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１の有効性レベルは、期待に沿うものではなかった。特に、ワクチンの防御効果は、ワクチン接種後に急速に低下することが知られている。全体的な有効性は経時で低下するようではあるものの、ブースター投与の効果はポジティブであった。４年後、３回の注射と追加投与を受けた小児における減少率は３６％であった。ブースター投与を行わないと、重度のマラリアに対する効果が無視できる程度にまで低下した。このワクチンは、乳児にはあまり効果がないことが示された。３回のワクチンと追加免疫により、３年間で臨床症状のリスクが２６％低下したが、重度のマラリアに対する有意な防御はなかった。
更に、そのようなワクチンの開発を複雑にした別の要因は、防御のロバストな相関関係を特定することの困難性である。抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイで肝細胞のスポロゾイト侵入を阻害することが示されているが、マラリアワクチン接種を受けた個体の防御におけるそれらの役割は依然不明である。
したがって、マラリアの感染と伝染を防ぐ、より強力なマラリアワクチンの必要性が依然として存在する。更に、特定の抗体、特にｉｎ ｖｉｖｏでのスポロゾイト侵入及び肝臓ステージでの寄生体増殖を強力に阻害する抗体の必要性が依然として存在する。
Ｃｒｏｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２， １５７－１８７ Ｍｅｎａｒｄ Ｒ．， ２０００， Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ． ２：６３３－６４２ Ｓｉｎｎｉｓ Ｐ． ａｎｄ Ｎａｒｄｉｎ Ｅ．， ２００２， Ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ： ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｏｎｙｍｏｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｉｎ Ｍａｌａｒｉａ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｐ． Ｐｅｒｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｍ． Ｔｒｏｙｅ－Ｂｌｏｍｂｅｒｇ， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｓ． Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ． ７０－９６ Ｃｏｐｐｉ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１， ２７－３３
前記に鑑みて、本発明の目的は、上で概説した現在のマラリア抗体及びワクチンの欠点を克服することである。特に、本発明の目的は、例えばその効力により、先行技術のマラリアワクチンよりも優れたマラリアワクチンを提供することである。更に、本発明の目的は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでのスポロゾイト侵入及び肝臓ステージでの寄生体増殖を強力に阻害することにより、先行技術のマラリア抗体よりも優れた抗体を提供することである。
この目的は、以下及び添付の特許請求の範囲に示す主題によって達成される。
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬に、これらは変わる可能性があるので、限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。特段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
以下に、本発明の要素について説明する。これら要素は、具体的な実施形態と共に列挙されることがあるが、これらを任意の方式で任意の数組み合わせて更なる実施形態を生み出すことができることを理解すべきである。様々に記載される実施例及び好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載される実施形態に限定することを意図するものではない。この記載は、明示的に記載された実施形態を任意の数の開示された及び／又は好ましい要素と組み合わせる実施形態をサポート及び包含すると理解すべきである。更に、特に指定しない限り、本願における全ての記載された要素の任意の入れ換え及び組合せが本願の記載によって開示されるとみなすべきである。
本明細書及びその後に続く特許請求の範囲全体を通して、特に必要としない限り、用語「含む」並びに「含み」及び「含んでいる」等の変形は、指定されている部材、整数、又は工程を含むが、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程を除外するものではないことを意味すると理解される。用語「からなる」は、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程が除外される、用語「含む」の具体的な実施形態である。本発明において、用語「含む」は、用語「からなる」を包含する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘのみからなっていてもよく、追加の何かを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに本発明の説明（特に、特許請求の範囲）において使用される同様の参照は、本明細書に指定されているか又は文脈上明示的に否定されていない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内の各別個の値を個別に参照する簡易的な方法として機能することを意図する。本明細書において特に指定しない限り、各個別の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に必須の任意の請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
用語「実質的に」は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合、用語「実質的に」は、本発明の定義から省略されることもある。
数値ｘに関連する用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。
用語「疾患」は、本明細書で使用するとき、ヒト若しくは動物の身体又は正常な機能が損なわれているその部分のうちの１つの異常な状態を全て反映し、典型的には、識別可能な徴候及び症状によって顕在化し、且つヒト又は動物の寿命及び／又は生活の質を低減するという点で、用語「疾病」及び（健康状態のような）「状態」と略同義であることを意図し、互換的に使用される。
本明細書で使用するとき、被験体又は患者の「治療」に対する言及は、防止、予防、軽減、寛解、及び療法を含むことを意図する。用語「被験体」又は「患者」は、本明細書では互換的に使用されて、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。被験体の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが挙げられる。一実施形態では、被験体又は患者はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」は、互換的に使用される。用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」並びにこれらの用語の変形は、典型的には、少なくとも２つのアミノ酸を含む分子、特にペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質（例えば、融合タンパク質）であって、前記少なくとも２つのアミノ酸が、通常のペプチド結合又は修飾されたペプチド結合（例えば、等価（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）ペプチドの場合など）によって互いに結合されたものを意味する。例えば、「古典的な」ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、典型的には、通常のペプチド結合によって互いに結合された、遺伝暗号によって定義される２０個のアミノ酸から選択されたアミノ酸で構成される。ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｌ－アミノ酸及び／又はＤ－アミノ酸から構成され得る。好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、（全て）Ｌ－アミノ酸で構成されるか、又は（全て）Ｄ－アミノ酸で構成される。特に、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」は、非ペプチド構造要素を含むペプチドアナログとして定義される「ペプチド模倣物」も含まれ、このペプチドは、天然の親ペプチドの生物学的作用を模倣する又は拮抗することができる。ペプチド模倣物は、酵素的に切断可能なペプチド結合などの古典的なペプチド特性を欠く。特に、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、これらのアミノ酸に加えて、遺伝暗号によって定義される２０個のアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよく、又は遺伝暗号によって定義される２０個のアミノ酸以外のアミノ酸から構成されてもよい。特に、本発明の文脈におけるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、翻訳後成熟プロセスなどの天然プロセス又は化学プロセスによって修飾されたアミノ酸から等しく構成することができ、これは当業者によく知られている。そのような修飾は、文献に十分に記載されている。これらの修飾は、ポリペプチドの任意に箇所、即ち、ペプチド骨格、アミノ酸鎖、又はカルボキシ又はアミノ末端においても現れる可能性がある。特に、ペプチド又はポリペプチドは、ユビキチン化に続いて分岐するか、分岐の有無にかかわらず環状であり得る。このタイプの修飾は、当業者によく知られた天然又は合成の翻訳後プロセスの結果であり得る。本発明の文脈における用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」には、特に、修飾されたペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質も含まれる。例えば、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ－リボシル化、アミド化、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合固定、脂質又は脂質誘導体の共有結合固定、ホスファチジルイノシトールの共有結合固定、共有結合又は非共有結合の架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、ペグ化を含むグリコシル化、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセス、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セネロイル化、硫酸化、アルギニル化などのアミノ酸付加、又はユビキチン化が含まれる。このような修飾は、文献に十分に記載されている（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ （１９９３） ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｔ． Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ； Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ （１９８３） Ｂ． Ｃ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ； Ｓｅｉｆｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｆａｃｔｏｒｓ， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １８２： ６２６－６４６ ａｎｄ Ｒａｔｔａｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ， Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ， ６６３： ４８－６２）。したがって、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」には、好ましくは、例えば、リポペプチド、リポタンパク質、糖ペプチド、糖タンパク質などが含まれる。
本明細書で使用するとき、「（ポリ）ペプチド」は、上で説明したペプチド結合により連結されたアミノ酸モノマーの単鎖を含む。本明細書で使用するとき、「タンパク質」は、１以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の（ポリ）ペプチド、即ち、上で説明したペプチド結合によって連結されたアミノ酸モノマーの１以上の鎖を含む。好ましくは、本発明に係るタンパク質は、１、２、３、又は４つのポリペプチドを含む。
本明細書で使用するとき、用語「組換えタンパク質」は、組換え手段によって調製、発現、作成、又は単離され、特に自然界に存在しない任意のタンパク質を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、本発明に係る特徴的な性質が保持されている限り、抗体全体、抗体断片、具体的には、抗原結合断片、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、組み換え抗体、及び遺伝子操作された抗体（変異体又は突然変異抗体）を含むがこれらに限定されない様々な形態の抗体を包含する。ヒト抗体及びモノクローナル抗体が好ましく、ヒトモノクローナル抗体、具体的には、組み換えヒトモノクローナル抗体が特に好ましい。
ヒト抗体は、当技術分野において周知である（ｖａｎ Ｄｉｊｋ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５（２００１）３６８－３７４）。特に、ヒト抗体は、免疫時に、内因性免疫グロブリンが産生されていなくてもヒト抗体の完全レパートリー又はセレクションを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）においても産生され得る。かかる生殖系列突然変異体マウスにヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイを移植すると、抗原チャレンジ時にヒト抗体が産生される（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０（１９９３）２５５１－２５５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２（１９９３）２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（１９９３）３３４０を参照）。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリでも産生され得る（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．，ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７（１９９２）３８１－３８８；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２（１９９１）５８１－５９７）。Ｃｏｌｅ等及びＢｏｅｒｎｅｒ等の技術も、ヒトモノクローナル抗体を調製するために利用可能である（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；及びＢｏｅｒｎｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１９９１）８６－９５）。最も好ましくは、ヒトモノクローナル抗体は、Ｔｒａｇｇｉａｉ Ｅ，Ｂｅｃｋｅｒ Ｓ，Ｓｕｂｂａｒａｏ Ｋ，Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖａ Ｌ，Ｕｅｍａｔｓｕ Ｙ，Ｇｉｓｍｏｎｄｏ ＭＲ，Ｍｕｒｐｈｙ ＢＲ，Ｒａｐｐｕｏｌｉ Ｒ，Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ Ａ．（２００４）：Ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｍａｋｅ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃｅｌｌｓ：ｐｏｔｅｎｔ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．１０（８）：８７１－５に記載の通り、改善されたＥＢＶ－Ｂ細胞の不死化を使用することによって調製される。用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載されている本発明に係る性質を生じさせるために、例えば可変領域が改変されたかかる抗体も含む。本明細書で使用するとき、用語「可変領域」（軽鎖（ＶＬ）の可変領域、重鎖（ＶＨ）の可変領域）は、抗体の抗原に対する結合に直接関与する軽鎖及び重鎖の各対を意味する。
本発明の抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、即ち、α、γ、又はμ重鎖）であってよいが、好ましくは、ＩｇＧである。ＩｇＧアイソタイプの中でも、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のサブクラスであってよく、ＩｇＧ１が好ましい。本発明の抗体は、κ又はλ軽鎖を有していてよい。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、精製抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖである。
したがって、本発明の抗体は、好ましくは、ヒト抗体、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、組み換え抗体、又は精製抗体であってよい。また、本発明は、本発明の抗体の断片、特に、前記抗体の抗原結合活性を保持している断片を提供する。かかる断片としては、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖを含むが、これらに限定されない。特許請求の範囲を含む明細書は、一部の箇所では、抗体の抗原結合断片、抗体断片、変異体、及び／又は誘導体に明示的に言及するが、用語「抗体」は、抗体の全てのカテゴリー、即ち、抗体の抗原結合断片、抗体断片、変異体、及び誘導体を含むことが理解される。
本明細書で使用するとき、用語「抗原結合断片」、「断片」、及び「抗体断片」は、抗体の抗原結合活性を保持している本発明の抗体の任意の断片を指すために互換的に使用される。抗体断片の例としては、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体の断片は、酵素、例えばペプシン若しくはパパインによる切断を含む方法によって、及び／又は化学還元によりジスルフィド結合を切断することによって前記抗体から得ることができる。或いは、抗体の断片は、重鎖又は軽鎖の配列の一部のクローニング及び発現によって得ることができる。抗体「断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片を含む。また、本発明は、本発明の抗体の重鎖及び軽鎖に由来する単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を包含する。例えば、本発明は、本発明の抗体由来のＣＤＲを含むｓｃＦｖを含む。また、重鎖又は軽鎖の単量体及び二量体、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体に加えて、単鎖抗体、例えば、重鎖及び軽鎖の可変ドメインがペプチドリンカーによって結合している単鎖Ｆｖも含まれる。
本発明の抗体断片は、一価又は多価相互作用を付与し得、上記様々な構造に含有され得る。例えば、ｓｃＦｖ分子を合成して、三価「トリアボディ」又は四価「テトラボディ」を作製することができる。ｓｃＦｖ分子は、Ｆｃ領域のドメインを含んでいてよく、その結果、二価ミニボディが生じる。更に、本発明の配列は、本発明の配列が本発明のエピトープを標的とし、分子の他の領域が他の標的に結合する多重特異的分子の成分であってよい。例示的な分子としては、二重特異的Ｆａｂ２、三重特異的Ｆａｂ３、二重特異的ｓｃＦｖ、及びダイアボディが挙げられるが、これらに限定されない（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１１２６－１１３６）。
本発明に係る抗体は、精製形態で提供されてもよい。典型的には、抗体は、他のポリペプチドを実質的に含まない組成物、例えば、前記組成物の９０（重量）％未満、通常６０％未満、より通常は５０％未満が他のポリペプチドで構成される組成物中に存在する。
本発明に係る抗体は、ヒト及び／又は非ヒト（又は異種）宿主、例えば、マウスにおいて免疫原性であり得る。例えば、前記抗体は、非ヒト宿主では免疫原性であるが、ヒト宿主では免疫原性でないイディオトープを有し得る。ヒトで使用するための本発明の抗体は、マウス、ヤギ、ウサギ、ラット、非霊長類哺乳類等の宿主から容易には単離することができず、且つ一般的にヒト化によって又はゼノマウスから入手することができないものを含む。
本明細書で使用するとき、「中和抗体」は、宿主において感染を開始及び／又永続化させる病原体の能力を中和する、即ち、予防、阻害、低減、妨害、又は干渉することができるものである。用語「中和抗体」及び「中和する抗体」は、本明細書では互換的に使用される。これら抗体は、単独で使用してもよく、適切な製剤化に際して予防剤又は治療剤として、能動的ワクチン接種に関連して、診断ツールとして、又は本明細書に記載される生産ツールとして組み合わせて使用してもよい。
本明細書で使用するとき、用語「核酸」、「核酸分子」、及び「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用され、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもよいが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
本明細書で使用するとき、用語「細胞」、「細胞株」、及び「細胞培養物」は、互換的に使用され、そのような表現はいずれも子孫を含む。したがって、「形質転換体」及び「形質転換細胞」という用語には、一次対象細胞、及び継代（ｔｒａｎｓｆｅｒｓ）の数に関係なく、それに由来する培養物が含まれる。また、故意又は偶発的な変異のために、全ての子孫が、そのＤＮＡ含量が正確に同じという訳ではないことも理解される。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体子孫が含まれる。異なる表現が意図される場合は、文脈から明らかとなろう。
用量は、多くの場合、体重に関連して表される。したがって、［ｇ、ｍｇ、又は他の単位］／ｋｇ（又はｇ、ｍｇ等）として表される用量は、たとえ用語「体重」が明示的に言及されていないとしても、通常「体重１ｋｇ（又はｇ、ｍｇ等）当たりの」［ｇ、ｍｇ、又は他の単位］を指す。
用語「結合」、特に用語「特異的結合」及び類似の参照は、非特異的固着を包含しない。
用語「ワクチン」とは、本明細書で使用するとき、典型的には、少なくとも１つの抗原、好ましくは免疫原を提供する予防又は治療的物質であると理解される。抗原又は免疫原は、ワクチン接種に好適な任意の物質に由来し得る。例えば、抗原又は免疫原は、細菌、ウイルス粒子、若しくは原虫寄生体等の病原体、又は腫瘍若しくは癌性組織に由来し得る。抗原又は免疫原は、典型的には身体の適応免疫系を刺激して適応免疫応答を提供することができる。具体的には、「抗原」又は「免疫原」は、典型的には、免疫系、好ましくは適応免疫系によって認識され得、且つ例えば、適応免疫応答の一部として抗体及び／又は抗原特異的Ｔ細胞を形成することによって、抗原特異的免疫応答を誘発することができる物質を指す。典型的には、抗原は、ＭＨＣ又はＴ細胞によって提示され得るペプチド又はタンパク質であってもよく、これらを含んでいてもよい。
本明細書で使用するとき、「配列変異体」（「変異体」とも称する）は、レファレンス配列における任意の変化を指し、レファレンス配列は、「配列の表及び配列番号」（配列表）に列挙されている配列、即ち、配列番号１～配列番号３３２のいずれかである。したがって、用語「配列変異体」は、ヌクレオチド配列変異体及びアミノ酸配列変異体を含む。特に、「配列変異体」においては、（レファレンス配列の）機能性が保存されている、即ち、配列変異体が機能的である（「機能性配列変異体」とも称する）。配列変異体は、典型的には、例えば抗体又は抗原／免疫源の生物学的機能を維持する。本発明の文脈において、そのような維持された生物学的機能は、好ましくは、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイト（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ）、特にプラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）への抗体の結合、又は免疫応答、特に抗体産生を誘発するペプチド／タンパク質の能力である。
したがって、好ましい配列変異体は、レファレンス配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する機能的配列変異体である。本明細書に使用される表現「少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する機能的配列変異体」という表現は、（ｉ）配列変異体が本明細書に記載されるように機能的であり、かつ（ｉｉ）％配列同一性が高いほど、より好ましい配列変異体であることを意味する。換言すれば、表現「少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する機能的配列変異体」は、特に、機能的配列改変体がそれぞれのレファレンス配列に対して少なくとも７０％の配列同一性、好ましくは少なくとも７５％の配列同一性、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性、より好ましくは少なくとも８５％の配列同一性、より好ましくは少なくとも８８％の配列同一性、更により好ましくは少なくとも９０％の配列同一性、、更により好ましくは少なくとも９２％の配列同一性、更により好ましくは少なくとも９５％の配列同一性、更により好ましくは少なくとも９６％の配列同一性、特に好ましくは少なくとも９７％の配列同一性、特に好ましくは少なくとも９８％の配列同一性、最も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有することを意味する。
配列同一性は、通常、レファレンス配列（即ち、本願に列挙される配列）の完全長に対して計算される。本明細書において言及するとき、同一性パーセントは、例えば、ＮＣＢＩ（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）によって指定されたデフォルトパラメータ［Ｂｌｏｓｕｍ６２マトリクス；ギャップオープンペナルティ＝１１、及びギャップエクステンションペナルティ＝１］を用いるＢＬＡＳＴを使用して決定することができる。
ヌクレオチド配列の文脈におけるヌクレオチド「配列変異体」（即ち、ヌクレオチド配列の「配列変異体」）は、レファレンス配列におけるヌクレオチドのうちの１以上が欠失若しくは置換されているか、又は１以上のヌクレオチドがレファレンスヌクレオチド配列の配列に挿入されている、変化した配列を有する。ヌクレオチドは、標準的な一文字表記（Ａ、Ｃ、Ｇ、又はＴ）によって本明細書に言及される。遺伝子コードの縮重に起因して、核酸（ヌクレオチド）配列の「配列変異体」は、それぞれのレファレンスアミノ酸配列を変化させる、即ち、各アミノ酸配列の「配列変異体」を生じさせる場合もあり、そうではない場合もある。好ましい配列変異体は、アミノ酸配列変異体を生じさせない（サイレント突然変異）ヌクレオチド配列変異体である。しかし、他の非サイレント突然変異も範囲内であり、具体的には、レファレンス配列と少なくとも７０％同一、好ましくはレファレンス配列と少なくとも８０％同一、より好ましくは少なくとも９０％同一、更により好ましくは少なくとも９５％同一、特に好ましくはレファレンス配列と少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を生じさせる、突然変異ヌクレオチド配列も範囲内である。
アミノ酸配列の文脈におけるアミノ酸「配列変異体」（即ち、アミノ酸配列の「配列変異体」）は、レファレンスアミノ酸におけるアミノ酸のうちの１以上が欠失、置換、又は１以上のアミノ酸がレファレンスアミノ酸配列の配列に挿入されている、変化した配列を有する。変化の結果、アミノ酸配列変異体は、レファレンス配列と少なくとも７０％同一レファレンス配列と少なくとも８０％同一、より好ましくは少なくとも９０％同一、更により好ましくは少なくとも９５％同一、特に好ましくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する。少なくとも９０％同一の変異体配列は、レファレンス配列の１００アミノ酸当たり１０以下の変化、即ち、欠失、挿入、又は置換の任意の組合せを有する。
ペプチド／タンパク質の文脈において、「線状配列」又は「配列」は、配列内で互いに隣接する残基がペプチド／タンパク質の一次構造において隣接する、アミノからカルボキシル末端方向におけるペプチド／タンパク質内のアミノ酸の順序である。
「配列変異体」において非保存的アミノ酸置換を有することが可能であるが、置換は、「配列変異体」において、置換するアミノ酸が対応する置換されたアミノ酸（即ち、置換された元の配列におけるアミノ酸）と類似の構造的及び／又は化学的性質を有する保存的アミノ酸置換であることが好ましい。一例として、保存的アミノ酸置換は、ある脂肪族又は疎水性のアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、及びイソロイシン）の別の脂肪族又は疎水性のアミノ酸による置換；あるヒドロキシル含有アミノ酸（例えば、セリン及びトレオニン）の別のヒドロキシル含有アミノ酸による置換；ある酸性残基（例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸）の別の酸性残基による置換；あるアミド含有残基（例えば、アスパラギン及びグルタミン）の別のアミド含有残基による置換；ある芳香族残基（例えば、フェニルアラニン及びチロシン）の別の芳香族残基による置換；ある塩基性残基（例えば、リジン、アルギニン、及びヒスチジン）の別の塩基性残基による置換；並びにある小アミノ酸（例えば、アラニン、セリン、トレオニン、メチオニン、及びグリシン）の別の小アミノ酸による置換を含む。
アミノ酸配列の挿入は、１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドに及ぶ長さの範囲のアミノ及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、アミノ酸配列のＮ又はＣ末端のレポーター分子又は酵素への融合が挙げられる。
重要なことに、配列変異体は、通常、機能的配列変異体である、即ち、配列変異体における変化は、前述したように、それぞれのレファレンス配列の機能を消失させるものではない。かかる機能を消失させることなしにそれぞれどのヌクレオチド及びアミノ酸残基を置換、挿入、又は欠失させることができるかを決定するための指針は、当技術分野において周知のコンピュータプログラムを使用することによって見出される。
本明細書で使用するとき、指定の核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に「由来する」核酸配列又はアミノ酸配列は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の起源を指す。好ましくは、特定の配列に由来する核酸配列又はアミノ酸配列は、これらが由来する配列又はその一部と本質的に同一のアミノ酸配列を有し、「本質的に同一」とは、上に定義した配列変異体を含む。好ましくは、特定のペプチド又はタンパク質に由来する核酸配列又はアミノ酸配列は、特定のペプチド又はタンパク質における対応するドメインに由来する。それに関して、「対応する」とは、特に、同じ機能に言及する。例えば、「細胞外ドメイン」は、（別のタンパク質の）別の「細胞外ドメイン」に対応する、又は「膜貫通ドメイン」は、（別のタンパク質の）別の「膜貫通ドメイン」に対応する。したがって、ペプチド、タンパク質、及び核酸の「対応する」部分は、当業者によって容易に同定可能である。同様に、他の配列に「由来する」配列は、通常、前記配列中にその起源を有することが当業者によって容易に同定可能である。
好ましくは、別の核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に由来する核酸配列又はアミノ酸配列は、（それが由来する）出発核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質と同一であり得る。しかし、別の核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に由来する核酸配列又はアミノ酸配列は、（それが由来する）出発核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に対して１以上の突然変異を有していてもよく、具体的には、別の核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に由来する核酸配列又はアミノ酸配列は、（それが由来する）出発核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の上記機能性配列変異体であってよい。例えば、ペプチド／タンパク質において、１以上のアミノ酸残基を他のアミノ酸残基で置換してもよく、１以上のアミノ酸残基の挿入又は欠失が生じていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「突然変異」は、レファレンス配列、例えば、対応するゲノム配列と比較した、核酸配列及び／又はアミノ酸配列の変化に関する。例えばゲノム配列と比較した突然変異は、（自然界に存在する）体細胞突然変異、自然突然変異、例えば、酵素、化学物質、若しくは放射線によって誘導される誘導突然変異、又は部位特異的突然変異誘発（核酸配列及び／又はアミノ酸配列を特異的且つ故意に変化させるための分子生物学的方法）によって得られる突然変異であってよい。したがって、用語「突然変異」又は「突然変異する」とは、例えば、核酸配列及び／又はアミノ酸配列において突然変異を物理的に作製することも含むと理解されるものとする。突然変異は、１以上のヌクレオチド又はアミノ酸の置換、欠失、及び挿入に加えて、幾つかの連続するヌクレオチド又はアミノ酸の逆位も含む。アミノ酸配列に突然変異を生じさせるために、好ましくは、（組み換え）突然変異型ポリペプチドを発現させるために、前記アミノ酸配列をコードしているヌクレオチド配列に突然変異を導入してよい。突然変異は、例えば、あるアミノ酸をコードしている核酸分子のコドンを、例えば部位特異的突然変異誘発によって、変化させて異なるアミノ酸をコードしているコドンを生じさせることにより、又は核酸分子の１以上のヌクレオチドを突然変異させる必要無しに、ポリペプチドをコードしている核酸分子のヌクレオチド配列を理解し、ポリペプチドの変異体をコードしているヌクレオチド配列を含む核酸分子の合成を設計することによって、配列変異体を合成することにより行ってよい。
本明細書の本文中には幾つかの文献が引用されている。本明細書中に引用した各文献（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造者の明細書、指示書などを含む）は、上記又は下記のいずれかにかかわらず、参照によりその全体を本明細書に援用する。本明細書中のいかなるものも、本発明が、先行する発明によってそのような開示よりも先行する資格がないと認めるものとして解釈されるものではない。
本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬に、これらは変わる可能性があるので、限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためにのみ用いられるのであって、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。特段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
本発明は、知見の中でも特に、マラリアスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）に結合する非常に強力な抗体の驚くべき知見に基づいている。特に、これらの抗体は、驚くべきことに、機能的に重要な領域Ｉに近いＮＡＮＰリピートとＮ末端との間の接合部に位置する／亘って存在するマラリアスポロゾイトタンパク質のエピトープに結合することが分かった。興味深いことに、その領域は、現在承認されている唯一のマラリアワクチンＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１に含まれていない。
配列番号１に係るアミノ酸を含む又はからなるペプチド
第１の態様において、本発明は、配列番号１に係るアミノ酸を含む又はからなるペプチドを提供する。
NPDP
［配列番号１］
このモチーフは、領域ＩのＣ末端側とＮＡＮＰリピートのＮ末端側のプラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質に見られる。驚くべきことに、配列番号１に係るモチーフに結合する抗体は非常に強力であり、ｉｎ ｖｉｖｏで（プラスモジウムスポロゾイトの）肝臓寄生体の負荷量を大幅に低減することが分かった。このことは、そのような抗体が、（ｉ）スポロゾイトの侵入及び（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏでの肝臓ステージでの寄生体増殖を強力に阻害できることを示す。本発明に係るペプチドは、そのような強力な抗体を生じさせることができるので、例えば、マラリアに対する強力なワクチンの生成に有用であり、これは、（ｉ）スポロゾイト侵入及び（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける肝臓ステージでの寄生体増殖の阻害をもたらす。それにより、個体における疾患を予防及び／又は治療できるだけでなく、集団における疾患の広がりも抑制することができる。
好ましくは、本発明に係るペプチドは、配列番号２～５のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり、好ましくは、ペプチドは、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む。
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPN
［配列番号２］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPNA
［配列番号３］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPNAN
［配列番号４］
より好ましくは、本発明に係るペプチドは、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPNANP
［配列番号５］
配列番号５に係るペプチドは、配列番号１に係るモチーフに加えて、最初の「ＮＡＮＰ」配列（即ち、ＮＡＮＰリピートのＮ末端部分）を含む。
