KR102651263B1 - Siglec15에 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
인간 Siglec15에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 본원에 제공된다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현시키기 위한 방법 또한 제공된다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체, 이중특이적 분자, 키메라 항원 수용체, 종양용해 바이러스 및 약학적 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용한 치료 방법이 추가로 제공된다.
Description
관련 출원 및 참조에 의한 포함
본 출원은 2020년 3월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제63/000,566에 대한 우선권을 주장한다.
상기 출원들, 및 이에 인용되거나 심사 중인 모든 문헌("출원에 인용된 문헌") 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌(본원에 인용된 모든 문헌 문서, 특허, 공개 특허 출원을 비제한적으로 포함함)("본원에 인용된 문헌"), 및 본원에 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은 본원에 언급된 임의의 생산물을 위한 또는 본원에 참조로 포함되는 임의의 문헌 내의 임의의 제조업체의 지침, 설명, 생산물 사양 및 생산물 시트와 함께 이에 의해 참조로 본원에 포함되고 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조된 문헌은 각각의 개별 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되어 있는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본 개시에서 언급된 임의의 젠뱅크(Genbank) 서열은 본 개시의 가장 빠른 유효한 출원일의 젠뱅크 서열을 참조로 포함한다.
발명의 분야
본 개시는 일반적으로 높은 친화성 및 작용성으로 Siglec15에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체, 예컨대, 완전 인간, 마우스, 키메라 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하기 위한 방법도 제공된다. 본 개시는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체, 이중특이적 분자, 키메라 항원 수용체, 종양용해 바이러스, 및 약학적 조성물, 뿐만 아니라 본 개시의 항-Siglec15 항체를 사용한 진단 및 치료 방법을 추가로 제공한다.
면역요법은 암과 같은 질환과 싸우기 위해 면역계를 강화하는 혁신적인 치료 접근법이다. 이는 다수 적응증에 적용 가능하며 다른 표준 요법에 비해 더 낮은 수준의 독성을 제공한다. PD-1/PD-L1 경로는 종양 면역요법에서 인기 있는 표적이며, 항-PD-1 항체 Opdivo® 및 Keytruda®, 및 항-PD-L1 항체 Tecentriq®와 같은 PD-1 또는 PD-L1의 여러 억제제가 임상적으로 승인되었다. 그러나, 환자의 하위집단은 이러한 치료에 반응하지 않는다. 최근 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, Siglec15 표적화는 PD-1/PD-L1 표적화 요법에 반응하지 않는 암 환자를 위한 보완적인 접근법일 수 있다(Jun Wang et al., (2019) Nature Medicine 25:656-666).
Siglec15는 시알산-결합 면역글로불린-형 렉틴 구조를 갖는 Siglec 패밀리의 구성원이다. 이는, 두 가지 세포외 면역글로불린-유사 도메인인, 어댑터 단백질 DAP12와의 상호작용에 필수적인 리신 잔기를 갖는 막관통 도메인, 및 세포질 테일을 함유한다(Takashi Angata et al., (2007) Glycobiology 17(8):838-846).
Siglec15는 파골세포에서 발현되고, 파골세포 분화 및 골 재형성에 역할을 한다(Hiruma Y et al., (2011) Biochemical and Biophysical Research Communications 409(3):424-429; Takashi Angata(2020) Journal of Biomedical Science 27:10). 항-Siglec15 항체의 투여는 설치류 모델에서 파골세포성 골 재흡수를 억제하고 골 질량을 증가시켰다(Stuible M et al., (2014) Journal of Biological Chemistry 289(10):6498-6512; Sato D et al., (2018) Bone 116:172-180).
Siglec15는 또한 종양-관련 대식세포에서 발현되고, 종양 관련 글리칸 구조인 시알릴-Tn 항원을 우선적으로 인식한다. 시알릴-Tn/-암 세포주와 M-CSF-유도 인간 대식세포 또는 Siglec15+ 골수 세포주의 공동배양은 암 세포의 상피-간엽 전환 및 전이를 촉진하는 형질전환 성장 인자-β의 생산을 유도하였다(Takamiya R et al., (2013) Glycobiology 23(2):178-187). 최근 Lieping Cheng 등은 Siglec15가 임상적 비소세포 폐암 샘플에서 종양 세포 및/또는 종양-관련 간질 세포에서 추가로 발현된다는 것을 발견하였다. 이들은 또한 Siglec15 단백질이 T 세포 증식 및 활성화를 억제하고, 항-Siglec15 항체가 생체 내에서 T 세포 억제를 역전시키고 암 성장을 약화시키는 것을 발견하였다. Siglec15와 PD-L1은 암 조직에서 상호 배타적이기 때문에, Siglec15는 보완적 치료 표적으로서 작용할 수 있으며, 상기 언급된 바와 같이, PD-1/PD-L1 차단에 불응성인 환자에게 대체 치료를 제공한다(상기 문헌[Jun Wang et al., (2019)]). 인간화 항-Siglec15 항체인 NC318은 비소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 결장직장암, 및 유방암을 포함하는 진행성 고형 종양이 있는 환자에서 임상적으로 시험되었으며, 5.4%의 목표 반응으로 환자의 54%에서 장기간의 질환 안정화가 관찰되었다(Sun J et al., (2021) Clin Cancer Res. 27(3):680-688).
골 재형성, 및 종양 발달에서 Siglec15의 관여를 고려할 때, Siglect15는 분명히 떠오르는 유망한 치료 표적이다. 개선된 약학적 특징을 갖는 항-Siglec15 항체가 필요하다.
본 출원에서 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 종래 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것이 아니다.
본 개시는, Siglec15(예를 들어, 인간 Siglec15, 및 원숭이 Siglec15)에 결합하고 Siglec15-ch5G9(Nextcure)와 같은 종래 기술의 항-Siglec15 항체와 비교하여 더 높지는 않더라도 비슷한 Siglec15에 대한 결합 친화성/결합능 및 LRRC4C와 같은 리간드에 대한 Siglec15 결합의 차단 활성을 갖는, 단리된 마우스, 키메라, 인간, 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Siglec15 매개된 T 세포 억제를 역전시킬 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Siglec15 단백질의 검출, 및 Siglec15 관련 질환, 예컨대, 종양 및 골다공증의 치료 및 예방을 포함하여 다양한 적용을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시는 i) VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역(여기서, VH CDR1 영역, VH CDR2 영역, 및 VH CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=D, X2=Q) 및 SEQ ID NO: 3; (2) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=E, X2=Q) 및 SEQ ID NO: 3; (3) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=D, X2=K) 및 SEQ ID NO: 3; (4) 각각 SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 11; 또는 (5) 각각 SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 및 SEQ ID NO: 35와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있음); 및/또는 ii) VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함할 수 있는 경쇄 가변 영역(여기서, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역, 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (2) 각각 SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 14; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 및 SEQ ID NO: 38과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있음)을 갖는, Siglec15에 결합하는 단리된 단클론성 항체(예를 들어, 인간, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체), 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역, 및 VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함할 수 있는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 VH CDR1 영역, VH CDR2 영역, VH CDR3 영역, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역, 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=D, X2=Q), SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (2) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=E, X2=Q), SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2(X1=D, X2=K), SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6; (4) 각각 SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 14; 또는 (5) 각각 SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 및 SEQ ID NO: 38과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Siglec15에 결합한다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7(X1=D, X2=Q; X1=E, X2=Q; 또는 X1=D, X2=K), SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 또는 SEQ ID NO: 41과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Siglec15에 결합한다. SEQ ID NO: 7(X1=D, X2=Q)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 27의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있고, SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 29의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 42 또는 SEQ ID NO: 43과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Siglec15에 결합한다. SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 (1) 각각 SEQ ID NO: 7(X1=D, X2=Q) 및 SEQ ID NO: 8; (2) 각각 SEQ ID NO: 7(X1=E, X2=Q) 및 SEQ ID NO: 8; (3) 각각 SEQ ID NO: 7(X1=D, X2=K) 및 SEQ ID NO: 8; (4) 각각 SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 16; (5) 각각 SEQ ID NO: 39 및 SEQ ID NO: 42; (6) 각각 SEQ ID NO: 40 및 SEQ ID NO: 42; 또는 (7) 각각 SEQ ID NO: 41 및 SEQ ID NO: 43과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Siglec15에 결합한다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 이황화 결합에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는데, 여기서 중쇄 가변 영역의 C 말단은 중쇄 불변 영역의 N 말단에 연결되고, 경쇄 가변 영역의 C 말단은 경쇄 불변 영역의 N 말단에 연결되는데, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 상술된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Siglec15에 결합한다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2 또는 IgG4 중쇄 불변 영역, 예를 들어, 이를테면, SEQ ID NO:17에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 중쇄 불변 영역일 수 있다. Fc 단편과 같은 중쇄 불변 영역은 FcR 결합 친화성이 감소되거나 향상되도록 조작될 수 있다. 경쇄 불면 영역은 카파 불변 영역, 예를 들어, 이를테면, SEQ ID NO: 18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역일 수 있다. SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 31 및 SEQ ID NO: 32의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체는 특정 구현예에서 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 여기서 각각의 중쇄는 상기 언급된 중쇄 불변 영역, 중쇄 가변 영역 또는 CDR 서열을 포함할 수 있고, 각각의 경쇄는 상기 언급된 경쇄 불변 영역, 경쇄 가변 영역 또는 CDR 서열을 포함할 수 있고, 항체는 Siglec15에 결합한다. 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4 이소형의 전장 항체일 수 있다. 다른 구현예에서 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단쇄 가변 단편(scFv) 항체, 또는 항체 단편, 예컨대, Fab 또는 F(ab')2 단편일 수 있다.
