KR20220038760A - Tslp에 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
Tslp에 결합하는 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
인간 TSLP에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 개시된다. 항체를 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체를 발현하기 위한 방법도 제공된다. 본 개시는 항체를 포함하는 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-면역 세포, 종양용해 바이러스 및 약학적 조성물, 뿐만 아니라 본 개시의 항-TSLP 항체를 사용하는 치료 방법을 추가로 제공한다.
Description
관련 출원 및 참조에 의한 포함
본 출원은 2019년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/895,984호에 대한 우선권을 주장한다.
상기 출원, 및 이에 인용되거나 심사 중인 모든 문헌("출원에 인용된 문헌") 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌(본원에 인용된 모든 문헌 문서, 특허, 공개 특허 출원을 비제한적으로 포함함)("본원에 인용된 문헌"), 및 본원에 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은 본원에 언급된 임의의 생산물을 위한 또는 본원에 참조로 포함되는 임의의 문헌 내의 임의의 제조업체의 지침, 설명, 생산물 사양 및 생산물 시트와 함께 이에 의해 참조로 본원에 포함되고 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조된 문헌은 각각의 개별 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되어 있는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본 개시에서 언급된 임의의 젠뱅크(Genbank) 서열은 본 개시의 가장 빠른 유효한 출원일의 젠뱅크 서열을 참조로 포함한다.
발명의 분야
본 개시는 일반적으로 높은 친화성 및 작용성으로 인간 TSLP에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체, 구체적으로 마우스, 키메라 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하기 위한 방법도 제공된다. 본 개시는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체, 이중특이적 분자, 키메라 항원 수용체, 종양용해 바이러스, 및 약학적 조성물, 뿐만 아니라 본 개시의 항-TSLP 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 사용하는 진단 및 치료 방법을 추가로 제공한다.
흉선 기질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin; TSLP)은 상피 유래 사이토카인이다. 이는 IL-7과 밀접하게 관련이 있으며, IL-7 수용체 알파 사슬과 TSLP 수용체 사슬의 이종이량체인 TSLPR에 결합한다. TSLP mRNA는 주로 흉선, 폐, 피부, 장 및 편도선에서의 상피 세포, 뿐만 아니라 간질 세포 및 비만 세포에 의해 발현되는 반면, TSLPR mRNA는 수지상 세포(dendritic cell; DC), T 세포, B 세포, 비만 세포, NK 세포 및 단핵구를 포함하는 다수의 면역 세포 유형, 뿐만 아니라 심장, 골격근, 신장 및 간과 같은 조직에서 발견된다(Rui He et al., (2010) Annals of the New Youk Academy of Sciences 1183 :13-24; Quentmeier H et al., (2001) Leukemia 15(8): 1286-1292; Rimoldi M et al., (2005) Nature immunology 6(5): 507-514).
TSLP에 의해 촉발되는 신호전달 경로는 광범위하게 연구되어 왔다. TSLP는 DC 분극화를 유도하여 면역 반응의 유도기 동안 T 헬퍼 (Th)2 세포 분화 및 Th2 사이토카인 생산을 유발시키고, 또한 T 세포 확장을 직접적으로 촉진하고 Th2 사이토카인 분비를 증폭시킨다. 따라서, TSLP는 Th2 유발 염증의 주요 조절자(master regulator)인 것으로 여겨지며, TSLP의 상향조절은 아토피 피부염, 및 천식과 같은 Th2-관련 질환의 병인과 연관성이 있다(상기 문헌[Rui He et al., (2010)]; 문헌[Ito T et al., (2005) The Journal of Experimental Medicine 202(9): 1213-1223]; 문헌[He R et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105(33):11875-11880]). 다른 한편으로, TSLP는 장 및 흉선에서 여러 면역 항상성 기능을 매개한다. 예를 들어, TSLP는 균주-의존적 방식으로 박테리아 자극 시 장 상피 세포주에서 상향조절되는데, 이는 형질전환 성장 인자-베타와 상승작용하여 Treg 세포 분화를 촉진한다. TSLP는 또한 CD103+ DC를 관용성 표현형으로 컨디셔닝하기 위해 일차 인간 장 상피 세포에 의해 생산된다(Katerina Tsilingiri et al., (2017) Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 3(2): 174-182; Zeuthen LH et al., (2008) Immunology 123:197-208; Iliev ID et al., (2009) Gut 58:1481-1489).
면역계 상에서 TSLP의 이중 역할은 2 개의 동형, 긴 동형 및 더 긴 것의 마지막 63 개 아미노산 잔기로 구성된 짧은 동형의 발견을 야기한다. 이 둘은 상이한 프로모터 영역에 의해 제어되고, 환경, 조직 및 자극에 따라 발현된다(Harada M et al., (2011) Amrican Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 44:787-793). 긴 동형 발현은 상향조절되는 한편, 짧은 동형 발현은 고도로 면역원성인 미생물 균주에 반응하여 인간 장 상피 세포에서 하향조절되었고, 이에 반하여 공생 E. 콜라이(E. coli) 균주에 의한 시험감염(challenge) 후에 반대 발현 패턴이 관찰된다. 또한, 건강한 장벽 표면에서의 TSLP 발현은 짧은 동형으로 제한되고, 긴 TSLP는 담배 노출 후 구강 점막 병변에서만 상향조절된다(상기 문헌[Katerina Tsilingiri et al., (2017)]). 동형 발현 패턴은 또한 일부 TSLP-관련 질환에서 조사되었다. 예를 들어, 긴 TSLP의 과발현은 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 및 건선에서 관찰되었고, 긴 TSLP의 감소된 발현은 셀리악병에서 발견되었다. 그리고, 짧은 TSLP의 발현은 크론병, 셀리악병 및 아토피 피부염에서 하향조절되었다(상기 문헌[Katerina Tsilingiri et al., (2017)]; 문헌[Fornasa G et al., (2015) J Allergy Clin Immunol 136:413-422]).
TSLP는 상기 언급된 질환과의 관련성 때문에 임상적 표적으로 부각되었다. 짧은 TSLP 발현의 복구는 불응성 셀리악병을 치료하기 위해 제안되었다(Biancheri P et al., (2015) Gut 65:1670-1680). 인간 단클론성 항체 테제펠루맙(Tezepelumab)은 천식 및 아토피 피부염의 치료를 위해 고안되었으며, 위약과 비교하여 II 상 시험에서 연간 천식 악화율을 감소시키는 것으로 입증되었다(Jonathan Corren et al., (2017) The New England Journal of Medicine 377(10): 936-946).
개선된 임상 결과를 갖고 초래할 수 있는, 짧은 동형과의 최소 상호작용으로 긴 TSLP에만 특이적인 것들을 포함하여, 보다 우수한 약학적 특성을 갖는 더 많은 항체가 점점 더 요망되고 추구되고 있다.
본 출원에서 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 개시에 대한 종래 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것이 아니다.
본 개시는, TSLP(예를 들어, 인간 TSLP, 및 원숭이 TSLP)에 결합하고, 종래 기술의 항-TSLP 항체, 예컨대, 테제펠루맙과 비교하여 TSLP에 대한 결합 친화성 및 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용에 대한 차단 활성이 더 높지는 않더라도 비슷한, 단리된 단클론성 항체, 예를 들어, 마우스, 인간, 키메라 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TSLP 단백질의 검출, TSLP 관련 질환, 예컨대, 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 및 건선의 치료 및 예방을 포함하여 다양한 적용을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시는 VH-CDR1 영역, VH-CDR2 영역 및 VH-CDR3 영역을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역을 갖는, TSLP에 결합하는 단리된 단클론성 항체(예를 들어, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체), 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이고, 여기서 VH-CDR1 영역, VH-CDR2 영역, 및 CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 3; (2) 각각 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 및 SEQ ID NO: 49에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R; X1=R, X2=V, X3=V; X1=R, X2=A, X3=R; X1=K, X2=A, X3=R; 또는 X1=K, X2=A, X3=V), SEQ ID NO: 43 또는 SEQ ID NO: 53에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TSLP에 결합한다. SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17 또는 SEQ ID NO: 18의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있고, SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R), SEQ ID NO: 43 및 SEQ ID NO: 53에 기재된 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 45 및 SEQ ID NO: 55의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
TSLP에 결합하는 본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 VL-CDR1 영역, VL-CDR2 영역 및 VL-CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 VL-CDR1 영역, VL-CDR2 영역, 및 VL-CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (2) 각각 SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 및 SEQ ID NO: 42; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51 및 SEQ ID NO: 52에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V; X1=A, X2=I; 또는 X1=S, X2=I), SEQ ID NO: 44 또는 SEQ ID NO: 54에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TSLP에 결합한다. SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 20 또는 SEQ ID NO: 21의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있고, SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I), SEQ ID NO: 44 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 56의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에서, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (2) 각각 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 및 SEQ ID NO: 42; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51 및 SEQ ID NO: 52에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TSLP에 결합한다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (1) 각각 SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 10; (2) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (3) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (4) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (5) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (6) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (7) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (8) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (9) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (10) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (11) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (12) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (13) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (14) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (15) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (16) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (17) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (18) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (19) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (20) 각각 SEQ ID NO: 43 및 SEQ ID NO: 44; 또는 (21) 각각 SEQ ID NO: 53 및 SEQ ID NO: 54에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TSLP에 결합한다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, 여기서 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 57에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 불변 영역, 또는 SEQ ID NO: 13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG4 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 SEQ ID NO: 14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 또한 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 마우스 IgG1 불변 영역일 수 있고, 경쇄 불변 영역은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 갖는 마우스 카파 불변 영역일 수 있다. SEQ ID NO: 12 내지 SEQ ID NO: 16, 및 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 23 내지 SEQ ID NO: 27, 및 SEQ ID NO: 58의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체는 이황화 결합에 의해 연결된 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 여기서 각각의 중쇄는 중쇄 불변 영역, 중쇄 가변 영역 또는 상기 언급된 CDR 서열을 포함하고, 각각의 경쇄는 경쇄 불변 영역, 경쇄 가변 영역 또는 상기 언급된 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 영역의 C-말단은 중쇄 불변 영역의 N-말단에 연결되고, 경쇄 가변 영역의 C-말단은 경쇄 불변 영역의 N-말단에 연결된다. 본 개시의 항체는, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4 이소형의 전장 항체일 수 있다. 다른 구현예에서 본 개시의 항체는 단쇄 가변 단편(scFv) 항체, 또는 항체 단편, 예컨대, Fab 또는 F(ab')2 단편일 수 있다.
본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 종래 기술의 항-TSLP 항체, 예컨대, 테제펠루맙과 비교하여 비슷하거나 더 높은 TSLP에 대한 결합 친화성 및 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용에 대한 차단 활성을 갖는다.
본 개시는 또한 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자를 제공하며, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 부분과는 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 기능적 모이어티(예를 들어, 제2 항체)에 연결된다. 이중특이적 분자는 TSLP 및 또 다른 질환 특이적 단백질, 예컨대, IgE에 결합할 수 있다. 본 개시는 또한 치료제, 예컨대, 세포독소, 세포독성 약물 등에 연결된 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 키메라 항원 수용체(CAR)의 일부로 제조될 수 있고, 본 개시는 또한 CAR을 포함하는 면역 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포에 관한 것이다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 또한 종양용해 바이러스에 의해 인코딩되거나 이와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 면역접합체, 이중특이적 분자, CAR-면역 세포, 또는 종양용해 바이러스, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물도 제공된다.
본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 뿐만 아니라 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터를 포함하거나 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드와 통합된 게놈을 갖는 숙주 세포도 본 개시에 의해 포괄된다. 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 사용하여 항-TSLP 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제조하기 위한 방법으로서, (i) 숙주 세포에서 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하는 단계 및 (ii) 숙주 세포 또는 이의 세포 배양물로부터 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 단리하는 단계를 포함하는, 방법도 제공된다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 또는 건선을 치료하는 방법으로서, 본 개시의 치료적 유효량의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에서 본 개시의 조성물, 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-면역 세포, 또는 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스, 또는 대안적으로 이를 발현할 수 있는 핵산 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 이중특이적 분자는 TSLP 및 또 다른 질환 특이적 단백질, 예컨대, 천식 치료 시의 IgE, IL4, IL13 또는 IL-5에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 항체가 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 예컨대, 항-IgE 항체, 항-IL4 항체, 항-IL4R 항체, 항-IL13 항체, 항-IL13R 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL5R 항체, 및/또는 항-TSLPR 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-천식 약물, 항-궤양성 대장염 약물, 항-아토피 피부염 약물, 또는 항-건선 약물과 같은 적어도 하나의 추가 약물이 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분과 함께 투여될 수 있다.