更に、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号６～２２のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることができる。
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPNANPN
［配列番号６］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
GNPDPNANP
［配列番号７］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
GNPDPNANPN
［配列番号８］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
DGNPDPNANP
［配列番号９］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
NPDPNANPNK
［配列番号１０］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
DGNPDPNANPN
［配列番号１１］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
GNPDPNANPNK
［配列番号１２］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
DGNPDPNANPNK
［配列番号１３］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
ADGNPDPNANPN
［配列番号１４］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
QPADGNPDPNANPNK
［配列番号１５］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
ADGNPDPNANPNK
［配列番号１６］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
PADGNPDPNANPNK
［配列番号１７］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
ADGNPDPNANPNKN
［配列番号１８］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
PADGNPDPNANPNKN
［配列番号１９］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
QPADGNPDPNANPNKN
［配列番号２０］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号２１で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
PADGNPDPNANPNKNN
［配列番号２１］
例えば、本発明に係るペプチドは、好ましくは、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
QPADGNPDPNANPNKNN
［配列番号２２］
より好ましくは、本発明に係るペプチドは、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、又は配列番号２３と少なくとも７２％、好ましくは少なくとも７７％、より好ましくは少なくとも８３％、更により好ましくは少なくとも８８％、最も好ましくは少なくとも９４％の配列同一性を有する。
KQPADGNPDPNANPNKNN
［配列番号２３］
一般に、本発明に係るペプチドは、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の断片からなり、より好ましくはプラスモジウムファルシパルムスポロゾイト周囲タンパク質の断片からなる、又は好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質の断片と（本発明に係るペプチドの全長に亘って）、より好ましくは、プラスモジウムファルシパルムスポロゾイト周囲タンパク質の断片と（本発明に係るペプチドの全長に亘って）、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、更により好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の配列同一性を共有する。換言すると、ペプチドは、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の断片、より好ましくはプラスモジウムファルシパルムスポロゾイト周囲タンパク質の断片、又は本明細書に記載のその（機能的）配列変異体のいずれかからなる。このことは、特に好ましいペプチドは、（ｉ）前記配列番号１～２３のいずれかに係る「コア」モチーフを含み（配列番号１又は５に係るコアモチーフが特に好ましい）、（ｉｉ）コアモチーフの「外側」に、本明細書に記載のＣＳＰの配列変異体が更に存在することを意味する。この目的のために、配列同一性は、レファレンス配列としての（対応する）ＣＳＰ断片と比較して、ペプチドの全長に亘って計算される。好ましいＣＳＰレファレンス配列は、配列番号２４で表されるアミノ酸配列である。したがって、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質の断片（上で言及）は、好ましくは配列番号２４の断片である。上で言及したプラスモジウム（ファルシパルム）スポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の断片は、好ましくは少なくとも８又は１０個のアミノ酸、好ましくは少なくとも１５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも２０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも２５個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも３０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも４０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも７５個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１００個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１５０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも２００個のアミノ酸、最も好ましくは少なくとも３００個のアミノ酸の長さを有する。
好ましくは、本発明に係るペプチドは、３８０個以下のアミノ酸、好ましくは３５０個以下のアミノ酸、好ましくは３２０個以下のアミノ酸、より好ましくは３００個以下のアミノ酸、より好ましくは２７５個以下のアミノ酸、より好ましくは２５０個以下のアミノ酸、更により好ましくは２２５個以下のアミノ酸、更により好ましくは２００個以下のアミノ酸、更により好ましくは２００個以下のアミノ酸、更により好ましくは１７５個以下のアミノ酸、更により好ましくは１５０個以下のアミノ酸、更により好ましくは１２５個以下のアミノ酸、更により好ましくは１００個以下のアミノ酸、特に好ましくは７５個のアミノ酸、最も好ましくは５０個以下のアミノ酸の長さを有する。
より好ましくは、本発明に係るペプチドは、４～３８０個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、ペプチドは、５～３５０個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、ペプチドは、５～３００個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、ペプチドは、５～２５０個のアミノ酸の長さを有し、より好ましくは、ペプチドは、５～２００個のアミノ酸の長さを有し、より好ましくは、ペプチドは、５～１５０個のアミノ酸の長さを有し、より好ましくは、ペプチドは、５～１００個のアミノ酸の長さを有し、更により好ましくは、ペプチドは、６～８０個のアミノ酸の長さを有し、更により好ましくは、ペプチドは、７～７０個のアミノ酸の長さを有し、更により好ましくは、ペプチドは、８～６０個のアミノ酸の長さを有し、更により好ましくは、ペプチドは、９～５０個のアミノ酸の長さを有し、更に好ましくは、ペプチドは、１０～４０個のアミノ酸の長さを有し、更に好ましくは、ペプチドは、１１～３０個のアミノ酸の長さを有し、最も好ましくは、ペプチドは、１２～２５個のアミノ酸の長さを有する。
ペプチドが組換えペプチドである前記請求項のいずれかに記載のペプチド。組換えペプチドは、天然には存在しないペプチドである。例えば、ペプチドは、本明細書に記載されるように修飾することができ、その結果として生じる修飾ペプチドは、天然には存在しないペプチドである。これは、非天然（又は合成）修飾によって、又は本発明に係るペプチドでは天然には生じない修飾によって達成され得る。代替的又は追加的に、組換えペプチドはまた、その長さが天然に存在するペプチドと異なっていてもよい。
更に、ペプチドは、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して１以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１個又は（ｉｉ）１個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に２個又は（ｉｉ）２個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に３個又は（ｉｉ）３個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に４個又は（ｉｉ）４個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に５個又は（ｉｉ）５個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に６個又は（ｉｉ）６個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に７個又は（ｉｉ）７個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に８個又は（ｉｉ）８個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に９個又は（ｉｉ）９個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１０個又は（ｉｉ）１０個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１１個又は（ｉｉ）１１個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１２個又は（ｉｉ）１２個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１３個又は（ｉｉ）１３個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１４個又は（ｉｉ）１４個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１５個又は（ｉｉ）１５個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１６個又は（ｉｉ）１６個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１７個又は（ｉｉ）１７個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１８個又は（ｉｉ）１８個以上の突然変異を含む。好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に１９個又は（ｉｉ）１９個以上の突然変異を含む。また、好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の対応するレファレンス断片と比較して（ｉ）正確に２０個又は（ｉｉ）２０個以上の突然変異を含む。
好ましくは、本発明に係るペプチドは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質の対応するレファレンス断片と比較して、より好ましくは配列番号２４の対応するレファレンス断片と比較して、１、２、３、４、又は５個の突然変異を含む。
本発明に係るペプチドは、好ましくは、本明細書に記載のマラリアの予防及び／又は治療における使用のためのものである。換言すれば、本発明に係るペプチドは、医薬品の製造、好ましくは本明細書に記載のマラリアの予防及び／又は治療に使用されることが好ましい。
本発明に係るペプチドを含むタンパク質、ウイルス様粒子、及びタンパク質ナノ粒子
更なる態様において、本発明は、本発明に係るペプチドを含むタンパク質を提供する。したがって、タンパク質は、本発明に係るペプチドからなり得る。しかし、タンパク質は、好ましくは、（ｉ）本発明に係るペプチド及び（ｉｉ）好ましくはタンパク質に相乗的機能及び／又は追加的機能を提供する追加のアミノ酸配列を含む。換言すれば、そのような追加のアミノ酸配列は、ペプチドの機能（免疫原／抗原としての）に加えて、好ましくはペプチドの機能（免疫原／抗原としての）に対して相乗的である機能を提供できることが好ましい。そのような機能の非限定的な例としては、（ｉ）例えば以下に説明されるターゲティング、及び（ｉｉ）例えば以下に説明される免疫原性が挙げられる。
この目的のために、本発明に係るタンパク質は、好ましくは融合タンパク質である。融合タンパク質は、典型的には、２つ以上の異なる機能を備えている。したがって、融合タンパク質は、典型的には、異なる供給源からの「部分」を含み、例えば、融合タンパク質は、少なくとも２つの別個の遺伝子又は（別個の）遺伝子の部分によってコードされる別個のタンパク質／ペプチドを含む。したがって、融合タンパク質は「キメラタンパク質」とも呼ぶことができる。染色体転座、タンデム複製、又はレトロトランスポジションなどの複雑な突然変異が、２つの異なる遺伝子由来のコード配列の一部を含む新規コード配列を生成する場合（例えば、癌細胞中において）など、一般に、融合タンパク質は天然に発生することがあるものの、組換え融合タンパク質（天然には発生しない）が好ましい。組換え融合タンパク質は、その組合せでは天然には発生しない。
例えば、本発明に係るタンパク質は、本発明に係るペプチドに加えて、ＨＢｓＡｇ又はＨＢｓＡｇの断片を含んでもよい。ＨＢｓＡｇは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の表面抗原である。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、（ｉ）３つの関連する表面タンパク質（Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＢｓＡｇ）と脂質とを含むエンベロープ、及び（ｉｉ）ウイルスＤＮＡゲノムとＤＮＡポリメラーゼを囲む正二十面体のヌクレオカプシドからなる。ＨＢＶカプシドは、ＲＮＡプレゲノム複製複合体のパッケージング中に感染細胞のサイトゾルにおいて形成され、粒子の内腔のプレゲノムの逆転写によってウイルスＤＮＡゲノムの合成中に放出される能力を獲得する。３つのＨＢＶエンベロープタンパク質Ｓ－ＨＢｓＡｇ、Ｍ－ＨＢｓＡｇ、及びＬ－ＨＢｓＡｇは、小胞体で複雑な膜貫通折り畳みを形成し、ジスルフィド結合したホモダイマー及びヘテロダイマーを形成する。
ＨＢｓＡｇの「断片」は、典型的には、少なくとも５個、好ましくは少なくとも１０個のアミノ酸、好ましくは少なくとも１５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも２０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも２５個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも３０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも４０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも７５個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１００個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１５０個のアミノ酸、最も好ましくは少なくとも２００個のアミノ酸の長さを有する。換言すれば、断片が長いほど、より好ましい。
例えば、ＨＢｓＡｇの断片は、ＨＢｓＡｇの抗原性ループ領域を少なくとも含むことができる。Ｂ型肝炎ウイルスのエンベロープには、３つの「ＨＢＶエンベロープタンパク質」（「ＨＢｓＡｇ」、「Ｂ型肝炎表面抗原」としても知られる）、即ち、Ｓタンパク質（「小型」の場合、Ｓ－ＨＢｓＡｇとも呼ばれる）、Ｍタンパク質（「中型」の場合、Ｍ－ＨＢｓＡｇとも呼ばれる）、及びＬタンパク質（「大型」の場合、Ｌ－ＨＢｓＡｇとも呼ばれる）が含まれる。Ｓ－ＨＢｓＡｇ、Ｍ－ＨＢｓＡｇ、及びＬ－ＨＢｓＡｇは、同一のＣ末端（「Ｓドメイン」とも呼ばれる、２２６アミノ酸）を共有し、これは、Ｓタンパク質（Ｓ－ＨＢｓＡｇ）に対応し、ウイルスの組立て及び感染力にとって重要である。Ｓ－ＨＢｓＡｇ、Ｍ－ＨＢｓＡｇ、及びＬ－ＨＢｓＡｇは、小胞体（ＥＲ）で合成され、組み立てられ、ゴルジ体を通して粒子として分泌される。Ｓドメインは、４つの予測される膜貫通（ＴＭ）ドメインを含み、それにより、ＳドメインのＮ末端とＣ末端の両方が内腔に曝露される。膜貫通ドメインＴＭ１及びＴＭ２は、ＥＲ膜への同時翻訳タンパク質の統合に必要であり、膜貫通ドメインＴＭ３及びＴＭ４は、ＳドメインのＣ末端側（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔｈｉｒｄ）に位置する。ＨＢｓＡｇの「抗原性ループ領域」は、ＨＢｓＡｇのＳドメインの予測されるＴＭ３及びＴＭ４膜貫通ドメイン間にあり、抗原性ループ領域はＳドメインのアミノ酸１０１～１７２を含み、合計２２６個のアミノ酸を含む（Ｓａｌｉｓｓｅ Ｊ． ａｎｄ Ｓｕｒｅａｕ Ｃ．， ２００９， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８３： ９３２１－９３２８）。感染力の決定因子は、ＨＢＶエンベロープタンパク質の抗原性ループ領域にあることに注目することが重要である。特に、ＨＢｓＡｇの１１９～１２５の間の残基は、ＣＸＸＣモチーフを含んでおり、これは、ＨＢＶ及びＨＤＶの感染力に必要な最も重要な配列であることが実証されている（Ｊａｏｕｄｅ ＧＡ， Ｓｕｒｅａｕ Ｃ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２００５；７９：１０４６０－６）。
好ましくは、本発明に係るタンパク質は、本明細書に記載のＨＢｓＡｇのＳドメイン又はその配列変異体を含む。より好ましくは、本発明に係るタンパク質は、本明細書に記載の配列番号３１９又はその配列変異体を含む。
MENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPTCPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCMTTAQGTSMYPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFGKFLWEWASARFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIFFCLWVYI
（配列番号３１９）
配列番号３１９は、ＨＢｓＡｇのＳドメインの例示アミノ酸配列を示す。
好ましくは、本発明に係るタンパク質は、更に、標的化ペプチドなどの標的化部分含む。一般に、標的化ペプチドは、タンパク質を特定の場所、例えば、特定の細胞型に、細胞内又は細胞内の特定領域（例えば、核、ミトコンドリア、小胞体（ＥＲ）、葉緑体、アポプラスト、ペルオキシソーム、及び原形質膜など）に輸送するペプチド鎖である。標的化ペプチドは、タンパク質が特定の場所に輸送された後、任意に、シグナルペプチダーゼなどによってタンパク質から切断されてもよい。好ましい標的化ペプチドとしては、抗体及びｓｃＦｖなどその断片が挙げられる。例えば、そのような抗体又は抗体断片は、特定の細胞型の表面分子に指向することができる。
例えば、標的化ペプチドは、１０００個以下のアミノ酸、好ましくは５００個以下のアミノ酸、より好ましくは２００個以下のアミノ酸、更により好ましくは１００個以下のアミノ酸、更により好ましくは８０個以下のアミノ酸、特に好ましくは７０個以下のアミノ酸、最も好ましくは５０個以下のアミノ酸の長さを有することができる。例えば、標的化ペプチドは、３～７０個のアミノ酸の長さを有することができる。
好ましくは、標的化部分、特に標的化ペプチドは、本発明に係るタンパク質を特定の細胞型を標的とするようにする。より好ましくは、標的化部分、特に標的化ペプチドは、本発明に係るタンパク質を、樹状細胞などの抗原提示細胞を標的とするようにする。抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、典型的には、それらの表面上の主要組織適合複合体（ＭＨＣ）と複合体化した抗原を提示する（「抗原提示」として知られるプロセス）。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用してこれらの複合体を認識することができる。このように、ＡＰＣは、抗原を処理し、それをＴ細胞に提示する。細胞傷害性及びヘルパーＴ細胞の機能はいずれもＡＰＣに依存するので、抗原提示細胞は、効果的な適応免疫応答のために重要である。抗原提示は、適応免疫の特異性を可能にし、細胞内病原体と細胞外病原体の両方に対する免疫応答に寄与することができる。
好ましくは、標的とされるＡＰＣは、プロフェッショナルＡＰＣである。プロフェッショナル抗原提示細胞は、抗原をＴ細胞に提示することに特化しており、非常に効率的に、例えば食作用（マクロファージ及び樹状細胞）又は受容体媒介エンドサイトーシス（Ｂ細胞）により抗原を内在化し、抗原をペプチド断片に処理し、次いで、その膜上にクラスＩＩ ＭＨＣ分子に結合させたそのペプチドを提示する。標的とされるＡＰＣの好ましい例には、マクロファージ、Ｂ細胞、及び樹状細胞が含まれる。
最も好ましくは、標的とされるＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）である。樹状細胞は、抗原提示の最も広い範囲を有し、ナイーブＴ細胞の活性化に必要である。ＤＣは、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の両方に抗原を提示する。また、ＭＨＣクラスＩ分子上の外因性抗原を細胞傷害性Ｔ細胞に提示するプロセスである交差提示も行うことができる。交差提示は、これらのＴ細胞の活性化を可能にする。樹状細胞は、ＤＥＣ－２０５、Ｃｌｅｃ９Ａ、及びＣｌｅｃ１２Ａなどの特異的受容体により、標的化ペプチドなどの標的化部分によって認識される。
好ましくは、標的化部分、特に標的化ペプチドは、ＤＥＣ－２０５を標的とする。ＤＥＣ－２０５は、樹状細胞（ＤＣ）によって発現されるＩ型細胞表面タンパク質である。ＤＥＣ－２０５の標的化は、例えば、Ｂｉｒｋｈｏｌｚ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｂｌｏｏｄ １１６（１３）：２２７７－８５（但し、本発明に係るペプチドを抗原／エピトープとして）に記載されているＤＥＣ－２０５抗体又はその断片、例えば抗－ＤＥＣ－２０５ｓｃＦｖなどによって達成することができる。
また、標的化部分、特に標的化ペプチドが、Ｃｌｅｃ９Ａを標的とすることも好ましい。Ｃｌｅｃ９Ａは、活性化受容体として機能し、骨髄系細胞に発現するグループＶ Ｃ型レクチン様受容体（ＣＴＬＲ）である。ヒトでは、この受容体は、ＢＤＣＡ３（＋）骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）によって選択的に発現され、これは、主要なヒト交差提示ｍＤＣであることが示唆されており、マウスＣＤ８（＋）ＤＣのヒトホモログを表すことができる。Ｃｌｅｃ９Ａの標的化は、例えば、Ｈｕｙｓａｍｅｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８３（２４／１６６９３－１６７０１ ｏｒ ｉｎ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｌｔ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｂｌｏｏｄ １１９（１０）２２８４－９２に記載されているＣｌｅｃ９Ａ抗体又はその断片によって達成することができる。
好ましくは、標的化部分、特に標的化ペプチドは、Ｃｌｅｃ１２Ａを標的とする。Ｃｌｅｃ１２Ａ（ＣＤ３７１ ＤＣＡＬ－２、ＭＩＣＬ、又はＣＬＬ－１とも知られる）は、Ｃ型レクチンファミリーに属する細胞外Ｃ型レクチンドメインを有する３０ｋＤのＩＩ型膜貫通タンパク質である。Ｃｌｅｃ１２Ａの標的化は、例えば、Ｈｕｔｔｅｎ Ｔ．Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， ２０１６， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９７ （７） ２７１５－２７２５に記載されているＣｌｅｃ１２Ａ抗体又はその断片によって達成することができる。
したがって、標的化部分、特に標的化ペプチドは、ＤＥＣ－２０５、Ｃｌｅｃ９Ａ、及び／又はＣｌｅｃ１２Ａを標的とすることが好ましい。それにより、タンパク質は典型的には樹状細胞に向けられ、その後、樹状細胞は、免疫応答を誘発するために、タンパク質を処理して、本発明に係るペプチドなどの抗原／免疫原を提示することができる。
また、標的化部分、特に標的化ペプチドは、タンパク質が肝細胞を標的とするようにすることも好ましい。この目的のために、標的化部分、特に標的化ペプチドは、例えば、特定の肝細胞表面分子に対する抗体又はその断片を含むことができる。
また、標的化部分、特に標的化ペプチドが、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質、特にプラスモジウムファルシパルム周囲タンパク質のＮ末端領域を含むことも好ましい。この文脈においては、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、ＣＳＰのＮ末端の任意の断片（ここで、「ＣＳＰのＮ末端」は、ＣＳＰの中央リピート領域／ＮＡＮＰリピート領域まで延びる；即ち、「ＣＳＰのＮ末端」は、ＣＳＰの中央リピート領域／ＮＡＮＰリピート領域の全てのアミノ酸Ｎ末端を意味する）又は本明細書に記載されるその配列変異体であることができる。ＣＳＰのＮ末端の断片は、通常、少なくとも３個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも８個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１２個のアミノ酸、特に好ましくは少なくとも１５個のアミノ酸、最も好ましくは少なくとも２０個のアミノ酸の長さを有する。好ましい断片及びその配列変異体は、肝細胞への標的化を提供する。「ＣＳＰのＮ末端」の好ましい例を、配列番号３２０に示す。
MMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDP
（配列番号３２０）
特に好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、ＣＳＰ領域Ｉを含む又はからなり、特にプラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号２５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２１で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
KKLKQPA
（配列番号３２１）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２２で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
HKKLKQPAD
（配列番号３２２）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２３で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
KHKKLKQPADG
（配列番号３２３）
更に、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２４で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
KHKKLKQP
（配列番号３２４）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２５で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
RKPKHKKLKQP
（配列番号３２５）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２６で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
PKHKKLKQPADGN
（配列番号３２６）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２７で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
KPKHKKLKQPADGNP
（配列番号３２７）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２８で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
RKPKHKKLKQPADGNPD
（配列番号３２８）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３２９で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
NEKLRKPKHKKLKQP
（配列番号３２９）
また、好ましくは、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質のＮ末端領域は、配列番号３３０で表されるアミノ酸配列又は本明細書に記載されるその配列変異体を含む又はからなる。
NEKLRKPKHKKLKQPADG
（配列番号３３０）
好ましくは、本発明に係るタンパク質は、免疫原性ペプチドを更に含む。一般に、免疫原性ペプチドは、本発明に係るペプチドの免疫原性を増加させる。この目的のために、免疫原性ペプチドは、それ自体、免疫原性であり、即ち免疫応答を誘発することができる。例えば、免疫原性ペプチドは、前記したＨＢｓＡｇなどの本発明に係るペプチドと異なる抗原／免疫原を含むことができる。多くの免疫原性ペプチドが当技術分野で知られている。更に、例えば、Ｆｌｏｗｅｒ Ｄ．Ｒ．， ２０１３， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９（１２）： ７４９－７５３： Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓに記載されるように、免疫原性ペプチドをどのように設計できるかは当業者によく知られている。
本発明に係るタンパク質は、当技術分野で知られたリンカー配列、例えば、「ＧＳ－リンカー」を更に含むことができる。
本発明に係るタンパク質は、好ましくは少なくとも２０個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸、好ましくは少なくとも６０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも７０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも８０個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも９０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１００個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも１５０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも２００個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも２５０個のアミノ酸、更により好ましくは少なくとも３００個のアミノ酸、最も好ましくは少なくとも３５０個又は少なくとも４００個のアミノ酸の長さを有する。
更なる態様において、本発明は、本明細書に記載の本発明に係るペプチド又は本明細書に記載の本発明に係るタンパク質を含むウイルス様粒子も提供する。
本明細書で使用するとき、「ウイルス様粒子」（「ＶＬＰ」）は、特に、幾つかのウイルスのいずれかに由来する非複製性のウイルスシェルを意味する。ＶＬＰは、一般に、限定するものではないが、キャプシド、コート、シェル、表面、及び／又はエンベロープタンパク質、又はこれらのタンパク質に由来する粒子形成ポリペプチドと呼ばれるタンパク質などの１以上のウイルスタンパク質で構成される。ＶＬＰは、適切な発現系でのタンパク質の組換え発現により自然発生的に形成され得る。特定のＶＬＰを生成する方法は、当技術分野で知られている。ウイルスタンパク質の組換え発現後のＶＬＰの存在は、電子顕微鏡法、生物物理学的特性などにより、当技術分野で知られている従来の技術を使用して検出することができる。更に、ＶＬＰは、知られた技術、例えば、密度勾配遠心分離により単離され、特徴的な密度バンディングにより同定することができる。例えば、Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｊ． ６０： １４４５－１４５６； ａｎｄ Ｈａｇｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒａｌ． ６８：４５０３－４５０５； Ｖｉｎｃｅｎｔｅ， Ｊ Ｉｎｖｅｒｔｅｂｒ Ｐａｔｈｏｌ．， ２０１１； Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ－Ｏｈｒｕｍ ａｎｄ Ｒｏｓｓ， Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ３５４： ５３０７３， ２０１２を参照。
例えば、ＨＢｓＡｇ又は別のウイルスタンパク質が十分な濃度で存在する場合、ウイルス様粒子はＤＮＡなしで自然発生的に組み立てられ、非感染性の免疫原性構築物をもたらす。同時投与により、免疫系の活性化が可能になり、本発明に係るペプチドに対する抗体応答が増大する。
したがって、本明細書に記載の本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むウイルス様粒子は、特に、配列番号１を含む、本発明に係るペプチド又はタンパク質を含むウイルス様粒子（ＶＬＰ）である。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むＶＬＰの好ましい実施形態は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質の好ましい実施形態に対応する。
一般に、ＶＬＰは、ウイルス複製に必要なウイルス成分を有しないので、ウイルスの高度に弱毒化された形態を表す。ＶＬＰは、被験体に投与されると、プラスモジウムに対する免疫応答を誘発することができるポリペプチド（例えば、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質）を提示することができる。ウイルス様粒子及びその製造方法は公知であり、当業者によく知られており、幾つかのウイルス由来のウイルスタンパクがＶＬＰを形成することが知られており、例えば、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３８０： ３５３－６４ （１９９９））、セムリキフォレストウイルス（Ｎｏｔｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３８０： ３４１－５２ （１９９９））、ヒトポリオーマウイルス（Ｇｏｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７３： ４４６５－９ （１９９９））、ロタウイルス（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｃｃｉｎｅ １７： １００５－１３ （１９９９））、パルボウイルス（Ｃａｓａｌ， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ ２９， Ｐａｒｔ ２， ｐｐ １４１－ １５０ （１９９９））、イヌパルボウイルス（Ｈｕｒｔａｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒａｌ． ７０： ５４２２－９ （１９９６））、Ｅ型肝炎ウイルス（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒａｌ． ７１： ３５ ７２０７－１３ （１９９７））、及びニューカッスル病ウイルスなどが挙げられる。例えば、本発明に係るペプチドを含むキメラＶＬＰは、ＨＢｓＡｇベースのＶＬＰであり得る。そのようなＶＬＰの形成は、任意の好適な技術により検出することができる。培地中のＶＬＰの検出のために当技術分野で知られた好適な技術の例としては、例えば、電子顕微鏡技術、動的光散乱（ＤＬＳ）、選択的クロマトグラフィー分離（例えば、イオン交換、疎水性相互作用、及び／又はＶＬＰのサイズ排除クロマトグラフィー分離が挙げられる）及び密度勾配遠心分離が挙げられる。
更なる態様では、本発明は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子も提供する。
本明細書で使用するとき、「タンパク質ナノ粒子」は、特に、マルチサブユニット、タンパク質ベースの多面体形状の構造を意味する。サブユニットはそれぞれ、タンパク質又はポリペプチド（例えば、グリコシル化ポリペプチド）、及び任意に次の単一又は複数の特徴部分、即ち、核酸、補欠分子族、有機及び無機化合物から構成される。タンパク質ナノ粒子の非限定的な例としては、フェリチンナノ粒子（例えば、Ｚｈａｎｇ， Ｙ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｃｉ．， １２：５４０６－５４２１， ２０１１参照、これを参照により本明細書に援用する）、エンカプシンナノ粒子（例えば、Ｓｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ． ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １５：９３９－９４７， ２００８参照、これを参照により本明細書に援用する）、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ（ＳＯＲ）ナノ粒子（例えば、Ｕｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３１１ ：９９６－１０００， ２００６参照、これを参照により本明細書に援用する）、ルマジンシンターゼナノ粒子（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ３０６： １０９９－１１１４， ２００１参照）、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子（例えば、Ｉｚａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９６： １２４０－１２４５， １９９９参照、これを参照により本明細書に援用する）が挙げられる。フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、及びピルビン酸デヒドロゲナーゼは、それぞれ２４、６０、２４、６０、及び６０個のタンパク質サブユニットで構成される場合がある、球状タンパク質複合体に自己組織化する単量体タンパク質である。好ましくは、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼモノマーは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質に連結され、その表面上に提示された抗原／エピトープを提示するタンパク質ナノ粒子に自己組織化する。これは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質に対する免疫応答を刺激するために被験体に投与することができる。