본 개시는 또한 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 부분과는 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 기능적 모이어티(예를 들어, 제2 항체)에 연결된 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함할 수 있는 이중특이적 분자를 제공한다. 본 개시는 또한 치료제, 예컨대, 세포독소에 연결된, 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함할 수 있는 면역접합체, 예컨대, 항체-약물 접합체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 키메라 항원 수용체(CAR)의 일부로 구성될 수 있다. 또한, T 세포 및 NK 세포와 같은 항원 키메라 수용체를 포함할 수 있는 면역 세포가 제공된다. 본 개시의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 또한 종양용해 바이러스에 의해 인코딩되거나 이와 함께 사용될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자뿐만 아니라 이러한 핵산 분자를 포함할 수 있는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터를 포함할 수 있는 숙주 세포가 또한 본 개시에 의해 포괄된다. 숙주 세포를 사용하여 본 개시의 항-Siglec15 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제조하기 위한 방법으로서, (i) 숙주 세포에서 항체를 발현하는 단계 및 (ii) 숙주 세포 또는 이의 세포 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함할 수 있는, 방법도 제공된다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 면역접합체, 이중특이적 분자, 종양용해 바이러스, CAR, CAR-T 세포, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는 약학적 조성물이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 항암제와 같은 치료제를 추가로 함유할 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 대상체에서 면역 반응이 조절되도록 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 대안적으로 대상체에서 이를 발현할 수 있는 핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어, Siglec15 매개된 T 세포 억제를 역전시킴으로써 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 본 개시의 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-T 세포, 또는 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스를 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 골 소실을 억제하거나 골 질량을 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 대안적으로 이를 발현할 수 있는 핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시는 종양 성장의 억제를 필요로 하는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 대안적으로 대상체에서 이를 발현할 수 있는 핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 본 개시의 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-T 세포, 또는 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스를 투여하는 단계를 포함한다. 종양은 고형 또는 비고형 종양일 수 있다. 특정 구현예에서, 종양은 비-소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 결장직장암, 유방암(삼중-음성 유방암 포함), 두경부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 및 편평 세포 암종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 항-암 항체는 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 예컨대, 항-VISTA 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-STAT3 항체, 및/또는 항-ROR1 항체와 함께 투여될 수 있다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-21, GM-CSF 및/또는 IL-4), 또는 공동자극 항체(예를 들어, 항-CD137 및/또는 항-GITR 항체)와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 에피루비신, 옥살리플라틴, 및/또는 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 세포독성제일 수 있는 화학치료제와 함께 투여된다. 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어, 마우스, 인간, 키메라 또는 인간화일 수 있다.
본 개시의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이고, 이들은 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 젠뱅크 항목, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 출원인이 권리를 유보하도록 임의의 이전에 공지된 생산물, 생산물을 제조하는 공정, 또는 생산물을 사용하는 방법을 본 발명 내에 포함시키지 않으며, 이에 의해 임의의 이전에 공지된 생산물, 공정, 또는 방법의 포기를 개시한다. 본 발명은 출원인이 권리를 유보하도록 USPTO(35 U.S.C. §112, 첫 단락) 또는 EPO(EPC의 83항)의 서면 기재 요건 및 실시 가능 요건을 충족하지 않는 임의의 생산물, 공정, 또는 생산물의 제조 또는 생산물의 사용 방법을 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 하는 것이 아니고, 이에 의해 임의의 이전에 기재된 생산물, 생산물의 제조 공정, 또는 생산물의 사용 방법의 포기를 개시한다는 것이 추가로 주목된다. 본 발명의 실시에 있어서 Art. 53(c) EPC 및 규칙 28(b) 및 (c) EPC를 준수하는 것이 유리할 수 있다. 본 출원의 계보 또는 임의의 다른 계보 또는 임의의 제3자의 종래 출원된 출원에서 출원인의 임의의 등록된 특허(들)의 요지인 임의의 구현예를 명백히 포기하는 모든 권리는 명백히 유보된다. 본 명세서에서 어떤 것도 약속으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용 및 구체적으로 청구항 및/또는 단락에서, "포함한다(comprises)", "포함된(comprised)", "포함하는(comprising)" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이에 귀속된 의미를 가질 수 있다는 것이 주목되며; 예를 들어, 이들은 "포함한다(includes)", "포함된(included)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "필수적으로 이루어진다(consists essentially of)"와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 갖고, 예를 들어, 명시적으로 열거되지 않은 요소를 허용하지만, 종래 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특징에 영향을 미치는 요소는 제외한다.
본 발명을 기술된 특정 구현예로만 제한하고자 하는 것이 아닌, 예로서 주어진 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 2a 내지 도 2c는 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 내지 도 3c는 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 4a 내지 도 4c는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 5a 내지 도 5c는 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 6a 내지 도 6c는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 7a 내지 도 7c는 세포 기반 차단 FACS 검정에서 세포 표면 인간 LRRC4C에 대한 인간 Siglec15를 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 8a 및 도 8b는 항체 A2A5C7E8 및 A1E10G7H9가 세포 기반 기능 검정에서 Siglec15 유도 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
도 9는 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 10은 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 11은 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 12는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 13은 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 능력을 보여주는 것이다.
도 14는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 능력을 보여주는 것이다.
도 15a 내지 도 15d는 세포 기반 기능 검정에서 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3가 93.5 nM Siglec15에 의해 유도된 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제, 및 186.9 nM Siglec15에 의해 유도된 CD8+ 세포(C) 및 CD4+ 세포(D) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
도 16은 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 17은 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 18은 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 19는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 20은 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 능력을 보여주는 것이다.
도 21은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 능력을 보여주는 것이다.
도 22a 및 도 22b는 세포 기반 기능 검정에서 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7이 Siglec15 매개된 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
도 1a 내지 도 1c는 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 2a 내지 도 2c는 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 내지 도 3c는 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 4a 내지 도 4c는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 5a 내지 도 5c는 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 6a 내지 도 6c는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 7a 내지 도 7c는 세포 기반 차단 FACS 검정에서 세포 표면 인간 LRRC4C에 대한 인간 Siglec15를 차단하는 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1 및 A1D11A7H10(A), A1E7G5D1, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A5C7E8(B), A2A6B1C2, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1(C)의 능력을 보여주는 것이다.
도 8a 및 도 8b는 항체 A2A5C7E8 및 A1E10G7H9가 세포 기반 기능 검정에서 Siglec15 유도 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
도 9는 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 10은 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 11은 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 12는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 결합능을 보여주는 것이다.
도 13은 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 능력을 보여주는 것이다.
도 14는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3의 능력을 보여주는 것이다.
도 15a 내지 도 15d는 세포 기반 기능 검정에서 항체 A2A5C7E8-1, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3가 93.5 nM Siglec15에 의해 유도된 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제, 및 186.9 nM Siglec15에 의해 유도된 CD8+ 세포(C) 및 CD4+ 세포(D) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
도 16은 포획 ELISA에서 인간 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 17은 세포 기반 결합 FACS 검정에서 인간 Siglec15를 발현하는 인간-siglec15-2D3-1E1 세포에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 18은 간접 ELISA에서 시노몰구스 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 19는 간접 ELISA에서 마우스 Siglec15에 대한 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 결합능을 보여주는 것이다.
도 20은 경쟁 ELISA에서 인간 Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 능력을 보여주는 것이다.
도 21은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7의 능력을 보여주는 것이다.
도 22a 및 도 22b는 세포 기반 기능 검정에서 마우스 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1H7이 Siglec15 매개된 CD8+ 세포(A) 및 CD4+ 세포(B) 억제를 역전시켰다는 것을 보여주는 것이다.
본 개시를 보다 용이하게 이해할 수 있도록 보장하기 위해, 소정의 용어가 먼저 정의된다. 추가 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다.
용어 "Siglec15"는 변이체, 동형, 동족체, 동원체 및 이원체를 포함한다. 예를 들어, 인간 Siglec15 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에, 원숭이와 같은 인간 이외의 종으로부터의 Siglec15 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 Siglec15 단백질에 특이적인 항체는 인간 Siglec15 단백질에 완전 특이적일 수 있고, 다른 종에 대한 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않거나, 다른 모든 종이 아니라 다른 특정 종으로부터의 Siglec15와 교차 반응할 수 있다.
용어 "인간 Siglec15"는 Q6ZMC9의 젠뱅크 수탁 번호를 갖는 인간 Siglec15의 아미노산 서열과 같은, 인간으로부터의 아미노산 서열을 갖는 Siglec15 단백질을 지칭한다. 용어 "원숭이 또는 레서스 Siglec15" 및 "마우스 Siglec15"는 각각 원숭이 및 마우스 Siglec15 서열, 예를 들어, 각각 젠뱅크 수탁 번호 XP_028694069.1 및 NP_001094508.1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것들을 지칭한다.
용어 "면역 반응"은, 예를 들어, 침입 병원체의 인간 신체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 손상, 이의 파괴, 또는 이로부터의 제거를 야기하는 상기 세포 또는 간(항체, 사이토카인, 및 보체 포함)에 의해 생성된 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구, 및 가용성 거대분자의 작용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 항원-결합 부위가 일반적으로 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 있는 적어도 하나의 항원-결합 부위를 통해 Siglec 15와 같은 표적을 인식하고 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 단쇄 Fv(scFv) 항체, 중쇄 항체(HCAb), 경쇄 항체(LCAb), 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 단일특이적 항체, 1가 항체, 항체의 항원-결합 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항체가 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한 항원-결합 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자(예를 들어, 이중 가변 도메인 면역글로불린 분자)를 포괄한다. 항체는 또한 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 및 인간 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 이의 중쇄 불변 도메인의 동일성에 기초하여 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하위부류(이소형)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)인 임의의 5 개 주요 부류의 면역글로불린일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 잘 알려진 하위단위 구조 및 3-차원 배열을 갖는다. 항체는 독소 및 방사성 동위원소를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다른 분자에 네이키드되거나 접합될 수 있다. 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 항체의 "항원-결합 부분"을 포함한다. IgG는 이황화 결합에 의해 상호연결된 2 개의 중쇄(H) 및 2 개의 경쇄(L)를 포함할 수 있는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 3 개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 구성될 수 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성될 수 있다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더욱 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단부터 카복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3 개의 CDR 및 4 개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
본원에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어(또는 간단히 "항체 부분")는 항원(예를 들어, Siglec15 단백질)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2 개의 Fab 단편을 포함할 수 있는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 (viii) 단일 가변 도메인 및 2 개의 불변 도메인을 함유하는 중쇄 가변 영역인 나노바디를 포함한다. 또한, Fv 단편의 2 개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있으며, 이 합성 링커는 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있게 한다(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 하고자 한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다(예를 들어, Siglec15 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 Siglec15 단백질 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 인간 Siglec15 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 Siglec15 단백질과 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 프레임워크와 CDR 영역 둘 모두가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 접목된 항체를 포함하는 것으로 하고자 하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 프레임워크와 CDR 영역 둘 모두가 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 마우스 항체는 마우스 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 마우스 프레임워크 서열 상에 접목된 항체를 포함하는 것으로 하고자 하지 않는다.