본 개시의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이고, 이들은 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 젠뱅크 항목, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 출원인이 권리를 유보하도록 임의의 이전에 공지된 생산물, 생산물을 제조하는 공정, 또는 생산물을 사용하는 방법을 본 발명 내에 포함시키지 않으며, 이에 의해 임의의 이전에 공지된 생산물, 공정, 또는 방법의 포기를 개시한다. 추가로, 본 발명은 출원인이 권리를 유보하도록 USPTO(35 U.S.C. §112, 첫 단락) 또는 EPO(EPC의 83항)의 서면 기재 요건 및 실시 가능 요건을 충족하지 않는 임의의 생산물, 공정, 또는 생산물의 제조 또는 생산물의 사용 방법을 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 하는 것이 아니고, 이에 의해 임의의 이전에 기재된 생산물, 생산물의 제조 공정, 또는 생산물의 사용 방법의 포기를 개시한다는 것이 주목된다. 본 발명의 실시에 있어서 Art. 53(c) EPC 및 규칙 28 (b) 및 (c) EPC를 준수하는 것이 유리할 수 있다. 본 출원의 계보 또는 임의의 다른 계보 또는 임의의 제3자의 종래 출원된 출원에서 출원인의 임의의 등록된 특허(들)의 요지인 임의의 구현예를 명백히 포기하는 모든 권리는 명백히 유보된다. 본 명세서에서 어떤 것도 약속으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용 및 구체적으로 청구항 및/또는 단락에서, "포함한다(comprises)", "포함된(comprised)", "포함하는(comprising)" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이에 귀속된 의미를 가질 수 있다는 것이 주목되며; 예를 들어, 이들은 "포함한다(includes)", "포함된(included)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "필수적으로 이루어진다(consists essentially of)"와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 갖고, 예를 들어, 명시적으로 열거되지 않은 요소를 허용하지만, 종래 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특징에 영향을 미치는 요소는 제외한다.
본 발명을 기술된 특정 구현예로만 제한하고자 하는 것이 아닌, 예로서 주어진 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 2a 및 도 2b는 간접 ELISA에서 시노몰구스 TSLP에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 및 도 3b는 경쟁 ELISA에서 TSLPR/IL7R로의 인간 TSLP 결합에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 4a 및 도 4b는 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 벤치마크 테제펠루맙 결합을 차단하는 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 능력을 보여주는 것이다.
도 5a 및 도 5b는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 6a 및 도 6b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 7은 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 결합능을 보여주는 것이다.
도 8은 세포-기반 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 9는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 10은 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 결합능을 보여주는 것이다.
도 11은 간접 ELISA에서 시노몰구스 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 결합능을 보여주는 것이다.
도 12는 경쟁 ELISA에서 TSLPR/IL7R로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 13은 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 벤치마크 테제펠루맙 결합을 차단하는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 능력을 보여주는 것이다.
도 14는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 15a 및 도 15b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(a) 및 hu1C5F12E9-V14(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 16은 포획 ELISA 시험에서 인간 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 17은 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP-TSLPR/IL7R 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 18은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 TSLP 결합을 차단하는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 능력을 보여주는 것이다.
도 19는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 20a 및 도 20b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V8(IgG4)(a), 및 hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 21a 및 도 21b는 세포-기반 리포터 검정에서 조작된 HEK293T 세포와 인간 TSLP의 상호작용에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V8(IgG4)(a), 및 hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 22는 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1), hu1C5F12E9-V14(IgG4) 항체의 단백질 열 이동 검정 결과를 보여주는 것이다.
도 1a 및 도 1b는 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 2a 및 도 2b는 간접 ELISA에서 시노몰구스 TSLP에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 및 도 3b는 경쟁 ELISA에서 TSLPR/IL7R로의 인간 TSLP 결합에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 4a 및 도 4b는 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 벤치마크 테제펠루맙 결합을 차단하는 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 능력을 보여주는 것이다.
도 5a 및 도 5b는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 마우스 항체 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 6a 및 도 6b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 1C5F12E9(a), D1C2H1H1 및 D1D8H9F7(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 7은 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 결합능을 보여주는 것이다.
도 8은 세포-기반 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 9는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 키메라 1C5F12E9 항체의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 10은 포획 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 결합능을 보여주는 것이다.
도 11은 간접 ELISA에서 시노몰구스 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 결합능을 보여주는 것이다.
도 12는 경쟁 ELISA에서 TSLPR/IL7R로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 13은 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP에 대한 벤치마크 테제펠루맙 결합을 차단하는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 능력을 보여주는 것이다.
도 14는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 15a 및 도 15b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(a) 및 hu1C5F12E9-V14(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 16은 포획 ELISA 시험에서 인간 TSLP에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 17은 경쟁 ELISA에서 인간 TSLP-TSLPR/IL7R 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 18은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 TSLP 결합을 차단하는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 능력을 보여주는 것이다.
도 19는 세포-기반 리간드 차단 FACS 검정에서 인간 TSLPR 및 IL7R을 발현하는 조작된 BAF3 세포로의 인간 TSLP 결합에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 20a 및 도 20b는 세포-기반 기능 검정에서 BAF3 세포 생존 및 증식에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V8(IgG4)(a), 및 hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)(b)의 억제 효과를 보여주는 것이다.
도 21a 및 도 21b는 세포-기반 리포터 검정에서 조작된 HEK293T 세포와 인간 TSLP의 상호작용에 대한 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V8(IgG4)(a), 및 hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)(b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 22는 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1), hu1C5F12E9-V14(IgG4) 항체의 단백질 열 이동 검정 결과를 보여주는 것이다.
본 개시를 보다 용이하게 이해할 수 있도록 보장하기 위해, 소정의 용어가 먼저 정의된다. 추가 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다.
용어 "TSLP"는 흉선 기질 림포포이에틴을 지칭한다. 용어 "TSLP"는 변이체, 동형, 동족체, 동원체 및 이원체를 포함한다. 예를 들어, 인간 TSLP 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에, 원숭이와 같은 인간 이외의 종으로부터의 TSLP 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 TSLP 단백질에 특이적인 항체는 인간 TSLP 단백질에 완전 특이적일 수 있고, 다른 종에 대한 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않거나, 다른 모든 종이 아니라 다른 특정 종으로부터의 TSLP와 교차 반응할 수 있다.
용어 "인간 TSLP"는 NP_149024.1의 젠뱅크 수탁 번호를 갖는 인간 TSLP의 아미노산 서열과 같은, 인간으로부터의 아미노산 서열을 갖는 TSLP 단백질을 지칭한다. 용어 "원숭이 또는 레서스 TSLP" 및 "마우스 TSLP"는 각각 원숭이 및 마우스 TSLP 서열, 예를 들어, 각각 젠뱅크 수탁 번호 NP_001100503.1 및 NP_067342.1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것들을 지칭한다.
본원에서 지칭되는 용어 "항체"는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합 부분") 또는 이의 단쇄를 포함한다. 전체 항체는 이황화 결합에 의해 상호연결된 2 개의 중쇄(H) 및 2 개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3 개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더욱 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단부터 카복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3 개의 CDR 및 4 개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
본원에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어(또는 간단히 "항체 부분")는 항원(예를 들어, TSLP 단백질)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 (viii) 단일 가변 도메인 및 2 개의 불변 도메인을 함유하는 중쇄 가변 영역인 나노바디를 포함한다. 또한, Fv 단편의 2 개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있으며, 이 합성 링커는 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있게 한다(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 하고자 한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다(예를 들어, TSLP 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 TSLP 단백질 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 인간 TSLP 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 TSLP 단백질과 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 프레임워크와 CDR 영역 둘 모두가 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시의 마우스 항체는 마우스 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 마우스 프레임워크 서열 상에 접목된 항체를 포함하는 것으로 하고자 하지 않는다.
용어 "키메라 항체"는 비인간 공급원으로부터의 유전 물질을 인간으로부터의 유전 물질과 조합함으로써 제조된 항체를 지칭한다. 또는 보다 일반적으로, 키메라 항체는 특정 종으로부터의 유전 물질과 함께 또 다른 종으로부터의 유전 물질을 갖는 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 인간에서 자연적으로 생성된 항체 변이체와의 유사성을 증가시키도록 변형된 단백질 서열을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체를 지칭한다.
용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 인코딩되는 항체 부류(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
문구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "인간 TSLP에 특이적으로 결합하는" 항체는 인간 TSLP 단백질(및 가능하게는 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 TSLP 단백질)에 결합하지만 비-TSLP 단백질에는 실질적으로 결합하지 않는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 바람직하게는, 항체는 "고친화성", 즉, 5.0 × 10-8 M 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-8 M 이하, 및 더욱 바람직하게는 7.0 × 10-9 M 이하의 KD로 인간 TSLP 단백질에 결합한다.
본원에서 사용되는 단백질 또는 세포에 "실질적으로 결합하지 않는"이라는 용어는 단백질 또는 세포에 결합하지 않거나 고친화성으로 결합하지 않는, 즉, 1.0 × 10-6 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-5 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-4 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-3 M 이상, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-2 M 이상의 KD로 단백질 또는 세포에 결합하는 것을 의미한다.
IgG 항체에 대한 "고친화성"이라는 용어는 표적 항원에 대한 1.0 × 10-6 M 이하, 더욱 바람직하게는 5.0 × 10-8 M 이하, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-8 M 이하, 더욱더 바람직하게는 7.0 × 10-9 M 이하 및 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-9 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, "고친화성" 결합은 다른 항체 이소형에 대해서는 다를 수 있다. 예를 들어, IgM 이소형에 대한 "고친화성" 결합은 10-6 M 이하, 더욱 바람직하게는 10-7 M 이하, 더욱더 바람직하게는 10-8 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하는 것으로 하고자 하지만, 본원에서 사용되는 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는, Kd 대 Ka의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 항체에 대한 KD 값은 당업계에서 잘 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 것, 바람직하게는 BiacoreTM 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 것에 의해 이루어진다.
최대 유효 농도의 절반으로도 알려진 용어 "EC50"은 특정 노출 시간 후 기준선과 최대 값 사이의 중간의 반응을 유도하는 항체의 농도를 지칭한다.
최대 억제 농도의 절반으로도 알려진 용어 "IC50"은 항체의 부재에 비해 50%만큼 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 항체의 농도를 지칭한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하지만, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말과 같은 포유동물이 바람직하다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 질병(예컨대, 암)과 관련된 증상을 예방하거나 개선하고/하거나 질환 또는 질병의 중증도를 감소시키기에 충분한 본 개시의 항체의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료되는 질병에 대한 맥락과 관련하여 이해되며, 여기서 실제 유효량은 당업자가 용이하게 알 수 있다.
본 개시의 다양한 양태는 하기 세부 항목에서 더욱 상세히 기술된다.
인간 TSLP에 대한 증가된 결합 친화성 및 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용에 대한 보다 우수한 차단능을 갖는 항-TSLP 항체
본 개시의 예시적인 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 이전에 기재된 항-TSLP 항체, 예컨대, 테제펠루맙과 비교하여 보다 우수하지는 않더라도 비슷한 결합 친화성으로 인간 또는 시노몰구스 TSLP에 특이적으로 결합한다. 본 개시의 예시적인 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 또한 인간 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용을 차단할 수 있고, 이의 차단 활성은 종래 기술의 항-TSLP 항체보다 우수하다.
본 개시의 바람직한 항체는 인간화 단클론성 항체이다. 추가로 또는 대안적으로, 항체는, 예를 들어, 키메라 단클론성 항체일 수 있다.
단클론성 항-TSLP 항체
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 후술되는 바와 같이 그리고 하기 실시예에서 구조적 및 화학적으로 특징규명될 수 있다. 항체의 중쇄/경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 ID 번호는 하기 표 1에 요약되어 있으며, 일부 항체는 동일한 VH 또는 VL을 공유한다. 항체에 대한 중쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 57에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역, 또는, 예를 들어, SEQ ID NO: 13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역일 수 있고, 항체에 대한 경쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역일 수 있다. 이들 항체는 또한 마우스 IgG1 또는 IgG2 중쇄 불변 영역, 및/또는 마우스 카파 불변 영역을 함유할 수 있다. 항체는 이황화 결합에 의해 연결된 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄로 이루어질 수 있고, 중쇄 가변 영역의 C-말단은 중쇄 불변 영역의 N-말단에 연결되고, 경쇄 가변 영역의 C-말단은 경쇄 불변 영역의 N-말단에 연결된다.
표 1의 중쇄 가변 영역 CDR 및 경쇄 가변 영역 CDR은 카바트(Kabat) 넘버링 체계에 의해 정의되었다. 그러나, 당업계에 널리 공지된 바와 같이, CDR 영역은 또한 중쇄/경쇄 가변 영역 서열에 기초하여 코티아(Chothia), IMGT, AbM, 또는 콘택트(Contact) 넘버링 체계/방법과 같은 다른 체계에 의해 결정될 수 있다.