したがって、本明細書に記載の本発明に係る免疫原を含むタンパク質ナノ粒子粒子は、特に、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子である。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子の好ましい実施形態は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質の好ましい実施形態に対応する。
例えば、タンパク質ナノ粒子は、開示されたペプチドのいずれか１つ以上を含むことができ、タンパク質ナノ粒子は、好ましくは、本明細書に記載の本発明に係る抗体に特異的に結合する。
ナノ粒子の非限定的な例としては、フェリチンナノ粒子、エンカプスリンナノ粒子、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ（ＳＯＲ）ナノ粒子が挙げられ、これらは、フェリチンタンパク質、エンカプスリンタンパク質、及びＳＯＲタンパク質をそれぞれ含む単量体サブユニットのアセンブリから構成される。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子を構築するために、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、通常、タンパク質ナノ粒子（例えば、フェリチンタンパク質、エンカプスリンタンパク質、又はＳＯＲタンパク質）のサブユニットに結合される。融合タンパク質は、適切な条件下で自己組織化しナノ粒子になる。
したがって、好ましくは、タンパク質ナノ粒子は、フェリチンナノ粒子、エンカプスリンナノ粒子、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ（ＳＯＲ）ナノ粒子、ルマジンシンターゼナノ粒子、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子である。より好ましくは、タンパク質ナノ粒子は、フェリチンナノ粒子である。
フェリチンナノ粒子及び免疫化目的（例えば、インフルエンザ抗原に対する免疫化）のためのその使用は、当技術分野で開示されている（例えば、Ｋａｎｅｋｉｙｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４９９： １０２－１０６， ２０１３を参照、この全体を参照により本明細書に援用する）。したがって、好ましいタンパク質ナノ粒子は、フェリチンナノ粒子である。例えば、開示された免疫原のいずれか（特に、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質）を、フェリチンポリペプチド又は異なるフェリチンポリペプチド同士のハイブリッドに結合させて、フェリチンタンパク質ナノ粒子を構築することができる。したがって、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子は、好ましくはフェリチンナノ粒子である。
フェリチンは、あらゆる動物、細菌、及び植物に見られる球状タンパク質であり、主に、ミネラル化したコアとの間で水和鉄イオン及びプロトンの輸送を通して、多核Ｆｅ（ＩＩＩ）２Ｏ３形成の速度と位置を制御するように作用する。球状のフェリチンは、分子量が約１７～２０ｋＤａのポリペプチドである単量体サブユニットで構成される。そのような単量体サブユニットの配列の一例は、配列番号３３１で表される。

フェリチンポリペプチド：
MLSKDIIKLLNEQVNKEMNSSNLYMSMSSWCYTHSLDGAGLFLFDHAAEEYEHAKKLIVFLNENNVPVQLTSISAPEHKFEGLTQIFQKAYEHEQHISESINNIVDHAIKGKDHATFNFLQWYVAEQHEEEVLFKDILDKIELIGNENHGLYLADQYVKGIAKSRKS
（配列番号３３１）
球状のフェリチンは、２４個の単量体サブユニットタンパク質を含み、４３２個の対称性を持つカプシド様構造を有する。フェリチンナノ粒子を構築する方法は、当業者に知られており、本明細書に更に記載されている（例えば、Ｚｈａｎｇ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｃｉ．， １２：５４０６－５４２１， ２０１１参照、この全体を参照により本明細書に援用する）。
例えば、フェリチンポリペプチドは、大腸菌フェリチン、ヘリコバクターピロリフェリチン、ヒト軽鎖フェリチン、ウシガエルフェリチン、又はそのハイブリッド、例えば、大腸菌－ヒトハイブリッドフェリチン、大腸菌－ウシガエルハイブリッドフェリチン、又はヒト－ウシガエルハイブリッドフェリチンであることができる。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質と組み合わされるフェリチンポリペプチド及びフェリチンポリペプチドをコードする核酸配列の例示的なアミノ酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）、例えば、アクセッション番号ＺＰ ０３０８５３２８、ＺＰ ０６９９０６３７、ＥＪＢ６４３２２．ｌ、ＡＡＡ３５８３２、ＮＰ ０００１３７ ＡＡＡ４９５３２、ＡＡＡ４９５２５、ＡＡＡ４９５２４、及びＡＡＡ４９５２３（これらは、２０１７年４月１９日に入手可能なものとして、参照によりその全体を本明細書に具体的に援用する）に見られる。好ましくは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、配列番号３３１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９７％）のアミノ酸配列を含むフェリチンタンパク質に結合される。
好ましくは、フェリチンポリペプチドは、ヘリコバクターピロリフェリチン（例えば、配列番号３３１に示されるフェリチンポリペプチド）である。より好ましくは、フェリチンポリペプチドは、Ｃ３１Ｓ、Ｃ３１Ａ、又はＣ３１Ｖ置換などの３１位のシステイン残基の置換を含む。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、好ましくはフェリチンポリペプチドの位置３１にシステイン残基の置換（例えば、Ｃ３１Ｓ、Ｃ３１Ａ、又はＣ３１Ｖ置換）を更に含むヘリコバクターピロリフェリチン（例えば、配列番号３３１で示されるフェリチンポリペプチド）に結合することができる。
好ましくは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、エンカプスリンポリペプチドに結合させて、エンカプスリンナノ粒子を構築することができる。したがって、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子は、好ましくはエンカプスリンナノ粒子である。エンカプスリンタンパク質は、酵素をパッケージ化するための最小区画として機能する巨大タンパク質アセンブリを形成するリノシン様タンパク質としても知られる細菌タンパク質の保存されたファミリーである。エンカプスリンアセンブリは、分子量が約３０ｋＤａのポリペプチドである単量体サブユニットで構成される。そのような単量体サブユニットの配列の一例は、配列番号３３２として提供される。

エンカプスリンポリペプチド：
MEFLKRSFAPLTEKQWQEIDNRAREIFKTQLYGRKFVDVEGPYGWEYAAHPLGEVEVLSDENEVVKWGLRKSLPLIELRATFTLDLWELDNLERGKPNVDLSSLEETVRKVAEFEDEVIFRGCEKSGVKGLLSFEERKIECGSTPKDLLEAIVRALSIFSKDGIEGPYTLVINTDRWINFLKEEAGHYPLEKRVEECLRGGKIITTPRIEDALVVSERGGDFKLILGQDLSIGYEDREKDAVRLFITETFTFQVVNPEALILLKF
（配列番号３３２）
生成後、単量体サブユニットは、６０個の単量体サブユニットを含む球状エンカプスリンアセンブリに自己組織化する。エンカプスリンナノ粒子を構築する方法は、当業者に知られており、本明細書に更に記載される（例えば、Ｓｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ． ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １５：９３９－９４７， ２００８参照、この全体を参照により本明細書に援用する）。具体的な例においては、エンカプスリンポリペプチドは、大腸菌又はテルモトガマリティマエンカプスリンなどの細菌エンカプスリンである。
本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質と組み合わせられる例示的なエンカプスリン配列は、配列番号３３２に示される。
好ましくは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、硫黄オキシゲナーゼレダクターゼ（ＳＯＲ）ポリペプチドに結合させて、ＳＯＲナノ粒子を構築することができる。したがって、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子は、好ましくはＳＯＲナノ粒子である。ＳＯＲタンパク質は、微生物タンパク質である（例えば、２４個のサブユニットタンパク質アセンブリを形成する好熱好酸性古細菌アシディアヌスアンビバレンス由来）。ＳＯＲナノ粒子を構築する方法は、当業者に知られている（例えば、Ｕｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３１１：９９６－１０００， ２００６参照、この全体を参照により本明細書に援用する）。
更に、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、ルマジンシンターゼポリペプチドに結合して、ルマジンシンターゼナノ粒子を構築することもできる。したがって、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子は、好ましくはルマジンシンターゼナノ粒子である。
更に、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼポリペプチドに結合させて、ピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子を構築することができる。したがって、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むタンパク質ナノ粒子は、好ましくはピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子である。
タンパク質ナノ粒子の更なる好ましい例、及びそれを得るための方法は、Ｗａｒａｎｇｋａｎａ Ｌｏｈｃｈａｒｏｅｎｋａｌ， Ｌｉｙｉｎｇ Ｗａｎｇ， Ｙｉ Ｃｈａｒｌｉｅ Ｃｈｅｎ， ａｎｄ Ｙｏｎ Ｒｏｊａｎａｓａｋｕｌ， “Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，” ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ｖｏｌ． ２０１４， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ １８０５４９， １２ ｐａｇｅｓ， ２０１４． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１４／１８０５４９（これらを参照により本明細書に援用する）に記載されている。
好ましくは、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、例えば、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質などのナノ粒子タンパク質のＮ末端又はＣ末端に、当技術分野で知られるＧＳリンカーなどのリンカーで結合される。構築物は、ＨＥＫ ２９３細胞中で作製されることが好ましい。これは、特に、融合タンパク質が、それらの細胞から分泌され、ナノ粒子に自己組織化し得るからである。ナノ粒子は、例えば、幾つかの異なるクロマトグラフィー手続（例えば、Ｍｏｎｏ Ｑ（陰イオン交換））に続いてサイズ排除（ＳＵＰＥＲＯＳＥ（登録商標）６）クロマトグラフィーなどの知られた技術を使用して精製することができる。
本発明は、また、（ｉ）本発明に係るペプチド及び（ｉｉ）ナノ粒子タンパク質の単量体サブユニット、例えば、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質、又は単量体サブユニットの自己アッセンブリを球状のタンパク質にすることができる、その任意の部分を含む融合タンパク質も提供する。特に単量体サブユニットが、その表面に本発明に係るペプチドを提示するナノ粒子に自己組織化することができる限り、任意の知られたナノ粒子タンパク質（例えば、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質）の単量体サブユニットに由来するアミノ酸配列を使用して、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質との融合タンパク質を製造することができる。
融合タンパク質は、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質などのナノ粒子タンパク質の単量体サブユニットポリペプチドの完全長配列を含む必要はない。単量体サブユニットポリペプチドの部分又は領域は、その部分が単量体サブユニットの自己アセンブリを球状タンパク質に導くアミノ酸配列を含む限り利用することができる。
幾つかの実施形態では、単量体フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼサブユニットのアミノ酸配列への変異を操作することが有用であり得る。例えば、融合タンパク質に有益な特性（例えば、半減期）を与えるために、酵素認識部位又はグリコシル化部位などの部位を変更することが有用であり得る。
本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質の、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質への融合は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含む融合タンパク質の部分が、単量体フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼサブユニットの球状タンパク質への自己組織化を妨げず、融合タンパク質のフェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質部分が、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質の免疫応答を誘発する能力を妨げないように行われるべきであることを当業者は理解するであろう。
一般に、本発明に係るナノ粒子タンパク質及びペプチド又は本発明に係るタンパク質は、いずれかの部分の活性に影響を与えることなく直接的に互いに結合させることができる。或いは、本発明に係るナノ粒子タンパク質及びペプチド又は本発明に係るタンパク質は、リンカー（スペーサーとも呼ばれる）配列を使用して結合される。例えば、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質及び本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、いずれかの部分の活性に影響を与えることなく直接的に互いに結合させることができる。或いは、フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質及び本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、リンカー（スペーサーとも呼ばれる）配列を使用して結合される。
リンカー配列は、融合タンパク質のフェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼ部分、及び本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含む融合タンパク質の部分を、互いに対して、融合タンパク質がナノ粒子への組織化能力を維持し、またプラスモジウムに対する免疫応答を誘発するように配置するように設計してもよい。
好ましくは、リンカー配列はアミノ酸を含む。使用するのに好ましいアミノ酸は、小さな側鎖を有するもの及び／又は荷電していないものである。そのようなアミノ酸は、融合タンパク質の適切な折り畳み及び活性を妨げる可能性が低い。したがって、リンカー配列に単独又は組み合わせて使用するのに好ましいアミノ酸は、セリン、グリシン、及びアラニンである。そのようなリンカー配列の一例は、ＳＧＧである。必要に応じて、アミノ酸を追加又は削除することができる。当業者は、タンパク質ナノ粒子の構築のための適切なリンカー配列を決定することができる。
好ましくは、タンパク質ナノ粒子は、約５００～４６００ｋＤａなどの１００～５０００ｋＤａの分子量を有する。より好ましくは、フェリチンナノ粒子は、約６５０ｋＤａのおおよその分子量を有し、エンカプスリンナノ粒子は、約２１００ｋＤａのおおよその分子量を有し、ＳＯＲナノ粒子は、約１０００ｋＤａのおおよその分子量を有し、ルマジンシンターゼナノ粒子は、約４０００ｋＤａのおおよその分子量を有し、ピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子は、約４６００ｋＤａのおおよその分子量を有し、タンパク質ナノ粒子は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含む。
フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質に結合された本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質は、典型的には、フェリチンナノ粒子、エンカプスリンナノ粒子、ＳＯＲナノ粒子、ルマジンシンターゼナノ粒子、及びピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子とそれぞれ呼ばれるマルチサブユニットタンパク質ナノ粒子に自己組織化できる。本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含むナノ粒子は、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質を含まない天然フェリチン、エンカプスリン、ＳＯＲ、ルマジンシンターゼ、又はピルビン酸デヒドロゲナーゼナノ粒子と実質的に同一の構造特性を有する。即ち、それらは、（それぞれ）２４、６０、２４、６０、又は６０個のサブユニットを含み、同様の対応する対称性を有する。
また、好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、又は本発明に係るタンパク質ナノ粒子は、以下に記載する本発明に係る抗体に特異的に結合し、好ましくは１μＭ以下のＫｄで結合する。
本明細書で使用するとき、「Ｋｄ」は、ポリペプチド－リガンド相互作用又は抗体－抗原相互作用などの所定の相互作用の解離定数を意味する。例えば、抗体（例えば、以下に記載の本発明に係る抗体）と抗原（例えば、本発明に係るペプチド又は本発明に係るタンパク質）との二分子相互作用については、二分子相互作用の個々の成分の濃度を複合体の濃度で除したものである。抗体：抗原相互作用のＫｄを決定する方法は、当業者によく知られている。
本発明に係る抗体
本発明に係るペプチドへの抗体結合
更なる態様では、本発明は、本発明に係るペプチドに（特異的に）結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。換言すれば、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、本発明に係るペプチドに対応するエピトープ、特にＣＳＰエピトープを認識することができる。したがって、本発明に係る抗体は、ＣＳＰの機能的に重要な領域Ｉの近傍の、ＣＳＰのＮ末端とＮＡＮＰリピート領域との間の接合部に位置するＣＳＰエピトープに結合する。
そのエピトープ、即ち、本発明に係るペプチドに結合する抗体は、驚くべきことに、ｉｎ ｖｉｖｏでの肝臓寄生体の負荷量を大幅に低減することが見出され、これは、そのような抗体が、（ｉ）スポロゾイト侵入及び（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける肝臓ステージでの寄生体の増殖を強力に阻害できることを示す。それにより、個体における疾患を予防及び／又は治療することができるだけでなく、集団における疾患の広がりも抑制することができる。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。また、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、好ましくはヒトモノクローナル抗体である。更に、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、組換え抗体であることも好ましい。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃ部分を含む。より好ましくは、Ｆｃ部分は、ヒト起源、例えばヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来し、ヒトＩｇＧ１が特に好ましい。
本明細書で使用するとき、用語「Ｆｃ部分」とは、パパイン切断部位の直ぐ上流のヒンジ領域（例えば、重鎖定常領域の最初の残基が１１４であるとすると、ネイティブＩｇＧにおける残基２１６）で始まり、免疫グロブリン重鎖のＣ末端で終わる免疫グロブリン重鎖の部分に由来する配列を指す。したがって、Ｆｃ部分は、完全Ｆｃ部分又はその一部（例えば、ドメイン）であってよい。完全Ｆｃ部分は、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメイン（例えば、ＥＵアミノ酸位置２１６～４４６）を少なくとも含む。時に、追加のリジン残基（Ｋ）がＦｃ部分のＣ末端に存在するが、多くの場合、成熟抗体から切断される。Ｆｃ部分内のアミノ酸位置には、それぞれ、当技術分野において認識されているＫａｂａｔのＥＵ付番システムにしたがって番号が振られている。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８３ ａｎｄ １９８７を参照。
好ましくは、本発明において、Ｆｃ部分は、ヒンジ（例えば、上方、中央、及び／又は下方ヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、又はこれらの変異体、一部、若しくは断片のうちの少なくとも１つを含む。好ましい実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン又はＣＨ３ドメインを少なくとも含む。より好ましくは、Ｆｃ部分は、完全Ｆｃ部分である。また、Ｆｃ部分は、天然Ｆｃ部分に対して１以上のアミノ酸挿入、欠失、又は置換を含んでいてもよい。例えば、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、又はＣＨ３ドメイン（又はこれらの一部）のうちの少なくとも１つが欠失していてもよい。例えば、Ｆｃ部分は、（ｉ）ＣＨ２ドメイン（又はその一部）に融合しているヒンジドメイン（又はその一部）、（ｉｉ）ＣＨ３ドメイン（又はその一部）に融合しているヒンジドメイン（又はその一部）、（ｉｉｉ）ＣＨ３ドメイン（又はその一部）に融合しているＣＨ２ドメイン（又はその一部）、（ｉｖ）ヒンジドメイン（又はその一部）、（ｖ）ＣＨ２ドメイン（又はその一部）、又は（ｖｉ）ＣＨ３ドメイン又はその一部を含んでいてもよく、これらからなっていてもよい。
天然Ｆｃ部分によって付与される少なくとも１つの望ましい機能を保持しながら、天然免疫グロブリン分子の完全Ｆｃ部分とアミノ酸配列が異なるようにＦｃ部分を改変し得ることを当業者であれば理解するであろう。かかる機能としては、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）の結合、抗体の半減期の変更、ＡＤＣＣ機能、プロテインＡの結合、プロテインＧの結合、及び補体の結合が挙げられる。天然Ｆｃ部分のどこがかかる機能に関与する及び／又は必須であるかは、当業者に周知である。
例えば、補体カスケードを活性化するために、Ｃ１ｑは、抗原性標的に結合している少なくとも２分子のＩｇＧ１又は１分子のＩｇＭに結合する（Ｗａｒｄ，Ｅ．Ｓ．，ａｎｄ Ｇｈｅｔｉｅ，Ｖ．，Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１９９５）７７－９４）。Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．は、アミノ酸残基３１８～３３７を含む重鎖領域が補体結合に関与していると記載している（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（１９８５）１６１－２０６）。Ｄｕｎｃａｎ，Ａ．Ｒ．及びＷｉｎｔｅｒ，Ｇ．（Ｎａｔｕｒｅ ３３２（１９８８）７３８－７４０）は、部位特異的突然変異誘発を使用して、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０、及びＬｙｓ３２２がＣ１ｑに対する結合部位を形成すると報告した。Ｃ１ｑの結合におけるＧｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０、及びＬｙｓ３２２残基の役割は、これら残基を含有する短い合成ペプチドが補体媒介性溶解を阻害する能力によって確認された。
例えば、ＦｃＲ結合は、造血細胞における特殊な細胞表面受容体であるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と（抗体の）Ｆｃ部分との相互作用によって媒介され得る。Ｆｃ受容体は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、抗体でコーティングされた病原体の免疫複合体の食作用による除去と、抗体依存性細胞媒介細胞傷害作用（ＡＤＣＣ；Ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｇ．，ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．４９（１９９１）５１１－５２４）を介する、対応する抗体でコーティングされた赤血球及び様々な他の細胞標的（例えば、腫瘍細胞）の溶解とを両方媒介することが示されている。ＦｃＲは、免疫グロブリンクラスに対する特異性によって定義される；ＩｇＧ抗体に対するＦｃ受容体はＦｃγＲと称され、ＩｇＥの場合はＦｃεＲと称され、ＩｇＡの場合はＦｃαＲと称され、新生児Ｆｃ受容体はＦｃＲｎと称される。Ｆｃ受容体結合は、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ，Ｊ．Ｖ．，ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ｊ．Ｐ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（１９９１）４５７－４９２；Ｃａｐｅｌ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４（１９９４）２５－３４；ｄｅ Ｈａａｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６（１９９５）３３０－３４１；及びＧｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７６（１９９８）２３１－２４８に記載されている。
ネイティブＩｇＧ抗体のＦｃドメイン（ＦｃγＲ）による受容体の架橋は、食作用、抗体依存性細胞傷害作用、及び炎症メディエータの放出を含む広範なエフェクタ機能に加えて、免疫複合体のクリアランス及び抗体産生の調節も誘発する。したがって、受容体の架橋を提供するＦｃ部分（ＦｃγＲ）が好ましい。ヒトでは、３つのクラスのＦｃγＲが特徴付けられている。即ち、（ｉ）高い親和性で単量体ＩｇＧに結合し、マクロファージ、単球、好中球、及び好酸球で発現するＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；（ｉｉ）中～低親和性で複合体化ＩｇＧに結合し、広く、特に白血球で発現し、抗体媒介性免疫において中心的な役割を果たすことが知られており、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、及びＦｃγＲＩＩＣに分類することができ、免疫系において様々な機能を発揮するが、同様の低親和性でＩｇＧ－Ｆｃに結合し、これら受容体のエクトドメインが高度に相同であるＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；並びに（ｉｉｉ）中～低親和性でＩｇＧに結合し、ＮＫ細胞、マクロファージ、好酸球、及び幾つかの単球、並びにＴ細胞でみられ、ＡＤＣＣを媒介するＦｃγＲＩＩＩＡ及び好中球で高度に発現するＦｃγＲＩＩＩＢの２つのタイプとして存在するＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）である。ＦｃγＲＩＩＡは、殺傷に関与する多くの細胞（例えば、マクロファージ、単球、好中球）でみられ、殺傷プロセスを活性化することができると考えられる。ＦｃγＲＩＩＢは、阻害プロセスにおいて役割を果たすと考えられ、Ｂ細胞、マクロファージ、並びに肥満細胞及び好酸球でみられる。重要なことに、全てのＦｃγＲＩＩＢのうちの７５％が肝臓でみられる（Ｇａｎｅｓａｎ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，２０１２：ＦｃγＲＩＩｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｃｌｅａｒｓ ｓｍａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８９：４９８１－４９８８）。ＦｃγＲＩＩＢは、ＬＳＥＣと呼ばれる肝臓洞様血管内皮及び肝臓のクッパー細胞で多量に発現し、ＬＳＥＣは、小免疫複合体のクリアランスの主な部位である（Ｇａｎｅｓａｎ，Ｌ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，２０１２：ＦｃγＲＩＩｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｃｌｅａｒｓ ｓｍａｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８９：４９８１－４９８８）。
したがって、本発明では、ＦｃγＲＩＩｂに結合することができるかかる抗体及びその抗原結合断片、例えば、ＦｃγＲＩＩｂに結合するためのＦｃ部分、特にＦｃ領域を含む抗体、例えば、ＩｇＧ型抗体が好ましい。更に、Ｃｈｕ，Ｓ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，２００８：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｏｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＦｃγＲＩＩｂ ｗｉｔｈ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４５，３９２６－３９３３によって記載されている通り、突然変異Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを導入することによってＦｃ部分を改変してＦｃγＲＩＩＢの結合を強化することが可能である。それによって、免疫複合体のクリアランスを強化することができる（Ｃｈｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４：Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ＩｇＥ Ｉｎ Ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ Ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂｙ Ｘｍａｂ７１９５，Ａｎ Ｆｃ－Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｗｉｔｈ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦｃγＲＩＩｂ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。したがって、本発明では、特にＣｈｕ，Ｓ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，２００８：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｏｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＦｃγＲＩＩｂ ｗｉｔｈ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４５，３９２６－３９３３に記載されている通り、突然変異Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを有する改変されたＦｃ部分を含む係る抗体又はその抗原結合断片が好ましい。
Ｂ細胞では、更なる免疫グロブリン産生及び例えばＩｇＥクラスへのアイソタイプスイッチを抑制する機能を有すると考えられる。マクロファージでは、ＦｃγＲＩＩＢは、ＦｃγＲＩＩＡを介して媒介されたとき食作用を阻害する作用を有する。好酸球及び肥満細胞では、ｂ形態は、ＩｇＥのその別個の受容体への結合を通してこれら細胞の活性化を抑制するのに役立ち得る。
ＦｃγＲＩ結合に関しては、ネイティブＩｇＧにおけるＥ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、及びＰ３２９のうちの少なくとも１つを改変すると、ＦｃγＲＩへの結合が減少する。２３３位～２３６位におけるＩｇＧ２残基をＩｇＧ１及びＩｇＧ４に置換すると、ＦｃγＲＩへの結合が１０３倍減少し、抗体感作赤血球に対するヒト単球応答が排除された（Ａｒｍｏｕｒ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（１９９９）２６１３－２６２４）。ＦｃγＲＩＩ結合に関しては、例えば、Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｒ２９２、及びＫ４１４のうちの少なくとも１つのＩｇＧ突然変異について、ＦｃγＲＩＩＡの結合減少がみられる。ＦｃγＲＩＩＩ結合に関しては、例えば、Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｓ２３９、Ｅ２６９、Ｅ２９３、Ｙ２９６、Ｖ３０３、Ａ３２７、Ｋ３３８、及びＤ３７６のうちの少なくとも１つの突然変異について、ＦｃγＲＩＩＩＡへの結合減少がみられる。Ｆｃ受容体についてのヒトＩｇＧ１における結合部位のマッピング、上述の突然変異部位、並びにＦｃγＩＲ及びＦｃγＲＩＩＡに対する結合を測定する方法は、Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２００１）６５９１－６６０４に記載されている。
重要なＦｃγＲＩＩに対する結合に関しては、ネイティブＩｇＧ Ｆｃの２つの領域、即ち、（ｉ）ＩｇＧ Ｆｃの下方ヒンジ部位、特に、アミノ酸残基Ｌ、Ｌ、Ｇ、Ｇ（２３４～２３７、ＥＵ付番）、及び（ｉｉ）ＩｇＧ ＦｃのＣＨ２ドメインの隣接領域、特に、下方ヒンジ領域に隣接する上方ＣＨ２ドメイン、例えば、Ｐ３３１の領域におけるループ及び鎖は、ＦｃγＲＩＩ及びＩｇＧの相互作用にとって重要であると考えられる（Ｗｉｎｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：５３１３－５３１８）。更に、ＦｃγＲＩは、ＩｇＧ Ｆｃにおける同じ部位に結合すると考えられ、一方、ＦｃＲｎ及びプロテインＡは、ＩｇＧ Ｆｃにおける異なる部位（ＣＨ２－ＣＨ３界面であると考えられる）に結合する（Ｗｉｎｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：５３１３－５３１８）。
例えば、Ｆｃ部分は、ＦｃＲｎの結合又は半減期の延長に必要であることが当技術分野において公知であるＦｃ部分の部分を少なくとも含んでいてもよく、又はからなっていてもよい。それに代えて又はそれに加えて、本発明の抗体のＦｃ部分は、プロテインＡの結合に必要であることが当技術分野において公知である部分を少なくとも含む、及び／又は本発明の抗体のＦｃ部分は、プロテインＧの結合に必要であることが当技術分野において公知であるＦｃｃ分子の一部を少なくとも含む。好ましいＦｃ部分は、ＦｃγＲの結合に必要であることが当技術分野において公知である部分を少なくとも含む。したがって、上に概説した通り、好ましいＦｃ部分は、（ｉ）ネイティブＩｇＧ Ｆｃの下方ヒンジ部位、特に、アミノ酸残基Ｌ、Ｌ、Ｇ、Ｇ（２３４～２３７、ＥＵ付番）、及び（ｉｉ）ネイティブＩｇＧ ＦｃのＣＨ２ドメインの隣接領域、特に、下方ヒンジ領域に隣接する上方ＣＨ２ドメイン、例えばＰ３３１の領域、例えば、ネイティブＩｇＧ Ｆｃのアミノ酸３２０～３４０（ＥＵ付番）等のＰ３３１周辺のネイティブＩｇＧ Ｆｃの上方ＣＨ２ドメインにおける少なくとも３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の連続するアミノ酸の領域におけるループ及び鎖を少なくとも含み得る。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃ領域を含む。本明細書で使用するとき、用語「Ｆｃ領域」とは、抗体重鎖の２以上のＦｃ部分によって形成される免疫グロブリンの部分を指す。例えば、Ｆｃ領域は、単量体又は「単鎖」Ｆｃ領域（即ち、ｓｃＦｃ領域）であってよい。単鎖Ｆｃ領域は、（例えば、単一の連続する核酸配列にコードされている）単一のポリペプチド鎖内で結合しているＦｃ部分で構成される。例示的なｓｃＦｃ領域は、国際公開第２００８／１４３９５４ Ａ２号に開示されている。好ましくは、Ｆｃ領域は、二量体Ｆｃ領域である。「二量体Ｆｃ領域」又は「ｄｃＦｃ」は、２つの別個の免疫グロブリン重鎖のＦｃ部分によって形成される二量体を指す。二量体Ｆｃ領域は、２つの同一のＦｃ部分のホモ二量体（例えば、天然免疫グロブリンのＦｃ領域）又は２つの非同一のＦｃ部分のヘテロ二量体であってよい。