용어 "키메라 항체"는 비인간 공급원으로부터의 유전 물질을 인간으로부터의 유전 물질과 조합함으로써 제조된 항체를 지칭한다. 또는 보다 일반적으로, 키메라 항체는 특정 종으로부터의 유전 물질과 함께 또 다른 종으로부터의 유전 물질을 갖는 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 인간에서 자연적으로 생성된 항체 변이체와의 유사성을 증가시키도록 변형된 단백질 서열을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체를 지칭한다.
용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 인코딩되는 항체 부류(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
문구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "인간 Siglec15에 특이적으로 결합하는" 항체는 인간 Siglec15 단백질(및 가능하게는 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 Siglec15 단백질)에 결합하지만 비-Siglec15 단백질에는 실질적으로 결합하지 않는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 바람직하게는, 항체는 "고친화성", 즉, 5.0 × 10-9 M 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-9 M 이하, 및 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-10 M 이하의 KD로 인간 Siglec15 단백질에 결합한다.
본원에서 사용되는 단백질 또는 세포에 "실질적으로 결합하지 않는"이라는 용어는 단백질 또는 세포에 결합하지 않거나 고친화성으로 결합하지 않는, 즉, 1.0 × 10-6 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-5 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-4 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-3 M 이상, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-2 M 이상의 KD로 단백질 또는 세포에 결합하는 것을 의미한다.
IgG 항체에 대한 "고친화성"이라는 용어는 표적 항원에 대한 5.0 × 10-9 M 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-9 M 이하, 더욱더 바람직하게는 5.0 × 10-10 M 이하, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-10 M 이하 및 더욱더 바람직하게는 5.0 × 10-11 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, "고친화성" 결합은 다른 항체 이소형에 대해서는 다를 수 있다. 예를 들어, IgM 이소형에 대한 "고친화성" 결합은 10-6 M 이하, 더욱 바람직하게는 10-7 M 이하, 더욱더 바람직하게는 10-8 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하는 것으로 하고자 하지만, 본원에서 사용되는 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는, Kd 대 Ka의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 항체에 대한 KD 값은 당업계에서 잘 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 것, 바람직하게는 BiacoreTM 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 것에 의해 이루어진다.
최대 유효 농도의 절반으로도 알려진 용어 "EC50"은 특정 노출 시간 후 기준선과 최대 값 사이의 중간의 반응을 유도하는 항체의 농도를 지칭한다.
최대 억제 농도의 절반으로도 알려진 용어 "IC50"은 항체의 부재에 비해 50%만큼 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 항체의 농도를 지칭한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하지만, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말과 같은 포유동물이 바람직하다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 질병(예컨대, 암)과 관련된 증상을 예방하거나 개선하고/하거나 질환 또는 질병의 중증도를 감소시키기에 충분한 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료되는 질병에 대한 맥락과 관련하여 이해되며, 여기서 실제 유효량은 당업자가 용이하게 알 수 있다.
본 개시의 다양한 양태는 하기 세부 항목에서 더욱 상세히 기술된다.
본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 Siglec15-ch5G9와 같은 같은 종래에 기술된 항-Siglec15 항체와 비교하여 더 우수하지는 않더라도 비슷한 결합 친화성으로 인간 또는 원숭이 Siglec15에 특이적으로 결합한다.
추가의 기능적 특성은 Siglec15의 이의 리간드에 대한 결합을 차단하고 Siglec15 매개된 T 세포 억제를 역전시키는 능력을 포함한다.
본 개시의 예시적인 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 하기에서 그리고 실시예에서 기술되는 바와 같이 구조적 및 화학적으로 특징화된다. 항체의 중쇄/경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 ID 번호는 하기 표 1에 요약되어 있다. 항체에 대한 중쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 17에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역일 수 있고, 항체에 대한 경쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역일 수 있다. 본 개시의 항체는 인간, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체일 수 있다.
표 1의 중쇄 가변 영역 CDR 및 경쇄 가변 영역 CDR은 카바트(Kabat) 넘버링 체계에 의해 정의되었다. 그러나, 당업계에 널리 공지된 바와 같이, CDR 영역은 또한 중쇄/경쇄 가변 영역 서열에 기초하여 코티아(Chothia), 및 IMGT, AbM, 또는 콘택트(Contact) 넘버링 체계/방법과 같은 다른 체계에 의해 결정될 수 있다.
[표 1]
중쇄/경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 ID 번호
인간 Siglec15에 결합하는 다른 항-Siglec15 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)은 본 개시의 항-Siglec15 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)과 "혼합 및 매칭"될 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL 사슬(또는 이러한 사슬 내의 CDR)이 혼합되고 매칭될 때, 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체된다. 마찬가지로, 바람직하게는 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체된다.
따라서, 일 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 또 다른 항-Siglec15 항체의 VL을 포함하고, 여기서 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역 또는 또 다른 항-Siglec15 항체의 CDR을 포함하고, 여기서 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 Siglec15에 결합하는 다른 항체의 CDR과 조합된 항-Siglec15 항체의 중쇄 가변 CDR2 영역, 예를 들어, 중쇄 가변 영역으로부터의 CDR1 및/또는 CDR3, 및/또는 상이한 항-Siglec15 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함한다.
또한, CDR1 및/또는 CDR2 도메인(들)과 무관하게 CDR3 도메인 단독이 동족 항원에 대한 항체의 결합 특이성을 결정할 수 있고, 공통 CDR3 서열에 기초하여 동일한 결합 특이성을 갖는 다수의 항체가 예측 가능하게 생성될 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Klimka et al., British J. of Cancer 83(2):252-260(2000); Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-849(2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:8910-8915(1998); Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116:2161-2162(1994); Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:2529-2533(1995); Ditzel et al., J. Immunol. 157:739-749(1996); Berezov et al., BIAjournal 8: Scientific Review 8(2001); Igarashi et al., J. Biochem(Tokyo) 117:452-7(1995); Bourgeois et al., J. Virol 72:807-10(1998); Levi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:4374-8(1993); Polymenis and Stoller, J. Immunol. 152:5218-5329(1994) 및 Xu and Davis, Immunity 13:37-45(2000)]을 참조한다. 또한, 미국 특허 제6,951,646호; 제6,914,128호; 제6,090,382호; 제6,818,216호; 제6,156,313호; 제6,827,925호; 제5,833,943호; 제5,762,905호 및 제5,760,185호를 참조한다. 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-Siglec15 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR2, 및 항-Siglec15 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 적어도 CDR3, 또는 또 다른 항-Siglec15 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3을 포함하고, 여기서 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합할 수 있다. 이들 항체는 바람직하게는 (a) Siglec15와 결합에 대해 경쟁하고/하거나; (b) 기능적 특징을 보유하고/하거나; (c) 동일한 에피토프에 결합하고/하거나; (d) 본 개시의 항-Siglec15 항체와 유사한 결합 친화성을 갖는다. 추가의 또 다른 구현예에서, 항체는 항-Siglec15 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2, 또는 또 다른 항-Siglec15 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-Siglec15 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, 또는 또 다른 항-Siglec15 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 하나 이상의 보존적 변형에 의해 본 개시의 항-Siglec15 항체와는 상이한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 항원 결합을 제거하지 않는 특정 보존적 서열 변형이 이루어질 수 있음이 당업계에서 이해된다. 예를 들어, 문헌[Brummell et al., (1993) Biochem 32:1180-8; de Wildt et al., (1997) Prot. Eng. 10:835-41; Komissarov et al., (1997) J. Biol. Chem. 272:26864-26870; Hall et al., (1992) J. Immunol. 149:1605-12; Kelley and O'Connell(1993) Biochem.32:6862-35; Adib-Conquy et al., (1998) Int. Immunol.10:341-6 및 Beers et al., (2000) Clin. Can. Res. 6:2835-43]을 참조한다.
따라서, 일 구현예에서, 항체는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(b) 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(c) 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(d) 경쇄 가변 영역 CDR1, 및/또는 CDR2, 및/또는 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열(들), 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
(e) 항체는 인간 Siglec15에 특이적으로 결합한다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상술된 다음의 기능적 성질들 중 하나 이상, 예컨대, 인간 Siglec15에 대한 고친화성 결합, 및 Siglec 15 매개된 T 세포 억제를 역전시키는 능력을 지닌다.
다양한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어, 인간, 마우스, 인간화 또는 키메라의 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치거나 이를 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 것으로 하고자 한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발과 같이 당업계에 공지된 표준 기법에 의해 본 개시의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 아미노산 잔기가 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되었다. 이러한 계열은 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 개시의 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 계열로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 항체는 본원에 기재된 기능적 분석을 사용하여 보유된 기능(즉, 상기 제시된 기능)에 대해 시험될 수 있다.
본 개시의 항체는 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본 개시의 항-Siglec15 항체의 VH/VL 서열 중 하나 이상을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있다. 항체는, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역 내의 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 내의 하나 또는 둘 모두의 가변 영역(즉, VH 및/또는 VL) 내의 하나 이상의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는, 예를 들어, 항체의 효과기 기능(들)을 변경하기 위해, 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다.