인간 TSLP에 결합하는 다른 항-TSLP 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)은 본 개시의 항-TSLP 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)과 "혼합 및 매칭"될 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL 사슬(또는 이러한 사슬 내의 CDR)이 혼합되고 매칭될 때, 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체된다. 마찬가지로, 바람직하게는 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체된다.
따라서, 일 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 또 다른 항-TSLP 항체의 VL을 포함하고, 여기서 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합한다.
[표 1]
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역 또는 또 다른 항-TSLP 항체의 CDR을 포함하고, 여기서 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 TSLP에 결합하는 다른 항체의 CDR과 조합된 항-TSLP 항체의 중쇄 가변 CDR2 영역, 예를 들어, 중쇄 가변 영역으로부터의 CDR1 및/또는 CDR3, 및/또는 상이한 항-TSLP 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함한다.
또한, CDR1 및/또는 CDR2 도메인(들)과 무관하게 CDR3 도메인 단독이 동족 항원에 대한 항체의 결합 특이성을 결정할 수 있고, 공통 CDR3 서열에 기초하여 동일한 결합 특이성을 갖는 다수의 항체가 예측 가능하게 생성될 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Klimka et al., British J. of Cancer 83(2):252-260 (2000); Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-849 (2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:8910-8915 (1998); Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116:2161-2162 (1994); Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:2529-2533 (1995); Ditzel et al., J. Immunol. 157:739-749 (1996); Berezov et al., BIAjournal 8: Scientific Review 8 (2001); Igarashi et al., J. Biochem (Tokyo) 117:452-7 (1995); Bourgeois et al., J. Virol 72:807-10 (1998); Levi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:4374-8 (1993); Polymenis and Stoller, J. Immunol. 152:5218-5329 (1994) 및 Xu and Davis, Immunity 13:37-45 (2000)]을 참조한다. 또한, 미국 특허 제6,951,646호; 제6,914,128호; 제6,090,382호; 제6,818,216호; 제6,156,313호; 제6,827,925호; 제5,833,943호; 제5,762,905호 및 제5,760,185호를 참조한다. 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-TSLP 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR2, 및 항-TSLP 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 적어도 CDR3, 또는 또 다른 항-TSLP 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3을 포함하고, 여기서 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합할 수 있다. 이들 항체는 바람직하게는 (a) TSLP와 결합에 대해 경쟁하고/하거나; (b) 기능적 특징을 보유하고/하거나; (c) 동일한 에피토프에 결합하고/하거나; (d) 본 개시의 항-TSLP 항체와 유사한 결합 친화성을 갖는다. 추가의 또 다른 구현예에서, 항체는 항-TSLP 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2, 또는 또 다른 항-TSLP 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-TSLP 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, 또는 또 다른 항-TSLP 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합할 수 있다.
보존적 변형
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 하나 이상의 보존적 변형에 의해 본 개시의 항-TSLP 항체와는 상이한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 항원 결합을 제거하지 않는 특정 보존적 서열 변형이 이루어질 수 있음이 당업계에서 이해된다. 예를 들어, 문헌[Brummell et al., (1993) Biochem 32:1180-8; de Wildt et al., (1997) Prot. Eng. 10:835-41; Komissarov et al., (1997) J. Biol. Chem. 272:26864-26870; Hall et al., (1992) J. Immunol. 149:1605-12; Kelley and O'Connell (1993) Biochem.32:6862-35; Adib-Conquy et al., (1998) Int. Immunol.10:341-6 및 Beers et al., (2000) Clin. Can. Res. 6:2835-43]을 참조한다.
따라서, 일 구현예에서, 항체는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(b) 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(c) 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(d) 경쇄 가변 영역 CDR1, 및/또는 CDR2, 및/또는 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열(들), 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
(e) 항체는 인간 TSLP에 특이적으로 결합한다.
본 개시의 항체는 상술된 다음의 기능적 특성들 중 하나 이상, 예컨대, 인간 TSLP에 대한 고친화성 결합을 지닌다.
다양한 구현예에서, 항체는, 예를 들어, 마우스, 인간, 인간화 또는 키메라 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치거나 이를 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 것으로 하고자 한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발과 같이 당업계에 공지된 표준 기법에 의해 본 개시의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 아미노산 잔기가 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되었다. 이러한 계열은 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 개시의 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 계열로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 항체는 본원에 기재된 기능적 분석을 사용하여 보유된 기능(즉, 상기 제시된 기능)에 대해 시험될 수 있다.
조작되고 변형된 항체
본 개시의 항체는 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본 개시의 항-TSLP 항체의 VH/VL 서열 중 하나 이상을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있다. 항체는, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역 내의 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 내의 하나 또는 둘 모두의 가변 영역(즉, VH 및/또는 VL) 내의 하나 이상의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는, 예를 들어, 항체의 효과기 기능(들)을 변경하기 위해, 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다.
특정 구현예에서, CDR 접목은 항체의 가변 영역을 조작하는 데 사용될 수 있다. 항체는 주로 6 개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이런 이유로 인해, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 간에 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 되기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 접목된 특정 자연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정 자연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현할 수 있다(예를 들어, 문헌[Riechmann et al., (1998) Nature 332:323-327; Jones et al., (1986) Nature 321:522-525; Queen et al., (1989) Proc. Natl. Acad] 참조; 또한, U.S.A. 86:10029-10033; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
따라서, 본 개시의 또 다른 구현예는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 이들 항체는 본 개시의 단클론성 항체의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하지만, 상이한 프레임워크 서열을 함유할 수 있다.
이러한 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스(인터넷 상의 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 이용 가능함), 뿐만 아니라 상기 언급된 문헌[Kabat et al., (1991)]; 문헌[Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]; 및 문헌[Cox et al., (1994) Eur. J. Immunol. 24:827-836](이들 각각의 내용은 본원에 참조로 명백히 포함됨)에서 확인될 수 있다. 또 다른 예로서, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 젠뱅크 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 예를 들어, HCo7 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1-69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 3-33(NG--0010109 & NT--024637) 및 3-7(NG--0010109 & NT--024637)에서 이용 가능하다. 또 다른 예로서, HCo12 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1-69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 5-51(NG--0010109 & NT--024637), 4-34(NG--0010109 & NT--024637), 3-30.3(CAJ556644) & 3-23(AJ406678)에서 이용 가능하다.
항체 단백질 서열은 당업자에게 널리 공지된 Gapped BLAST(상기 문헌[Altschul et al., (1997)])로 불리는 서열 유사성 탐색 방법 중 하나를 사용하여 종합된 단백질 서열 데이터베이스와 비교된다.
본 개시의 항체에서 사용하기 위한 바람직한 프레임워크 서열은 본 개시의 항체에 의해 사용된 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것들이다. VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 생식계열 면역글로불린 유전자에서 확인된 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있거나, CDR 서열은 생식계열 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 향상시키기 위해 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시키는 것이 특정 경우에 이로울 수 있는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화성)을 개선하는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있고, 항체 결합, 또는 관심 있는 다른 기능적 특성에 대한 효과가 당업계에 공지된 바와 같이 시험관내 또는 생체내 분석에서 평가될 수 있다. 바람직하게는, 보존적 변형(당업계에 공지된 바와 같음)이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있지만, 바람직하게는 치환이다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시는 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-TSLP 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다: (a) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
본 발명의 조작된 항체는, 예를 들어, 항체의 특성을 개선하기 위해, VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기가 변형된 항체들을 포함한다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 "역돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 거친 항체는 항체가 유래된 생식계열 서열과는 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 생식계열 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 T 세포 에피토프를 제거하여 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해, 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 포함한다. 이러한 접근법은 "탈면역화"로도 지칭되며, 미국 특허 공개 제20030153043호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형 외에도, 또는 그에 대한 대안으로, 본 개시의 항체는, 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존적 세포 세포독성을 변경하기 위해, Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 개시의 항체는 화학적으로 변형되거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 이의 당화를 변경하도록, 또 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하도록 변형될 수 있다.
일 구현예에서, CH1-힌지 영역은 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증가되거나 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기재되어 있다. CH1-힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하도록 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키도록 변경된다.
또 다른 구현예에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키기 위해 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체가 네이티브 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 포도구균 단백질 A(SpA) 결합을 갖도록, 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,165,745호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체의 당화는 변형된다. 예를 들어, 무당화된(aglycosylated) 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 당화를 결여함). 당화는, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 항체 서열 내의 하나 이상의 당화 부위를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 당화 부위를 제거하여 해당 부위에서 당화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 무당화는 항원의 항체에 대한 친화성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호를 참조한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 당화를 갖는 항체, 예컨대, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화(hypofucosylated) 항체 또는 증가된 바이섹팅(bisecting) GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 당화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 당화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현함으로써 달성될 수 있다. 변경된 당화 기구를 갖는 세포는 당업계에 기술되어 있고, 본 개시의 재조합 항체를 발현하여 변경된 당화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실트랜스페라제 유전자인 FUT8(α(1,6)-푸코실트랜스페라제)을 결여하고 있고, 그에 따라 Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 이들의 탄수화물 상에 푸코스를 결여하고 있다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2 개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생성되었다(미국 특허 공개 제20040110704호 및 문헌[Yamane-Ohnuki et al., (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, 제EP 1,176,195호에는 푸코실 트랜스페라제를 인코딩하는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주가 기재되어 있으며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 α-1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 제거함으로써 저푸코실화를 나타낸다. 제EP 1,176,195호에는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 낮은 효소 활성을 갖거나 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어, 랫트 골수종 세포주 YB2/0(ATCC CRL 1662)가 기재되어 있다. PCT 공개 제WO 03/035835호에는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착하는 능력이 감소되어 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화도 초래하는 변이체 CHO 세포주인 Lec13 세포가 기재되어 있다(또한 문헌[Shields et al., (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 또한 PCT 공개 제WO 06/089231호에 기재된 바와 같이, 달걀에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 좀개구리밥(Lemna)과 같은 식물 세포에서 생산될 수 있다. 식물계에서 항체를 생산하는 방법은 2006년 8월 11일에 출원된 Alston & Bird LLP 대리인 명부 제040989/314911호에 상응하는 미국 특허 출원에 개시되어 있다. PCT 공개 제WO 99/54342호에는 당단백질-변형 글리코실 트랜스페라제(예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주가 기재되어 있고, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래하는 증가된 바이섹팅 GlcNac 구조를 나타낸다(또한, 문헌[Umana et al., (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조). 대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있고; 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다(Tarentino et al., (1975) Biochem. 14:5516-23).
본 개시에 의해 고려되는 본원의 항체의 또 다른 변형은 페길화이다. 항체는, 예를 들어, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 페길화될 수 있다. 항체를 페길화하기 위해, 항체, 또는 이의 단편은 전형적으로 하나 이상의 PEG 그룹이 항체 또는 항체 단편에 부착하게 되는 조건 하에, PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응된다. 바람직하게는, 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하기 위해 사용된 PEG의 임의의 형태, 예컨대, 모노(C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하는 것으로 하고자 한다. 특정 구현예에서, 페길화될 항체는 무당화된 항체이다. 단백질을 페길화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 본 개시의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 제EPO 154 316호 및 제EP 0 401 384호를 참조한다.
항체의 물리적 특성
본 개시의 항체는 이의 상이한 부류를 검출하고/하거나 구별하기 위한 이들의 다양한 물리적 특성을 특징으로 할 수 있다.
예를 들어, 항체는 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내에 하나 이상의 당화 부위를 함유할 수 있다. 이러한 당화 부위는 변경된 항원 결합으로 인해 항체의 증가된 면역원성 또는 항체의 pK의 변경을 초래할 수 있다(Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al., (2000) Mol Immunol 37:697-706). 당화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 알려졌다. 일부 경우에, 가변 영역 당화를 함유하지 않는 항-TSLP 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 가변 영역 내에 당화 모티프를 함유하지 않는 항체를 선택함으로써 또는 당화 영역 내의 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 항체는 아스파라긴 이성(isomerism) 부위를 함유하지 않는다. 아스파라긴의 탈아미드화는 N-G 또는 D-G 서열 상에서 발생할 수 있고, 이는 폴리펩티드 사슬 내에 링크를 도입하고 이의 안정성을 감소시키는 이소아스파트산 잔기의 생성을 초래할 수 있다(이소아스파트산 효과).