Ｆｃ領域のＦｃ部分は、同じ又は異なるクラス及び／又はサブクラスであってよい。例えば、Ｆｃ部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブクラスの免疫グロブリン（例えば、ヒト免疫グロブリン）に由来していてよい。好ましくは、Ｆｃ領域のＦｃ部分は、同じクラス及びサブクラスである。しかし、Ｆｃ領域（又はＦｃ領域の１以上のＦｃ部分）はキメラであってもよく、キメラＦｃ領域は、異なる免疫グロブリンクラス及び／又はサブクラスに由来するＦｃ部分を含み得る。例えば、二量体又は単鎖Ｆｃ領域のＦｃ部分のうちの少なくとも２つは、異なる免疫グロブリンクラス及び／又はサブクラスに由来していてよい。それに加えて又はそれに代えて、キメラＦｃ領域は、１以上のキメラＦｃ部分を含み得る。例えば、キメラＦｃ領域又は部分は、第１のサブクラスの免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ３サブクラス）の免疫グロブリンに由来する１以上の部分を含み得るが、一方、Ｆｃ領域又は部分の残りは、異なるサブクラスである。例えば、ＦｃポリペプチドのＦｃ領域又は部分は、第１のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４サブクラス）の免疫グロブリンに由来するＣＨ２及び／又はＣＨ３ドメインと、第２のサブクラス（例えば、ＩｇＧ３サブクラス）の免疫グロブリンに由来するヒンジ領域とを含み得る。例えば、Ｆｃ領域又は部分は、第１のサブクラス（例えば、ＩｇＧ４サブクラス）の免疫グロブリンに由来するヒンジ及び／又はＣＨ２ドメインと、第２のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ３サブクラス）の免疫グロブリンに由来するＣＨ３ドメインとを含み得る。例えば、キメラＦｃ領域は、第１のサブクラス（例えば、ＩｇＧ４サブクラス）の免疫グロブリンに由来するＦｃ部分（例えば、完全Ｆｃ部分）と、第２のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ３サブクラス）の免疫グロブリンに由来するＦｃ部分とを含み得る。例えば、Ｆｃ領域又は部分は、ＩｇＧ４免疫グロブリンに由来するＣＨ２ドメインと、ＩｇＧ１免疫グロブリンに由来するＣＨ３ドメインとを含み得る。例えば、Ｆｃ領域又は部分は、ＩｇＧ４分子に由来するＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメインと、ＩｇＧ１分子に由来するＣＨ３ドメインとを含み得る。例えば、Ｆｃ領域又は部分は、抗体の特定のサブクラスに由来するＣＨ２ドメインの一部、例えば、ＣＨ２ドメインのＥＵ２９２位～３４０位を含み得る。例えば、Ｆｃ領域又は部分は、ＩｇＧ４部分に由来するＣＨ２の２９２位～３４０位のアミノ酸とＩｇＧ１部分に由来するＣＨ２の残りとを含み得る（或いは、ＣＨ２の２９２～３４０は、ＩｇＧ１部分に由来し、ＣＨ２の残りはＩｇＧ４部分に由来していてもよい）。
更に、Ｆｃ領域又は部分は、（それに加えて又はそれに代えて）例えば、キメラヒンジ領域を含み得る。例えば、キメラヒンジは、例えば、一部はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４分子（例えば、上方及び下方の中央ヒンジ配列）に由来し得、一部はＩｇＧ３分子（例えば、中央ヒンジ配列）に由来し得る。別の例では、Ｆｃ領域又は部分は、一部がＩｇＧ１分子に由来し、一部がＩｇＧ４分子に由来するキメラヒンジを含み得る。別の例では、キメラヒンジは、ＩｇＧ４分子由来の上方及び下方ヒンジドメインと、ＩｇＧ１分子由来の中央ヒンジドメインとを含み得る。かかるキメラヒンジは、例えば、ＩｇＧ４ヒンジ領域の中央ヒンジドメインにおけるＥＵ２２８位にプロリン置換（Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ）を導入することによって作製され得る。別の実施形態では、キメラヒンジは、ＩｇＧ２抗体に由来するＥＵ２３３位～２３６位のアミノ酸及び／又はＳｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異を含み得、この場合、ヒンジの残りのアミノ酸は、ＩｇＧ４抗体由来である（例えば、配列ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰのキメラヒンジ）。更に、本発明に係る抗体のＦｃ部分において用いることができるキメラヒンジは、米国特許出願第２００５／０１６３７８３ Ａ１号に記載されている。
本発明では、Ｆｃ部分又はＦｃ領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来するアミノ酸配列（例えば、ヒトＩｇＧ分子由来のＦｃ領域又はＦｃ部分）を含む又はからなることが好ましい。しかし、ポリペプチドは、別の哺乳類種由来の１以上のアミノ酸を含み得る。例えば、霊長類Ｆｃ部分又は霊長類結合部位が被験体ポリペプチドに含まれていてもよい。或いは、１以上のマウスアミノ酸がＦｃ部分又はＦｃ領域に存在していてもよい。
好ましくは、本発明に係る抗体は、特に上記Ｆｃ部分に加えて、定常領域、特にＩｇＧの定常領域、好ましくはＩｇＧ１の定常領域、より好ましくはヒトＩｇＧ１の定常領域に由来する他の部分を含む。より好ましくは、本発明に係る抗体は、特に上記Ｆｃ部分に加えて、定常領域の他の部分全て、特にＩｇＧの定常領域の他の部分全て、好ましくはＩｇＧ１の定常領域の他の部分全て、より好ましくはヒトＩｇＧ１の定常領域の他の部分全てを含む。
定常領域の特に好ましい配列は、配列番号３１３～３１５のアミノ酸配列（配列番号３１６～３１８の核酸配列）である。好ましくは、ＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３のアミノ酸配列は、本明細書に記載の配列番号３１３又はその機能的配列変異体である。
上に概説した通り、本発明に係る特に好ましい抗体は、ヒトＩｇＧ１に由来する（完全）Ｆｃ領域を含む。より好ましくは、本発明に係る抗体は、特にヒトＩｇＧ１に由来する（完全）Ｆｃ領域に加えて、ＩｇＧの定常領域の他の部分全て、好ましくは、ＩｇＧ１の定常領域の他の部分全て、より好ましくはヒトＩｇＧ１の定常領域の他の部分全ても含む。
好ましくは、本発明に係る抗体は、ＦｃＲとの相互作用／結合が損なわれない（完全な）Ｆｃ部分／Ｆｃ領域を含む。一般に、抗体のＦｃ受容体への結合は、当業者に公知の様々な方法、例えばＥＬＩＳＡ（Ｈｅｓｓｅｌｌ ＡＪ， Ｈａｎｇａｒｔｎｅｒ Ｌ， Ｈｕｎｔｅｒ Ｍ， Ｈａｖｅｎｉｔｈ ＣＥＧ， Ｂｅｕｒｓｋｅｎｓ ＦＪ， Ｂａｋｋｅｒ ＪＭ， Ｌａｎｉｇａｎ ＣＭＳ， Ｌａｎｄｕｃｃｉ Ｇ， Ｆｏｒｔｈａｌ ＤＮ， Ｐａｒｒｅｎ ＰＷＨＩ， ｅｔ ａｌ．： Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ． Ｎａｔｕｒｅ ２００７， ４４９：１０１－１０４； Ｇｒｅｖｙｓ Ａ， Ｂｅｒｎ Ｍ， Ｆｏｓｓ Ｓ， Ｂｒａｔｌｉｅ ＤＢ， Ｍｏｅｎ Ａ， Ｇｕｎｎａｒｓｅｎ ＫＳ， Ａａｓｅ Ａ， Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ ＴＥ， Ｓａｎｄｌｉｅ Ｉ， Ａｎｄｅｒｓｅｎ ＪＴ： Ｆｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｆｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｆｃ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ． ２０１５， １９４：５４９７－５５０８）又はフローサイトメトリ（Ｐｅｒｅｚ ＬＧ， Ｃｏｓｔａ ＭＲ， Ｔｏｄｄ ＣＡ， Ｈａｙｎｅｓ ＢＦ， Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｉ ＤＣ： Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １： ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｐｒｏｘｉｍａｌ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｇｐ４１． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００９， ８３：７３９７－７４１０； Ｐｉｃｃｏｌｉ Ｌ， Ｃａｍｐｏ Ｉ， Ｆｒｅｇｎｉ ＣＳ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＢＭＦ， Ｍｉｎｏｌａ Ａ， Ｓａｌｌｕｓｔｏ Ｆ， Ｌｕｉｓｅｔｔｉ Ｍ， Ｃｏｒｔｉ Ｄ， Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ Ａ： Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ＧＭ－ＣＳＦ ｂｙ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｌｖｅｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５， ６：１－９）により評価することができる、
一般に、本発明に係る抗体はグリコシル化されていてもよい。重鎖のＣＨ２ドメインに結合したＮ－結合型グリカンは、例えば、Ｃ１ｑ及びＦｃＲの結合に影響を及ぼすことがあり、アグリコシル化抗体はこれらの受容体に対してより低い親和性を有する。したがって、本発明に係る抗体のＦｃ部分のＣＨ２ドメインは、グリコシル化残基が非グリコシル化残基で置換された１以上の突然変異を含み得る。グリカン構造はまた、活性に影響を及ぼし得る。例えば、補体媒介性細胞死の差は、グリカンの二分岐鎖の末端におけるガラクトース糖の数（０、１、又は２）に依存して見られることがある。好ましくは、抗体のグリカンは、投与後にヒト免疫原性応答を引き起こさない。
更に、本発明に係る抗体は、ＦｃＲに対するそれらの結合親和性及び／又はそれらの血清半減期を非修飾抗体に比較して変化させるために、重鎖のＣＨ２又はＣＨ３ドメインの特定の領域にランダムなアミノ酸突然変異を導入することによって改変することができる。そのような修飾の例としては、アミノ酸残基２５０、３１４、及び４２８からなる群から選択される重鎖定常領域由来の少なくとも１つのアミノ酸の置換が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ３遺伝子ファミリーの遺伝子（セグメント）、好ましくは遺伝子（セグメント）ＶＨ３－３０を含む核酸によってコードされる抗体又はその抗原結合断片の可変領域（ＶＨ）を含む。
一般に、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、好ましくは、重鎖に（少なくとも）３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）及び軽鎖に（少なくとも）３個のＣＤＲを含む。一般に、相補性決定領域（ＣＤＲ）は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインに存在する超可変性領域である。典型的には、抗体の重鎖及び接続された軽鎖のＣＤＲは共に抗原受容体を形成する。通常、３個のＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）は、可変ドメインに非連続的に配置される。抗原受容体は、典型的には、（２本の異なるポリペプチド鎖、即ち、重鎖及び軽鎖における）２つの可変ドメインで構成されるので、各抗原受容体につき６個のＣＤＲ（重鎖：ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３；軽鎖：ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）が存在する。単一の抗体分子は、通常、２個の抗原受容体を有するので、１２個のＣＤＲを含有する。重鎖及び／又は軽鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によって分離され得、フレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲよりも「可変性」の低い可変ドメインにおける領域である。例えば、鎖（又はそれぞれの各鎖）は、３個のＣＤＲによって分離されている４個のフレームワーク領域で構成され得る。
重鎖に３個の異なるＣＤＲ及び軽鎖に３個の異なるＣＤＲを含む本発明の例示的な抗体の重鎖及び軽鎖の配列を決定した。ＣＤＲアミノ酸の位置は、ＩＭＧＴ付番システムにしたがって定義される（ＩＭＧＴ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３７，Ｄ１００６－Ｄ１０１２を参照）。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号６６、８４、１３８、１５６、２０８、２２６、２６０、２７８、及び２９６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号６６、８４、１３８、２０８、２２６、及び２７８のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなることが好ましい。更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号６６又は配列番号２２６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなることが好ましい。更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号２０８又は配列番号２７８のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなることが好ましい。最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号８４又は配列番号１３８のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなることが好ましい。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号６４、８２、１３６、１５４、２０６、２２４、２５８、２７６、及び２９４のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ２は、配列番号６５、８３、１３７、１５５、２０７、２２５、２５９、２７７、及び２９５のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号６６、８４、１３８、１５６、２０８、２２６、２６０、２７８、及び２９６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号６４、８２、１３６、２０６、２２４、及び２７６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ２は、配列番号６５、８３、１３７、２０７、２２５、及び２７７のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号６６、８４、１３８、２０８、２２６、及び２７８のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号６４又は配列番号２２４で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ２は、配列番号６５又は配列番号２２５で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号６６又は配列番号２２６で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号２０６又は配列番号２７６で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ２は、配列番号２０７又は配列番号２７７で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号２０８又は配列番号２７８で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号８２又は配列番号１３６で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ２は、配列番号８３又は配列番号１３７で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号８４又は配列番号１３８で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
また、好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号６７、８５、１３９、１５７、２０９、２２７、２６１、２７９、及び２９７のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号６８、６９、８６、８７、１４０、１４１、１５８、１５９、２１０、２１１、２２８、２２９、２６２、２６３、２８０、２８１、２９８、及び２９９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号７０、８８、１４２、１６０、２１２、２３０、２６４、２８２、及び３００のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号６７、８５、１３９、２０９、２２７、及び２７９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号６８、６９、８６、８７、１４０、１４１、２１０、２１１、２２８、２２９、２８０、及び２８１のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号７０、８８、１４２、２１２、２３０、及び２８２のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号６７で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号６８又は６９で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号７０で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号２０９で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号２１０又は２１１で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号２１２で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号２２７で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号２２８又は２２９で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号２３０で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号２７９で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号２８０又は２８１で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号２８２で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
特に好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号１３９で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号１４０又は１４１で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号１４２で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号８５で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号８６又は８７で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号８８で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号８２～８４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号１３６～１３８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号１５４～１５６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖ）配列番号２０６～２０８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉ）配列番号２２４～２２６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号２５８～２６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号２７６～２７８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｘ）配列番号２９４～２９６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
また、好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６８及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号６４～６７、６９、及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号８２～８６及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号８２～８５、８７、及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖ）配列番号１３６～１４０及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉ）配列番号１３６～１３９、１４１、及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号１５４～１５８及び１６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号１５４～１５７、１５９、及び１６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｘ）配列番号２０６～２１０及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘ）配列番号２０６～２０９、２１１、及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉ）配列番号２２４～２２８及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉ）配列番号２２４～２２７、２２９、及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉｉ）配列番号２５８～２６２及び２６４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｖ）配列番号２５８～２６１、２６３、及び２６４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖ）配列番号２７６～２８０及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉ）配列番号２７６～２７９、２８１、及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉｉ）配列番号２９４～２９８及び３００、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉｉｉ）配列番号２９４～２９７、２９９、及び３００、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６８及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号６４～６７、６９、及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２２４～２２８及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号２２４～２２７、２２９、及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２７６～２８０及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号２７６～２７９、２８１、及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２０６～２１０及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号２０６～２０９、２１１、及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
特に好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号１３６～１４０及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号１３６～１３９、１４１、及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号８２～８６及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｉ）配列番号８２～８５、８７、及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更に、また、好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び、任意に軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号７１、８９、１４３、１６１、２１３、２３１、２６５、２８３、及び３０１のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる。
更に、また、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含むことが好ましい：（ｉ）配列番号７１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号７２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号８９で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号９０で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号１４３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１４４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号１６１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１６２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｖ）配列番号２１３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番２１４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉ）配列番号２３１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２３２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号２６５で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２６６で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号２８３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２８４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｘ）配列番号３０１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号３０２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号７１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号７２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２３１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２３２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２８３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２８４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２１３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２１４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
特に好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号１４３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１４４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号８９で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号９０で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、ｇＭＧＧ３、ｇＭＧＧ４、ｇＭＧＨ２、ｇＭＧＨ３、ｇＭＧＵ５、ｇＭＧＵ８、ｇＭＧＵ１１、ｇＭＧＵ１２、又はｇＭＧＶ３であり、好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片はｇＭＧＧ３、ｇＭＧＧ４、ｇＭＧＨ２、ｇＭＧＵ５、ｇＭＧＵ８、又はｇＭＧＵ１２であり、より好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片は、ｇＭＧＧ４又はｇＭＧＨ２である。
本発明者らは、本明細書中でＭＧＧ３、ＭＧＧ４、ＭＧＨ２、ＭＧＨ３、ＭＧＵ５、ＭＧＵ８、ＭＧＵ１１、ＭＧＵ１２、及びＭＧＶ３と呼ぶ本発明に係るモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を単離した（表１及び２、実施例１を参照）。これらの抗体、特にそれらの抗体のＶＨ及びＶＬ遺伝子に基づいて、用語「ｇＭＧＧ３」、「ｇＭＧＧ４」、「ｇＭＧＨ２」、「ｇＭＧＨ３」、「ｇＭＧＵ５」、「ｇＭＧＵ８」、「ｇＭＧＵ１１」、「ｇＭＧＵ１２」、及び「ｇＭＧＶ３」は、本明細書で使用するとき、それぞれの「一般的な」抗体、又はその抗原結合断片を意味する。
即ち、「ｇＭＧＧ３」は、配列番号６４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号６６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号６７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号６８又は６９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号７０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号７１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号７２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＧ４」は、配列番号８２のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号８３のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号８４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号８５のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号８６又は８７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号８８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号８９のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号９０のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＨ２」は、配列番号１３６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１３７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１３８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１３９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１４０又は１４１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１４２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１４３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１４４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＨ３」は、配列番号１５４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１５５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１５６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１５７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１５８又は１５９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１６０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１６１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１６２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ５」は、配列番号２０６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２０７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２０８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２０９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２１０又は２１１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２１２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２１３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２１４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ８」は、配列番号２２４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２２５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２２６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２２７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２２８又は２２９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２３０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２３１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２３２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１１」は、配列番号２５８のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２５９のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２６０のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２６１のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２６２又は２６３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２６４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２６５のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２６６のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１２」は、配列番号２７６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２７７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２７８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２７９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２８０又は２８１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２８２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２８３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２８４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＶ３」は、配列番号２９４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２９５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２９６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２９７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２９８又は２９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号３０１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号３０２のアミノ酸配列を有する。
Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトへの抗体結合