특정 구현예에서, CDR 접목은 항체의 가변 영역을 조작하는 데 사용될 수 있다. 항체는 주로 6 개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이런 이유로 인해, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 간에 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 되기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 접목된 특정 자연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정 자연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현할 수 있다(예를 들어, 문헌[Riechmann et al., (1998) Nature 332:323-327; Jones et al., (1986) Nature 321:522-525; Queen et al., (1989) Proc. Natl. Acad] 참조; 또한, U.S.A. 86:10029-10033; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
따라서, 본 개시의 또 다른 구현예는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 이들 항체는 본 개시의 단클론성 항체의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하지만, 상이한 프레임워크 서열을 함유할 수 있다.
이러한 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스(인터넷 상의 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 이용 가능함), 뿐만 아니라 상기 언급된 문헌[Kabat et al., (1991)]; 문헌[Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]; 및 문헌[Cox et al., (1994) Eur. J. Immunol. 24:827-836](이들 각각의 내용은 본원에 참조로 명백히 포함됨)에서 확인될 수 있다. 또 다른 예로서, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 젠뱅크 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 예를 들어, HCo7 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1 내지 69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 3 내지 33(NG--0010109 & NT--024637) 및 3 내지 7(NG--0010109 & NT--024637)에서 이용 가능하다. 또 다른 예로서, HCo12 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1 내지 69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 5 내지 51(NG--0010109 & NT--024637), 4 내지 34(NG--0010109 & NT--024637), 3 내지 30.3(CAJ556644) & 3 내지 23(AJ406678)에서 이용 가능하다.
항체 단백질 서열은 당업자에게 널리 공지된 Gapped BLAST(상기 문헌[Altschul et al., (1997)])로 불리는 서열 유사성 탐색 방법 중 하나를 사용하여 종합된 단백질 서열 데이터베이스와 비교된다.
본 개시의 항체에서 사용하기 위한 바람직한 프레임워크 서열은 본 개시의 항체에 의해 사용된 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것들이다. VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 생식계열 면역글로불린 유전자에서 확인된 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있거나, CDR 서열은 생식계열 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 향상시키기 위해 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시키는 것이 특정 경우에 이로울 수 있는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화성)을 개선하는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있고, 항체 결합, 또는 관심 있는 다른 기능적 특성에 대한 효과가 당업계에 공지된 바와 같이 시험관내 또는 생체내 분석에서 평가될 수 있다. 바람직하게는, 보존적 변형(당업계에 공지된 바와 같음)이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있지만, 바람직하게는 치환이다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시는 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-Siglec15 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다: (a) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
본 발명의 조작된 항체는, 예를 들어, 항체의 특성을 개선하기 위해, VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기가 변형된 항체들을 포함한다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 "역돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 거친 항체는 항체가 유래된 생식계열 서열과는 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 생식계열 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 T 세포 에피토프를 제거하여 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해, 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 포함한다. 이러한 접근법은 "탈면역화"로도 지칭되며, 미국 특허 공개 제20030153043호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형 외에도, 또는 그에 대한 대안으로, 본 개시의 항체는, 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존적 세포 세포독성을 변경하기 위해, Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 개시의 항체는 화학적으로 변형되거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 이의 당화를 변경하도록, 또 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하도록 변형될 수 있다.
일 구현예에서, CH1의 힌지 영역은 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증가되거나 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하도록 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키도록 변경된다.
또 다른 구현예에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키기 위해 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체가 네이티브 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 포도구균 단백질 A(SpA) 결합을 갖도록, 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,165,745호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체의 당화는 변형된다. 예를 들어, 무당화된(aglycosylated) 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 당화를 결여함). 당화는, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 항체 서열 내의 하나 이상의 당화 부위를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 당화 부위를 제거하여 해당 부위에서 당화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 당화는 항원의 항체에 대한 친화성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호를 참조한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 당화를 갖는 항체, 예컨대, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화(hypofucosylated) 항체 또는 증가된 바이섹팅(bisecting) GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 당화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 당화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현함으로써 달성될 수 있다. 변경된 당화 기구를 갖는 세포는 당업계에 기술되어 있고, 본 개시의 재조합 항체를 발현하여 변경된 당화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실트랜스페라제 유전자인 FUT8(α(1,6)-푸코실트랜스페라제)을 결여하고 있고, 그에 따라 Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 이들의 탄수화물 상에 푸코스를 결여하고 있다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2 개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생성되었다(미국 특허 공개 제20040110704호 및 문헌[Yamane-Ohnuki et al., (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, 제EP 1,176,195호에는 푸코실 트랜스페라제를 인코딩하는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주가 기재되어 있으며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 α-1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 제거함으로써 저푸코실화를 나타낸다. 제EP 1,176,195호에는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 낮은 효소 활성을 갖거나 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어, 랫트 골수종 세포주 YB2/0(ATCC CRL 1662)가 기재되어 있다. PCT 공개 제WO 03/035835호에는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착하는 능력이 감소되어 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화도 초래하는 변이체 CHO 세포주인 Lec13 세포가 기재되어 있다(또한 문헌[Shields et al., (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 또한 PCT 공개 제WO 06/089231호에 기재된 바와 같이, 달걀에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 좀개구리밥(Lemna)과 같은 식물 세포에서 생산될 수 있다. 식물계에서 항체를 생산하는 방법은 2006년 8월 11일에 출원된 Alston & Bird LLP 대리인 명부 제040989/314911호에 상응하는 미국 특허 출원에 개시되어 있다. PCT 공개 제WO 99/54342호에는 당단백질-변형 글리코실 트랜스페라제(예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주가 기재되어 있고, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래하는 증가된 바이섹팅 GlcNac 구조를 나타낸다(또한, 문헌[Umana et al., (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조). 대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있고; 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다(Tarentino et al., (1975) Biochem. 14:5516-23).
본 개시에 의해 고려되는 본원의 항체의 또 다른 변형은 페길화이다. 항체는, 예를 들어, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 페길화될 수 있다. 항체를 페길화하기 위해, 항체, 또는 이의 단편은 전형적으로 하나 이상의 PEG 그룹이 항체 또는 항체 단편에 부착하게 되는 조건 하에, PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응된다. 바람직하게는, 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하기 위해 사용된 PEG의 임의의 형태, 예컨대, 모노(C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하는 것으로 하고자 한다. 특정 구현예에서, 페길화될 항체는 무당화된 항체이다. 단백질을 페길화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 본 개시의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 제EPO 154 316호 및 제EP 0 401 384호를 참조한다.
본 개시의 항체는 이의 상이한 부류를 검출하고/하거나 구별하기 위한 이들의 다양한 물리적 특성을 특징으로 할 수 있다.
예를 들어, 항체는 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내에 하나 이상의 당화 부위를 함유할 수 있다. 이러한 당화 부위는 변경된 항원 결합으로 인해 항체의 증가된 면역원성 또는 항체의 pK의 변경을 초래할 수 있다(Marshall et al(1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison(2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al(1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro(2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al(1985) Nature 316:452-7; Mimura et al., (2000) Mol Immunol 37:697-706). 당화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 알려졌다. 일부 경우에, 가변 영역 당화를 함유하지 않는 항-Siglec15 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 가변 영역 내에 당화 모티프를 함유하지 않는 항체를 선택함으로써 또는 당화 영역 내의 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 항체는 아스파라긴 이성(isomerism) 부위를 함유하지 않는다. 아스파라긴의 탈아미드화는 N-G 또는 D-G 서열 상에서 발생할 수 있고, 이는 폴리펩티드 사슬 내에 링크를 도입하고 이의 안정성을 감소시키는 이소아스파트산 잔기의 생성을 초래할 수 있다(이소아스파트산 효과).
각각의 항체는 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 속하는 고유한 등전점(pI)을 가질 것이다. IgG1 항체에 대한 pI는 전형적으로 7 내지 9.5의 pH 범위에 속하고, IgG4 항체에 대한 pI는 전형적으로 6 내지 8의 pH 범위에 속한다. 정상 범위 이외의 pI를 갖는 항체가 생체내 조건 하에 일부 언폴딩 및 불안정성을 가질 수 있다는 추측이 있다. 따라서, 정상 범위에 속하는 pI 값을 함유하는 항-Siglec15 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 정상 범위 내의 pI를 갖는 항체를 선택함으로써 또는 전하를 띤 표면 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 CDR을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 표준 기법에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수하게 된다". 본 개시의 핵산은, 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 개시의 핵산은 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마(예를 들어, 하기에 추가로 기재된 바와 같은 인간 면역글로불린 유전자를 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기법에 의해 수득될 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우(예를 들어, 파지 디스플레이 기법을 이용함), 이러한 항체를 인코딩하는 핵산은 유전자 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
본 개시의 바람직한 핵산 분자는 Siglec15 단클론성 항체 VH 및 VL 서열, 또는 CDR을 인코딩하는 것들을 포함한다. VH 및 VL 분절을 인코딩하는 DNA 단편이 얻어지면, 이들 DNA 단편은, 예를 들어, 가변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환시키기 위해, 표준 재조합 DNA 기법에 의해 더 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-인코딩 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 인코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결된다. 이러한 문맥에서 사용되는 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2 개의 DNA 단편이 연결되어, 2 개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)을 유지하는 것을 의미하고자 한다.
VH 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VH-인코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 변환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-인코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VL-인코딩 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 변환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-인코딩 DNA 단편은 가요성 링커를 인코딩하는, 예를 들어, 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 인코딩하는 또 다른 단편에 작동 가능하게 연결되고, 그에 따라 VH 및 VL 서열은 인접한 단쇄 단백질로서 발현될 수 있고, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 연결된다(예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al.,, (1990) Nature 348:552-554] 참조).