각각의 항체는 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 속하는 고유한 등전점(pI)을 가질 것이다. IgG1 항체에 대한 pI는 전형적으로 7 내지 9.5의 pH 범위에 속하고, IgG4 항체에 대한 pI는 전형적으로 6 내지 8의 pH 범위에 속한다. 정상 범위 이외의 pI를 갖는 항체가 생체내 조건 하에 일부 언폴딩 및 불안정성을 가질 수 있다는 추측이 있다. 따라서, 정상 범위에 속하는 pI 값을 함유하는 항-TSLP 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 정상 범위 내의 pI를 갖는 항체를 선택함으로써 또는 전하를 띤 표면 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
본 개시의 항체를 인코딩하는 핵산 분자
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 CDR을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 표준 기법에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수하게 된다". 본 개시의 핵산은, 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 개시의 핵산은 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마(예를 들어, 하기에 더 기재된 바와 같은 인간 면역글로불린 유전자를 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기법에 의해 수득될 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우(예를 들어, 파지 디스플레이 기법을 이용함), 이러한 항체를 인코딩하는 핵산은 유전자 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
본 개시의 바람직한 핵산 분자는 TSLP 단클론성 항체의 VH 및 VL 서열 또는 CDR을 인코딩하는 것들을 포함한다. VH 및 VL 분절을 인코딩하는 DNA 단편이 얻어지면, 이들 DNA 단편은, 예를 들어, 가변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환시키기 위해, 표준 재조합 DNA 기법에 의해 더 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-인코딩 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 인코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결된다. 이러한 문맥에서 사용되는 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2 개의 DNA 단편이 연결되어, 2 개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)을 유지하는 것을 의미하고자 한다.
VH 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VH-인코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 변환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-인코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VL-인코딩 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 변환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-인코딩 DNA 단편은 가요성 링커를 인코딩하는, 예를 들어, 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 인코딩하는 또 다른 단편에 작동 가능하게 연결되고, 그에 따라 VH 및 VL 서열은 인접한 단쇄 단백질로서 발현될 수 있고, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 연결된다(예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554] 참조).
본 개시의 단클론성 항체의 생산
본 개시의 단클론성 항체(mAb)는 문헌[Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495]의 널리 공지된 체세포 혼성화 기법(하이브리도마)을 사용하여 생산될 수 있다. 단클론성 항체를 생산하기 위한 다른 구현예는 B 림프구의 바이러스 또는 종양발생 형질전환 및 파지 디스플레이 기법을 포함한다. 키메라 또는 인간화 항체는 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 내용의 전체가 특히 본원에 참조로 특히 포함되는 미국 특허 제4,816,567호; 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호를 참조한다.
본 개시의 단클론성 항체를 생산하는 트랜스펙토마의 생성
본 개시의 항체는 또한, 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기법과 유전자 형질감염 방법의 조합을 사용하여, 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산될 수 있다(예를 들어, 문헌[Morrison, S. (1985) Science 229:1202]). 일 구현예에서, 표준 분자 생물학 기법에 의해 얻어진 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 DNA는 유전자가 전사 및 번역 조절 서열에 작동 가능하게 연결되도록 하나 이상의 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 문맥에서 용어 "작동 가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터 내로 리게이션되는 것을 의미하고자 한다.
용어 "조절 서열"은 항체 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 하고자 한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어, 문헌[Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990))]에 기재되어 있다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 유도하는 바이러스 요소, 예컨대, 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비바이러스 조절 서열, 예컨대, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 추가로 또한, 조절 요소는 상이한 공급원으로부터의 서열, 예컨대, SV40 초기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1의 긴 말단 반복으로부터의 서열을 함유하는, SRα 프로모터 시스템으로 구성되었다(Takebe et al., (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472). 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다.
항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 동일하거나 별개의 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 가변 영역은 이들을 요망되는 이소형의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 인코딩한 발현 벡터 내로 삽입함으로써 임의의 항체 이소형의 전장 항체 유전자를 생성하는 데 사용되고, 이로써 VH 분절은 벡터 내의 CH 분절(들)에 작동 가능하게 연결되고 VL 분절은 벡터 내의 CL 분절에 작동 가능하게 연결된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 인코딩할 수 있다. 신호 펩티드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 항체 사슬 유전자는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종성 신호 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 외에도, 본 개시의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선별 마커 유전자와 같은 추가 서열을 가질 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 dhfr-숙주 세포에서 사용하기 위함) 및 네오 유전자(G418 선별을 위함)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터(들)는 표준 기법에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로 외인성 DNA를 도입하는 데 일반적으로 사용되는 매우 다양한 기법, 예를 들어, 전기천공, 칼슘-인산염 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포괄하는 것으로 하고자 한다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 개시의 항체를 발현하는 것이 이론적으로 가능하지만, 진핵 세포, 및 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체의 발현이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포, 및 특히 포유동물 세포가 원핵 세포보다 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비할 가능성이 더 높기 때문이다.
본 개시의 재조합 항체를 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) J. Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선별 마커와 함께 사용되는, 문헌[Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr-CHO 세포를 포함함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 특히, NSO 골수종 세포와 함께 사용하기 위해, 또 다른 바람직한 발현 시스템은 WO 제87/04462호, WO 제89/01036호 및 EP 제338,841호에 개시된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 항체는 숙주 세포에서 항체를 발현하게 하거나, 더욱 바람직하게는, 항체를 숙주 세포가 성장한 배양 배지 내로 분비하게 하는 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
면역접합체
본 개시의 항체는 치료제와 접합되어 면멱접합체, 예컨대, 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. 적합한 치료제는 세포독소, 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 인터칼레이터, DNA 가교제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 핵 외수송 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제, 열 충격 단백질 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항생제 및 항-유사분열제를 포함한다. ADC에서, 항체 및 치료제는 바람직하게는 펩티딜, 디설파이드, 또는 하이드라존 링커와 같은 절단 가능한 링커를 통해 접합된다. 더욱 바람직하게는, 링커는 Val-Cit, Ala-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Pro-Val-Gly-Val-Val, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Ala-Ala-Asn, Cit-Cit, Val-Lys, Lys, Cit, Ser, 또는 Glu와 같은 펩티딜 링커이다. ADC는 개시가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,087,600호; 제6,989,452호; 및 제7,129,261호; PCT 공개 제WO 02/096910호; 제WO 07/038,658호; 제WO 07/051,081호; 제WO 07/059,404호; 제WO 08/083,312호; 및 제WO 08/103,693호; 미국 특허 공개 제20060024317호; 제20060004081호; 및 제20060247295호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이중특이적 분자
또 다른 양태에서, 본 개시는 적어도 하나의 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 연결되어 적어도 2 개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성하는 본 개시의 하나 이상의 항체를 포함하는 이중특이적 분자를 특징으로 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "이중특이적 분자"는 3 개 이상의 특이성을 갖는 분자를 포함한다.
일 구현예에서, 이중특이적 분자는, 항-Fc 결합 특이성 및 항-TSLP 결합 특이성 외에, 제3 특이성을 갖는다. 제3 특이성은 천식 치료를 위한 IgE, IL4, IL4R, IL13, IL13R, IL-5, IL5R 또는 TSLPR/IL7R에 대한 것일 수 있다.
이중특이적 분자는 다수의 상이한 형식 및 크기일 수 있다. 크기 스펙트럼의 한 말단에서, 이중특이적 분자는 동일한 특이성의 2 개의 결합 아암을 갖는 대신, 각각 상이한 특이성을 갖는 2 개의 결합 아암을 갖는 것을 제외하고는 전형적인 항체 형식을 보유한다. 다른 말단에는 펩티드 사슬, 소위 Bs(scFv)2 작제물에 의해 연결된 2 개의 단쇄 항체 단편(scFv)으로 이루어진 이중특이적 분자가 있다. 중간-크기의 이중특이적 분자는 펩티딜 링커에 의해 연결된 2 개의 상이한 F(ab) 단편을 포함한다. 이들 및 다른 형식의 이중특이적 분자는 유전 공학, 체세포 혼성화, 또는 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Kufer et al]; 문헌[Cao and Suresh, Bioconjugate Chemistry, 9 (6), 635-644 (1998)]; 및 문헌[van Spriel et al., Immunology Today, 21 (8), 391-397 (2000)], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조한다.
항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스
종양용해 바이러스는 암 세포를 우선적으로 감염시키고 사멸시킨다. 본 개시의 항체는 종양용해 바이러스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체를 인코딩하는 종양용해 바이러스는 인간 신체에 도입될 수 있다.
키메라 항원 수용체
또한, 항-TSLP scFv을 함유하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되고, 항-TSLP scFv는 본원에 기재된 CDR 및 중쇄/경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-TSLP CAR은 (a) 항-TSLP scFv를 포함하는 세포외 항원 결합 도메인; (b) 막관통 도메인; 및 (c) 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
CAR은 신생 수용체를 내형질 세망으로 유도하는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 신호 펩티드를 함유할 수 있고, 수용체가 결합에 더욱 이용 가능하게 만드는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 힌지 펩티드를 함유할 수 있다. CAR은 바람직하게는 세포내 신호전달 도메인에서 일차 세포내 신호전달 도메인 및 하나 이상의 공동-자극 신호전달 도메인을 포함한다. 주로 사용되며 가장 효과적인 일차 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 함유하는 CD3-제타 세포질 도메인이며, 이의 인산화는 T 세포 활성화를 초래한다. 공동-자극 신호 전달 도메인은 CD28, CD137 및 OX40과 같은 공동-자극 단백질로부터 유래될 수 있다.
CAR은 T 세포 확장, 지속성, 및 항-종양 활성을 향상시키는 인자, 예컨대, 사이토카인 및 공동-자극 리간드를 더 부가할 수 있다.
또한, 본원에 제공된 CAR을 포함하는 조작된 면역 효과기 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포, NK 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 조혈 줄기 세포, 다능성 줄기 세포, 또는 배아 줄기 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 개시의 하나 이상의 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체(bispecifics), 면역접합체, CAR-면역 세포, 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스, 또는 항체-인코딩 핵산 분자)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 항체)는 조성물이 하나 초과의 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 항체)를 함유할 때 개별적으로 투여될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 추가 약학적 활성 성분, 예컨대, 또 다른 항체, 또는 약물, 예컨대, 항-천식 약물, 항-궤양성 대장염 약물, 항-아토피 피부염 약물, 또는 항-건선 약물을 선택적으로 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 수의 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 에멀션화제, 고형 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 부형제의 선택 및 사용은 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003)]에 교시되어 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 성분을 산의 작용 및 불활성화를 초래할 수 있는 기타 자연 조건으로부터 보호하는 물질로 코팅할 수 있다. 본원에서 사용되는 문구 "비경구 투여"는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 것을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내(intracapsular), 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하(subcuticular), 관절내, 관절낭하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 개시의 항체는 비-비경구 경로, 예컨대, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어, 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 마이크로에멀션, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성 성분 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
투여량 요법은 최적의 요망되는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위형은 치료될 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 대안적으로, 항체는 서방형 제형으로 투여될 수 있고, 이러한 경우에 투여가 덜 빈번하게 필요하다.
조성물의 투여의 경우, 투여량은, 예를 들어, 숙주 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 치료 요법은, 예를 들어, 주 1 회의 투여를 포함할 수 있다.
본 개시의 항-TSLP 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 항체, CAR-면역 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체의 "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속 증가, 또는 질환 발병으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래한다. 예를 들어, 종양-보유 대상체의 치료를 위해, "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 60%, 및 또한 더욱 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 종양 성장을 억제한다. 치료용 항체의 치료적 유효량은, 전형적으로 인간이고 또 다른 포유동물일 수 있는 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 달리 증상을 개선할 수 있다.
약학적 조성물은 임플란트, 경피 패치, 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형일 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료 조성물은 (1) 무니들 피하 주사 장치(예를 들어, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 및 제4,596,556호); (2) 미세주입 펌프(미국 특허 제4,487,603호); (3) 경피 장치(미국 특허 제4,486,194호); (4) 주입 장치(미국 특허 제4,447,233호 및 제4,447,224호); 및 (5) 삼투 장치(미국 특허 제4,439,196호 및 제4,475,196호)와 같은 의료 장치를 통해 투여될 수 있고, 이의 개시는 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 본 개시의 단클론성 항체는 생체내에서 적절한 분배를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 치료용 항체가 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 것을 보장하기 위해, 이들은 리포좀 내에서 제형화될 수 있는데, 이는 추가적으로 특정 세포 또는 기관으로의 선택적 수송을 향상시키기 위해 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 제5,416,016호; 및 제5,399,331호; 문헌[V. V. Ranade (1989) J. Clin.Pharmacol.29:685; Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038; Bloeman et al., (1995) FEBS Lett.357:140; M. Owais et al., (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180; Briscoe et al., (1995) Am. J. Physiol. 1233:134; Schreier et al., (1994) J. Biol. Chem. 269:9090; Keinanen and Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; 및 Killion and Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
본 개시의 용도 및 방법
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-면역 세포, 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스, 또는 항체-인코딩 핵산 분자를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 또는 건선의 치료를 포함하는 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다. 항체는 인간 대상체에게, 예를 들어, 생체내에서 투여되어 이들 질환을 완화시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항-TSLP 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 항체, 면역접합체, CAR-면역 세포, 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스가 대상체에서 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 또는 건선을 완화시키는 데 효과적인 하나 이상의 추가 항체와 공동-투여되는 조합 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 천식을 치료하기 위한 방법으로서, 대상체에게 항-TSLP 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 특이적 항체, 면역접합체, CAR-면역 세포, 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스, 또는 항체-인코딩 핵산 분자) 및 하나 이상의 추가 항체, 예컨대, 항-TSLPR 항체, 항-IL4 항체, 항-IL4R 항체, 항-IL13 항체, 항-IL13R 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL5R 항체, 및/또는 항-IgE 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
TSLP 신호전달 차단은 또한 천식 치료와 같은 표준 질환 치료와 추가로 조합될 수 있다. 예를 들어, TSLP 신호전달 차단은 천식 치료를 위한 상기 언급된 항체의 투여, 및 알레르겐에 대한 노출의 감소 또는 방지와 조합될 수 있다.