更なる態様では、本発明はＰ．ファルシパルムスポロゾイトに（特異的に）結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質、最も好ましくは配列番号２４に係るプラスモジウムスポロゾイトタンパク質に（特異的に）結合する。換言すれば、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、エピトープ、特にＣＳＰエピトープを認識することができる。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。また、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、好ましくはヒトモノクローナル抗体であることが好ましい。更に、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、組換え抗体であることも好ましい。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、前記したＦｃ部分を含む。本発明に係るペプチドに結合する本発明に係る抗体のＦｃ部分の好ましい実施形態は、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトに結合する本発明に係る抗体のＦｃ部分の好ましい実施形態に対応することが理解される。例えば、Ｆｃ部分は、好ましくは、ヒト起源、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来し、ヒトＩｇＧ１が特に好ましい。
本発明に係る全ての抗体、即ち、本発明に係るペプチドに結合する抗体及びＰ．ファルシパルムスポロゾイトに結合する抗体については、抗体又はその抗原結合断片がＦｃ部分を含まないことも好ましい。特に、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、精製抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖであることが好ましい。
前記したように、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、好ましくは、重鎖上の（少なくとも）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及び軽鎖上の（少なくとも）３つのＣＤＲを含む。一般に、相補性決定領域（ＣＤＲ）は、重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインに存在する超可変領域である。通常、抗体の重鎖のＣＤＲと結合した軽鎖が一緒になって抗原受容体を形成する。通常、３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）は、可変ドメインに非連続的に配置される。抗原受容体は通常２つの可変ドメイン（２つの異なるポリペプチド鎖、即ち、重鎖と軽鎖）から構成されるので、各抗原受容体には６つのＣＤＲ（重鎖：ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３；軽鎖：ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）が存在する。通常、単一の抗体分子には２つの抗原受容体があり、したがって１２個のＣＤＲを含む。重鎖及び／又は軽鎖上のＣＤＲはフレームワーク領域によって分離されていてもよく、それによりフレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲよりも「可変」ではない可変ドメイン内の領域にある。例えば、鎖（又は各鎖）は、３つのＣＤＲで分離された４つのフレームワーク領域で構成され得る。
重鎖上の３つの異なるＣＤＲ及び軽鎖上の３つの異なるＣＤＲを含む、本発明の例示的な抗体の重鎖及び軽鎖の配列を決定し。ＣＤＲアミノ酸の位置は、ＩＭＧＴナンバリングシステム（ＩＭＧＴ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／； ｃｆ． Ｌｅｆｒａｎｃ， Ｍ．－Ｐ． ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ３７， Ｄ１００６－Ｄ１０１２）にしたがって定義される。
以下の表１は、本発明に係る例示的な抗体の重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３）及び重鎖可変領域（「ＶＨ」と呼ばれる）のアミノ酸配列の配列番号を示す。

Figure 0007278259000001
以下の表２は、本発明に係る例示的な抗体の重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）及び重鎖可変領域（「ＶＬ」と呼ばれる）のアミノ酸配列の配列番号を示す。

Figure 0007278259000002
したがって、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、表１及び／又は表２に示すＣＤＲ配列、ＶＨ配列、及び／又はＶＬ配列の少なくとも１つと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むことが好ましい。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つのＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３が、配列番号３０、４８、６６、８４、１０２、１２０、１３８、１５６、１７４、１９０、２０８、２２６、２６０、２４４、２７８、及び２９６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ１は、配列番号２８、４６、６４、８２、１００、１１８、１３６、１５４、１７２、１８８、２０６、２２４、２４２、２５８、２７６、及び２９４のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＨ２は、配列番号２９、４７、６５、８３、１０１、１１９、１３７、１５５、１７３、１８９、２０７、２２５、２４３、２５９、２７７、及び２９５のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重鎖ＣＤＲＨ３は、配列番号３０、４８、６６、８４、１０２、１２０、１３８、１５６、１７４、１９０、２０８、２２６、２６０、２４４、２７８、及び２９６のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
また、好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つのＣＤＲＨ１、少なくとも１つのＣＤＲＨ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＨ３を含む重鎖と、少なくとも１つのＣＤＲＬ１、少なくとも１つＣＤＲＬ２、及び少なくとも１つのＣＤＲＬ３を含む軽鎖とを含み、
（ｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ１は、配列番号３１、４９、６７、８５、１０３、１２１、１３９、１５７、１７５、１９１、２０９、２２７、２４５、２６１、２７９、及び２９７のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ２は、配列番号３２、３３、５０、５１、６８、６９、８６、８７、１０４、１０５、１２２、１２３、１４０、１４１、１５８、１５９、１７６、１９２、１９３、２１０、２１１、２２８、２２９、２４６、２６２、２６３、２８０、２８１、２９８、及び２９９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み；及び／又は
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＣＤＲＬ３は、配列番号３４、５２、７０、８８、１０６、１２４、１４２、１６０、１７７、１９４、２１２、２３０、２４７、２６４、２８２、及び３００のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号８２～８４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号１３６～１３８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号１５４～１５６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖ）配列番号２０６～２０８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉ）配列番号２２４～２２６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号２５８～２６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号２７６～２７８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｘ）配列番号２９４～２９６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘ）配列番号２８～３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘｉ）配列番号４６～４８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘｉｉ）配列番号１００～１０２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘｉｉｉ）配列番号１１８～１２０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘｉｖ）配列番号１７２～１７４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｘｖ）配列番号１８８～１９０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉ）配列番号２４２～２４４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６８及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号６４～６７、６９、及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号８２～８６及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号８２～８５、８７、及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖ）配列番号１３６～１４０及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉ）配列番号１３６～１３９、１４１、及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号１５４～１５８及び１６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号１５４～１５７、１５９、及び１６０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｘ）配列番号２０６～２１０及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘ）配列番号２０６～２０９、２１１、及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉ）配列番号２２４～２２８及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉ）配列番号２２４～２２７、２２９、及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉｉ）配列番号２５８～２６２及び２６４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｖ）配列番号２５８～２６１、２６３、及び２６４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖ）配列番号２７６～２８０及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉ）配列番号２７６～２７９、２８１、及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉｉ）配列番号２９４～２９８及び３００、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉｉｉ）配列番号２９４～２９７、２９９、及び３００、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｘ）配列番号２８～３２及び３４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘ）配列番号２８～３１、３３、及び３４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｉ）配列番号４６～５０及び５２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｉｉ）配列番号４６～４９、５１、及び５２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｉｉｉ）配列番号１００～１０４及び１０６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｉｖ）配列番号１００～１０３、１０５、及び１０６、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｖ）配列番号１１８～１２２及び１２４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｖｉ）配列番号１１８～１２１、１２３、及び１２４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｖｉｉ）配列番号１７２～１７６及び１７８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１７２～１７７、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｉｘ）配列番号１８８～１９２及び１９４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｘ）配列番号１８８～１９１、１９３、及び１９４、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｘｘｉ）配列番号２４２～２４７、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号６４～６８及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号６４～６７、６９、及び７０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２２４～２２８及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号２２４～２２７、２２９、及び２３０、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２７６～２８０及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号２７６～２７９、２８１、及び２８２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号２０６～２１０及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号２０６～２０９、２１１、及び２１２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
特に好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号１３６～１４０及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号１３６～１３９、１４１、及び１４２、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む：（ｉ）配列番号８２～８６及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号８２～８５、８７、及び８８、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更に、また、好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び、任意に軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号３５、５３、７１、８９、１０７、１２５、１４３、１６１、１７８、１９５、２１３、２３１、２４８、２６５、２８３、及び３０１のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含むことが好ましい：（ｉ）配列番号７１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号７２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉ）配列番号８９で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号９０で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｉｉ）配列番号１４３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１４４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｉｖ）配列番号１６１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１６２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｖ）配列番号２１３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番２１４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｖｉ）配列番号２３１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２３２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉ）配列番号２６５で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２６６で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；（ｖｉｉｉ）配列番号２８３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２８４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｉｘ）配列番号３０１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号３０２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘ）配列番号３５で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号３６で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉ）配列番号５３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号５４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉ）配列番号１０７で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１０８で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｉｉ）配列番号１２５で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１２６で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｉｖ）配列番号１７８で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１７９で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖ）配列番号１９５で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１９６で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は（ｘｖｉ）配列番号２４８で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、
少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２４９で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号７１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号７２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
より好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２３１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２３２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２８３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２８４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
更により好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号２１３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号２１４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
特に好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号１４３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号１４４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
最も好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：配列番号８９で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び／又は配列番号９０で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
好ましくは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、ｇＭＧＧ１、ｇＭＧＧ２、ｇＭＧＧ３、ｇＭＧＧ４、ｇＭＧＧ８、ｇＭＧＨ１、ｇＭＧＨ２、ｇＭＧＨ３、ｇＭＧＵ１、ｇＭＧＵ３、ｇＭＧＵ５、ｇＭＧＵ８、ｇＭＧＵ１０、ｇＭＧＵ１１、ｇＭＧＵ１２、又はｇＭＧＶ３であり、好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片はｇＭＧＧ３、ｇＭＧＧ４、ｇＭＧＨ２、ｇＭＧＵ５、ｇＭＧＵ８、又はｇＭＧＵ１２であり、より好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片は、ｇＭＧＧ４又はｇＭＧＨ２である。
本発明者らは、本明細書中でＭＧＧ１、ＭＧＧ２、ＭＧＧ３、ＭＧＧ４、ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、ＭＧＨ３、ＭＧＵ１、ＭＧＵ３、ＭＧＵ５、ＭＧＵ８、ＭＧＵ１０、ＭＧＵ１１、ＭＧＵ１２、及びＭＧＶ３と呼ぶ本発明に係るモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を単離した（表１及び２、実施例１を参照）。これらの抗体、特にそれらの抗体のＶＨ及びＶＬ遺伝子に基づいて、用語「ｇＭＧＧ１」、「ｇＭＧＧ２」、「ｇＭＧＧ３」、「ｇＭＧＧ４」、「ｇＭＧＧ８」、「ｇＭＧＨ１」、「ｇＭＧＨ２」、「ｇＭＧＨ３」、「ｇＭＧＵ１」、「ｇＭＧＵ３」、「ｇＭＧＵ５」、「ｇＭＧＵ８」、「ｇＭＧＵ１０」、「ｇＭＧＵ１１」、「ｇＭＧＵ１２」、及び「ｇＭＧＶ３」は、本明細書で使用するとき、それぞれの「一般的な」抗体、又はその抗原結合断片を意味する。
即ち、「ｇＭＧＧ１」は、配列番号２８のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２９のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号３０のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号３１のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３２又は３３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号３５のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号３６のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＧ２」は、配列番号４６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号４８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号４９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号５０又は５１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号５２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号５３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号５４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＧ３」は、配列番号６４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号６６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号６７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号６８又は６９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号７０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号７１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号７２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＧ４」は、配列番号８２のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号８３のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号８４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号８５のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号８６又は８７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号８８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号８９のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号９０のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＧ８」は、配列番号１００のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１０１のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１０２のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１０３のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１０４又は１０５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１０６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１０７のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１０８のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＨ１」は、配列番号１１８のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１１９のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１２０のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１２１のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１２２又は１２３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１２４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１２６のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＨ２」は、配列番号１３６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１３７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１３８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１３９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１４０又は１４１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１４２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１４３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１４４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＨ３」は、配列番号１５４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１５５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１５６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１５７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１５８又は１５９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１６０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１６１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１６２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１」は、配列番号１７２のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１７３のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１７４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１７５のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１７６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１７７のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１７８のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１７９のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ３」は、配列番号１８８のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１８９のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号１９０のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号１９１のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１９２又は１９３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１９４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号１９５のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号１９６のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ５」は、配列番号２０６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２０７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２０８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２０９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２１０又は２１１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２１２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２１３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２１４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ８」は、配列番号２２４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２２５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２２６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２２７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２２８又は２２９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２３０のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２３１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２３２のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１０」は、配列番号２４２のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２４３のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２４５のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２４６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２４７のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２４８のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２４９のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１１」は、配列番号２５８のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２５９のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２６０のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２６１のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２６２又は２６３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２６４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２６５のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２６６のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＵ１２」は、配列番号２７６のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２７７のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２７８のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２７９のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２８０又は２８１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２８２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号２８３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号２８４のアミノ酸配列を有する。
「ｇＭＧＶ３」は、配列番号２９４のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２９５のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、配列番号２９６のＣＤＲＨ３アミノ酸配列、配列番号２９７のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２９８又は２９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合断片を意味する。重鎖可変領域（ＶＨ）は、好ましくは配列番号３０１のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、好ましくは配列番号３０２のアミノ酸配列を有する。