본 개시의 단클론성 항체(mAb)는 표적 항원, 즉, Siglec15, 특히 인간 Siglec15로 완전 인간 항체를 생성시키도록 유전적으로 조작된 트랜스제닉 마우스를 면역화함으로써 트랜스제닉 마우스 플랫폼(예를 들어, CAMouseHG, B000.60.01T(G15), HG5042, Chongqing Camab Biotech Ltd.)을 사용하여 생성될 수 있다. 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터의 비장 세포를 문헌[Kohler G, and Milstein C, "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity," Nature, 256: 495-497(1975)]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 골수종 세포와 융합할 수 있다. 융합된 "하이브리드 세포"를 이후 플레이트로 분배하고, 융합 7 일 내지 10 일 후, 현미경으로 하이브리도마 콜로니의 생존을 관찰하였다. 예를 들어, 2 주 후, 각각의 웰로부터의 상청액을 항원 결합 시험에 적용할 수 있고, 요망되는 항체를 분비하는 양성 하이브리도마를 제한 희석으로 서브클로닝하여 세포주의 클론성을 보장한 후 단클론성 항체를 정제하였다.
본 개시의 항체는 또한 B 림프구의 바이러스 또는 발암성 형질전환 및 파지 디스플레이 기법과 같은 당업계에 잘 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 항체는 또한, 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기법과 유전자 형질감염 방법의 조합을 사용하여, 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산될 수 있다(예를 들어, 문헌[Morrison, S.(1985) Science 229:1202]). 일 구현예에서, 표준 분자 생물학 기법에 의해 얻어진 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 DNA는 유전자가 전사 및 번역 조절 서열에 작동 가능하게 연결되도록 하나 이상의 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 문맥에서 용어 "작동 가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터 내로 리게이션되는 것을 의미하고자 한다.
용어 "조절 서열"은 항체 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 하고자 한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어, 문헌[Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif.(1990))]에 기재되어 있다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 유도하는 바이러스 요소, 예컨대, 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비-바이러스 조절 서열, 예컨대, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 추가로 또한, 조절 요소는 상이한 공급원으로부터의 서열, 예컨대, SV40 초기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1의 긴 말단 반복으로부터의 서열을 함유하는, SRα 프로모터 시스템으로 구성되었다(Takebe et al., (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472). 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다.
항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 동일하거나 별개의 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 가변 영역은 이들을 요망되는 이소형의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 인코딩한 발현 벡터 내로 삽입함으로써 임의의 항체 이소형의 전장 항체 유전자를 생성하는 데 사용되고, 이로써 VH 분절은 벡터 내의 CH 분절(들)에 작동 가능하게 연결되고 VL 분절은 벡터 내의 CL 분절에 작동 가능하게 연결된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 인코딩할 수 있다. 신호 펩티드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 항체 사슬 유전자는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종성 신호 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 외에도, 본 개시의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선별 마커 유전자와 같은 추가 서열을 가질 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 dhfr-숙주 세포에서 사용하기 위함) 및 네오 유전자(G418 선별을 위함)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터(들)는 표준 기법에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로 외인성 DNA를 도입하는 데 일반적으로 사용되는 매우 다양한 기법, 예를 들어, 전기천공, 칼슘-인산염 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포괄하는 것으로 하고자 한다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 개시의 항체를 발현하는 것이 이론적으로 가능하지만, 진핵 세포, 및 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체의 발현이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포, 및 특히 포유동물 세포가 원핵 세포보다 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비할 가능성이 더 높기 때문이다.
본 개시의 재조합 항체를 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[R. J. Kaufman and P. A. Sharp(1982) J. Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선별 마커와 함께 사용되는, 문헌[Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr-CHO 세포를 포함함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 특히, NSO 골수종 세포와 함께 사용하기 위해, 또 다른 바람직한 발현 시스템은 WO 제87/04462호, WO 제89/01036호 및 EP 제338,841호에 개시된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 항체는 숙주 세포에서 항체를 발현하게 하거나, 더욱 바람직하게는, 항체를 숙주 세포가 성장한 배양 배지 내로 분비하게 하는 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
본 개시의 항체는 치료제와 접합되어 면멱접합체, 예컨대, 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. 적합한 치료제는 세포독소, 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 인터칼레이터, DNA 가교제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 핵 외수송 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제, 열 충격 단백질 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항생제 및 항-유사분열제를 포함한다. ADC에서, 항체 및 치료제는 바람직하게는 펩티딜, 디설파이드, 또는 하이드라존 링커와 같은 절단 가능한 링커를 통해 접합된다. 더욱 바람직하게는, 링커는 Val-Cit, Ala-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Ala-Ala-Asn, Cit-Cit, Val-Lys, Lys, Cit, Ser, 또는 Glu와 같은 펩티딜 링커이다. ADC는 개시가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,087,600호; 제6,989,452호; 및 제7,129,261호; PCT 공개 제WO 02/096910호; 제WO 07/038,658호; 제WO 07/051,081호; 제WO 07/059,404호; 제WO 08/083,312호; 및 제WO 08/103,693호; 미국 특허 공개 제20060024317호; 제20060004081호; 및 제20060247295호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 적어도 하나의 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 연결되어 적어도 2 개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성하는 본 개시의 하나 이상의 항체를 포함하는 이중특이적 분자를 특징으로 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "이중특이적 분자"는 3 개 이상의 특이성을 갖는 분자를 포함한다.
이중특이적 분자는 다수의 상이한 형식 및 크기일 수 있다. 크기 스펙트럼의 한 말단에서, 이중특이적 분자는 동일한 특이성의 2 개의 결합 아암을 갖는 대신, 각각 상이한 특이성을 갖는 2 개의 결합 아암을 갖는 것을 제외하고는 전형적인 항체 형식을 보유한다. 다른 말단에는 펩티드 사슬, 소위 Bs(scFv) 2 작제물에 의해 연결된 2 개의 단쇄 항체 단편(scFv)으로 이루어진 이중특이적 분자가 있다. 중간-크기의 이중특이적 분자는 펩티딜 링커에 의해 연결된 2 개의 상이한 F(ab) 단편을 포함한다. 이들 및 다른 형식의 이중특이적 분자는 유전 공학, 체세포 혼성화, 또는 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Kufer et al]; 문헌[Cao and Suresh, Bioconjugate Chemistry, 9(6), 635-644(1998)]; 및 문헌[van Spriel et al., Immunology Today, 21(8), 391-397(2000)], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조한다.
또한, 암 세포를 우선적으로 감염시키고 사멸시키는 종양용해 바이러스가 본원에 제공된다. 본 개시의 항체는 종양용해 바이러스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 항체를 인코딩하는 종양용해 바이러스는 인간 신체에 도입될 수 있다.
또한, 항-Siglec15 scFv을 함유하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되고, 항-Siglec15 scFv는 본원에 기재된 CDR 및 중쇄/경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-Siglec15 CAR은 (a) 항-Siglec15 scFv를 포함하는 세포외 항원 결합 도메인; (b) 막관통 도메인; 및 (c) 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
CAR은 신생 수용체를 내형질 세망으로 유도하는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 신호 펩티드를 함유할 수 있고, 수용체가 결합에 더욱 이용 가능하게 만드는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 힌지 펩티드를 함유할 수 있다. CAR은 바람직하게는 세포내 신호전달 도메인에서 일차 세포내 신호전달 도메인 및 하나 이상의 공동-자극 신호전달 도메인을 포함한다. 주로 사용되며 가장 효과적인 일차 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 함유하는 CD3-제타 세포질 도메인이며, 이의 인산화는 T 세포 활성화를 초래한다. 공동-자극 신호 전달 도메인은 CD28, CD137 및 OX40과 같은 공동-자극 단백질로부터 유래될 수 있다.
CAR은 T 세포 확장, 지속성, 및 항-종양 활성을 향상시키는 인자, 예컨대, 사이토카인 및 공동-자극 리간드를 더 부가할 수 있다.
또한, 본원에 제공된 CAR을 포함하는 조작된 면역 효과기 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포, NK 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 조혈 줄기 세포, 다능성 줄기 세포, 또는 배아 줄기 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 개시의 하나 이상의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체(bispecifics), CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터, 또는 숙주 세포를 포함할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다. 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터, 또는 숙주 세포는 조성물이 하나 초과의 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포)를 함유할 때 개별적으로 투여될 수 있다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 약학적 활성 성분, 예컨대, 또 다른 항체, 또는 약물, 예컨대, 항-종양 약물을 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 수의 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 에멀션화제, 고형 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 부형제의 선택 및 사용은 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 2003)]에 교시되어 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 성분을 산의 작용 및 불활성화를 초래할 수 있는 기타 자연 조건으로부터 보호하는 물질로 코팅할 수 있다. 본원에서 사용되는 문구 "비경구 투여"는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 것을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내(intracapsular), 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하(subcuticular), 관절내, 관절낭하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 개시의 항체는 비-비경구 경로, 예컨대, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어, 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 마이크로에멀션, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성 성분 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
투여량 요법은 최적의 요망되는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위형은 치료될 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 대안적으로, 항체는 서방형 제형으로 투여될 수 있고, 이러한 경우에 투여가 덜 빈번하게 필요하다.
조성물의 투여의 경우, 투여량은 약 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 개시의 항-Siglec15 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중접합체, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체의 "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속 증가, 또는 질환 발병으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래한다. 예를 들어, 종양-보유 대상체의 치료를 위해, "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 60%, 및 또한 더욱 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 종양 성장을 억제한다. 치료용 항체의 치료적 유효량은, 전형적으로 인간이고 또 다른 포유동물일 수 있는 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 달리 증상을 개선할 수 있다.