본원에서 논의되는 치료제의 조합은 약학적으로 허용되는 담체에서 단일 조성물로서 동시에, 또는 약학적으로 허용되는 담체에서 각 작용제를 갖는 별개의 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조합되는 치료제는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 조합 치료의 1 회 초과의 용량이 순차적으로 투여되는 경우, 순차적 투여의 순서는 각 투여 시점에 역전되거나 동일한 순서로 유지될 수 있고, 순차적 투여는 동시 투여, 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 하기 실시예는 추가로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 젠뱅크 서열, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
실시예 1
하이브리도마 기술을 이용한 마우스 항-TSLP 단클론성 항체의 생성
면역화
문헌[E Harlow, D. Lane, Antibody: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998]에 기재된 방법에 따라 마우스를 면역화시켰다. C-말단에 인간 IgG1 Fc 태그가 있는 재조합 인간 TSLP 단백질(Biosion Inc., Uniprot No. Q969D9의 아미노산 잔기 21 내지 159)을 면역원으로 사용하였다. 인간 TSLP-His 단백질(Biosion Inc., Cat#P100273)을 항-혈청 역가를 결정하고 항원-특이적 항체를 분비하는 하이브리도마를 스크리닝하기 위해 사용하였다. 면역화 투여량은 일차 면역화와 부스트 면역화 둘 모두의 경우 25 ㎍의 인간 TSLP-Fc 단백질/마우스/주사를 함유하였다. 면역 반응을 증가시키기 위해, 완전 프로이트 애주번트(complete Freud's adjuvant) 및 불완전 프로이트 애주번트(incomplete Freud's adjuvant)(Sigma, St. Louis, Mo., USA)를 각각 일차 면역화 및 부스트 면역화에 사용하였다. 간략히, 먼저 볼텍스를 사용하여 바이알에서 애주번트를 약하게 혼합함으로써 애주번트-항원 혼합물을 제조하였다. 요망되는 양의 애주번트를 오토클레이브처리된 1.5 ㎖ 마이크로-원심분리기 튜브로 옮겼다. 0.25 mg/㎖ 내지 0.34 mg/㎖ 범위의 농도로 PBS 또는 식염수에서 항원을 제조하였다. 이어서, 계산된 양의 항원을 애주번트와 함께 마이크로-원심분리기 튜브에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 분 동안 약하게 볼텍싱함으로써 혼합하여 유중수 에멀션을 생성하였다. 그 후에, 애주번트-항원 에멀션을 동물 주사에 적절한 주사기 내에 넣었다. 총 25 ㎍의 항원을 150 ㎕ 내지 200 ㎕의 부피로 주사하였다. 각 동물을 면역화시킨 후, 항-혈청 역가에 따라 3 회 내지 4 회 부스트시켰다. 역가가 우수한 동물에게 융합 전에 복강내 주사에 의해 마지막 부스트 용량을 제공하였다.
하이브리도마 융합 및 스크리닝
뮤린 골수종 세포주의 세포(SP2/0-Ag14, ATCC#CRL-1581)를 융합 직전에 대수 성장기에 이를 때까지 배양하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장 세포를 멸균 제조하고, 문헌[Kohler G, and Milstein C, "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity," Nature, 256: 495-497(1975)]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 골수종 세포와 융합하였다. 이어서, 융합된 "하이브리드 세포"를 DMEM/20% FCS/HAT 배지의 96-웰 플레이트에 분배하였다. 융합 7 일 내지 10 일 후, 현미경으로 하이브리도마 콜로니의 생존을 관찰하였다. 2 주 후, 재조합 인간 TSLP-his 단백질을 사용하여 각 웰로부터의 상청액을 포획 ELISA로 처리하였다. 높은 특이적 TSLP 결합 활성을 나타낸 항체를 생산하는 양성 하이브리도마 클론을 제한된 희석으로 서브클로닝하여 세포주의 클론성을 보장한 다음, 생성된 단클론성 항체를 정제하였다. 간략히, PBS 완충액을 사용하여 5 내지 10 컬럼 부피로 단백질 A 세파로스 컬럼(출처 bestchrom(Shanghai) Biosciences, Cat#AA0273)을 세척하였다. 세포 상청액을 컬럼에 통과시킨 후, 단백질의 흡광도가 기준선에 도달할 때까지 PBS 완충액을 사용하여 컬럼을 세척하였다. 컬럼을 용리 완충액(0.1 M 글리신-HCl, pH 2.7)으로 용출하고, 즉시 중화 완충액(1 M Tris-HCl, pH 9.0)을 사용하여 1.5 ㎖ 튜브에 수집하였다. 면역글로불린을 함유하는 분획을 풀링하고, 4℃에서 밤새 PBS 중에 투석하였다. 이어서, 정제된 단클론성 항체의 시험관내 기능 활성을 하기와 같이 특징규명하였다.
실시예 2
BIACORE 표면 플라즈몬 공명을 이용한 예시적인 마우스 항-TSLP 단클론성 항체의 친화성 결정
Biacore T200 시스템(GE healthcare, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 실시예 1에서 생성된 정제된 항-TSLP 마우스 단클론성 항체(mAb)를 결합 친화성 및 결합 동역학에 대해 특징규명하였다.
간략히, Biacore에 의해 제공되는 표준 아민 커플링 키트(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 일차 아민을 통해 10 ㎍/㎖의 농도의 CH3COONa 완충액(Biocore에 의해 제공됨) 중 Biosion 인 하우스 합성 재조합 인간 TSLP-his(SEQ ID NO: 28) 또는 시노몰구스 원숭이 TSLP-his 단백질(SEQ ID NO: 29)을 CM5 칩(GE healthcare #BR100530로부터의 카복시 메틸 덱스트란 코팅 칩)에 공유 연결하였다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단하였다. 그 후에, 연속 희석된 정제된 항-TSLP 항체(100 nM에서 시작하여, HBS-EP+ 완충액 중 2 배 연속 희석) 및 벤치마크로서 테제펠루맙(TSLP-BM으로도 지칭됨, SEQ ID NO: 35 및 SEQ ID NO: 36에 기재된 중쇄 및 경쇄 아미노산을 사용하여 인-하우스 제조, 100 nM에서 시작하여 HBS-EP+ 완충액에서 2 배 연속 희석)을 50 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 각각 흘렸다. 항원-항체 결합 동역학을 4 분 동안 추적하고, 해리 동역학을 13 분 동안 추적하였다. 결합 및 해리 곡선을 BIAcore 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰고, KD, Ka 및 Kd 값을 결정하고, 하기 표 2에 나타냈다.
[표 2]
마우스 항-TSLP 항체의 결합 친화성
시험된 항-TSLP 항체 모두는 인간 TSLP에 특이적으로 결합하며, 대부분 벤치마크보다 높은 결합 친화성을 가졌다. 항체 D1C2H1H1은 또한 원숭이 TSLP에 대한 결합 친화성을 나타냈다.
실시예 3
예시적인 마우스 항-TSLP 단클론성 항체의 결합능
모든 마우스 항-TSLP 항체의 결합 활성을 포획 ELISA 및 간접 ELISA에 의해 결정하였다.
포획 ELISA의 경우, 96-웰 마이크로플레이트를 PBS 중 2 ㎍/㎖의 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG Fcγ 특이적 단편 100 ㎕(Jackson Immuno Research, Cat#115-005-008)로 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액(PBS + 0.05% Tween-20, PBST)으로 4 회 세척한 다음, 37℃에서 2 시간 동안 200 ㎕/웰의 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방우유)으로 차단하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 66.7 nM에서 시작하여 PBST 중 2.5% 무지방우유에서 5-배 연속 희석의, 본 개시의 100 ㎕의 연속 희석된 항-TSLP 항체, 테제펠루맙 또는 hIgG(Hualan Biological Engineering Inc.)와 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 다시 4 회 세척하였다. 포획된 항체를 함유하는 플레이트를 100 ㎕의 비오틴-표지 인간 TSLP-his 단백질(SEQ ID NO: 28, 인-하우스 제조, PBST 중 2.5% 무지방우유에서 0.23 nM)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하고, 4 회 세척하고, 스트렙타비딘 접합 HRP(PBST 중 1:10000 희석, Jackson Immuno Research, Cat#016-030-084, 100 ㎍/웰)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 100 ㎕/웰의 TMB(Innoreagents)와 함께 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 1 M H2SO4를 사용하여 실온에서 15 분 후에 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독하였다. OD(450-630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 1a 및 도 1b에 나타나 있다.
간접 ELISA의 경우, 96-웰 마이크로플레이트를 카보네이트/바이카보네이트 완충액(pH 9.6) 중 2 ㎍/㎖의 시노몰구스 TSLP-his 단백질 100 ㎕(SEQ ID NO: 29, 인-하우스 제조)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. ELISA 플레이트를 세척 완충액(PBS + 0.05% Tween-20, PBST)으로 4 회 세척한 다음, 37℃에서 2 시간 동안 200 ㎕/웰의 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방우유)으로 차단하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 100 ㎕의 본 개시의 연속 희석된 항-TSLP 항체, 테제펠루맙 또는 hIgG(66.7 nM에서 시작하여 PBST 중 2.5% 무지방 우유에서 5 배 연속 희석)와 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. ELISA 플레이트를 다시 4 회 세척하고, 퍼옥시다제 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, Fcγ 특이적 단편(PBST 완충액에서 1:5000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#115-036-071, 100 ㎕/웰)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 100 ㎕/웰의 TMB(Innoreagents)와 함께 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 1 M H2SO4를 사용하여 실온에서 15 분 후에 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독하였다. OD(450-630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 2a 및 도 2b에 나타나 있다.
데이터는 본 개시의 대부분의 항체가 인간 및 원숭이 TSLP에 특이적으로 결합했다는 것을 보여주었다. 1C5F12E9, D1D8H9F7 및 D1C2H1H1의 Emax(최대 결합) 및 EC50은 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이 벤치마크와 유사했고, 여기서 D1D8H9F7은 더 낮은 EC50을 가졌는데, 이는 인간 TSLP에 보다 효율적으로 결합했다는 것을 시사하는 것이다. 도 2a 및 도 2b로부터, 1C5F12E는 벤치마크와 비교하여 원숭이 TSLP 결합 검정에서 더 높은 Emax를 나타냈다는 것을 알 수 있다.
실시예 4
항-TSLP 항체에 대한 기능 검정
4.1
리간드 차단 ELISA
경쟁 ELISA 검정을 이용하여 TSLP-TSLPR/IL7R 결합을 차단하는 모든 항-TSLP 항체의 능력을 측정하였다. 간략히, PBS 중 1 ㎍/㎖의 인간 TSLPR-Fc 단백질 100 ㎕(SEQ ID NO: 30, 인-하우스 제조), 및 PBS 중 1 ㎍/㎖의 인간 IL7Ra-Fc 단백질 100 ㎕(SEQ ID NO: 31, 인-하우스 제조)을 4℃에서 밤새 96-웰 마이크로플레이트 상에 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 세척 완충액(PBS+0.05% Tween-20, PBST)으로 세척하고, 37℃에서 2 시간 동안 PBST 중 5% w/v 무지방우유로 차단하였다. 그 다음, 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다.