抗体の任意の追加の特徴
本発明の抗体（即ち、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトに結合する抗体、及び本発明のペプチドに結合する抗体）及びその抗原結合断片は、例えば、治療部位に送達するために薬物に結合させてもよく、対象となる細胞を含む部位のイメージングを容易にするために検出可能な標識に結合させてもよい。薬物及び検出可能な標識に抗体を結合させる方法は、検出可能な標識を使用するイメージング方法等、当技術分野において周知である。標識された抗体は、広範な標識を使用する広範なアッセイで使用することができる。例えば、本発明の抗体と対象となるエピトープとの間又は本発明に係るペプチド又はタンパク質と抗体との間の抗体－抗原複合体の形成の検出は、検出可能な物質を抗体に結合させることによって容易になり得る。好適な検出手段としては、放射性核種、酵素、補酵素、蛍光物質、化学発光物質、色素原、酵素物質又は補因子、酵素阻害剤、補欠分子族複合体、フリーラジカル、粒子、色素等の標識の使用が挙げられる。好適な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンステラーゼが挙げられ；好適な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンが挙げられ；好適な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、又はフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例は、ルミノールであり；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンが挙げられ；好適な放射活性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、又は３Ｈが挙げられる。かかる標識された試薬は、例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、蛍光イムノアッセイ等の様々な周知のアッセイで使用することができる。したがって、本発明に係る標識された抗体は、例えば、米国特許第３，７６６，１６２号、同第３，７９１，９３２号、同第３，８１７，８３７号、及び同第４，２３３，４０２号に記載の通り、かかるアッセイにおいて使用することができる。
本発明に係る抗体は、細胞毒、療法剤、又は放射性金属イオン若しくは放射性同位体等の治療部分にコンジュゲートさせることができる。放射性同位体の例としては、Ｉ－１３１、Ｉ－１２３、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８８、Ｒｅ－１８６、Ａｔ－２１１、Ｃｕ－６７、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ｐｄ－１０９、Ｔｃ－９９、Ｉｎ－１１１等が挙げられるが、これらに限定されない。かかる抗体コンジュゲートは、所与の生物学的応答を調節するために用いることができ、薬物部分は、古典的な化学療法剤に限定されると解釈すべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質又はポリペプチドであってよい。かかるタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、緑膿菌外毒素、又はジフテリア毒素等の毒素を挙げることができる。
かかる治療部分を抗体にコンジュゲートさせる技術は、周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄ等編（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．）、ｐｐ．２４３－２５６におけるＡｒｎｏｎ等（１９８５）「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等編（第２版；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）、ｐｐ．６２３－６５３におけるＨｅｌｌｓｔｒｏｍ等編（１９８７）「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａ等編、ｐｐ．４７５－５０６（Ｅｄｉｔｒｉｃｅ Ｋｕｒｔｉｓ，Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙ，１９８５）におけるＴｈｏｒｐｅ（１９８５）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎ等編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）、ｐｐ．３０３－３１６における「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」；及びＴｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－１５８を参照。
或いは、抗体又はその抗原結合断片は、二次抗体又はその抗体断片にコンジュゲートさせて、米国特許第４，６７６，９８０号に記載の通り抗体ヘテロコンジュゲートを形成することができる。更に、例えば米国特許第４，８３１，１７５号に記載の通り、標識と本発明の抗体との間にリンカーを使用してもよい。抗体又はその抗原結合断片は、放射性ヨウ素、インジウム、イットリウム、又は例えば米国特許第５，５９５，７２１号に記載の通り、当技術分野において公知の他の放射性粒子で直接標識し得る。治療は、例えば国際公開第００／５２０３１号、同第００／５２４７３号に記載の通り、同時に又は後で投与されるコンジュゲートした抗体及びコンジュゲートしていない抗体による治療との組合せからなっていてよい。
また、本発明の抗体は、固体担持体に結合させてもよい。更に、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、例えば、その循環半減期を延長するために、共有結合によってポリマーにコンジュゲートさせることによって化学的に修飾してよい。ポリマー、及びそれをペプチドに結合させる方法の例は、米国特許第４，７６６，１０６号、同第４，１７９，３３７号、同第４，４９５，２８５号、及び同第４，６０９，５４６号に示されている。幾つかの実施形態では、ポリマーは、ポリオキシエチル化ポリオール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択され得る。ＰＥＧは、室温で水に可溶性であり、一般式：Ｒ（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎＯ－Ｒ（式中、Ｒは、水素、又はアルキル基若しくはアルカノール基等の保護基であってよい）を有する。好ましくは、保護基は、１個～８個の炭素を有し得る。例えば、保護基は、メチルである。記号ｎは、正の整数である。一実施形態では、ｎは、１～１，０００である。別の実施形態では、ｎは、２～５００である。好ましくは、ＰＥＧは、１，０００～４０，０００の平均分子量を有し、より好ましくは、ＰＥＧは、２，０００～２０，０００の分子量を有し、更により好ましくは、ＰＥＧは、３，０００～１２，０００の分子量を有する。更に、ＰＥＧは、少なくとも１つのヒドロキシ基を有し得、例えば、ＰＥＧは、末端ヒドロキシ基を有し得る。例えば、それは、活性化されて阻害剤の遊離アミノ基と反応する末端ヒドロキシ基である。しかし、本発明の共有結合によってコンジュゲートされたＰＥＧ／抗体を得るために、反応性基の種類及び量を変更してもよい。
水溶性ポリオキシエチル化ポリオールも本発明において有用である。例えば、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール（ＰＯＧ）等が挙げられる。一実施形態では、ＰＯＧが用いられる。任意の理論に縛られるものではないが、ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロール骨格は、例えば、動物及びヒトにおいて、モノ－、ジ－、トリグリセリドに天然に存在するのと同じ骨格であるので、この分岐は、身体において必ずしも異物として認識される訳ではない。ＰＯＧは、ＰＥＧと同じ範囲の分子量を有し得る。循環半減期を延長するために用いることができる別の薬物送達系は、リポソームである。リポソーム送達系を調製する方法は、当業者に公知である。他の薬物送達系は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ ＭＪ及びＪｕｌｉａｎｏ ＲＬ、１９８４、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．３６（４）：２７７－３３６に記載されている。
本発明の抗体は、精製形態で提供され得る。典型的には、抗体は、他のポリペプチドを実質的に含まない組成物中に存在し、例えば、組成物の９０（重量）％未満、通常は６０％未満、より通常は５０％未満が他のポリペプチドで構成される。
本発明の抗体は、非ヒト（又は異種）宿主、例えば、マウスにおいて免疫原性であり得る。特に、抗体は、非ヒト宿主において免疫原性であるが、ヒト宿主においては免疫原性でないイディオトープを有し得る。特に、ヒトで使用するための本発明の抗体は、マウス、ヤギ、ウサギ、ラット、非霊長類哺乳類等の宿主から容易に単離することができず、且つ一般にヒト化によってもゼノマウスからも得ることができないものが挙げられる。
抗体の産生
本発明に係る抗体は、当技術分野において公知の任意の方法によって作製することができる。例えば、ハイブリドーマ技術を使用してモノクローナル抗体を作製するための一般的な方法論は、周知である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ，．１９７５；Ｋｏｚｂａｒ ｅｔ ａｌ．１９８３）。
好ましくは、国際公開第２００４／０７６６７７号に記載されているＥＢＶ不死化方法を用いる。この方法では、本発明の抗体を産生するＢ細胞を、ＥＢＶ及びポリクローナルＢ細胞活性化剤で形質転換する。任意で、効率を更に高めるために、細胞の成長及び分化の更なる刺激剤を形質転換工程中に添加してもよい。これら刺激剤は、ＩＬ－２及びＩＬ－１５等のサイトカインであってよい。一態様では、ＩＬ－２を不死化工程中に添加して、不死化効率を更に向上させるが、その使用は必須ではない。次いで、これら方法を用いて産生された不死化Ｂ細胞を、当技術分野において公知の方法及びそれから単離された抗体を用いて培養してよい。
別の好ましい方法は、国際公開第２０１０／０４６７７５号に記載されている。この方法では、プラズマ細胞を限定数又は単一プラズマ細胞としてマイクロウェル培養皿で培養する。プラズマ細胞培養物から抗体を単離することができる。更に、プラズマ細胞培養物からＲＮＡを抽出することができ、当技術分野において公知の方法を使用してＰＣＲを実施することができる。抗体のＶＨ及びＶＬ領域をＲＴ－ＰＣＲ（逆転写酵素ＰＣＲ）によって増幅させ、配列を決定し、発現ベクターにクローニングし、次いで、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞又は他の宿主細胞にトランスフェクトすることができる。発現ベクターへの核酸のクローニング、宿主細胞のトランスフェクション、トランスフェクトされた宿主細胞の培養、及び産生された抗体の単離は、当業者に公知の任意の方法を使用して行うことができる。
抗体は、必要に応じて、濾過、遠心分離、及び様々なクロマトグラフィー法、例えば、ＨＰＬＣ又はアフィニティクロマトグラフィーを用いて更に精製することができる。医薬品グレードの抗体を産生するための技術を含む抗体、例えば、モノクローナル抗体を精製する技術は、当技術分野において周知である。
本発明の抗体の断片は、酵素、例えばペプシン又はパパインによる切断を含む方法によって、及び／又は化学還元によりジスルフィド結合を切断することによって前記抗体から得ることができる。或いは、抗体の断片は、重鎖又は軽鎖の配列の一部のクローニング及び発現によって得ることができる。抗体「断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片を含む。また、本発明は、本発明の抗体の重鎖及び軽鎖に由来する単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を包含する。例えば、本発明は、本発明の抗体由来のＣＤＲを含むｓｃＦｖを含む。また、重鎖又は軽鎖の単量体及び二量体、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体に加えて、単鎖抗体、例えば、重鎖及び軽鎖の可変ドメインがペプチドリンカーによって結合されている単鎖Ｆｖも含まれる。
本発明の抗体断片は、一価又は多価相互作用を付与し得、上記様々な構造に含有され得る。例えば、ｓｃＦｖ分子を合成して、三価「トリアボディ」又は四価「テトラボディ」を作製することができる。ｓｃＦｖ分子は、Ｆｃ領域のドメインを含んでいてよく、その結果、二価ミニボディが生じる。更に、本発明の配列は、本発明の配列が本発明のエピトープを標的とし、分子の他の領域が他の標的に結合する多重特異的分子の成分であってよい。例示的な分子としては、二重特異的Ｆａｂ２、三重特異的Ｆａｂ３、二重特異的ｓｃＦｖ、及びダイアボディが挙げられるが、これらに限定されない（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１１２６－１１３６）。
分子生物学の標準的な技術を用いて、本発明の抗体又は抗原断片をコードしているＤＮＡ配列を調製することができる。オリゴヌクレオチド合成技術を用いて所望のＤＮＡ配列を完全に又は部分的に合成することができる。部位特異的突然変異誘発及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を適宜使用してよい。
任意の好適な宿主細胞／ベクター系を、本発明の抗体分子又はその断片をコードしているＤＮＡ配列を発現させるために用いることができる。一部では、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等の抗体断片、特にＦｖ断片及び単鎖抗体断片、例えば単鎖Ｆｖを発現させるために細菌、例えば大腸菌及び他の微生物系を使用してよい。完全抗体分子を含むより大きな抗体分子を産生させるために、真核生物、例えば哺乳類の宿主細胞発現系を使用してよい。好適な哺乳類宿主細胞としては、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＰＥＲ．Ｃ６、ＮＳ０、骨髄腫、又はハイブリドーマ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明は、本発明に係る抗体分子を産生させるプロセスであって、本発明の核酸をコードしているベクターを含む宿主細胞を、本発明の抗体分子をコードしているＤＮＡからタンパク質を発現させるのに好適な条件下で培養することと、前記抗体分子を単離することとを含むプロセスを提供する。
抗体分子は、重鎖又は軽鎖ポリペプチドのみを含んでいてもよく、この場合、宿主細胞にトランスフェクトするために重鎖又は軽鎖ポリペプチドをコードしている配列のみを使用する必要がある。重鎖及び軽鎖の両方を含む産物を産生させる場合、第１のベクターが軽鎖ポリペプチドをコードしており、第２のベクターが重鎖ポリペプチドをコードしている２つのベクターを細胞株にトランスフェクトしてよい。或いは、軽鎖及び重鎖のポリペプチドをコードしている配列を含む単一のベクターを使用してもよい。或いは、本発明に係る抗体は、（ｉ）例えば、本発明に係るベクターを使用することによって、宿主細胞で本発明に係る核酸配列を発現させ、（ｉｉ）発現した抗体産物を単離することによって産生され得る。更に、前記方法は、（ｉｉｉ）単離抗体を精製することを含み得る。形質転換されたＢ細胞及び培養したプラズマ細胞を、所望の特異性又は機能の抗体を産生するものについてスクリーニングしてよい。
スクリーニング工程は、任意のイムノアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡによって、組織若しくは細胞（トランスフェクトされた細胞を含む）を染色することによって、中和アッセイによって、又は所望の特異性若しくは機能を同定するための当技術分野において公知の多数の他の方法のうちの１つによって実施してよい。アッセイでは、１以上の抗原の単純な認識に基づいて選択することもでき、更に所望の機能に基づいて選択して、例えば、単なる抗原結合抗体ではなく中和抗体を選択したり、標的細胞の特徴（例えば、そのシグナル伝達カスケード、形状、成長速度、他の細胞に影響を与える能力、他の細胞又は他の試薬又は条件の変化による影響に対する応答、分化状態等）を変化させることができる抗体を選択したりすることもできる。
次いで、陽性形質転換Ｂ細胞培養物から個々の形質転換Ｂ細胞クローンが産生され得る。陽性細胞の混合物から個々のクローンを分離するためのクローニング工程は、限界希釈、マイクロマニピュレーション、セルソーティングによる単一細胞沈着、又は当技術分野において公知の別の方法を使用して実施することができる。
当技術分野において公知の方法を用いて、培養プラズマ細胞から核酸を単離し、クローニングし、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞又は他の公知の宿主細胞で発現させることができる。
本発明の不死化Ｂ細胞クローン又はトランスフェクトされた宿主細胞は、例えば、モノクローナル抗体源として、対象となるモノクローナル抗体をコードしている核酸（ＤＮＡ又はｍＲＮＡ）源として、研究のため等、様々な方法で使用することができる。
また、本発明は、本発明に係る抗体を産生する不死化記憶Ｂ細胞又はトランスフェクトされた宿主細胞を含む組成物を提供する。
本発明の不死化Ｂ細胞クローン又は培養プラズマ細胞は、後で組み換え発現させるために抗体遺伝子をクローニングするための核酸源として使用することもできる。例えば、安定性、再現性、培養の容易さ等の理由から、Ｂ細胞又はハイブリドーマから発現させるよりも、組み換え源から発現させる方が医薬目的では一般的である。
したがって、本発明は、また、組み換え細胞を調製する方法であって、（ｉ）対象となる抗体をコードしているＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から１以上の核酸（例えば、重鎖及び／又は軽鎖ｍＲＮＡ）を得る工程と、（ｉｉ）前記核酸を発現ベクターに挿入する工程と、（ｉｉｉ）宿主細胞において対象となる抗体を発現させるために、前記ベクターを宿主細胞にトランスフェクトする工程とを含む方法を提供する。
同様に、本発明は、組み換え細胞を調製する方法であって、（ｉ）対象となる抗体をコードしているＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から核酸の配列を決定する工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた配列情報を使用して、宿主細胞において対象となる抗体を発現させるために、前記宿主細胞に挿入するための核酸を調製する工程とを含む方法を提供する。工程（ｉ）と（ｉｉ）との間に、制限酵素部位を導入する、コドンの使用頻度を変更する、及び／又は転写及び／又は翻訳調節配列を最適化するために前記核酸を操作してもよいが、必須ではない。
更に、本発明は、また、トランスフェクトされた宿主細胞を調製する方法であって、対象となる抗体をコードしている１以上の核酸を宿主細胞にトランスフェクトする工程を含み、前記核酸が、本発明の不死化Ｂ細胞クローン又は培養プラズマ細胞に由来する核酸である方法も提供する。したがって、まず核酸を調製し、次いで、それを使用して宿主細胞をトランスフェクトする手順は、異なる場所（例えば、異なる国）で異なる人々によって異なる時点で実施することができる。
次いで、本発明のこれら組み換え細胞を発現及び培養目的のために使用することができる。前記組み換え細胞は、大規模に医薬品を生産するために抗体を発現させるのに特に有用である。また、前記組み換え細胞は、医薬組成物の活性成分として用いることもできる。静置培養、ローラーボトル培養、腹水液、中空繊維型バイオリアクタカートリッジ、モジュラーミニ発酵槽、撹拌槽、微粒子担体培養、セラミックコア灌流等が挙げられるがこれらに限定されない任意の好適な培養技術を使用することができる。
Ｂ細胞又はプラズマ細胞から免疫グロブリン遺伝子を得、配列を決定する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第４版、２０００年の第４章）。
トランスフェクトされた宿主細胞は、酵母及び動物細胞を含む真核細胞、特に、哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ヒト細胞（例えば、ＰＥＲ．Ｃ６又はＨＫＢ－１１細胞）、骨髄腫細胞、又はヒト肝細胞）に加えて、植物細胞であってよく、哺乳類細胞が好ましい。好ましい発現宿主は、特にそれ自体ヒトにおいて免疫原性ではない炭水化物構造で本発明の抗体をグリコシル価することができる。一実施形態では、トランスフェクトされた宿主細胞は、無血清培地において増殖することができる。更なる実施形態では、トランスフェクトされた宿主細胞は、動物由来の生成物が存在しなくても培養物中で増殖することができる。また、トランスフェクトされた宿主細胞を培養して、細胞株を得ることもできる。
また、本発明は、対象となる抗体をコードしている１以上の核酸分子（例えば、重鎖及び軽鎖遺伝子）を調製する方法であって、（ｉ）不死化Ｂ細胞クローンを調製するか又は本発明に係るプラズマ細胞を培養する工程と、（ｉｉ）対象となる抗体をコードしている核酸を、Ｂ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から得る工程とを含む方法を提供する。更に、本発明は、対象となる抗体をコードしている核酸配列を得る方法であって、（ｉ）不死化Ｂ細胞クローンを調製するか又は本発明に係るプラズマ細胞を培養する工程と、（ｉｉ）対象となる抗体をコードしているＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から得られた核酸の配列を決定する工程とを含む方法を提供する。
本発明は、更に、対象となる抗体をコードしている核酸分子を調製する方法であって、本発明の形質転換Ｂ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から得られた核酸を得る工程を含む方法を提供する。したがって、先ずＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞を得、次いで、前記Ｂ細胞クローン又は前記培養プラズマ細胞から核酸を得るための手順は、異なる場所（例えば、異なる国）で異なる人々によって異なる時点で実施することができる。
また、本発明は、本発明に係る（例えば、製薬に使用するための）抗体を調製する方法であって、（ｉ）対象となる抗体を発現する選択されたＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞から１以上の核酸（例えば、重鎖及び軽鎖の遺伝子）を得る及び／又は配列を決定する工程と；（ｉｉ）前記核酸配列を発現ベクターに挿入するか又は前記核酸配列を使用して発現ベクターを調製する工程と；（ｉｉｉ）対象となる抗体を発現することができる宿主細胞にトランスフェクトする工程と；（ｉｖ）トランスフェクトされた宿主細胞を、前記対象となる抗体が発現する条件下で培養又は継代培養する工程と；任意で、（ｖ）前記対象となる抗体を精製する工程とを含む方法を含む。
また、本発明は、トランスフェクトされた宿主細胞集団、例えば、安定的にトランスフェクトされた宿主細胞集団を、対象となる抗体が発現する条件下で培養又は継代培養する工程と；任意で、前記対象となる抗体を精製する工程とを含む、抗体を調製する方法であって、前記トランスフェクトされた宿主細胞集団が、（ｉ）上記の通り調製したＢ細胞クローン又は培養プラズマ細胞によって産生される、選択された対象となる抗体をコードしている核酸を提供し、（ｉｉ）前記核酸を発現ベクターに挿入し、（ｉｉｉ）前記対象となる抗体を発現することができる宿主細胞に前記ベクターをトランスフェクトし、（ｉｖ）挿入された核酸を含むトランスフェクトされた宿主細胞を培養又は継代培養して、前記対象となる抗体を産生させることによって調製される方法を提供する。したがって、先ず組み換え宿主細胞を調製し、次いで、それを培養して抗体を発現させるための手順は、異なる場所（例えば、異なる国）で異なる人々によって異なる時点で実施することができる。
核酸分子、ベクター、及び細胞
別の態様では、本発明は、また、前記の本発明に係る抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子を提供する。別の態様では、本発明は、また、前記の本発明に係るペプチド又は前記の本発明のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子を提供する。
核酸分子及び／又はポリヌクレオチドの例としては、例えば、組換えポリヌクレオチド、ベクター、オリゴヌクレオチド、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｔＲＮＡなどのＲＮＡ分子、又はｃＤＮＡなどのＤＮＡ分子が挙げられる。核酸分子は、以下に記載するベクターであってもよい。
核酸分子は、核酸成分を含む、好ましくは核酸成分からなる分子である。核酸分子という用語は、好ましくは、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子を意味する。特に、それは用語「ポリヌクレオチド」と同義に使用される。好ましくは、核酸分子は、糖／リン酸骨格のホスホジエステル結合によって互いに共有結合しているヌクレオチドモノマーを含むか又はそれらからなるポリマーである。「核酸分子」という用語は、塩基修飾、糖修飾、又は骨格修飾などされたＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子などの修飾核酸分子も包含する。
本発明に係る抗体をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子に関して、本発明の抗体の軽鎖及び重鎖並びにＣＤＲの一部又は全てをコードする核酸配列が好ましい。したがって、好ましくは、本発明の例示的な抗体の軽鎖及び重鎖、特にＶＨ及びＶＬ配列並びにＣＤＲの一部又は全てをコードしている核酸配列が本明細書に提供される。表１及び２は、本発明に係る例示的な抗体のＣＤＲ及びＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列の配列番号を提供する。
以下の表３及び４は、本発明に係る例示的な抗体のＣＤＲ並びにＶＨ及びＶＬをコードしている例示的な核酸配列の配列番号を提供する。遺伝子コードの冗長性により、本発明は、これら核酸配列の配列変異体、特に、同じアミノ酸配列をコードしているかかる配列変異体も含む。
以下の表３は、本発明に係る例示的な抗体の重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３）及び重鎖可変領域（「ＶＨ」と呼ばれる）の核酸配列の配列番号を示す。

Figure 0007278259000003
以下の表４は、本発明に係る例示的な抗体の軽鎖ＣＤＬ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）及び軽鎖可変領域（「ＶＬ」と呼ばれる）の核酸配列の配列番号を示す。

Figure 0007278259000004
好ましくは、本発明に係る核酸分子の配列は、配列番号３７～４５、５５～６３、７３～８１、９１～９９、１０９～１１７、１２７～１３５、１４５～１５３、１６３～１７１、１８０～１８７、１９７～２０５、２１５～２２３、２３３～２４１、２５０～２５７、２６７～２７５、２８５～２９３、３０３～３１１のいずれかで表されるポリヌクレオチド配列、又はその機能的配列変異体を含む又はからなる。換言すれば、本発明に係る核酸分子は、好ましくは、配列番号３７～４５、５５～６３、７３～８１、９１～９９、１０９～１１７、１２７～１３５、１４５～１５３、１６３～１７１、１８０～１８７、１９７～２０５、２１５～２２３、２３３～２４１、２５０～２５７、２６７～２７５、２８５～２９３、３０３～３１１のいずれかで表される核酸配列、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなるポリヌクレオチド配列を含む。
また、好ましくは、本発明に係る核酸配列は、本発明に係る抗体における（例示的な）抗体におけるＣＤＲ、ＶＨ配列、及び／又はＶＬ配列をコードする核酸、例えば表３及び４に示される配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含む。
また、好ましくは、本発明に係る核酸配列は、本発明に係るペプチドをコードする核酸、例えば、配列番号１～２４のいずれかで表される配列に対して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含む。より好ましくは、本発明に係る核酸分子は、配列番号１～２４のいずれかで表されるアミノ酸配列のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。
一般に、核酸分子は、特定の核酸配列を挿入、欠失、又は変更するよう操作することができる。そのような操作による変更には、制限部位の導入、コドン使用の修正、転写及び／又は翻訳調節配列の付加又は最適化などの変更が含まれるが、これに限定されない。核酸を変更してコードされているアミノ酸を変えることもできる。例えば、１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）のアミノ酸置換、欠失、及び／又は挿入を抗体のアミノ酸配列に導入することが有用であり得る。このような点突然変異は、エフェクタ機能、抗原結合親和性、翻訳後修飾、免疫原性などを改変することができ、共有結合基（例えば、標識）の結合のためにアミノ酸を導入したり、タグ（例えば、精製目的のために）を導入することができる。突然変異は、特定の部位に導入することができる、又はランダムに導入することができ、その後、選択（例えば、分子進化）を行うことができる。例えば、本発明に係る（例示的な）抗体のＣＤＲ領域、ＶＨ配列、及び／又はＶＬ配列のいずれかをコードする１以上の核酸は、コードされたアミノ酸に異なる性質を導入するように、ランダム又は指向的に突然変異させることができる。このような変化は、初期変化が保持され、他のヌクレオチド位置での新しい変化が導入される反復プロセスの結果であり得る。更に、独立したステップで達成される変化を組み合わせることができる。コードされたアミノ酸に導入される異なる特性は、増強された親和性を含み得るが、これに限定されない。
別の態様では、本発明は、また、本発明に係る核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクターを提供する。好ましくは、ベクターは、前記の核酸分子を含む。
「ベクター」という用語は、核酸分子、好ましくは組換え核酸分子、即ち、天然には存在しない核酸分子を意味する。本発明の文脈におけるベクターは、所望の核酸配列を組み込む又は含むことに適している。そのようなベクターは、保存ベクター、発現ベクター、クローニングベクター、移入ベクターなどであることができる。保存ベクターは、核酸分子の便利な保存を可能にするベクターである。したがって、ベクターは、例えば、本発明に係る所望の抗体又はその抗体断片、又は本発明に係る所望のペプチド又はタンパク質に対応する配列を含み得る。発現ベクターは、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質などの発現産物の産生に使用することができる。例えば、発現ベクターは、プロモーター配列などのベクターの配列範囲の転写に必要な配列を含むことができる。クローニングベクターは、典型的には、ベクターに核酸配列を組み込むために使用することができるクローニング部位を含むベクターである。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクター又はバクテリオファージベクターであることができる。移入ベクターは、核酸分子を細胞又は生物に移入するのに適したベクター、例えばウイルスベクターであることができる。本発明の文脈におけるベクターは、例えば、ＲＮＡベクター又はＤＮＡベクターであることができる。好ましくは、ベクターはＤＮＡ分子である。例えば、本願の意味におけるベクターは、クローニング部位、抗生物質耐性因子などの選択マーカー、及び複製起点などのベクターの増殖に適した配列を含む。好ましくは、本願の文脈におけるベクターはプラスミドベクターである。
更なる態様では、本発明は、また、（ａ）本発明に係る（ｉ）抗体又はその抗原結合断片、又は（ｉｉ）本発明に係るペプチド又はタンパク質を発現する及び／又は（ｂ）本発明に係るベクターを含む細胞を提供する。
そのような細胞の例としては、酵母細胞、動物細胞、又は植物細胞などの真核細胞が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、細胞は哺乳類細胞、より好ましくは哺乳動物細胞系である。好ましい例としては、ヒト細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、ＮＳ０細胞、ヒト肝細胞、骨髄腫細胞、又はハイブリドーマ細胞が挙げられる。
特に、細胞は、好ましくは発現ベクターを用いて、本発明に係るベクターでトランスフェクトすることができる。「トランスフェクション」という用語は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）分子などの核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞に導入することを意味する。本発明の文脈において、用語「トランスフェクション」は、核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞、例えば哺乳動物細胞に導入するための当業者に公知の任意の方法を包含する。そのような方法には、例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション、例えば、リン酸カルシウム沈殿、ナノ粒子に基づくトランスフェクション、ウイルスに基づくトランスフェクション、又はＤＥＡＥ－デキストラン又はポリエチレンイミンなどのカチオン性ポリマーに基づくトランスフェクションを含む。好ましくは、導入は非ウイルス性である。
更に、本発明の細胞は、例えば本発明に係る抗体又はその抗原結合断片を発現させるために、又は本発明に係るペプチド又はタンパク質を発現させるために、本発明に係るベクターで安定的又は一過的にトランスフェクトすることができる。好ましくは、細胞は、例えば本発明に係る抗体又はその抗原結合断片コードする又は本発明に係るペプチド又はタンパク質をコードする本発明に係るベクターで安定的にトランスフェクトされる。或いは、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片をコードする、又は本発明に係るペプチド又はタンパク質をコードする本発明のベクターで細胞に一過的にトランスフェクトすることも好ましい。
医薬組成物
更なる態様では、本発明は、以下のうちの１以上を含む医薬組成物を提供する。
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；及び／又は
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞。
換言すれば、本発明はまた、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、及び／又は本発明に係る細胞を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、医薬組成物は、本発明に係るペプチド及び／又は本発明に係るタンパク質を含む。
医薬組成物は、また、本発明に係るウイルス様粒子及び／又は本発明に係るタンパク質ナノ粒子を含むことが好ましい。
この文脈において、即ち、医薬組成物が、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、及び／又は本発明に係るタンパク質ナノ粒子を含む場合、医薬組成物はワクチンであることが好ましい。「ワクチン」は、典型的には、少なくとも１つの抗原、好ましくは本発明に係るペプチドなどの免疫原を提供する予防又は治療材料であると理解される。「免疫原」は、通常、免疫応答を誘発することができる。本明細書で使用するとき、「免疫原」は、特に、哺乳動物（例えば、ヒト及びウシ、好ましくはウシ）、例えば病原体（例えば、プラスモジウム）に感染した又は感染のリスクがある哺乳動物において免疫応答を誘導できるタンパク質又はその一部である。免疫原の投与は、例えば、目的の病原体に対する防御免疫及び／又は予防的免疫をもたらし得る。したがって、抗原又は免疫原は、通常、身体の適応免疫系を刺激して適応免疫応答を提供することができる。特に、「抗原」又は「免疫原」は、典型的には、免疫系、好ましくは適応免疫系により認識され得、例えば、適応免疫応答の一部としての抗体及び／又は抗原特異的Ｔ細胞の形成により、抗原特異的免疫応答を誘発することができる物質を意味する。典型的には、抗原は、ＭＨＣによってＴ細胞に提示され得るペプチド又はタンパク質であってもよいし、それを含んでもよい。
好ましくは、医薬組成物は、本発明に係る抗体又はその抗体断片を含む。
また、組成物が本発明に係る核酸を含むことも好ましい。
好ましくは、医薬組成物は、本発明に係るベクター及び／又は本発明に係る細胞を含む。
医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含有していてもよい。担体又は賦形剤は投与を容易にすることができるが、好ましくは、それ自体が、組成物を摂取する個体にとって有害な抗体の産生を誘導してはならない。また、毒性であってもならない。好適な担体は、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び不活性ウイルス粒子等の、大きく、ゆっくりと代謝される巨大分子であってよい。一般的に、本発明に係る医薬組成物中の薬学的に許容し得る担体は、活性成分であっても不活性成分であってもよい。好ましくは、本発明に係る医薬組成物中の薬学的に許容し得る担体は、マラリアに関して活性成分ではない。
薬学的に許容し得る塩、例えば、鉱酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、及び硫酸塩）又は有機酸の塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、及び安息香酸塩）を用いてもよい。
医薬組成物中の薬学的に許容し得る担体は、水、生理食塩水、グリセロール、及びエタノール等の液体を更に含有していてもよい。更に、湿潤剤若しくは乳化剤等の補助物質、又はｐＨ緩衝物質がかかる組成物中に存在していてもよい。かかる担体によって、被験体に服用させるために、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、及び懸濁剤として製剤化することができるようになる。
本発明の医薬組成物は、様々な形態で調製することができる。例えば、前記組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射液として調製してよい。注射する前に液体ビヒクルの溶液又は懸濁液にするのに好適な固体形態を調製してもよい（例えば、保存剤を含有する滅菌水で再構成するための、Ｓｙｎａｇｉｓ（商標）及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）と同様の凍結乾燥組成物）。前記組成物は、例えば軟膏剤、クリーム剤、又は粉剤として、局所投与用に調製してもよい。前記組成物は、例えば錠剤若しくはカプセル剤として、噴霧剤として、又はシロップ剤として（任意で、風味付けされる）経口投与用に調製してもよい。前記組成物は、例えば微粉末又はスプレーを用いる吸入器として、肺内投与用に調製してもよい。前記組成物は、坐剤又は膣坐剤として調製してもよい。前記組成物は、例えば点眼剤として、鼻腔内、耳内、又は眼内投与用に調製してもよい。前記組成物は、被験体に投与する直前に複合組成物が再構成されるように設計されたキット形態であってもよい。例えば、凍結乾燥した抗体を、滅菌水又は滅菌バッファと共にキット形態で提供してよい。