약학적 조성물은 임플란트, 경피 패치, 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형일 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료 조성물은 (1) 무니들 피하 주사 장치(예를 들어, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 및 제4,596,556호); (2) 미세주입 펌프(미국 특허 제4,487,603호); (3) 경피 장치(미국 특허 제4,486,194호); (4) 주입 장치(미국 특허 제4,447,233호 및 제4,447,224호); 및 (5) 삼투 장치(미국 특허 제4,439,196호 및 제4,475,196호)와 같은 의료 장치를 통해 투여될 수 있고, 이의 개시는 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 본 개시의 단클론성 항체는 생체내에서 적절한 분배를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 치료용 항체가 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 것을 보장하기 위해, 이들은 리포좀 내에서 제형화될 수 있는데, 이는 추가적으로 특정 세포 또는 기관으로의 선택적 수송을 향상시키기 위해 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 제5,416,016호; 및 제5,399,331호; 문헌[V. V. Ranade(1989) J. Clin.Pharmacol.29:685; Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038; Bloeman et al., (1995) FEBS Lett.357:140; M. Owais et al., (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180; Briscoe et al., (1995) Am. J. Physiol. 1233:134; Schreier et al., (1994) J. Biol. Chem. 269:9090; Keinanen and Laukkanen(1994) FEBS Lett. 346:123; 및 Killion and Fidler(1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
본 개시의 조성물은, 예를 들어, 암 및 골다공증의 치료를 포함하는 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다. 항체는 인간 대상체에게 종양 성장을 억제하거나 골 소실을 억제하기 위해, 예를 들어, 생체 내로 투여될 수 있다.
Siglec15 매개된 T 세포 억제를 역전시키고 암 세포의 증식 및 생존을 억제하는 본 개시의 항-Siglec15 항체 또는 항원-결합 부분의 능력을 고려할 때, 본 개시는 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하도록 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 개시의 조성물에 의해 치료될 수 있는 종양의 비-제한적 예는 비-소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 결장직장암, 유방암(삼중-음성 유방암 포함), 두경부 편평 세포 암종, 자궁내막암, 및 편평 세포 암종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가로, 불응성 또는 재발성 악성 종양이 본 개시의 항체를 사용하여 성장이 억제될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 골 소실을 억제하거나 골 질량을 증가시키기 위한 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항-Siglec15 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 분자, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체가 대상체에서 종양 성장을 억제하는 데 효과적인 하나 이상의 추가 항체와 공동-투여되는 병용 요법의 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 항-Siglec15 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 또는 CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체) 및 하나 이상의 추가 항체, 예컨대, 항-VISTA 항체, 항-LAG-3 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-PD-1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
Siglec15 신호전달 활성화 또한 표준 암 치료와 추가로 조합될 수 있다. 예를 들어, Siglec15 신호전달 차단은 CTLA-4 및/또는 LAG-3 및/또는 PD-1 차단 및 또한 화학치료 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학치료제를 항-Siglec15-항체와 함께 투여할 수 있으며, 상기 화학치료제는 세포독성제일 수 있다. 예를 들어, 에피루비신, 옥살리플라틴 및 5-FU를 항-Siglec15 요법을 받는 환자에게 투여한다.
선택적으로, 항-Siglec15와 하나 이상의 추가 항체(예를 들어, 항-CTLA-4 및/또는 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체)의 조합은 면역원성 제제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 추가로 조합될 수 있다(He et al., (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포의 펩티드를 포함한다.
항-Siglec15 요법과 조합될 수 있는 다른 요법은 인터루킨-2(IL-2) 투여, 방사선, 수술 또는 호르몬 박탈을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항-Siglec15 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이중특이적 분자, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체가 골 소실을 억제하는 데 효과적인 하나 이상의 추가 작용제와 공동-투여되는 병용 요법의 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 항-Siglec15 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 또는 CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체) 및 골다공증 치료를 위한 하나 이상의 추가 항체, 예컨대, 항-RANKL 항체, 및 항-IL-11 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골 소실을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 논의되는 치료제의 조합은 약학적으로 허용되는 담체에서 단일 조성물로서 동시에, 또는 약학적으로 허용되는 담체에서 각 작용제를 갖는 별개의 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조합되는 치료제는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 조합 치료의 1 회 초과의 용량이 순차적으로 투여되는 경우, 순차적 투여의 순서는 각 투여 시점에 역전되거나 동일한 순서로 유지될 수 있고, 순차적 투여는 동시 투여, 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 하기 실시예는 추가로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 젠뱅크 서열, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1
하이브리도마 기술을 이용한 인간 항-Siglec15 단클론성 항체의 생성
면역화
트랜스제닉 마우스 플랫폼 CAMouseHG(HG5042, Chongqing CAMAB Biotech Ltd.)를 사용하여 완전 인간 항체를 생산하였다. 문헌[E Harlow, D. Lane, Antibody: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 트랜스제닉 마우스를 면역화시켰다. C-말단에 인간 IgG1 Fc를 갖는 자체 제조된 재조합 인간 Siglec15 단백질(SEQ ID NO:19에 기재된 아미노산 서열)을 면역원으로서 사용하고, 자체 제조된 시노몰구스 원숭이 Siglec15-his 단백질(SEQ ID NO: 21에 기재된 아미노산 서열)을 항-혈청 역가를 결정하고 항원-특이적 항체를 분비하는 하이브리도마를 스크리닝하기 위해 사용하였다. 면역화 투여량은 일차 면역화와 부스트 면역화 둘 모두의 경우 50 ㎍의 인간 Siglec15-Fc 단백질/마우스/주사를 함유하였다. 면역 반응을 증가시키기 위해, 완전 프로이트 애주번트(complete Freud's adjuvant) 및 불완전 프로이트 애주번트(incomplete Freud's adjuvant)(Sigma, St. Louis, Mo., USA)를 각각 일차 면역화 및 부스트 면역화에 사용하였다. 간략히, 먼저 볼텍스를 사용하여 바이알에서 애주번트를 약하게 혼합함으로써 애주번트-항원 혼합물을 제조하였다. 요망되는 양의 애주번트를 오토클레이브처리된 1.5 ㎖ 마이크로-원심분리기 튜브로 옮겼다. 0.5 mg/㎖ 내지 0.67 mg/㎖ 범위의 농도로 PBS 또는 식염수에서 항원을 제조하였다. 이어서, 계산된 양의 항원을 애주번트와 함께 마이크로-원심분리기 튜브에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 분 동안 약하게 볼텍싱함으로써 혼합하여 유중수 에멀션을 생성하였다. 그 후에, 애주번트-항원 에멀션을 동물 주사에 적절한 주사기 내에 넣었다. 총 50 ㎍의 항원을 150 ㎕ 내지 200 ㎕의 부피로 주사하였다. 각 동물을 면역화시킨 후, 항-혈청 역가에 따라 3 회 내지 4 회 부스트시켰다. 역가가 우수한 동물에게 융합 전에 복강내 주사에 의해 마지막 부스트 용량을 제공하였다.
하이브리도마 융합 및 스크리닝
뮤린 골수종 세포주의 세포(SP2/0-Ag14, ATCC#CRL-1581)를 융합 직전에 대수 성장기에 이를 때까지 배양하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장 세포를 멸균 제조하고, 문헌[Kohler G, and Milstein C, "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity," Nature, 256: 495-497(1975)]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 골수종 세포와 융합하였다. 이어서, 융합된 "하이브리드 세포"를 DMEM/20% FCS/HAT 배지의 96-웰 플레이트에 분배하였다. 융합 7 일 내지 10 일 후, 현미경으로 하이브리도마 콜로니의 생존을 관찰하였다. 2 주 후, 재조합 시노몰구스 원숭이 Siglec15-his 단백질을 사용하여 각 웰로부터의 상청액을 간접 ELISA로 처리하였다. 그 후에, 시노몰구스 Siglec15-his 단백질에 결합된 양성 하이브리도마 분비 항체를 선택하고, 24-웰 플레이트로 옮겼다. 이들 하이브리도마 클론을 인간 Siglec 15 - LRRC4C 결합을 차단하는 활성에 대하여 추가로 시험하였다. 높은 특이성의 시노몰구스 Siglec15 결합 및 Siglec15-LRRC4C 차단 활성을 나타낸 항체를 생성한 하이브리도마 클론을 제한 희석으로 서브클로닝하여 세포주의 클론성을 보장한 후, 단클론성 항체를 정제하였다. 간략히, PBS 완충액을 사용하여 5 내지 10 컬럼 부피로 단백질 A 세파로스 컬럼(출처 Bestchrom(Shanghai) Biosciences, Cat#AA0273)을 세척하였다. 하이브리도마 단일클론의 세포 상청액을 컬럼에 통과시킨 후, 단백질의 흡광도가 기준선에 도달할 때까지 PBS 완충액을 사용하여 컬럼을 세척하였다. 컬럼을 용리 완충액(0.1 M 글리신-HCl, pH 2.7)으로 용출하고, 즉시 중화 완충액(1 M Tris-HCl, pH 9.0)을 사용하여 1.5 ㎖ 튜브에 수집하였다. 면역글로불린을 함유하는 분획을 풀링하고, 4℃에서 밤새 PBS 중에 투석하였다. 이어서, 정제된 단클론성 항체의 시험관내 기능 활성을 하기와 같이 특징화하였다.
실시예 2
BIACORE 표면 플라즈몬 공명을 이용한 항-Siglec15 단클론성 항체의 결합 친화성 결정
Biacore T200 시스템(GE healthcare, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 실시예 1에서 생성된 정제된 항-Siglec15 단클론성 항체(mAb)를 친화성 및 결합 동역학에 대하여 특징화하였다.
간략히, Biacore에 의해 제공되는 표준 아민 커플링 키트(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 일차 아민을 통해 CM5 칩(카르복시 메틸 덱스트란 코팅된 칩, GE healthcare, Cat#BR-1005-30)에 염소 항-마우스 IgG(GE healthcare, Cat#BR100839, 인간 항체 포획 키트)를 공유 연결하였다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단하였다. 이어서, 13.3 nM 농도의 본 개시의 정제된 항-Siglec15 항체 및 13.3 nM의 항-Siglec15 벤치마크(ch5G12, BM로도 지칭됨, 미국 특허 공개 제20190202912A1호 참조, 각각 SEQ ID NO: 24 및 SEQ ID NO: 25에 기재된 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열)를 각각 10 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 이어서, 연속 희석된 재조합 인간 Siglec15-his 단백질(자체 제조, SEQ ID NO: 20에 기재된 아미노산 서열) 또는 80 nM에서 시작하여 HBS-EP+ 완충액 중 2 배 연속 희석의 시노몰구스 원숭이 Siglec15-his 단백질(자체 제조, SEQ ID NO: 21에 기재된 아미노산 서열)을 각각 30 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 항원-항체 결합 동역학을 2 분 동안 추적하고, 해리 동역학을 10 분 동안 추적하였다. 결합 및 해리 곡선을 BIAcore 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰다. KD, Ka 및 Kd 값을 결정하고, 하기 표 2에 요약하였다.