3 배 연속 희석으로 66.7 nM에서 시작하여 비오틴-표지 인간 TSLP-Fc(SEQ ID NO: 32, 인-하우스 제조, PBST 중 2.5% 무지방 우유에서 0.29 nM)에서 항-TSLP 항체 또는 대조를 희석하고, 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 100 ㎕의 항체/TSLP-Fc 혼합물을 TSLPR/IL7R-코팅 플레이트에 첨가하였다. 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 4 회 세척하였다. 이어서, 스트렙타비딘 접합 HRP를 첨가하고, 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하여 TSLPR/IL7R에 결합된 비오틴-표지 인간 TSLP-Fc를 검출하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 마지막으로, TMB를 첨가하고, 1 M H2SO4를 사용하여 반응을 중단하였다. TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 후, OD(450-630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 3a 및 도 3b에 나타나 있다.
4.2
벤치마크 차단 ELISA
경쟁 ELISA 검정을 이용하여 벤치마크(테제펠루맙)-인간 TSLP 결합을 차단하는 항-TSLP 항체의 능력을 측정하였다. 간략히, PBS 중 2 ㎍/㎖의 테제펠루맙을 96-웰 마이크로플레이트 상에 100 ㎕/웰로 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 세척 완충액(PBS+0.05% Tween-20, PBST)으로 세척하고, 37℃에서 2 시간 동안 PBST 중 5% w/v 무지방우유로 차단하였다.
한편, 4 배 연속 희석으로 40 nM에서 시작하여 비오틴-표지 인간 TSLP-Fc(SEQ ID NO: 32, PBST 중 2.5% 무지방 우유에서 0.047 nM)에서 항-TSLP 항체 또는 대조를 희석하고, 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 100 ㎕의 항체/TSLP-Fc-비오틴 혼합물을 벤치마크-코팅 플레이트에 첨가하였다. 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 4 회 세척하였다. 이어서, 스트렙타비딘 접합 HRP를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하여 벤치마크에 결합된 비오틴-표지 인간 TSLP-Fc를 검출하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 마지막으로 세척하였다. TMB를 첨가하고, 1 M H2SO4를 사용하여 반응을 중단하였다. TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독하고, OD(450-630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타나 있다.
4.3
세포-기반 리간드-차단 FACS
세포 표면 TSLPR/IL7R에 대한 TSLP-Fc 단백질의 결합을 차단하는 항-TSLP 항체의 활성을 세포-표면 인간 TSLPR(uniprot No. Q9HC73.1의 아미노산 잔기 1 내지 371, SEQ ID NO: 33) 및 인간 IL7R(uniprot No. P16871.1의 아미노산 잔기 1 내지 459, SEQ ID NO: 34)을 발현하는 세포주 BAF3-3E6을 사용하여 유세포 분석(FACS) 검정에서 평가하였다. EcoRI 부위와 Xbal 부위 사이에 TSLPR 코딩 서열이 삽입된 pCMV-TP 플라스미드 및 HindIII 부위와 Xbal 부위 사이에 IL7R 코딩 서열이 삽입된 pCMV3-SP 플라스미드로 BAF3 세포(iCell Bioscience Inc., Cat#MIMCL-021)를 형질감염시킴으로써 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 BAF3-3E6 세포주를 제조하였다.
간략히, 본 개시의 항-TSLP 항체, 벤치마크 또는 음성 대조 hIgG(정맥내 주사를 위한 인간 면역글로불린(pH 4), Hualan Biological Engineering Inc.)를 30 nM에서 시작하여 2 배 연속 희석의 인간 TSLP-Fc 용액(SEQ ID NO: 32, 인-하우스 제조, FACS 완충액 중 0.38 nM)으로 희석하고, 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. BAF3-3E6 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하고, 2 회 세척하고, 2% v/v 소 태아 혈청(FACS 완충액)을 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁시켰다. 96 웰-플레이트에서 웰 당 1 × 105 개 세포를 100 ㎕/웰의 항체/TSLP-Fc-비오틴 혼합물과 함께 4℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2 회 세척한 다음 첨가하고, 100 ㎕/웰의 R-피코에리트린 스트렙타비딘(FACS 완충액 중 1:1000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#016-110-084)과 함께 암소에서 4℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2 회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시켰다. 형광을 Becton Dickinson FACS Canto II-HTS 장비를 사용하여 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 5a 및 도 5b에 나타나 있다.
4.4
세포-기반 기능 검정
BAF3 세포 증식 및 생존은 일반적으로 IL-3에 좌우된다. 그러나, 이들 세포가 인간 TSLPR 및 인간 IL7R을 발현하도록 조작되고 세포 배양 배지에 TSLP가 보충될 때, 이들은 IL-3 없이 생존할 수 있다.
세포-기반 기능 검정을 이용함으로써 TSLPR(SEQ ID NO: 33)/IL7R(SEQ ID NO: 34)을 발현하는 BAF3-3E6 세포의 증식을 억제하는 항-TSLP 항체의 생활성에 대해 추가로 시험하였다. 간략히, 10% FBS(Gibco, Cat#10099-141)가 보충된 100 ㎕의 RPMI1640 배지(Gibco, Cat#A10491-01)에서 대수 성장기의 8 × 103 개 BAF3-3E6 세포를 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 그 다음, 50 ㎕의 인간 TSLP-his 단백질(SEQ ID NO: 28, 인-하우스 제조, RPMI-1640에서 6.4 ng/㎖ pM)을 50 ㎕의 항-TSLP 항체 또는 대조(40 ㎍/㎖에서 시작하여, 배양 배지에서 5 배 연속 희석)와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 항체/TSLP-his 혼합물(100 ㎕)을 BAF3-3E6 세포 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 72 시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포 플레이트를 37℃에서 10 분 동안 Cell Titer-Glo® 발광 세포 생존력 검정 키트(Promega, Cat#G7572, 50 ㎕/웰)와 함께 인큐베이션하였다. Tecan Infinite® 200 Pro 장비를 사용하여 화학발광을 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다. 일부 항체의 결과는 도 6a 및 도 6b에 나타나 있다.
데이터는 모든 항-TSLP 항체가 인간 TSLPR/IL7R에 대한 인간 TSLP 결합을 차단할 수 있고, 차단 활성이 벤치마크에 비슷하거나 그보다 약간 더 우수했다는 것을 보여주었다. 도 3a 및 도 3b에 나타낸 바와 같이, 경쟁 ELISA에서, D1C2H1H1 및 1C5F12E9의 IC50 값은 벤치마크의 값보다 낮았는데, 이는 이들이 TSLPR/IL7R에 대한 TSLP 결합을 보다 효율적으로 억제했다는 것을 시사한다. 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 세포 기반 리간드 차단 검정에서, 항체 D1D8H9F7은 TSLP-TSLPR/IL7R 결합에 대한 부분적 차단을 나타낸 반면, 항체 D1C2H1H1 및 1C5F12E9는 벤치마크와 비교할 때 유사한 IC50으로 TSLP-TSLPR/IL7R 결합을 완전히 억제하였다.
도 4a 및 도 4b는 항-TSLP 항체 D1D8H9F7이 인간 TSLP에 대한 벤치마크 결합을 차단할 수 없다는 것을 보여주었는데, 이는 이들이 벤치마크와 비교하여 상이한 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 시사한다. 벤치마크-TSLP 결합을 차단할 수 있었던 나머지 항-TSLP 항체는 벤치마크(테제펠루맙)와 마찬가지로 동일하거나 유사한 에피토프에 결합할 수 있었다.
또한, 세 개의 대표적인 항체의 차단 곡선을 보여주는 도 6a 및 도 6b에서 확인되는 바와 같이, 모든 항-TSLP 항체는 낮은 항체 농도에서 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용을 차단하여 TSLP 경로 차단 및 BAF3-3E6 세포 사멸을 유발할 수 있는 반면, 벤치마크는 높은 항체 수준에서 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용을 차단하였다.
실시예 5
예시적인 키메라 항체의 생성 및 특징규명
상기 시험된 모든 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 시퀀싱하였다. 놀랍게도, 동일한 세포 융합 라이브러리에서 스크리닝된 D1D8H9F7 및 D1C2H1H1 이외의 항체는 동일한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 이후 동일한 세포 융합 라이브러리를 재스크리닝하였고, 우수한 특성을 나타내는 것으로 선택된 항체는 동일한 중쇄/경쇄 가변 영역을 갖는 것으로 입증되었다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 중쇄/경쇄 가변 영역을 갖는 mAb가 우세한 것이었다고 생각한다. 항체 1C5F12E9는 추가 특징규명을 위한 대표로서 선택되었다.
항-TSLP 마우스 mAb 1C5F12E9의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 인간 IgG1 중쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 12) 및 인간 카파 경쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 14)에 프레임내에서 클로닝하였고, 여기서 가변 영역의 C-말단은 상응하는 불변 영역의 N-말단에 연결되었다. 인간 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터, 및 인간 카파 경쇄 불변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터를 1 mg/㎖의 PEI와 함께 1.1:1 비율의 경쇄 대 중쇄 작제물에서 50 ㎖의 293F 현탁 세포 배양물에 일시적으로 형질감염시켰다. 세포 상청액을 진탕 플라스크에서 6 일 후에 수확하고, 펠렛 세포로 하향 회전시킨 다음, 세포 상청액으로부터 키메라 항체를 정제하였다. 정제된 키메라 항체를 상기 실시예의 프로토콜 및 후술되는 프로토콜에 따라 포획 ELISA, Octet 친화성 시험, 세포-기반 리간드-차단 FACS 시험 및 세포 기반 기능 검정에서 확인하였다.
인간 TSLP에 대한 정제된 키메라 1C5F12E9 항체의 결합 친화성을 Octet에 의해 평가하였다. 간략히, APS 바이오센서(ForteBio)를 PBS에 1 시간 동안 미리 담근 다음, PBS가 있는 웰에 180 초 동안 침지시켰다. 그 후에, 센서를 760 초 동안 러닝 완충액에서 5 ㎍/㎖의 인간 TSLP-his 단백질(SEQ ID NO: 28, 인-하우스 제조)이 있는 웰에 침지시킨 후, 600 초 동안 PBS가 있는 웰에 침지시켰다. 다음으로, 센서를 HBS-EP+ 완충액(Biacore에 의해 제공됨)이 있는 웰에 600 초 동안 침지시켰다. 마지막으로, 센서를 연속 희석된 마우스 또는 키메라 1C5F12E9 항-TSLP 항체(16.67 nM에서 시작하여 HBS-EP+ 완충액에서 2 배 희석)와 함께 웰에 침지시켰다. 항원-항체 결합 동역학을 2 분 동안 추적하고, 해리 동역학을 3 분 동안 추적하였다. 결합 및 해리 곡선을 ForteBio 데이터 분석 8.1 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰다. Ka, Kd 및 KD 값을 결정하고, 하기 표 3에 요약하였다. 키메라 1C5F12E9 항체의 결합 친화성은 마우스 항체 및 벤치마크의 결합 친화성과 유사했다.
다른 세 가지 검정의 결과는 도 7 내지 도 9에 나타나 있다. 키메라 1C5F12E9 항체는 마우스 1C5F12E9 항체와 유사한 TSLP 결합능, TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용에 대한 차단 활성 및 BAF3-3E6 세포 생존에 대한 억제 효과를 나타냈고, 벤치마크보다 우수했다.
[표 3]
키메라 항체의 결합 친화성
실시예 6
항-TSLP 마우스 단클론성 항체의 인간화
마우스 항-TSLP 1C5F12E9 항체를 인간화시켰다. 하기에서 상세히 기술되는 바와 같이 잘-확립된 CDR-접목 방법을 이용하여 마우스 항체의 인간화를 수행하였다.
마우스 1C5F12E9 항체의 인간화를 위한 억셉터 프레임워크를 선택하기 위해, 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열을 인간 면역글로불린 유전자 데이터베이스에 대해 블라스팅하였다. 마우스 항체에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 인간 생식계열을 인간화를 위한 억셉터 프레임워크로서 선택하였다. 마우스 항체 중쇄/경쇄 가변 영역 CDR을 선택된 프레임워크에 삽입하고, 프레임워크 내의 잔기(들)를 추가로 돌연변이시켜 더 많은 후보 중쇄/경쇄 가변 영역을 수득하였다. 총 18 개의 예시적인 인간화 1C5F12E9 항체, 즉, hu1C5F12E9-V1에서 hu1C5F12E9-V18까지의 항체를 수득하였고, 이의 중쇄/경쇄 가변 영역 서열은 표 1에 있다.
인간화 1C5F12E9 중쇄 가변 영역 + 인간 IgG4 중쇄(SEQ ID NO:13) 및 인간화 1C5F12E9 경쇄 가변 영역 + 인간 카파 경쇄 불변 영역(SEQ ID NO:14)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 벡터를 1 mg/㎖의 PEI와 함께 60% 대 40%의 비율의 경쇄 대 중쇄 작제물에서 50 ㎖의 293F 현탁 세포 배양물에 일시적으로 형질감염시켰다. 인간화 항체를 함유하는 세포 상청액을 진탕 플라스크에서 6 일 후에 수확하고, 펠렛 세포로 하향 회전시킨 다음, 세포 상청액으로부터 18 개의 항체를 정제하였다.