前記組成物中の活性成分は、本発明に係る抗体又はその抗体断片であることが好ましい。また、前記組成物中の活性成分は、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、及び／又は本発明に係るウイルス様粒子であることが好ましい。したがって、それ（抗体、ペプチド、タンパク質など）は消化管において分解されやすい。したがって、前記組成物が消化管を使用する経路によって投与される場合、前記組成物は、前記抗体、前記タンパク質、前記タンパク質ナノ粒子、又は前記ウイルス様粒子を分解から保護するが、一旦消化管から吸収されたらそれを放出させる剤を含有していてよい。
薬学的に許容し得る担体についての詳細な検討は、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２から入手可能である。
本発明の医薬組成物は、一般的に、５．５～８．５のｐＨを有し、幾つかの実施形態では、これは、６～８であり、他の実施形態では、約７である。ｐＨは、バッファを使用することによって維持することができる。前記組成物は、無菌及び／又はパイロジェンフリーであってよい。前記組成物は、ヒトに対して等張であってよい。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、密封容器で提供される。
幾つかの投与形態で存在する組成物が、本発明の範囲内であり、前記形態としては、例えば、ボーラス注射又は持続点滴等の注射又は点滴による非経口投与に好適な形態が挙げられるが、これらに限定されない。製品が注射又は注入用である場合、油性又は水性のビヒクルの懸濁液、溶液、又はエマルションの形態をとってもよく、懸濁化剤、保存剤、安定剤、及び／又は分散剤等の調合剤を含有していてもよい。或いは、抗体又はペプチド／タンパク質は、適切な無菌液体を用いて使用前に再構成するために乾燥形態であってもよい。ビヒクルは、典型的には、薬学的活性化合物等の化合物、特に、本発明に係る抗体又はペプチド／タンパク質を保存、輸送、及び投与するのに好適な物質であると理解される。例えば、ビヒクルは、薬学的活性化合物、特に、本発明に係る抗体又はペプチド／タンパク質を保存、輸送、及び／又は投与するのに好適な生理学的に許容し得る液体であってよい。製剤化すると、本発明の組成物を被験体に直接投与することができる。一実施形態では、前記組成物は、哺乳類、例えば、ヒト被験体への投与に適応する。
本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、髄腔内、脳室内、経皮、経皮、局所、皮下、鼻腔内、経腸、舌下、膣内、又は直腸内経路が挙げられるがこれらに限定されない、任意の数の経路によって投与することができる。また、皮下噴射器を用いて、本発明の医薬組成物を投与してもよい。好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤等として経口投与用に、局所投与用に、又は例えば液体溶液又は懸濁液等の注射剤として調製することができ、前記医薬組成物は、注射剤であることが特に好ましい。注射前に液体ビヒクルの溶液又は懸濁液にするのに好適な固体形態も好ましく、例えば、医薬組成物は凍結乾燥形態である。
静脈内、皮膚、若しくは皮下への注射、又は罹患部位への注射等の注射については、活性成分は、好ましくは、パイロジェンフリーであり且つ好適なｐＨ、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容し得る水溶液の形態である。当業者は、例えば、生食注射、リンゲル液、乳酸加リンゲル液等の等張ビヒクルを用いて好適な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤が含まれていてもよい。個体に投与されるのが本発明に係るポリペプチドであろうと、ペプチドであろうと、核酸分子であろうと、他の薬学的に有用な化合物であろうと、個体に対して効果を示すのに十分な「予防的に有効な量」又は「治療的に有効な量」（場合による）が投与されることが好ましい。実際に投与される量、並びに投与の速度及び時間推移は、処置されるものの性質及び重篤度に依存する。注射の場合、本発明に係る医薬組成物を、例えばプレフィルドシリンジで提供してよい。
上に定義された本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、又は液剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に許容し得る剤形で経口投与してよい。経口使用するための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分、即ち、上に定義された本発明のトランスポータ－カーゴコンジュゲート分子を乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、着香剤、又は着色剤を添加してもよい。
また、特に、治療の標的が、例えば皮膚又は任意の他のアクセス可能な上皮組織の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、本発明の医薬組成物を局所的に投与してもよい。これら領域又は器官のそれぞれに好適な局所製剤が容易に調製される。局所適用の場合、本発明の医薬組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解している本発明の医薬組成物、特に、上に定義されたその成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化してよい。局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、本発明の医薬組成物は、好適なローション又はクリームに製剤化することもできる。本発明において、好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
投薬治療は、単回投与スケジュール又は複数回投与スケジュールであり得る。特に、医薬組成物は、単回用量製品として提供することができる。好ましくは、医薬組成物中の抗体又はペプチド／タンパク質の量は、特に単回投与の製品として提供される場合、２００ｍｇを超えず、より好ましくは１００ｍｇを超えず、更により好ましくは５０ｍｇを超えない。
本発明に係る医薬組成物は、１回又は繰り返し投与することができる。例えば、本発明に係る医薬組成物は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、若しくは２１日間、又はそれ以上の期間に亘って毎日、例えば、１日間当たり１回又は数回、例えば、１日間当たり１回、２回、３回、又は４回、好ましくは、１日間当たり１回又は２回、より好ましくは、１日間当たり１回、例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間の期間に亘って毎日投与してよい。好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、若しくは２１週間、又はそれ以上の期間の期間に亘って毎週、例えば、１週間当たり１回又は２回、例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、若しくは１２ヶ月間の期間の期間に亘って毎週、又は２年間、３年間、４年間、若しくは５年間の期間の期間に亘って毎週投与してよい。更に、本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、１年間、２年間、３年間、４年間、若しくは５年間、又はそれ以上の期間の期間に亘って毎月、例えば、１ヶ月間当たり１回、又はより好ましくは２ヶ月間毎に投与してよい。また、生涯投与を継続することも好ましい。更に、特に特定の適応症に関しては、例えば、非免疫被験体における偶発的曝露の場合にマラリアを予防するために１回だけ投与することが企図される。
特に、単一用量、例えば、日用量、用量、又は月用量、好ましくは週用量については、本発明に係る医薬組成物中の抗体又はペプチド／タンパク質の量は、１ｇを超えない、好ましくは５００ｍｇを超えない、より好ましくは２００ｍｇを超えない、更により好ましくは、１００ｍｇを超えない、特に好ましくは５０ｍｇを超えないことが好ましい。
医薬組成物は、典型的には、本発明の抗体又は本発明のペプチド／タンパク質を「有効」量、即ち、所望の疾患若しくは状態を治療、寛解、軽減、若しくは予防するか、又は検出可能な治療効果を呈するのに十分な量含む。治療効果は、病原性効力又は身体症状を低減又は軽減することも含む。任意の特定の被験体についての正確な有効量は、前記被験体の身長、体重、及び健康、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択された治療法又は治療法の組合せに依存する。所与の状況についての有効量は、ルーチンな実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である。本発明の目的のために、本発明の抗体の有効量（例えば、医薬組成物中の抗体の量）は、一般的に、投与される個体の体重（例えば、ｋｇ）に関連して、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００７５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは、約０．０２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。
更に、本発明に係る医薬組成物は、更なる抗体、又は抗体ではない成分であってもよい追加の活性成分を含んでもよい。追加の活性成分は、好ましくはチェックポイント阻害剤である。
本発明に係る抗体又は抗原結合断片、及び／又は本発明に係るペプチド／タンパク質は、追加の活性成分と同じ医薬組成物中に存在していてもよく、又は好ましくは、それは、第１の医薬組成物に含まれることができ、追加の活性成分は、第１の医薬組成物とは異なる第２の医薬組成物に含まれる。したがって、１超の追加の活性成分が企図される場合、各追加の活性成分と本発明に係る抗体若しくは抗原結合断片又は本発明に係るペプチド／タンパク質とは、好ましくは、異なる医薬組成物に含まれる。かかる異なる医薬組成物は、合わせて／同時に、又は別々の時点で若しくは別々の箇所（例えば、身体の別々の部分）に投与してよい。
好ましくは、本発明に係る抗体（又はペプチド／タンパク質）と追加の活性成分とは、相加的治療効果、又は好ましくは相乗的治療効果を提供する。用語「相乗作用」とは、２以上の活性剤の併用効果が、各活性剤の個々の効果の合計よりも大きいことを説明するために用いられる。したがって、２以上の剤の併用効果によって活性又はプロセスの「相乗的阻害」が生じる場合、前記活性又はプロセスの阻害が、各活性剤の阻害効果の合計よりも大きいことを意図する。用語「相乗的治療効果」とは、（多数のパラメータのうちのいずれかによって測定される）治療効果が、それぞれの個々の治療で観察される個々の治療効果の合計よりも大きい、２以上の治療の組合せで観察される治療効果を指す。
一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の抗体を含んでいてよく、前記抗体は、前記組成物中の全タンパク質の少なくとも５０重量％（例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上）を構成し得る。かかる組成物では、抗体は、好ましくは、精製形態である。
別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明のペプチド／タンパク質を含んでいてよく、前記ペプチド／タンパク質は、前記組成物中の全タンパク質の少なくとも５０重量％（例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上）を構成し得る。かかる組成物では、ペプチド／タンパク質は、好ましくは、精製形態である。
また、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、（ｉ）本発明の抗体又はペプチド／タンパク質を調製する工程と、（ｉｉ）精製抗体又は精製ペプチド／タンパク質を１以上の薬学的に許容し得る担体と混合する工程とを含む方法を提供する。
別の実施形態では、医薬組成物を調製する方法は、抗体を１以上の薬学的に許容し得る担体と混合する工程を含み、前記抗体は、本発明の形質転換Ｂ細胞又は培養プラズマ細胞から得られたモノクローナル抗体である。
治療目的のために抗体又はＢ細胞を送達する代りに、前記抗体又はペプチド／タンパク質をコードしている核酸（典型的には、ＤＮＡ）を被験体に送達することもでき、その結果、前記核酸は、被験体においてインサイチュで発現して所望の治療効果を提供することができる。好適な遺伝子療法及び核酸送達ベクターは、当技術分野において公知である。
医薬組成物は、特に複数回投与フォーマットにパッケージ化されている場合、抗微生物剤を含んでいてよい。前記医薬組成物は、洗浄剤、例えばＴｗｅｅｎ８０等のＴｗｅｅｎ（ポリソルベート）を含んでいてよい。洗浄剤は、一般的に、低濃度、例えば、０．０１％未満で存在する。また、組成物は、等張にするためにナトリウム塩（例えば、塩化ナトリウム）を含んでいてもよい。例えば、１０±２ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ濃度が典型的である。
更に、医薬組成物は、特に、凍結乾燥される場合又は凍結乾燥物質から再構成された物質を含む場合、例えば、約１５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２５ｍｇ／ｍＬ）の糖アルコール（例えば、マンニトール）又は二糖（例えば、スクロース又はトレハロース）を含んでいてよい。凍結乾燥用組成物のｐＨは、凍結乾燥前に５～８、又は５．５～７、又は約６．１に調整してよい。
本発明の組成物はまた、１以上の免疫調節剤を含むことができる。一般に、免疫調節剤はアジュバントを含む。したがって、特にワクチンの場合、医薬組成物はアジュバントを含むことが好ましい。アジュバントの例としては、水酸化アルミニウム（ＡＬＨＹＤＲＯＧＥＬ（登録商標）、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ、コペンハーゲン、デンマーク、及びＡＭＰＨＯＧＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マディソン、ＮＪから入手可能）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（登録商標）（３－０－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ；Ｃｏｒｉｘａ、ハミルトン、ＩＮ）、ＩＬ－１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ケンブリッジ、ＭＡ）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ－９アゴニスト）、及びＱＳ－２１（石けん樹皮樹木キラヤサポナリアに由来する精製植物抽出物）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アジュバント」は、特に、抗原性／免疫原性を増強するために使用されるビヒクルを意味する。アジュバントは、抗原が吸着される鉱物の懸濁液（ミョウバン、水酸化アルミニウム、又はリン酸塩）；又は、抗原性を更に高める（抗原の分解を阻害する及び／又はマクロファージの流入を引き起こす）、抗原溶液が鉱物油に乳化された油中水型エマルジョン（フロイント不完全アジュバント）、死滅したマイコバクテリアを含むもの（フロイント完全アジュバント）などが挙げられる。免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧモチーフを含むもの）もアジュバントとして使用できる。アジュバントには、共刺激分子などの生体分子（「生体アジュバント」）が含まれる。例示的なアジュバントとしては、ＩＬ－２、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＦＡ－３、ＣＤ７２、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＯＸ－４０Ｌ、４－ＩＢＢＬ、及びｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、ＴＬＲ－９アゴニスト）が含まれる。当業者は、例えば、医薬組成物に含有させることができるものなどのアジュバント（例えば、Ｓｉｎｇｈ（ｅｄ．）Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｊｕｖａｎｔｓ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００７参照）に精通している。好ましくは、アジュバントは、医薬組成物を投与された被験体におけるＴｈ１免疫応答を誘発するように選択される。換言すれば、医薬組成物に含まれるアジュバントは、好ましくはＴｈ１免疫応答を促進する。好ましくは、アジュバントは、ミョウバン、水中油組成物、ＭＦ５９、ＡＳＯ１、ＡＳ０３、ＡＳ０４、ＭＰＬ、ＱＳ２１、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、又はそれらの２以上の組合せである。
アジュバントは、無機塩、界面活性剤、微粒子、サイトカイン、ホルモン、抗原構築物、ポリアニオン、ポリアクリル酸、又は油中水エマルジョンを含む群から選択することができる。したがって、本発明組成物は、１以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以上のアジュバントを含むことができる。例えば、本発明組成物は、アルミニウム（「ミョウバン」）、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、非イオン性ブロックポリマー界面活性剤、ビロソーム、サポニン（ＱＳ－２１）、髄膜炎菌外膜タンパク質（プロテオソーム）、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）、コクリエートジメチル（Ｃｏｃｈｌｅａｔｅｓ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ）ジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡ）、アヴリジン（ＣＰ２０，９６１）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、マイコバクテリウムフレイの細胞壁（Ｄｅｔｏｘ（登録商標））、ムラミルジペプチド及びトリペプチド、スレオニルＭＤＰ（ＳＡＦ－１）、ブチルエステルＭＤＰ（Ｍｕｒａｂｕｔｉｄｅ（登録商標））、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンＭＴＰ、モノホスホリルリピドＡ、クレブシエラ肺炎糖タンパク質、ボルデテラパーツシス、カルメット・ゲラン桿菌、コレラ菌及び大腸菌の熱不安定性エンテロトキシン、トレハロースジミコレート、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、インターロイキン－２、インターフェロン－γ、インターフェロン－β、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、デヒドロエピアンドロステロン、Ｆｌｔ３リガンド、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、インターロイキン－１、インターロイキン－６、インターロイキン－１２、ヒト成長ホルモン、２－ミクログロブリン、リンホタクチン、ポリアニオン（例えば、デキストラン）、二本鎖ポリヌクレオチド、ポリアクリル酸（例えば、ポリメチルメタクリレート）、アリルスクロースで架橋したアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ）、又は、例えば、Ｎ－アセチル－グルコサミン－３－イル－アセチル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ＣＧＰ－１１６３７）、ガンマイヌリン＋水酸化アルミニウム（アルガムリン）、ヒト樹状細胞、リゾホスファチジルグリセロール、ステアリルチロシン、トリパルミトイルペンタペプチド、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦポリマー、油中水型エマルジョン、鉱油（フロイント不完全）、植物油（ピーナッツオイル）、スクアレン及びスクアラン、水中油型エマルジョン、スクアレン＋Ｔｗｅｅｎ－８０＋Ｓｐａｎ ８５（ＭＦ５９）、又は、例えば、リポソーム、又は、例えば、生分解性ポリマーミクロスフェア、ラクチド、及びグリコリド、ポリホスファゼン、ベータグルカン、又は、例えば、プロテオノイドから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以上のアジュバントを含むことができる。典型的に使用されるワクチンアジュバントのリストは、Ｄ．Ｔ．Ｏ’Ｈｏｇａｎ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２０００編集の「Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」にも見ることができる。本発明組成物に含まれるアジュバントはまた、例えば、脂質Ａの合成誘導体を含むことができ、その一部は、ＴＬＲ－４アゴニストであり、限定するものではないが、ＯＭ１７４（２－デオキシ－６－ｏ－［２－デオキシ－２－［（Ｒ）－３－ドデカノイルオキシテトラ－デカノイルアミノ］－４－ｏ－ホスホノ－ＤＤ－グルコピラノシル］－２－［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－テトラデカノイルアミノ］－ｐ－Ｄ－グルコピラノシル二水素リン酸塩）、（ＷＯ９５／１４０２６）ＯＭ－２９４－ＤＰ（３Ｓ，９Ｒ）－３～［（Ｒ）－ドデカノイルオキシテトラデカノイラム、［（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラデカノイルアミノ］デカン－１，１０－ジオール、１，１０－ビス（二水素リン酸塩）（ＷＯ９９／６４３０１及びＷＯ００／０４６２）ＯＭ１９７ ＭＰ－Ａｃ ＤＰ（３Ｓ－，９Ｒ）－３－Ｄ（Ｒ）－ドデカノイル－オキシテトラデカノイルアミノ］－４－オキソ－５－アザ－９－［（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラ－デカノイルアミノ］デカン－１，１０－ジオール、１－二水素リン酸塩－１０－（６－アミノヘキサノエート）（ＷＯ０１／４６１２７）が挙げられる。例えば、本発明ワクチンは、前記アジュバントのうちの１つのみを含んでもよく、又は、例えば前記アジュバントのうち２つ、例えば、組合せアジュバント、例えば、ミョウバンとＭＰＬ、又は水中油型エマルジョンとＭＰＬとＱＳ－２１、又はリポソームとＭＰＬとＱＳ２１を含むことができる。
本発明に係るワクチンは、ミョウバン、リビ（Ｒｉｂｉ）（モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）、又はＭＦ５９を含む群から選択されるアジュバントを含むことが好ましい。したがって、本発明のワクチン組成物は、ミョウバン、又はリビ（モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）、又はＭＦ５９、又は、例えば、ミョウバンとリビ、又は、例えば、ミョウバンとＭＦ５９、又は、例えば、リビとＭＦ５９を含むことができる。
特に好ましいアジュバントは、非毒性の細菌リポ多糖誘導体である。脂質Ａの適切な非毒性誘導体の好ましい例は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、又はより具体的には、３－脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ（３ＤＭＰＬ）である。例えば、米国特許第４，４３６，７２７号；同第４，８７７，６１１号；同第４，８６６，０３４号、及び同第４，９１２，０９４号を参照。ＭＰＬは、主にＩＦＮ－γ（Ｔｈ１）表現型を有するＣＤ４＋Ｔ細胞応答を促進する。医薬組成物において、例えば、小粒子３Ｄ－ＭＰＬを使用することができる。小粒子３Ｄ－ＭＰＬは、０．２２μｍフィルターで滅菌ろ過できる粒子サイズを有する。そのような調製物は、ＷＯ９４／２１２９２に記載されている。或いは、リポ多糖は、米国特許第６，００５，０９９号及び欧州特許第０７２９４７３ Ｂ１号に記載されているように、Ｂ（１－６）グルコサミン二糖であることができる。当業者であれば、これらの参考文献の教示に基づいて、３Ｄ－ＭＰＬなどの様々なリポ多糖を容易に生成することができよう。
前述の免疫刺激剤（構造がＬＰＳ又はＭＰＬ又は３Ｄ－ＭＰＬと類似している）に加えて、ＭＰＬの前記構造のサブ部分であるアシル化単糖及び二糖誘導体も適切なアジュバントである。
医薬組成物に使用できる別の特に好ましいアジュバントは、ＱＳ２１などのサポニンである。ＱＳ－２１は、石けん樹皮樹木キラヤサポナリアに由来する活性画分の１つでる（Ｚｈｕ Ｗ． ａｎｄ Ｔｕｏ Ｗ．， ２０１６， Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ３（４）： ｅ１１３． ＱＳ－２１：強力なワクチンアジュバント）。ＱＳは、Ｑ．サポナリアとしてその源を表し、数字２１は、ＲＰ－ＨＰＬＣピークのアイデンティティを表す。ＱＳ－２１は、分子式がＣ９２Ｏ４６Ｈ１４８で分子量が１９９０Ｄａのアシル化３，２８－ビスデスモディックトリテルペングリコシド（１，３）、即ち、「サポニン」である。ＱＳ－２１などのサポニンは、例えば全身投与のためのアジュバントとして好ましく使用することができる。アジュバントとしてのサポニンの使用（例えば、南米樹木キラヤサポナリアモリナの樹皮に由来するＱｕｉｌ Ａの使用）は、当業者によく知られている（例えば、ＵＳ５，０５７，５４０及びＥＰ０３６２２７９Ｂ１．ＥＰ０１０９９４２Ｂ１；ＷＯ９６／１１７１１；ＷＯ ９６／３３７３９）。溶血性サポニンＱＳ２１及びＱＳ１７（Ｑｕｉｌ ＡのＨＰＬＣ精製画分）は、強力な全身性アジュバントとして記載されており、それらの製造方法は、米国特許第５，０５７，５４０号及びＥＰ０３６２２７９Ｂ１に開示されている。
好ましくは、医薬組成物は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）及び／又はＱＳ－２１などのサポニンを含む。
また、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストをアジュバントとして使用することも好ましい。例えば、医薬組成物は、ＴＬＲアゴニストを含むことができる。例えば、ＴＬＲアゴニストは、脂質Ａの合成誘導体（例えば、ＷＯ９５／１４０２６及びＷＯ０１／４６１２７を参照）、アルキルグルコサミニドリン酸塩（ＡＧＰ；例えば、ＷＯ９８／５０３９９又は米国特許第６，３０３，３４７号；同第６，７６４，８４０号を参照）などのＴＬＲ－４アゴニストであり得る。ＴＬＲ－４を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができる他の適切なＴＬＲ－４リガンドは、例えば、グラム陰性菌由来のリポ多糖及びその誘導体、又はその断片、特にＬＰＳの非毒性誘導体（例えば、ＭＰＬ）である。他の適切なＴＬＲアゴニストは、次の通りである：熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）１０、６０、６５、７０、７５、又は９０；界面活性剤プロテインＡ、ヒアルロン酸オリゴ糖、ヘパリン硫酸断片、フィブロネクチン断片、フィブリノーゲンペプチド、及びＢ－デフェンシン－２、及びムラミルジペプチド（ＭＤＰ）。例えば、ＴＬＲアゴニストは、ＨＳＰ６０、７０、又は９０であり得る。他の適切なＴＬＲ－４リガンドは、ＷＯ２００３／０１１２２３及びＷＯ２００３／０９９１９５に記載されている。
更なるＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲシグナル伝達経路を通じてシグナル伝達応答を引き起こすことができる剤）、例えば、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及び／又はＴＬＲ９に対するアゴニストもアジュバントとして有用である。したがって、組成物は、ＴＬＲ－１アゴニスト、ＴＬＲ－２アゴニスト、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ－４アゴニスト、ＴＬＲ－５アゴニスト、ＴＬＲ－６アゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－８アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、又はそれらの組合せからなる群から選択されるアジュバントを更にに含むことができる。例えば、ＴＬＲ－１を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用することができ、例えば、以下のうちの１以上を用いることができる：トリアシル化リポペプチド（ＬＰ）；フェノール可溶性モジュリン；結核菌ＬＰ；Ｓ－（２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２－ＲＳ）－プロピル）－Ｎ－パルミトイル－（Ｒ）－Ｃｙｓ－（Ｓ）－Ｓｅｒ－（Ｓ）－Ｌ－ｙｓ（４）－ＯＨ、細菌性リポタンパク質のアセチル化アミノ末端を模倣するトリヒドロクロリド（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）ＬＰ、及びボレリアブルグドルフェリ由来のＯｓｐＡ ＬＰ。例えば、ＴＬＲ－２を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用することができ、例えば、以下のうちの１以上を用いることができる：リポタンパク質、ペプチドグリカン、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、又はＴ．ｐａｌｌｉｄｕｍ由来の細菌性リポペプチド；黄色ブドウ球菌を含む種由来のペプチドグリカン；リポテイコ酸、マンヌロン酸、ナイセリアポリン、細菌線毛、Ｙｅｒｓｉｎａ病原性因子、ＣＭＶビリオン、はしか赤血球凝集素、及び酵母由来のザイモサン。更に、１つ以上の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、又はポリイノシン酸ポリシチジル酸（Ｐｏｌｙ ＩＣ）、ウイルス感染に関連する分子核酸パターンなど、ＴＬＲ－３を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用できる。更に、細菌フラジェリンなどの、ＴＬＲ－５を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用できる。また、マイコバクテリアリポタンパク質、ジアシル化ＬＰ、及びフェノール可溶性モジュリンのうちの１以上など、ＴＬＲ－６を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用できる。更なるＴＬＲ６アゴニストは、ＷＯ２００３／０４３５７２に記載されている。例えば、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、ロキソリビン、Ｎ７及びＣＳの位置にあるグアノシンアナログ、又はイミダゾキノリン化合物、又はその誘導体の１以上など、ＴＬＲ－７を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用できる。一実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、イミキモドであり得る。更なるＴＬＲ－７アゴニストは、ＷＯ２００２／０８５９０５に記載されている。更に、ＴＬＲ－８を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを使用できる。好適には、ＴＬＲ－８を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、抗ウイルス活性を有するイミダゾキノリン分子、例えば、レシキモド（Ｒ８４８）であり、レシキモドは、ＴＬＲ－７による認識も可能である。使用できる他のＴＬＲ－８アゴニストには、ＷＯ２００４／０７１４５９に記載されているものが含まれる。更に、アジュバントは、ＴＬＲ－９を介してシグナル伝達応答を引き起こすことができるＴＬＲアゴニストを含むことができる。例えば、アジュバントは、ＨＳＰ９０、細菌又はウイルスのＤＮＡ、及び／又は非メチル化ＣｐＧヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）を含むＤＮＡを含む。例えば、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、主にＴｈ１応答を引き起こす。そのようなオリゴヌクレオチドは、よく知られており、例えば、ＷＯ９５／２６２０４、ＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９９／３３４８８、及び米国特許第５，２７８，３０２号、同第５，６６６，１５３号、同第６，００８，２００号、及び同第５，８５６，４６２号に記載されている。したがって、開示された組成物においてアジュバントとして使用するためのオリゴヌクレオチドには、例えば、２以上のジヌクレオチドＣｐＧモチーフを含むＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドが含まれる。また、混合ヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドも含まれる。
アジュバントは、アルミニウム又はカルシウム塩などの無機塩、特に水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及びリン酸カルシウムも含むことができる。
異なるアジュバントの組合せも、本明細書に記載の医薬組成物に使用することができる。例えば、既に述べたように、ＱＳ２１は、（３Ｄ－）ＭＰＬと共に配合することができる。ＱＳ２１：（３Ｄ－）ＭＰＬの比は、通常、１：１０～１０：１のオーダーであり、例えば、１：５～５：１、多くの場合、実質的に１：１である。通常、比は、２．５：１～１：１（３Ｄ－）ＭＰＬ：ＱＳ２１（例えば、ＡＳ０１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））の範囲である。別の組合せアジュバント組成物には、（３Ｄ－）ＭＰＬ、及び水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩（例えば、ＡＳ０４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））が含まれる。組み合わせて処方すると、この組合せは、抗原特異的なＴｈ１免疫応答を高めることができる。アジュバント組成物は、カルシウム又はアルミニウム（ミョウバン）塩などの無機塩、例えば、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、又は水酸化アルミニウムを含むことができる。更に、アジュバントは、油及び水エマルジョン、例えば、水中油エマルジョン（例えば、ＭＦ５９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＡＳ０３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））を含むことができる。水中油型エマルジョンの一例は、スクアレンなどの代謝可能な油、トコフェロール、例えばα－トコフェロールなどのトコール、及びソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５）又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０）などの界面活性剤を、水性担体中に含む。
更に、本発明に係る医薬組成物、特にワクチンは、好ましくは、本発明に係るペプチド／タンパク質と凝集して粒子などの凝集体を形成し得るペプチド又はタンパク質などの更なる成分も含む。そのような成分の例は、本明細書に記載のＨＢｓＡｇ又はその断片である。したがって、本明細書に記載のＨＢｓＡｇ又はその断片は、（ｉ）本発明に係る（融合）タンパク質に含まれる及び／又は（ｉｉ）本発明に係る医薬組成物中に存在し（「遊離」ＨＢｓＡｇ）、（融合）タンパク質は、「遊離」ＨＢｓＡｇと凝集して粒子を形成する。
医学的処置、キット、及び使用
医学的処置
更なる態様では、本発明は、医薬としての以下の使用を提供する：
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞；及び／又は
（ｘ）本発明に係る医薬組成物。
好ましくは、
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞；及び／又は
（ｘ）本発明に係る医薬組成物は、
マラリアの予防及び／又は処置における使用のためのものである。
換言すれば、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、好ましくは、マラリアの予防及び／又は処置における使用のためのものである。また、本発明に係るペプチド及び／又はタンパク質は、好ましくは、マラリアの予防及び／又は処置における使用のためのものである。最も好ましくは、前記した本発明に係る医薬組成物は、マラリアの予防及び／又は処置における使用のためのものである。
好ましくは、予防及び／又は処置されるマラリアは、Ｐ．ファルシパルム（感染）によって引き起こされる。
マラリアの予防は、特に、被験体がマラリアと診断されなかった（診断が行われなかった又は診断結果が陰性であった）及び／又は被験体がマラリアの症状を示さない場合の予防的設定を意味する。好ましくは、本発明製品は、例えば、Ｐ．ファルシパルムによる感染の前に投与される。しかし、マラリアの予防には、「曝露後予防」（ＰＥＰ）、即ち、潜在的なＰ．ファルシパルム感染後、例えばＰ．ファルシパルムの影響を受けている地域での蚊に刺された後の予防的治療も含む。マラリアの予防は、特に、マラリア地域に滞在している（マラリアの影響を受けている地域に住んでいる、又はマラリアの影響を受けている地域に旅行している）被験体など、リスクの高い被験体に有用である。
したがって、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、マラリアと診断されていない被験体又はマラリアの症状を呈さない被験体におけるマラリアの予防に使用される。
対照的に、治療環境では、被験体は通常、マラリアと診断されているか、マラリアの症状を呈している。注目すべきことに、マラリアの「処置」及び「治療」／「治療的」という用語は、マラリアの（完全な）治癒及び弱毒化を含む。
したがって、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、マラリアと診断された被験体又はマラリアの症状を呈している被験体におけるマラリアの処置に使用される。
また、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、無症候性の被験体におけるマラリアの予防及び／又は処置に使用される。これらの被験体は、マラリアと診断されていてもされていなくてもよい。
好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、マラリアの予防に用いられ、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物が、（潜在的な）プラスモジウム感染の前の最大３ヶ月間、好ましくは（潜在的な）プラスモジウム感染の前の最大１ヶ月間、より好ましくは（潜在的な）プラスモジウム感染の前の最大２週間、更により好ましくは（潜在的な）プラスモジウム感染の前の最大１週間、最も好ましくは（潜在的な）プラスモジウム感染の前の最大１日間、投与される。このような処置スケジュールは、特に予防的設定を意味する。