[표 2]
항-Siglec15 항체의 결합 친화성
본 개시의 모든 항-Siglec15 항체는 벤치마크와 비교하여 비슷하거나 더 높은 결합 친화성으로 인간 Siglec15 및 시노몰구스 원숭이 Siglec15에 특이적으로 결합하였다. 항체 A2A1D2F1, A2A5C7E8, A1E10G7H9 및 A1D1B7H9는 가장 높은 결합 친화성을 나타냈다.
실시예 3
항-Siglec15 항체의 Siglec15 결합 활성
본 개시의 항체를 포획 ELISA, 유세포 분석(FACS) 및 간접 ELISA에 의해 Siglec15에 대한 결합 활성에 대하여 추가로 시험하였다.
3.1 포획 ELISA
간략히, 96-웰 마이크로플레이트를 37℃에서 2 시간 동안 PBS 중 2 ㎍/㎖의 AffiniPure 염소 항-인간 IgG F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immuno Research, Cat#109-005-097) 100 ㎕로 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충액(PBS + 0.05% v/v Tween-20, PBST)으로 1 회 세척한 후, 4℃에서 밤새 200 ㎕의 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방 우유)으로 차단하였다. 플레이트를 4 회 세척하고, 각각 100 ㎕의 연속 희석된 본 개시의 항-Siglec15 항체, 벤치마크 및 hIgG(정맥 주사용 인간 면역글로불린(pH 4), Hualan Biological Engineering Inc.)(66.7 nM에서 시작하여 PBST 중 2.5% w/v 무지방 우유로 5 배 연속 희석)와 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 다시 4 회 세척하였다. 포획된 항체를 함유하는 플레이트를 100 ㎕의 비오틴-표지 인간 Siglec15-his 단백질(SEQ ID NO: 20으로 자체 제조, PBST 중 2.5% w/v 무지방 우유 중 145 ng/㎖)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하고, 4 회 세척하고, 스트렙타비딘 접합 HRP(PBST 중 1:10000 희석, Jackson Immuno Research, Cat#016-030-084, 100 ㎍/웰)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 100 ㎕/웰의 ELISA 기질 TMB(Innoreagents, Cat#TMB-S-002)와 함께 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 1 M H2SO4를 사용하여 실온에서 4 분 이내에 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 다음, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
3.2 세포 기반 결합 FACS
세포 표면 Siglec15에 대한 항-Siglec15 항체의 결합 활성을 세포막 상에서 인간 Siglec15를 발현하는 자체 제조된 인간-siglec15-2D3-1E1 세포(uniprot#Q6ZMC9의 아미노산 잔기 Met1-Pro328)를 사용하여 유세포 분석(FACS)에 의해 시험하였다. 인간-siglec15-2D3-1E1 세포는 HEK-293 세포(ATCC#CRL-1573)를 EcoRI 및 XbaI 부위 사이에 인간 Siglec15 코딩 서열이 삽입된 pCMV-T-P 플라스미드로 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 형질감염시킴으로써 제조하였다. 인간-siglec15-2D3-1E1 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하고, 2 회 세척하고, 2% v/v 소 태아 혈청(FACS 완충액)을 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁시켰다. 96 웰-플레이트에서 웰 당 2×105 개 세포를 FACS 완충액 중 100 ㎕의 연속 희석된 항-Siglec15 항체 또는 대조군(66.67 nM에서 시작, 5 배 연속 희석) 중에 40 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2 회 세척한 다음, 100 ㎕/웰의 R-피코에리트린 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, Fcγ 특이적 단편(FACS 완충액 중 1:1000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#109-115-098)을 첨가하였다. 암소 하에 4℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 3 회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시켰다. 형광을 Becton Dickinson FACS Canto II-HTS 장비를 사용하여 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
3.3 간접 ELISA
시노몰구스 또는 마우스 Siglec15 단백질에 대한 항-Siglec15 항체의 교차 반응을 측정하였다. 간략히, 96-웰 마이크로플레이트를 37℃에서 2 시간 동안 카르보네이트/바이카르보네이트 완충액(pH 9.6) 중 2 ㎍/㎖의 시노몰구스 Siglec15-his 단백질 100 μl(서열 번호 21로 자체 제조) 또는 2 ㎍/㎖의 마우스 Siglec15-his 단백질(서열 번호 22로 자체 제조)로 코팅하였다. ELISA 플레이트를 세척 완충액(PBS + 0.05% v/v Tween-20, PBST)으로 1 회 세척한 후, 4℃에서 밤새 200 ㎕/웰의 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방 우유)으로 차단하였다. 플레이트를 4 회 세척하고, 100 ㎕의 연속 희석된 본 개시의 항-Siglec15 항체 또는 대조군(66.7 nM에서 시작, 2.5% w/v 무지방 우유로 PBST 중 5 배 연속 희석)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. ELISA 플레이트를 다시 4 회 세척하고, 퍼옥시다제 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 특이적 단편(PBST 완충액에서 1:5000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#109-035-097, 100 ㎕/웰)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 100 ㎕/웰의 TMB(Innoreagents, Cat#TMB-S-002)와 함께 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 1 M H2SO4를 사용하여 실온에서 4 분 후에 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 다음, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
세 가지 검정의 결과는 도 1a-1c 내지 도 4a-4c에 나타나 있다.
인간 Siglec15에 특이적으로 결합된 A1C8C6H1을 제외한 본 개시의 모든 항체가 벤치마크보다 더 낮은 EC50 및 더 높은 Bmax(최대 결합)으로 인간 Siglec15에 특이적으로 결합했다는 것을 도 1a 내지 도 1c로부터 알 수 있다.
도 2a 내지 도 2c에 나타낸 바와 같이, 항-Siglec15 항체 A1D1B7H9, A1D11A7H10, A1E10G7H9, A2A1D2F1, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1은 벤치마크와 비교하여 더 높은 Bmax로 세포 표면 인간 Siglec15에 더 효율적으로(더 낮은 EC50으로) 결합하였다.
도 3a 내지 도 3c는 본 개시의 항체의 대부분이 벤치마크와 비교하여 유사한 결합 활성으로 시노몰구스 원숭이 Siglec15 단백질에 결합했다는 것을 보여 주었다. 본 개시의 몇몇 항체만이 도 4a 내지 도 4c에 나타낸 바와 같이 마우스 Siglec15에 대해 유사하거나 더 우수한 결합 활성을 나타냈다. 예를 들어, 항체 A1E10G7H9 및 A2A1D2F1은 벤치마크보다 더 높은 Bmax를 나타냈다.
실시예 4
Siglec15-LRRC4C 또는 Siglec15-벤치마크 결합에 대한 항-Siglec15 항체의 차단 활성
4.1 리간드 차단 ELISA
Siglec15-LRRC4C 결합을 차단하는 본 개시의 항-Siglec15 항체의 활성을 경쟁 ELISA 검정에서 측정하였다. LRRC4C는 Siglec15의 리간드이며, 암 세포에 의해 발현될 수 있다(WO 2018057735). 간략히, 100 ㎕의 인간 Siglec15-Fc 단백질(SEQ ID NO: 19의 아미노산으로 자체 제조됨)을 37℃에서 2 시간 동안 카르보네이트/바이카르보네이트 완충액 중 2 ㎍/㎖로 96-웰 마이크로플레이트 상에 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충액(PBS+0.05% v/v Tween-20, PBST)으로 1 회 세척하고, 4℃에서 밤새 PBST에서 5% w/v 무지방 우유로 차단하였다. 그 다음, 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 4 회 세척하였다.
2.5% w/v 무지방 우유로 PBST에서 연속 희석된 항-Siglec15 항체 또는 대조군(66.67 nM에서 시작하여 5 배 연속 희석)을 Siglec15-Fc 결합 플레이트에 웰 당 100 ㎕로 첨가하고, 인간 Siglec15-Fc 단백질과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 다시 4 회 세척한 후, 첨가하고, 100 ㎕/웰 290 ng/㎖ 비오틴-표지 인간 LRRC4C-Fc 단백질(SEQ ID NO: 23으로 자체 제조됨)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 그 후에, 플레이트에 100 ㎕/웰의 스트렙타비딘 접합 HRP(PBST 완충액 중 1:5000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#016-030-084)를 첨가하고 37℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 마지막으로, TMB를 첨가하고, 1 M H2SO4를 사용하여 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 후, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
4.2 벤치마크 차단 ELISA
벤치마크-인간 Siglec15 결합을 차단하는 본 개시의 항-Siglec15 항체의 능력을 경쟁 ELISA 검정에서 측정하였다. 간략히, PBS 중 2 ㎍/㎖에서 96-웰 마이크로플레이트에서 웰 당 100 ㎕로 벤치마크를 코팅하고, 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액으로 1 회 세척하고, 4℃에서 밤새 PBST 중 5% w/v 무지방 우유로 차단하였다. 다음 날, 본 개시의 항-Siglec15 항체 또는 대조군을 비오틴 표지 인간 Siglec15-Fc 단백질(SEQ ID NO: 19로 자체 제조됨, 2.5% w/v 무지방 우유로 PBST 중 37 ng/㎖)로 80 nM에서 시작하여 4 배 연속 희석으로 희석하고, 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 4 회 세척한 후, 항체/Siglec15-Fc 혼합물을 벤치마크 코팅 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 4 회 다시 세척하였다. 이어서, 플레이트를 첨가하고, 37℃에서 40 분 동안 100 ㎕/웰의 스트렙타비딘 접합 HRP와 함께 인큐베이션하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 마지막으로, TMB를 첨가하고, 반응을 1M H2SO4를 사용하여 중단시키고, 각 웰의 흡광도를 TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 판독한 후, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
4.3 세포-기반 리간드-차단 FACS
세포 표면 LRRC4C에 대한 Siglec15 단백질의 결합을 차단하는 항-Siglec15 항체의 활성을 자체 제조된 LRRC4C-3F12-1B9 세포를 사용하여 유세포 분석(FACS)에 의해 평가하였다. 간략히, pCMV-T-P 플라스미드 작제물을 EcoRI 및 XbaI 사이에 삽입된 인간 LRRC4C(uniprot #Q9HCJ2의 아미노산 잔기 Met1-lle640)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열로 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 HEK-293 세포(ATCC#CRL-1573)를 형질감염시켰다. LRRC4C-3F12-1B9로 명명된 안정한 세포를 후속 세포 기반 리간드-차단 검정을 위해 선택하였다.