실시예 7
예시적인 인간화 항-TSLP 단클론성 항체의 특징규명
인간 TSLP에 대한 예시적인 정제된 인간화 1C5F12E9 항체의 결합 친화성 및 결합 동역학을 실시예 2의 프로토콜에 따라 Biacore T200 시스템(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 평가하였다.
[표 4]
인간화 1C5F12E9 mAb의 결합 친화성
Ka, Kd 및 KD 값을 결정하고, 상기 표 4에 요약하였다.
Biacore에 의해 측정하는 경우 Kd의 하한치는 1.00E-05이고, 1.00E-05 미만의 Kd는 상응하는 센서그램으로부터 대략적으로 계산될 수 있다. 결과는 모든 인간화 1C5F12E9 항체가 테제펠루맙보다 인간 TSLP에 대한 더 높은 결합 친화성을 가졌음을 시사하였다.
실시예 8
인간화 항-TSLP 항체 huC5F12E9-V8 및 huC5F12E9-V14의 특징규명
인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 huC5F12E9-V14를 추가 특징규명을 위해 선택하였다. 구체적으로, 이들을 실시예 2 내지 4에 기재된 프로토콜에 따라, Biacore, 포획 ELISA, 간접 ELISA, 경쟁 ELISA, 세포-기반 리간드 차단 FACS 및 기능 검정에 의해 인간 및 시노몰구스 TSLP에 대한 결합 친화성/결합능 및 기타 기능에 대하여 시험하였고, 결과는 하기 표 5 및 도 10 내지 도 14, 및 도 15a와 도 15b에 나타나 있다.
데이터는 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14가 모 마우스 및 키메라 항체에 비슷한 시험관내 활성을 나타냈다는 것을 보여주었다.
표 5, 도 10 및 도 11로부터, 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14가 벤치마크와 비교할 때, 인간 TSLP에 대한 더 높은 결합 친화성/활성, 및 시노몰구스 TSLP에 대한 비슷한 결합 친화성/능력을 나타냈다는 것을 알 수 있다.
도 12 및 도 14는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14가 인간 TSLPR/IL7R에 대한 인간 TSLP 결합을 차단할 수 있었다는 것을 보여주었다.
도 15a 및 도 15b는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14가 낮은 항체 농도에서 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용을 차단하여 TSLP 경로 차단 및 BAF3-3E6 세포 사멸을 야기할 수 있는 반면, 벤치마크가 높은 항체 수준에서 그러한 능력을 나타냈다는 것을 보여주었다.
[표 5]
hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14 mAb의 결합 친화성
그 후에, 실시예 2 내지 4에 기재된 프로토콜 및 하기 기재된 프로토콜에 따라 Biacore, 포획 ELISA, 경쟁 ELISA, 세포 기반 리간드 차단 FACS, 세포 기반 기능 검정, 세포 기반 리포터 검정 및 단백질 열 이동 검정에 의해 인간 및 시노몰구스 TSLP에 대한 결합 친화성/결합능 및 기타 기능에서 인간 IgG1 중쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 12) 및 인간 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 14)을 갖는 인간화 항체 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14를 인간 IgG4 중쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 13) 및 인간 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 14)을 갖는 hu1C5F12E9-V8 및 hu1C5F12E9-V14와 비교하였다. 결과는 도 16 내지 도 19, 도 20a와 도 20b, 도 21a와 도 21b, 및 도 22에 나타나 있다.
4 개의 항-TSLP 인간화 항체의 열 안정성을 결정하기 위해, 단백질 열 이동 검정을 이용하여 GloMelt™ 열 이동 단백질 안정성 키트(Biotium, Cat#33022-T)를 사용하여 Tm(용융 온도)을 결정하였다. 간략히, GloMelt™ 염료를 해동하고, 실온에 도달하도록 하였다. 염료가 함유된 바이알을 볼텍싱하고 원심분리하였다. 그 후에, 5 ㎕의 200x 염료를 95 ㎕의 PBS에 첨가함으로써 10x 염료를 제조하였다. 총 20 ㎕ 반응 부피까지 2 ㎕의 10x 염료 및 10 ㎍의 인간화 항체를 첨가하고 PBS를 첨가하였다. 염료 및 항체를 함유하는 튜브를 잠시 회전시키고, 표 6에서의 매개변수를 갖는 용융 곡선 프로그램으로 설정된 실시간 PCR 열 순환기(Roche, LightCycler 480 II)에 배치하였다.
[표 6]
용융 곡선 프로그램에 대한 매개변수
세포 기반 리포터 검정에서, 세포-표면 인간 TSLPR(SEQ ID NO: 33) 및 인간 IL7R(SEQ ID NO: 34)을 발현한 리포터 세포주 HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc를 사용하였다. EcoRI 부위와 Xbal 부위 사이에 TSLPR 코딩 서열이 삽입된 pCMV-TP 플라스미드, HindIII 부위와 Xbal 부위 사이에 IL7R 코딩 서열이 삽입된 pCMV3-SP 플라스미드 및 pGL4.52[luc2P/STAT5RE/Hygro](Promega)로 HEK293T 세포(ATCC® CRL-11268)를 형질감염시킴으로써 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 인 하우스로 HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc 세포를 제조하였다.
간략히, HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하였다. 이어서, 10% FBS(Gibco, Cat#10099-141)가 보충된 100 ㎕의 DMEM 배지(Gibco, Cat#10566-016)에서 5 × 104 개 세포를 96 웰 세포 배양 플레이트(Corning, Cat#30218026) 상에 플레이팅하였다. 한편, 50 ㎕의 인간 TSLP-his(SEQ ID NO: 28, 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 160 ng/㎖)를 각각 50 ㎕의 연속 희석된 항-TSLP 항체 hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1), hu1C5F12E9-V14(IgG4), 및 테제펠루맙(200 ㎍/㎖에서 시작하여 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 5 배 희석)와 혼합한 후, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 항-TSLP 항체/TSLP-his 혼합물을 100 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 16 시간 내지 18 시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 상청액을 100 ㎕/웰로 폐기한 다음, 루시페라제 검출 시약(50 ㎕/웰, Promega, Cat#E6120)을 첨가하였다. 10 분 후, 플레이트를 Tecan infinite 200Pro 플레이트-리더에 의해 분석하였다. Graphpad prism 소프트웨어를 사용하여 발광 신호의 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
도 16, 도 17, 도 19, 도 20a와 도 20b, 및 도 21a와 도 21b에 나타낸 바와 같이, hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)는 테제펠루맙과 비교할 때 비슷하거나 약간 더 우수한 시험관내 활성을 나타냈다. 특히, 도 20a와 도 20b, 및 도 21a와 도 21b의 데이터는 인간화 항체가 벤치마크와 비교할 때 훨씬 더 낮은 항체 농도에서 TSLP-TSLPR/IL7R 상호작용을 차단하여 TSLP 경로 차단 및 BAF3-3E6 세포 사멸을 야기할 수 있었다는 것을 보여주었다.
도 22에 나타낸 바와 같이, hu1C5F12E9-V8(IgG1), hu1C5F12E9-V8(IgG4), hu1C5F12E9-V14(IgG1) 및 hu1C5F12E9-V14(IgG4)의 용융 온도(T1 및 T2)는 각각 (69.5℃, 80℃), (66.5℃, 76℃), (69.5℃, 80℃), (66.5℃, 76℃)였다.
본 개시는 하나 이상의 구현예와 연관되어 상술되었지만, 본 개시는 이들 구현예로 제한되지 않고, 본 설명은 첨부된 청구항의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 하고자 함이 이해되어야 한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 추가로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 서열은 하기에서 요약된다.
본 개시의 바람직한 구현예가 이와 같이 상세히 기술되었지만, 상기 단락에 의해 정의된 개시는, 이의 다수의 분명한 변동이 본 개시의 사상 또는 범위로부터 벗어남 없이 가능함에 따라 상기 설명에 기재된 특정 세부 사항으로 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> BIOSION INC.
CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICALS GROUP CO., LTD.
<120> ANTIBODIES BINDING TSLP AND USES THEREOF
<130> 55532 00020
<150> US62/895,984
<151> 2019-09-04
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR1 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 1
Thr Tyr Trp Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR2 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 2
Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR3 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 3
Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 4
Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR2 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 5
Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3 for mouse, chimeric and humanized 1C5F12E9 antibodies
<400> 6
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for hu1C5F12E9-V1, hu1C5F12E9-V7, and hu1C5F12E9-V13
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for hu1C5F12E9-V2 to hu1C5F12E9-V6, hu1C5F12E9-V8 to
hu1C5F12E9-V12, and hu1C5F12E9-V14 to hu1C5F12E9-V18
<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> Xaa can be Arg or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> Xaa can be Val or Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be Arg or Val
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Xaa Xaa Thr Met Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for hu1C5F12E9-V1 to hu1C5F12E9-V18
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> Xaa can Ser or Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> Xaa can be Val or Ile
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Lys Leu Leu Xaa
35 40 45
Tyr Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 heavy chain constant region
<400> 12
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 13
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 heavy chain constant region
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human kappa light chain constant region
<400> 14
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 15
<211> 324
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IgG1 heavy chain constant region
<400> 15
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro
100 105 110
Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
115 120 125
Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser
130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly Lys
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse kappa light chain constant region
<400> 16
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
35 40 45
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 17
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 17
caggtccaac tgcagcagcc tgggactgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg attgatcctt ctgatagtga tactacctac 180
aatcaaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aaggtccctt 300
gatggttact acgactactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 351
<210> 18
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 18
caggtgcagc tgcagcagcc cggcaccgag ctggtgaagc ctggcgctag cgtgaagatg 60
tcctgtaagg ccagcggcta cacattcact acatactgga tgcactgggt gaagcagaga 120
cctggccagg gcctggagtg gatcggcgtg atcgacccca gcgactccga taccacctac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggata caagctcctc cacagcctac 240
atgcagctgt ccagcctgac ctccgaggat tccgccgtgt actactgcac aaggtccctg 300
gatggctact acgattactg gggccagggc acaaccctga cagtcagcag c 351
<210> 19
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for hu1C5F12E9-V2, hu1C5F12E9-V8, and hu1C5F12E9-V14
<400> 19
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacattcacc acatactgga tgcactgggt gagacaggcc 120
cccggccagg gactggagtg gatgggagtg atcgacccca gcgactccga cacaacctac 180
aaccagaagt tcaagggcag ggtgacaatg accagagaca ccagcacaag caccgtgtac 240
atggagctgt cctccctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcac cagatccctg 300
gacggctact acgactactg gggccagggc accctggtga cagtgtccag c 351
<210> 20
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 20
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gaccaactga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcacctcct ggtctatttt gcaagaacct tagcagaagg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg ggatttatta ctgtcaacac cattatggta ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 21
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse and chimeric 1C5F12E9 antibodies
<400> 21
gacatccaga tgacccagtc ccccgccagc ctgtccgcct ctgtgggaga gaccgtgacc 60
atcacatgca ggcccaccga gaatatctac tcctacctgg cctggtatca acagaagcag 120
ggcaagagcc ctcacctgct ggtgtacttc gccaggacac tggccgaggg cgtgccctct 180
aggttcagcg gcagcggctc cggcacacag ttttccctga agatcaacag cctgcagcct 240
gaggattttg gcatctacta ctgccagcac cactacggca caccctggac ctttggcggc 300
ggcaccaagc tggagatcaa g 321
<210> 22
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for hu1C5F12E9-V7 - hu1C5F12E9-V12
<400> 22
gatatccaga tgacacagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagggtgaca 60
atcacatgca gacccaccga gaatatctac agctacctgg cctggtatca acagaagcct 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacttc gccagaaccc tggccgaggg cgtgccctct 180
aggttcagcg gctccggcag cggcaccgac ttcacactga ccatctcctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacatacta ctgccagcac cactacggca caccttggac cttcggcggc 300
ggcacaaagg tggagatcaa g 321
<210> 23
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 heavy chain constant region
<400> 23
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993
<210> 24
<211> 984
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 heavy chain constant region
<400> 24
gccagcacaa agggcccttc cgtgtttccc ctggccccct gcagcaggag cacctctgag 60
tccaccgccg ccctgggctg tctggtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgagc 120
tggaattccg gcgccctgac atccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagtcctcc 180
ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtgaca gtgccttcct cctccctggg caccaagacc 240
tacacatgta atgtggatca caagcccagc aacacaaagg tggataagag agtggagtcc 300
aagtacggcc ctccttgccc tccctgtcct gccccagagt tcctgggcgg cccctctgtg 360
ttcctgttcc cccctaagcc caaggacaca ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgacc 420
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaggac cctgaggtgc agttcaattg gtacgtggat 480
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag cccagagagg agcagtttaa ttccacatac 540
agggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa ggagtacaag 600
tgtaaggtga gcaacaaggg cctgccttcc tccatcgaga agacaatcag caaggccaag 660
ggccagccta gggagcccca ggtgtacaca ctgcctccca gccaggagga gatgaccaag 720
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ctagcgacat cgccgtggag 780
tgggagtcca acggccagcc cgagaataac tacaagacaa caccccccgt gctggattcc 840
gatggcagct tctttctgta ctccaggctg accgtggata agagcaggtg gcaggagggc 900
aatgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac ccagaagagc 960
ctgtccctga gcctgggcaa gtga 984
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human kappa light chain constant region
<400> 25
cgtacggtgg cggcgccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg ttga 324
<210> 26
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IgG1 heavy chain constant region
<400> 26
gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac 60
tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc 120
tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180
ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc 240
acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300
gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360
cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420
gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480
gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540
agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600
aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660
aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720
agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780
aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840
tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900
acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960
tctcctggta aatga 975
<210> 27
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse kappa light chain constant region
<400> 27
cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct 60
ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag 120
tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac 180
agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacgt tgactaagga cgagtatgaa 240
cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag 300
agcttcaaca ggggagagtg t 321
<210> 28
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant human TSLP-his
<400> 28
Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu
1 5 10 15
Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser
20 25 30
Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu
35 40 45
Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser
50 55 60
Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met
85 90 95
Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln
100 105 110
Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu
115 120 125
Lys Gln Gln His His His His His His His His His His
130 135 140
<210> 29
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant cynomolgus monkey TSLP-his
<400> 29
Met Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Gln Lys Ile Glu Ala Asp Tyr
1 5 10 15
Leu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys
20 25 30
Ser Thr Asp Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys
35 40 45
Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Pro Arg Cys Ala
50 55 60
Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Arg Lys Thr Lys Ala Thr Leu Ala
65 70 75 80
Leu Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala
85 90 95
Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu
100 105 110
Gln Val Ser Gln Leu Leu Gly Leu Trp Arg Arg Phe Ile Arg Thr Leu
115 120 125
Leu Lys Lys Gln Leu Glu His His His His His His
130 135 140
<210> 30
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human TSLPR-Fc
<400> 30
Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu
1 5 10 15
Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu
20 25 30
Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr
35 40 45
Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala
50 55 60
Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His
65 70 75 80
Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser
85 90 95
Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val
100 105 110
Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr
115 120 125
Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys
130 135 140
Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp
145 150 155 160
Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Trp Ser Glu Val Thr Cys Trp Gln Arg Gly Glu Ile Arg Asp
180 185 190
Ala Cys Ala Glu Thr Pro Thr Pro Pro Lys Pro Lys Leu Ser Lys Asp
195 200 205
Ile Glu Gly Arg Met Asp Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 31
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IL7Ra-Fc
<400> 31
Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp Ala Glu Leu Asp
1 5 10 15
Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val Asn Gly Ser Gln
20 25 30
His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val Asn Thr Thr Asn
35 40 45
Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val Lys Cys Leu Asn
50 55 60
Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr Lys Lys Phe Leu
65 70 75 80
Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly Glu Lys Ser Leu
85 90 95
Thr Cys Lys Lys Ile Asp Leu Thr Thr Ile Val Lys Pro Glu Ala Pro
100 105 110
Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn Asp Phe Val Val
115 120 125
Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val Lys Val Leu Met
130 135 140
His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn Lys Trp Thr His
145 150 155 160
Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln Arg Lys Leu Gln
165 170 175
Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile Pro Asp His Tyr
180 185 190
Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr Tyr Phe Arg Thr
195 200 205
Pro Glu Ile Asn Asn Ser Ser Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 32
<211> 363
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human TSLP-Fc
<400> 32
Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu
1 5 10 15
Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser
20 25 30
Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu
35 40 45
Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser
50 55 60
Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met
85 90 95
Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln
100 105 110
Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu
115 120 125
Lys Gln Gln Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
145 150 155 160
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
165 170 175
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
180 185 190
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
195 200 205
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
210 215 220
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
225 230 235 240
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
245 250 255
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
260 265 270
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
275 280 285
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
290 295 300
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
305 310 315 320
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
325 330 335
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
340 345 350
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 33
<211> 371
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Met Gly Arg Leu Val Leu Leu Trp Gly Ala Ala Val Phe Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Trp Met Ala Leu Gly Gln Gly Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile
20 25 30
Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala
35 40 45
Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly
50 55 60
Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His
65 70 75 80
Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr
85 90 95
Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp
100 105 110
Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser
115 120 125
Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly
130 135 140
Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp
145 150 155 160
Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp
165 170 175
Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp
180 185 190
Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro Ser Asp Trp Ser Glu Val Thr Cys
195 200 205
Trp Gln Arg Gly Glu Ile Arg Asp Ala Cys Ala Glu Thr Pro Thr Pro
210 215 220
Pro Lys Pro Lys Leu Ser Lys Phe Ile Leu Ile Ser Ser Leu Ala Ile
225 230 235 240
Leu Leu Met Val Ser Leu Leu Leu Leu Ser Leu Trp Lys Leu Trp Arg
245 250 255
Val Lys Lys Phe Leu Ile Pro Ser Val Pro Asp Pro Lys Ser Ile Phe
260 265 270
Pro Gly Leu Phe Glu Ile His Gln Gly Asn Phe Gln Glu Trp Ile Thr
275 280 285
Asp Thr Gln Asn Val Ala His Leu His Lys Met Ala Gly Ala Glu Gln
290 295 300
Glu Ser Gly Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Gln Leu Ala Lys Thr Glu
305 310 315 320
Ala Glu Ser Pro Arg Met Leu Asp Pro Gln Thr Glu Glu Lys Glu Ala
325 330 335
Ser Gly Gly Ser Leu Gln Leu Pro His Gln Pro Leu Gln Gly Gly Asp
340 345 350
Val Val Thr Ile Gly Gly Phe Thr Phe Val Met Asn Asp Arg Ser Tyr
355 360 365
Val Ala Leu
370
<210> 34
<211> 459
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Thr Ile Leu Gly Thr Thr Phe Gly Met Val Phe Ser Leu Leu Gln
1 5 10 15
Val Val Ser Gly Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp
20 25 30
Ala Glu Leu Asp Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val
35 40 45
Asn Gly Ser Gln His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val
50 55 60
Asn Thr Thr Asn Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val
65 70 75 80
Lys Cys Leu Asn Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr
85 90 95
Lys Lys Phe Leu Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly
100 105 110
Glu Lys Ser Leu Thr Cys Lys Lys Ile Asp Leu Thr Thr Ile Val Lys
115 120 125
Pro Glu Ala Pro Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn
130 135 140
Asp Phe Val Val Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val
145 150 155 160
Lys Val Leu Met His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn
165 170 175
Lys Trp Thr His Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln
180 185 190
Arg Lys Leu Gln Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile
195 200 205
Pro Asp His Tyr Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr
210 215 220
Tyr Phe Arg Thr Pro Glu Ile Asn Asn Ser Ser Gly Glu Met Asp Pro
225 230 235 240
Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu
245 250 255
Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val
260 265 270
Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys
275 280 285
Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu
290 295 300
Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val
305 310 315 320
Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu
325 330 335
Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu
340 345 350
Asp Val Val Val Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser
370 375 380
Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val
385 390 395 400
Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro
405 410 415
Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala
420 425 430
Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala
435 440 445
Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln
450 455
<210> 35
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of Tezepelumab
<400> 35
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 36
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of Tezepelumab
<400> 36
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR1 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 37
Ser Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR2 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 38
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR3 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 39
Ala Gly Tyr Ser Asp Tyr Val Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 40
Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Ser Ser Asn Leu His
1 5 10
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR2 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 41
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3 for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 42
Gln Gln Trp Ser Ser Phe Pro Leu
1 5
<210> 43
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Asp Tyr Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Ile Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Glu Thr Ser Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Phe Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 45
caggttcagc tgcagcagtc tggggctgac ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60
tcctgcaaga cttctggctt tgcattcagt agctactata tgaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaactac 180
aatggaaagt tcaaggataa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagtctac 240
atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct acttctgtgc aagagcgggt 300
tatagtgact acgtttatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 46
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse antibody D1D8H9F7
<400> 46
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atcatctgca gtgtcagctc aagtataact tccagcaacc tgcactggta ccagcagaag 120
tcagaaacct cccccaaacc ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180
gttcgcttca gtggcagtgg atctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240
gctgaagatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gtttcccact cacgttcggc 300
tcggggacaa agttggaaat aaaa 324
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR1 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 47
Thr Tyr Gly Met Gly Ile Gly
1 5
<210> 48
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR2 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 48
Ser Ile Trp Trp Asp Asp Asn Arg Tyr Phe Asn Ala Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-CDR3 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 49
Ile Glu Asp Gly Tyr Tyr Ser Tyr His Ser Tyr
1 5 10
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 50
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR2 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 51
Ala Ala Ser Asn Leu Val Ser
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3 for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 52
Gln Gln Ile Asp Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 53
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 53
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Ile Gly Trp Ile Arg Leu Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Ser Ile Trp Trp Asp Asp Asn Arg Tyr Phe Asn Ala Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Glu Asp Gly Tyr Tyr Ser Tyr His Ser Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 54
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 54
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asp
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu
100 105 110
<210> 55
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 55
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttatggca tgggtatagg ctggattcgt 120
ctgccttcgg ggaagggtct ggagtggctg gcaagcattt ggtgggatga taatagatac 180
tttaacgctg ccctgaagag ccggctcact atctccaagg atgcctccaa aaaccaggta 240
ttcctcaaga tcgccagtgt ggacactgca gatactgcca catattattg tgctcgaata 300
gaggacggct attatagtta tcactcttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
gca 363
<210> 56
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse antibody D1C2H1H1
<400> 56
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tttgatggtg atagttatat gaactggttc 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagtatct 180
gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaattgatga ggatccgtac 300
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata gaa 333
<210> 57
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 heavy chain constant region
<400> 57
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 58
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 heavy chain constant region
<400> 58
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993
Claims (17)
- 흉선 기질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin; TSLP)에 결합하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분으로서,
(i) VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 3; (2) 각각 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, 및 SEQ ID NO: 39; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, 및 SEQ ID NO: 49의 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄 가변 영역, 및/또는
(ii) VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (2) 각각 SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 및 SEQ ID NO: 42; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51 및 SEQ ID NO: 52의 아미노산 서열을 포함하는, 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분. - 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R; X1=R, X2=V, X3=V; X1=R, X2=A, X3=R; X1=K, X2=A, X3=R; X1=K, X2=A, X3=V), SEQ ID NO: 43 또는 SEQ ID NO: 53과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V; X1=A, X2=I; X1=S, X2=I), SEQ ID NO: 44 또는 SEQ ID NO: 54와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 10; (2) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (3) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (4) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (5) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (6) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (7) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=V); (8) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (9) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (10) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (11) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (12) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (13) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=A, X2=I); (14) 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (15) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (16) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=V, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (17) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=R, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (18) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=R) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (19) 각각 SEQ ID NO: 9(X1=K, X2=A, X3=V) 및 SEQ ID NO: 11(X1=S, X2=I); (20) 각각 SEQ ID NO: 43 및 SEQ ID NO: 44; 또는 (21) 각각 SEQ ID NO: 53 및 SEQ ID NO: 54와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역에 연결된 SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 또는 SEQ ID NO: 57의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역, 및 경쇄 가변 영역에 연결된 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, (i) 인간 TSLP에 결합하고/하거나; (ii) 원숭이 TSLP에 결합하고/하거나; (iii) 인간 TSLP-인간 TSLPR/IL7R 상호작용을 차단하는, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체인, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, IgG1, IgG2 또는 IgG4 이소형인, 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제9항에 따른 폴리뉴클레오티드를 함유하는, 벡터.
- 제9항에 따른 폴리뉴클레오티드와 통합된 게놈을 갖거나 제10항에 따른 벡터를 함유하는, 숙주 세포.
- 치료적 유효량의 제1항의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 추가의 항-천식 약물, 항-궤양성 대장염 약물, 항-아토피 피부염 약물, 또는 항-건선 약물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 항-천식제는 항-TSLPR/IL7R 항체, 항-IL4 항체, 항-IL4R 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL5R 항체, 항-IL13 항체, 항-IL13R 항체 및 항-IgE 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 항체인, 약학적 조성물.
- TSLP 과발현과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 용도.
- 제15항에 있어서, 질환은 천식, 궤양성 대장염, 아토피 피부염 또는 건선인, 용도.
- 제16항에 있어서, 질환은 천식인, 용도.
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