一般に、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、１回又は繰り返し投与することができる。したがって、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の初回の投与後、その後の１回以上の投与を行うことができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１日間の間、１日間に１回又は１日間おきの単一用量が好ましい。また、好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の初回の投与後、その後の１回以上の投与を行うことができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１週間の間、１週間に１回又は２回の単一用量が好ましい。また、好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の初回の投与後、その後の１回以上の投与を行うことができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１週間の間、２週間又は４週間ごとの単一用量が好ましい。また、好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の初回の投与後、その後の１回以上の投与を行うことができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１ヶ月間の間、２ヶ月間又は４ヶ月間ごとの単一用量が好ましい。また、好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の初回の投与後、その後の１回以上の投与を行うことができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間の間、１年間に１回又は２回の単一用量が好ましい。
好ましくは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ体重の（単回）用量、好ましくは０．００７５～５０ｍｇ／ｋｇ体重の（単回）用量、より好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の（単回）用量、更に好ましくは０．０５～５ｍｇ／ｋｇ体重の（単回）用量、特に好ましくは０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重の（単回）用量で投与される。
本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係るベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、髄腔内、脳室内、経皮、経皮、局所、皮下、鼻腔内、経腸、舌下、膣内、又は直腸内経路などの、任意の数の経路によって投与することができる。静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内が好ましく、静脈内投与又は皮下投与がより好ましい。
したがって、本発明は、また、被験体におけるマラリアを予防及び／又は処置する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする被験体に、以下を投与することを含む：
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞；及び／又は
（ｘ）本発明に係る医薬組成物。
この方法の好ましい実施形態は、前記した医学的使用の好ましい実施形態に対応する。
更なる使用及びキット
更なる態様において、本発明は、また、前記ワクチンの抗原が正しい立体構造で特定のエピトープを含むことをチェックすることにより、抗マラリアワクチンの品質をモニターするための、本発明に係る抗体又はその抗体断片、又は本発明に係る医薬組成物の使用を提供する。チェックされる抗マラリアワクチンに含まれる好ましい抗原には、前記した本発明に係るペプチドが含まれる。
更に、本発明は、マラリア感染の診断における以下の使用を提供する：
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞；及び／又は
（ｘ）本発明に係る医薬組成物。
更に、単離された血液試料（例えば、全血、血清、及び／又は血漿）がプラスモジウムに感染しているかどうかを判断する際の以下の使用も提供される：
（ｉ）本発明に係るペプチド；
（ｉｉ）本発明に係るタンパク質；
（ｉｉｉ）本発明に係るタンパク質又はペプチドをコードする核酸；
（ｉｖ）本発明に係るウイルス様粒子；
（ｖ）本発明に係るタンパク質ナノ粒子；
（ｖｉ）本発明に係る抗体又はその抗体断片；
（ｖｉｉ）本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸；
（ｖｉｉｉ）本発明に係る核酸を含むベクター；
（ｉｘ）本発明に係る抗体又はペプチドを発現する、又は本発明に係るベクターを含む細胞；及び／又は
（ｘ）本発明に係る医薬組成物。
診断方法は、本発明に係る抗体又はペプチド／タンパク質を試料と接触させることを含み得る。かかる試料は、被験体から単離することができ、例えば、鼻道、鼻腔、唾液腺、肺、肝臓、膵臓、腎臓、眼、耳、胎盤、消化管、心臓、卵巣、脳下垂体、副腎、甲状腺、脳、皮膚、又は血液、好ましくは血漿又は血清から採取した単離組織サンプルであってよい。また、前記診断方法は、特に抗体又は抗体断片をサンプルと接触させた後に、抗原／抗体複合体を検出することを含んでいてよい。かかる検出工程は、典型的には、作業台で、即ち、ヒト又は動物の身体と全く接触することなしに実施される。検出方法の例は、当業者に周知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）が挙げられる。
更なる態様では、本発明はまた、少なくとも１つの本発明に係るペプチド、少なくとも１つの本発明に係るタンパク質、少なくとも１つの本発明に係るウイルス様粒子、少なくとも１つ本発明に係るタンパク質ナノ粒子、少なくとも１つの本発明に係る医薬組成物、少なくとも１つ本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、少なくとも１つの本発明に係る核酸、少なくとも１つの本発明に係るベクター、少なくとも１つの本発明に係る細胞、及び／又は少なくとも１つの本発明に係る医薬組成物を含むキットオブパーツを提供する。更に、キットは、本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係る核酸又は本発明に係るペプチド、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸、本発明に係る核酸を含むベクター、本発明に係る抗体又はペプチドを発現する又は本発明に係るベクターを含む細胞、及び／又は本発明に係る医薬組成物の投与のための指示を含むリーフレット、及び／又は本発明に係るペプチド、本発明に係るタンパク質、本発明に係る核酸又は本発明に係るペプチド、本発明に係るウイルス様粒子、本発明に係るタンパク質ナノ粒子、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る抗体又は抗体断片をコードする核酸、本発明に係る核酸を含むベクター、本発明に係る抗体又はペプチドを発現する又は本発明に係るベクターを含む細胞、及び／又は本発明に係る医薬組成物の投与のための手段、例えば注射器又は容器を含むことができる。
以下、添付図面の簡単な説明をする。図面は、本発明をより詳細に説明することが意図されている。しかし、それらは本発明の主題を何ら限定することを意図するものではない。
図１は、実施例１に関し、モノクローナル抗体ＭＧＧ１、ＭＧＧ２、ＭＧＧ３、ＭＧＧ４、及びＭＧＧ８（それぞれドナーＤから単離された抗体のＶＨ／ＶＬ遺伝子に基づく）及び対照抗体ＢＫＣ３による、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトの例示的な染色を示す。スポロゾイトを、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉで標識し、モノクローナル抗体と共にインキュベートした。抗体の検出は、フルオロフォアにコンジュゲートした抗ヒトＩｇＧで行った。 図２Ａは、実施例２に関し、使用したアッセイの概略図を示す。 図２Ｂは、実施例２に関し、ヒトモノクローナル抗体ＭＧＧ１、ＭＧＧ２、ＭＧＧ３、ＭＧＧ４、ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、及びＭＧＨ３による肝細胞のスポロゾイト通過及び侵入の阻害（ＩＳＴＩ）、並びに対照抗体２Ａ１０の場合を示す。 図３は、実施例２に関し、（Ａ）スポロゾイト侵入のｉｎ ｖｉｖｏヒト化マウスモデルの実験設計の概略図、及び（Ｂ）選択された抗体ＭＧＧ４、ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、及びＭＧＨ３によるスポロゾイトのｉｎ ｖｉｖｏにおける減少を示す。 図４Ａは、実施例３に関し、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイト周囲タンパク質の概要を示す（ＳＰ、シグナルペプチド；ＲＩ、領域Ｉ）。 図４Ｂは、実施例３に関し、ＰｆＣＳＰの配列（単離ＮＦ５４、Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ１９５９７；配列番号２４）を示す。機能的に重要な領域Ｉを太字で示す。 図４Ｃは、実施例３に関し、抗体：２２－１１０－ペプチド（配列番号２７）、ＮＰＤＰ－ペプチド（配列番号２３）、及びＮＡＮＰ－ペプチド（配列番号２６）による結合について試験したＣＳＰペプチドの配列を示す。領域Ｉに属するアミノ酸を太字で示す。 図５は、実施例３に関し、ＥＬＩＳＡによる、モノクローナル抗体の各種ペプチドへのの結合を示す。抗体の異なる希釈液を、ＣＳＰペプチドへの結合について試験し（配列は図４に示す）、各抗体についてＥＣ５０値を計算した。ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデルで試験した抗体に囲みを付した。このモデルで最良の防御を示した２つの抗体（ＭＧＧ４及びＭＧＨ２）は、ＮＰＤＰペプチドへの良好な結合を示し、ＶＨ３－３０を使用した。ＮＰＤＰ（ＥＣ５０＜１００ｎｇ／ｍＬ）に強く結合した他の抗体も、いずれもＶＨ３－３０を使用した。１つの抗体ＭＧＶ３は、ＮＰＤＰ及び２２－１１０に比較的弱く結合したが、ＮＡＮＰリピート領域には結合しなかった。 図６は、実施例４に関し、モノクローナル抗体ＭＧＶ３、ＭＧＧ４、ＭＧＵ５、及びＭＧＧ１の、ＣＳＰ由来の重複ペプチドへの結合を示す。モノクローナル抗体による結合を示したＣＳＰの領域のみを示す。 図７は、実施例５に関し、各種モノクローナル抗体によるＭＧＶ３の結合の阻害を示す。結合の阻害は、スポロゾイトへのＩｇＧ結合の蛍光強度（ＦＩ）のメジアンによって計算される。ＭＧＵ３は、ＣＳＰのＣ末端に結合する抗体であり、ＭＧＶ３は、Ｎ末端のＮＰＤＰ領域に結合し、残りの抗体は、ＣＳＰのリピート領域に結合する。 図８は、実施例６に関し、ＣＳＰのＣ末端結合部位に結合する抗体の同定を示す。簡単に説明すると、Ｃ末端ペプチド２８２～３８３を、１μｇ／ｍｌの濃度でコーティングし、Ｂ細胞上清を１／３希釈～１／６４８希釈まで試験した。ＭＧＵ３はペプチドに結合できる一方で、ＭＧＵ１、ＭＧＵ５、及びＭＧＵ８はペプチドに結合できない抗体の例として示す。
実施例
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に記載する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、その全体が参照によって援用される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。更に、材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。
実施例１：Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトに結合するヒトモノクローナル抗体の単離
マラリアによる攻撃から保護したタンザニア人の４名のドナー（ドナーＧ、Ｈ、Ｕ、及びＶとして識別）を、ヒトモノクローナル抗体の単離のために選択した。このため、この４名のドナーの血液試料から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＩｇＧ記憶Ｂ細胞を、磁気細胞ソーティングにより凍結末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離した。Ｂ細胞を、０．５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ１９－ＰＥＣｙ７抗体と共に氷上で２０分間インキュベートした後、マウス抗ＰＥマイクロビーズと共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞を３．７５μｇ／ｍＬのヤギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲート抗ヒトＩｇＧで氷上にて２０分間染色し、ＦＡＣＳで選別した。Ｔｒａｇｇｉａｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎａｔ Ｍｅｄ．１０，８７１－８７５に既に記載されているように、選別されたＢ細胞をエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）で不死化し、ＣｐＧ及び照射されたＰＢＭＣフィーダー細胞の存在下で単一細胞培養液にプレートした。１４日間後、スポロゾイトを染色する能力について、ハイスループットフローサイトメーターを使用して培養上清をスクリーニングした。このアッセイでは、スポロゾイトを６．２５×ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉで標識し、１／２希釈でＢ細胞培養上清と共に室温にて３０分間インキュベートした。洗浄工程なしで、スポロゾイトを１μｇ／ｍＬのヤギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲート抗ヒトＩｇＧと４℃で１時間インキュベートし、フローサイトメトリーで分析した。
組換えモノクローナル抗体を使用したスポロゾイト染色では、スポロゾイトを６．２５×ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉで染色し、モノクローナル抗体と共にに室温にて３０分間インキュベートした。次に、スポロゾイトを１回洗浄し、２．５μｇ／ｍＬのヤギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲート抗ヒトＩｇＧで室温にて３０分間染色し、フローサイトメトリーで分析した。
スポロゾイト染色の例を図１に示す。図１は、モノクローナル抗体ＭＧＧ１、ＭＧＧ２、ＭＧＧ３、ＭＧＧ４、及びＭＧＧ５（それぞれドナーＧから単離された抗体のＶＨ／ＶＬ遺伝子に基づく）並びに陰性対照抗体によるＰ．ファルシパルムスポロゾイトの例示的な染色を示す。
陽性培養物を増やし、個々のクローン由来のＶＨ及びＶＬ遺伝子の配列を決定し、（Ｔｉｌｌｅｒ Ｔ， Ｍｅｆｆｒｅ Ｅ， Ｙｕｒａｓｏｖ Ｓ， Ｔｓｕｉｊｉ Ｍ， Ｎｕｓｓｅｎｚｗｅｉｇ ＭＣ， Ｗａｒｄｅｍａｎｎ Ｈ （２００８） Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｓｉｎｇｌｅ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ＲＴ－ＰＣＲ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒ ｃｌｏｎｉｎｇ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３２９： １１２－１２４）に本質的に記載されているように（米国ニューヨーク州ロックフェラー大学のＭｉｃｈｅｌ Ｎｕｓｓｅｎｚｗｅｉｇ氏から好意により提供された）ヒトＩｇＧ１、Ｉｇκ、及びＩｇλ発現ベクターにクローニングし、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用したＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞の一過性トランスフェクションにより発現させた。
以下の表５は、Ｐ．ファルシパルムスポロゾイトに結合することが見出された例示的なヒトモノクローナル抗体を、そのＶＨ及びＶＬの使用（配列番号については表１及び２を参照）と共に示す。

Figure 0007278259000005
実施例２：幾つかのモノクローナル抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗スポロゾイト機能を示す。
プラスモジウムの生活環の肝臓ステージにおいて、スポロゾイトはしばしば標的肝細胞の生産的侵入の前に肝細胞を通過する。例示的なモノクローナル抗体ＭＧＧ１、ＭＧＧ２、ＭＧＧ３、ＭＧＧ４、ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、及びＭＧＨ３（配列番号については表１及び２を参照）を、スポロゾイトの通過及び肝細胞への侵入を阻害する能力についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。この目的のために、定量的フローサイトメトリーベースのアッセイを使用した。これは、Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ａ， Ｒｅｚａｋｈａｎｉ Ｎ， Ｍａｎｎ Ｈ， Ｋａｐｐｅ ＳＨ， ２０１２： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ． Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １８３（１）：１００－３に記載されている。このアッセイの概要を図２Ａに示す。簡単に言えば、このアッセイでは、肝細胞ＨＣ０４細胞株にＦＩＴＣ－デキストランの存在下でＰ．ファルシパルムスポロゾイトを感染させた。スポロゾイトの通過は、通過中に膜が損傷した肝細胞に入ることができるＦＩＴＣ－デキストランの取り込みによって測定した。スポロゾイト侵入は、肝細胞中のスポロゾイトを抗スポロゾイト周囲タンパク質（抗ＣＳＰ）抗体で染色することにより測定した。対照として、スポロゾイト周囲タンパク質のＮＡＮＰリピート領域を標的とするマウスモノクローナル抗体２Ａ１０（Ｚａｖａｌａ Ｆ． ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５７： １９４７ － １９５７； Ｗｉｒｔｚ Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ６５（１）： ３９ － ４５）を使用した。
結果を図２Ｂに示す。ここで、無関係なＩｇＧを添加した場合に対する、目的のモノクローナル抗体の存在下でのスポロゾイトの侵入又は通過のパーセンテージを測定する。低いパーセンテージは、モノクローナル抗体による良好な阻害を意味する。このアッセイでは、ＭＧＧ４、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、及びＭＧＨ３がスポロゾイト侵入を最もよく阻害した。したがって、これらの抗体を、ＭＧＧ８と共に、更なる試験のために選択した。
次に、選択したモノクローナル抗体を、本質的にＳａｃｋら（Ｓａｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８２（２）： ８０８－８１７． Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｍａｌａｒｉａ ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｂｙ ｐａｓｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｅｒｕｍ）に記載されているように、特に、また、Ｖａｕｇｈａｎら（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２２， ３６１８－３６２８． Ｔｈｅ ＦＲＧ ｈｕＨＥＰ ｌｉｖｅｒ－ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ－ｓｔａｇｅ ｐａｒａｓｉｔｅ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ｌｉｖｅｒｓ）に記載されているように、ＦＲＧ ｈｕＨＥＰ肝キメラマウスモデルで試験した。実験設計の概要を図３Ａに示す。このモデルでは、抗体を最初にマウスに注射し、１６～２４時間後に蚊に刺させてＰ．ファルシパルムスポロゾイトに感染させた。肝臓寄生体の負荷量を、感染の６日間後に画像化することにより検出した。
結果を図３Ｂに示す。目的のモノクローナル抗体を注射したマウスの肝臓負荷量を測定し、非特異的ＩｇＧを注射したマウスの肝臓負荷量のパーセンテージとして計算した。肝臓負荷量の最大減少は、抗体ＭＧＧ４又はＭＧＨ２を注射したマウスで観察された（陰性対照マウスと比較して、それぞれ僅か２．５％と５．５％の肝臓負荷量を示した）。
実施例３：強力なモノクローナル抗体は、ＣＳＰへの結合の明確なパターンを示し、ＶＨ３－３０を使用する。
プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）は、スポロゾイト表面全体を被覆し、スポロゾイト機能に重要な役割を果たす免疫優性タンパク質である。図４Ａに示すように、このタンパク質は、シグナルペプチド（ＳＰ）で始まり、領域Ｉ（ＲＩ）で終わるＮ末端セグメントを含む。領域Ｉは、肝細胞及び蚊の唾液腺に対する結合に関与するペンタペプチド（ＫＬＫＱＰ；配列番号２５）である。ＣＳＰにおいて、領域Ｉの後に、抗体の免疫優性部位であるＮＡＮＰリピート領域と、Ｔ細胞エピトープを含むＣ末端トロンボスポンジン様ドメインが続く（図４Ａ）。図４Ｂは、Ｐ．ファルシパルム単離体ＮＦ５４のスポロゾイト周囲タンパク質の例示的な配列（配列番号２４）を示す。
実施例１に記載の抗原非依存性（ａｎｔｉｇｅｎ－ａｇｎｏｓｔｉｃ）アプローチを使用して、スポロゾイト表面に結合できる抗体を同定した。このアプローチでは、表５に示す抗体のいずれもがＣＳＰに結合することが分かり、このタンパク質の免疫優性を裏付けている（データは示さず）。
次に、図４Ｃに示すように、ＣＳＰの様々な部分に由来するペプチドへの抗体の結合を試験した。このアッセイでは、半分の面積の９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、全組換えＣＳＰ（配列番号２４；１μｇ／ｍＬ）、ＮＡＮＰペプチド（配列番号２６；２μｇ／ｍＬ）、ＮＰＤＰ－ペプチド（配列番号２３；５μｇ／ｍＬ）、又は２２－１１０－ペプチド（配列番号２７；１μｇ／ｍＬ）で、４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンでブロッキングし、滴定抗体と共にインキュベートした後、ＡＰコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧとインキュベートした。次に、プレートを洗浄し、基質（ｐ－ＮＰＰ）を添加して、プレートを４０５ｎｍで読み取った。
結果を図５に示す。ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデルで試験した抗体に囲みを付している。興味深いことに、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイで試験した５種の抗体（ＭＧＧ４、ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ２、ＭＧＨ３）のうち、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイで最も良好な機能を示した２種の抗体（ＭＧＧ４、ＭＧＨ２、実施例２を参照）は、ＮＰＤＰ－ペプチド（配列番号２３）、即ち、ＣＳＰ中の、Ｎ末端とＮＡＮＰリピート領域の間の接合部とよく結合した。ｉｎ ｖｉｖｏアッセイで試験した他の３種の抗体（ＭＧＧ８、ＭＧＨ１、ＭＧＨ３）は、この領域への結合が不十分である又は無視できる程度であることが示された。対照的に、リピート領域のみを含むペプチド又はＣＳＰ全体への結合の親和性は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイで異なる機能的能力を有する抗体間で差がなかった。
興味深いことに、最も強力な抗体ＭＧＧ４及びＭＧＨ２が結合するＣＳＰ領域、即ち、Ｎ末端とＮＡＮＰリピート領域との間の接合部は、主要なマラリアワクチンＲＴＳ，Ｓには含まれていない。むしろ、ＲＴＳ，Ｓは、ＮＡＮＰリピート領域のＣ末端半分とＣ末端ドメインを含む。現在のデータは、Ｎ末端とＮＡＮＰリピート領域との間の接合部が、ｉｎ ｖｉｖｏモデルで最も強力な機能を示す防御された個体に由来する抗体の重要な標的であることを示唆する。何ら理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、肝細胞の侵入中にＣＳＰのＮ末端を切断する寄生体プロテアーゼの標的であると考えられる領域Ｉに近接しているため、この領域が重要であると想定している（Ｃｏｐｐｉ ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０８， ３４１－３５６； Ｃｏｐｐｉ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１， ２７－３３）。
ＮＰＤＰペプチド（配列番号２３）によく結合する更なる抗体には、ＭＧＧ３、ＭＧＵ５、ＭＧＵ８、及びＭＧＵ１２が含まれる。
更に、ＮＰＤＰペプチドによく結合する抗体（ＭＧＧ４、ＭＧＨ２、ＭＧＧ３、ＭＧＵ５、ＭＧＵ８、及びＭＧＵ１２）はいずれも、ＶＨ３－３０を使用しており、このＶＨの使用がこのキー領域への結合を優先することを示唆している。
１つの抗体ＭＧＶ３は、ＮＰＤＰペプチドと２２－１１０ペプチドに比較的弱く結合し、ＮＡＮＰペプチドには結合しないことが分かった。これは、抗体ＭＧＶ３がＣＳＰのＮ末端とＮＰＤＰ領域を認識するが、ＮＡＮＰリピート領域は認識しないことを示す。したがって、ＭＧＶ３は、ＭＧＧ４、ＭＧＨ２、ＭＧＧ３、ＭＧＵ５、ＭＧＵ８、及びＭＧＵ１２の結合部位に比べて、僅かにＮ末端に結合側に結合するようである。
他の抗体はＮＡＮＰペプチドによく結合するが、ＮＰＤＰペプチドと２２－１１０ペプチドに対しては、結合したとしても弱いことが分かった。これは、ＮＡＮＰリピート領域（中央）の結合部位を示唆する。かかる抗体には、ＭＧＵ１１、ＭＧＵ１、ＭＧＨ３、ＭＧＨ１、ＭＧＧ８、及び程度は低いがＭＧＧ２及びＭＧＧ１が含まれる。
抗体ＭＧＵ３のみが、使用されたＣＳＰペプチド（２２－１１０、ＮＰＤＰペプチド、ＮＡＮＰペプチド）のいずれに対する結合も示さなかったが、ＰｆＣＳＰの全体に結合した。これは、ＣＳＰのＮＡＮＰリピートのＣ末端に位置するＭＧＵ３の結合部位を示唆している可能性がある。
実施例４：モノクローナル抗体の微細エピトープマッピング
モノクローナル抗体の標的となるＣＳＰの正確な領域を同定するために、選択された抗体の線状エピトープマッピングをＣＳＰに対して行った（ＰＥＰｐｅｒＭＡＰ（登録商標）、ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ ＧｍｂＨ、ハイデルベルク、独国）。この目的のために、抗体ＭＧＶ３、ＭＧＧ４、ＭＧＵ５、及びＭＧＧ１を、タンパク質全体を覆う１５－ａａのＣＳＰペプチドのアレイ（１つのアミノ酸分シフト）への結合について試験した（図６）。簡単に説明すれば、スポロゾイト周囲タンパク質（ＣＳＰ）の配列を、トランケートされたペプチドを避けるために、Ｃ及びＮ末端で中性ＧＳＧＳＧＳＧリンカー（配列番号２８）によって伸長した。伸長した抗原配列を、１４アミノ酸のペプチド－ペプチドオーバーラップを有する線状１５アミノ酸ペプチドに翻訳した（図６）。得られたＣＳＰペプチドマイクロアレイには、重複してプリントされた４５７個の異なるペプチド（９１４ペプチドスポット）、更なるカスタム対照ペプチド（各対照２スポット）、ｃ－Ｍｙｃ対照（２スポット）、及びＨＡ対照ペプチドのフレーム（８２スポット）が含まれた。ＣＳＰペプチドマイクロアレイを、インキュベーションバッファー中の濃度１μｇ／ ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、及び１００μｇ／ｍｌの抗体試料と共にインキュベートした後、二次抗体と対照抗体で染色し、ＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで読み取った。スポット強度の定量化とペプチドアノテーションは、ＰｅｐＳｌｉｄｅ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して行った。
結果を図６に示す。ＭＧＶ３（Ｎ末端とＮＰＤＰペプチドを認識する（図５）が、ＮＡＮＰリピート領域は認識しないペプチド）は、ＮＰＤＰモチーフに結合するようである一方、ＭＧＧ４とＭＧＵ５は、この領域の近傍の最初のＮＡＮＰリピートに結合できることが分かった。
実施例５：インタクトなスポロゾイトへのＭＧＶ３の結合の阻害
次に、モノクローナル抗体ＭＧＧ１、ＭＧＧ４、ＭＧＵ５、及びＭＧＵ３が、インタクトなスポロゾイトへのＭＧＶ３の結合を阻害できるかどうかを、ブロッキングオブバインディング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ－ｏｆ－ｂｉｎｄｉｎｇ）（ＢＯＢ）アッセイで試験した。このアッセイでは、スポロゾイトを３．３×ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉで染色し、滴定モノクローナル抗体（０．１～１００μｇ／ｍＬ）と共に室温で２０分間インキュベートした。洗浄せずに、続いて、スポロゾイトを１０μｇ／ｍＬのビオチン標識ＭＧＶ３と共に室温で２０分間インキュベートした。スポロゾイトを２回洗浄し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７にコンジュゲートしたストレプトアビジンと共に室温で２０分間インキュベートし、フローサイトメトリーで分析した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７チャネルの蛍光強度のメジアン（メジアンＦＩ）の減少を用いて、ビオチン化ＭＧＶ３の結合の阻害の程度を測定した。
結果を図７に示す。ＮＰＤＰペプチドによく結合し、ペプチドアレイの結果（図６）に基づき最初のＮＡＮＰリピートに結合できるＭＧＧ４及びＭＧＵ５が、ＭＧＶ３による結合を阻害できたが、一方で、Ｎ末端から更に離れて結合したＭＧＧ１は、効率的に結合を阻害できなかったことが分かった。これは、ＭＧＧ４やＭＧＵ５などのＮＤＰＤペプチドに結合する抗体が、ＮＤＰＤペプチドに結合しない抗体、例えば、ＭＧＧ１又はＭＧＵ３よりも、ＣＳＰのよりＮ末端の領域に結合するという実施例３及び４の結果を裏付ける。要約すると、データは、ＭＧＧ４及びＭＧＵ５などのＮＤＰＤペプチドに結合する抗体が、Ｎ末端により近傍に結合する能力があるので、強力な機能活性を有することを示唆する。
なお、非標識ＭＧＶ３は結合を阻害できなかった。これは、この抗体が、全体的にスポロゾイトに低親和性で結合し、使用したビオチン化ＭＧＶ３の濃度が飽和点を遥かに下回っていたためである。
実施例６：ＣＳＰのＣ末端結合部位に結合する抗体の同定
実施例３（図５）のデータは、試験された全ての抗体の中で、抗体ＭＧＵ３だけがＣＳＰのＣ末端結合部位に結合することを示唆するので、各種抗体を、ＣＳＰのＣ末端に結合する能力についてを試験した。
この目的のために、表１に示す抗体を用いて、実施例３に記載したものと本質的に同じ実験を行った。しかし、実施例３に記載したＣＳＰ試験ペプチド（即ち、２２－１１０－ペプチド、ＮＰＤＰ－ペプチド、ＮＡＮＰ－ペプチド）に代えて、本実験では、Ｃ－末端ペプチド２８２～３８３（配列番号３１２）を用いた。簡単に説明すれば、Ｃ末端ペプチド２８２～３８３を、１μｇ／ｍｌの濃度でコーティングし、Ｂ細胞の上清を１／３希釈～１／６４８希釈まで試験した。
選択した抗体ＭＧＵ１、ＭＧＵ３、ＭＧＵ５、及びＭＧＵ８の結果を図８に示す（表１の他の抗体のデータは示さず）。実施例３及び５の結果から予想されるように、抗体ＭＧＵ３だけがＣ末端ペプチド２８２～３８３に結合したが、試験した他の抗体はいずれも、ＣＳＰのＣ末端に結合しなかった。これらの結果は、抗体ＭＧＵ３がＣＳＰのＣ末端に結合するのに対し、他の抗体はＣＳＰのこの領域に結合しないことを裏付ける。
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Claims (20)

  1. Ｐ．ファルシパルムスポロゾイト（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅｓ）に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、
    前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列、及びＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むことを特徴とする抗体又はその抗原結合断片：
    （ｉ）配列番号６４～６８及び７０；又は
    （ｉｉ）配列番号６４～６７、６９、及び７０；又は
    （ｉｉｉ）配列番号８２～８６及び８８；又は
    （ｉｖ）配列番号８２～８５、８７、及び８８；又は
    （ｖ）配列番号１３６～１４０及び１４２；又は
    （ｖｉ）配列番号１３６～１３９、１４１、及び１４２；又は
    （ｖｉｉ）配列番号２０６～２１０及び２１２；又は
    （ｖｉｉｉ）配列番号２０６～２０９、２１１、及び２１２；又は
    （ｉｘ）配列番号２２４～２２８及び２３０；又は
    （ｘ）配列番号２２４～２２７、２２９、及び２３０；又は
    （ｘｉ）配列番号２７６～２８０及び２８２；又は
    （ｘｉｉ）配列番号２７６～２７９、２８１、及び２８２；又は
    （ｘｉｉｉ）配列番号２４２～２４７。
  2. 前記抗体又はその抗原結合断片が、プラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質に結合する請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  3. 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２４で表されるプラスモジウムスポロゾイト周囲タンパク質に結合する請求項２に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  4. 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下を含む請求項１から３のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片：
    （ｉ）配列番号７１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号７２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｉｉ）配列番号８９で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号９０で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｉｉｉ）配列番号１４３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号１４４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｉｖ）配列番号２１３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番２１４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｖ）配列番号２３１で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号２３２で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｖｉ）配列番号２８３で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号２８４で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体；又は
    （ｖｉｉ）配列番号２４８で表される重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び配列番号２４９で表される軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
  5. 前記抗体又はその抗原結合断片が、精製抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖである請求項１から４のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
  6. 医薬として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
  7. マラリアの予防及び／又は処置において使用するための請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
  8. 請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする核酸分子。
  9. ポリヌクレオチド配列が、配列番号７３～８１、９１～９９、１４５～１５３、２１５～２２３、２３３～２４１、２５０～２５７、２８５～２９３のいずれかに記載の核酸配列；又は少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項８に記載の核酸分子。
  10. 請求項８から９のいずれかに記載の核酸分子を含むことを特徴とするベクター。
  11. 請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を発現する；又は請求項１０に記載のベクターを含むことを特徴とする細胞。
  12. 請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項８から９のいずれかに記載の核酸分子、請求項１０に記載のベクター、及び／又は請求項１１に記載の細胞を含むことを特徴とする医薬組成物。
  13. 薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を更に含む請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. マラリアの予防及び／又は処置において使用するための請求項８から９のいずれかに記載の核酸分子。
  15. マラリアの予防及び／又は処置において使用するための請求項１０に記載のベクター。
  16. マラリアの予防及び／又は処置において使用するための請求項１１に記載の細胞。
  17. マラリアの予防及び／又は処置において使用するための請求項１２から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. ワクチンの抗原が正しい立体構造で特定のエピトープを含むことをチェックすることにより、抗マラリアワクチンの品質をモニターするための請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項８から９のいずれかに記載の核酸分子、請求項１０に記載のベクター、請求項１１に記載の細胞、又は請求項１２から１３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  19. マラリアのインビトロ診断における請求項１から５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項８から９のいずれかに記載の核酸分子、請求項１０に記載のベクター、請求項１１に記載の細胞、又は請求項１２から１３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  20. 請求項１から５のいずれかに記載の少なくとも１つの抗体又はその抗原結合断片、請求項８から９のいずれかに記載の少なくとも１つの核酸分子、請求項１０に記載の少なくとも１つのベクター、請求項１１に記載の少なくとも１つの細胞、又は請求項１２から１３のいずれかに記載の少なくとも１つの医薬組成物を含むことを特徴とするキットオブパーツ。
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