간략히, 본 개시의 항-Siglec15 항체 또는 대조군을 66.67 nM에서 시작하여 5 배 연속 희석으로 인간 Siglec15-마우스 Fc 단백질(SEQ ID NO: 26으로 자체 제조, FACS 완충액 중 8 ㎍/㎖ nM)으로 희석하고, 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, LRRC4C-3F12-1B9 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하고, 2 회 세척하고, 2% v/v 소 태아 혈청(FACS 완충액)을 함유하는 PBS에 재현탁시켰다. 그 후에, 96 웰-플레이트에서 웰 당 1×105 개 세포를 100 ㎕의 항체/Siglec15-마우스 Fc 혼합물과 함께 4℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 FACS 완충액으로 2 회 세척한 다음, 첨가하고, 100 ㎕/웰의 R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG(H+L)(FACS 완충액 중 1:1000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#115-116-146)와 함께 암소 하에 4℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2 회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시켰다. 형광을 Becton Dickinson FACS Canto II-HTS 장비를 사용하여 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
세 가지 검정의 결과는 도 5a-5c 내지 도 7a-7c에 있다.
도 5a 내지 도 5c로부터 본 개시의 모든 항-Siglec15 항체가 인간 Siglec15-인간 LRRC4C 결합을 차단할 수 있었고, 차단 활성이 벤치마크의 차단 활성과 유사하거나 더 낮았다는 것을 알 수 있다.
도 6a 내지 도 6c는 항체 A1E7G5D1, A2A5C7E8, A2G4C8G7 및 A2H5F1A1이 인간 Siglec15-벤치마크 결합을 차단할 수 있었다는 것을 보여 주는데, 이는 이들이 벤치마크와 같이 동일하거나 유사한 에피토프에 결합하였다는 것을 시사한다. 항체 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1, A1D11A7H10, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A6B1C2는 벤치마크에 대한 인간 Siglec15 결합을 차단할 수 없었는데, 이는 A1C8C6H1, A1D1B7H9, A1D5E2H1, A1D11A7H10, A1E10G7H9, A2A1D2F1 및 A2A6B1C2가 벤치마크와 비교하여 상이한 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 시사한다.
또한, 도 7a 내지 도 7c에 나타낸 바와 같이, 본 개시의 모든 항-Siglec15 항체는 벤치마크와 유사하거나 더 낮은 차단 활성으로 마우스 Fc를 사용하여 세포 표면 인간 LRRC4C에 대한 인간 Siglec15의 결합을 차단할 수 있었다.
실시예 5
항-Siglec 15 항체의 열 안정성
항-Siglec15 항체를 또한 이들의 열 안정성에 대하여 시험하였다. 간략히, 단백질 열 이동 검정을 이용하여 GloMelt™ 열이동 단백질 안정성 키트(Biotium, Cat# 33022-T)를 사용함으로써 Tm(용융 온도)을 결정하였다. 다음으로, GloMelt™ 염료가 해동되고 실온에 도달하도록 하였다. 염료가 들어 있는 바이알을 볼텍싱하고 원심분리하였다. 그 후에, 5 ㎕의 200x 염료를 95 ㎕의 PBS에 첨가함으로써 10x 염료를 제조하였다. 총 20 ㎕ 반응 부피까지 2 ㎕의 10x 염료를 10 ㎍의 항체와 함께 첨가하고 PBS를 첨가하였다. 염료 및 항체가 들어 있는 튜브를 잠시 회전시키고, 표 3에서의 매개변수를 갖는 용융 곡선 프로그램으로 설정된 실시간 PCR 열 순환기(Roche, LightCycler 480 II)에 배치하였다.
[표 3]
용융 곡선 프로그램에 대한 매개변수
[표 4]
항-Siglec15 항체의 용융 온도
본 개시의 항체의 용융 온도는 표 4에 요약되어 있으며, 이는 본 개시의 항체가 아마도 인간 체내에서 안정했다는 것을 시사한다.
실시예 6
Siglec15-매개된 T 세포 억제를 역전시키는 항-Siglec15 항체
항-CD3 단클론성 항체(OKT3)(eBioscience Inc., Cat#16-0037-85)를 96-웰 마이크로플레이트 상에 DPBS 중 50 ng/㎖에서 웰당 100 ㎕로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음 날, 비결합 항-CD3 단클론성 항체를 PBMC 첨가 직전에 흡인하였다.
건강한 인간 공여자로부터의 총 PBMC를 10% FBS(Gibco, Cat#10099-141)가 보충된 RPMI-1640 배지(Gibco, Cat#A10491-01)로 세척하고, 200 g에서 15 분 동안 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 이어서, PBMC 세포를 얼음 위에서 20 분 동안 0.5 μM CFSE(Invitrogen, Cat#C1157)로 표지하였고, 최종 세포 밀도는 1×106 개 세포/㎖였다. 세포에 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지의 4 배 부피를 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 300 g에서 10 분 동안 원심분리하고, 세포를 6×106 개 세포/㎖의 밀도로 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켰다. 한편, 본 개시의 연속 희석된 항-Siglec15 항체 또는 대조군(120 ㎍/㎖에서 시작하여 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지에서 4 배 희석)을 인간 Siglec15-Fc 단백질(SEQ ID NO: 19로 자체 제조, 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중 40 ㎍/㎖)과 1:1 부피비로 혼합하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 항-CD3 결합 플레이트에 PMBC 세포 및 50 ㎕의 항체/Siglec15-Fc 혼합물을 함유하는 50 μL 배지를 첨가하고, 37℃에서 3 일 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 그 후, 100 ㎕의 FACS 완충액을 각 웰에 첨가하고, 세포를 여러 번 피펫팅하고 U-형 플레이트로 옮겼다. U 자형 플레이트를 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 그 후에, 세포를 50 ㎕/웰 HFCR(FACS 완충액 중 1:10 희석, Biolegend Inc, Cat#422302)로 암소 하에 4℃에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 4℃에서 30 분 동안 항-CD4(Biolegend Inc., Cat#357410) 및 항-CD8(Biolegend Inc., Cat#301066) 형광 mAb(FACS 완충액 중 1:10 희석)로 염색하였다. 세포를 FACS 완충액(200 ㎕/웰) 중에 2 회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시켰다(200 ㎕/웰). 형광을 Becton Dickinson FACS Canto II-HTS 장비를 사용하여 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
결과는 도 8a 및 도 8b에 나타나 있다.
항체 A2A5C7E8 및 A1E10G7H9는 벤치마크와 비교하여 더 높은 EC50에서 Siglec15 매개된 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포 억제를 역전시킬 수 있었다는 것을 알 수 있다. 특히, 고용량의 항체 A2A5C7E8은 T 세포 억제를 역전시키는 데 있어서 벤치마크보다 더 효능이 있어서 더 높은 CD4+ 및 CD8+ T 세포 증식 백분율을 야기하였다.
실시예 7
항-Siglec15 항체의 시퀀싱
두 개의 항체 A2A5C7E8 및 A1E10G7H9를 시퀀싱하고, 완전한 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 불변 영역 서열을 얻었다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열 ID NO는 표 1에 나열되어 있으며, 중쇄/경쇄의 이소형을 데이터베이스에서 서열 정렬에 의해 결정하였다.
실시예 8
항-Siglec15 항체 A2A5C7E8의 유전적 조작
예를 들어, 항체 생산에 불리하게 영향을 미칠 수 있는 CDR 영역에서 특정 아미노산 잔기의 탈아미드화 및 이성질화와 같은 번역후 변형을 막거나 감소시키기 위해, 항체 A2A5C7E8(이하에서 A2A5C7E8-1로도 지칭됨)의 안정성, 안전성 및/또는 효능을 중쇄 CDR2 영역에서 추가로 변형시켰다. 총 2 개의 변형된 변이체, 즉, A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3을 수득하였으며, 이들의 CDR 및 중쇄/경쇄 가변 영역 서열 ID 번호는 표 1에 나열되어 있다.
인간 IgG1 중쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 17)에 연결된 A2A5C7E8-2 또는 A2A5C7E8-3의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드, 및 인간 카파 경쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 18)에 연결된 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터를 1 mg/㎖의 PEI와 함께 1.1:1 비율의 경쇄 대 중쇄 작제물에서 50 ㎖의 293F 현탁 세포 배양물에 일시적으로 형질감염시켰다.
실시예 9
변형된 A2A5C7E8 변이체의 특징화
변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3를 상술된 바와 같이 정제하고, 수정된 또는 수정되지 않은 상기 실시예에서의 프로토콜 및 또한 후술되는 프로토콜에 따라 Biacore, 포획 ELISA, 간접 ELISA, 세포-기반 결합 FACS, 경쟁 ELISA, 및 세포-기반 기능 검정으로 시험하였다.
마우스 Siglec 15에 대한 변형된 A2A5C7E8 변이체의 결합 친화성을 측정하는 BIAcore 시험을 위해, 마우스 Siglec15-his 단백질(서열 번호 22로 자체 제조)을 사용하였다.
T 세포 억제 역전 시험에서, 48 ㎍/㎖ 농도의 본 개시의 A2A5C7E8 변이체 또는 대조군을 인간 Siglec15-Fc 단백질(SEQ ID NO: 19, 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중 20 ㎍/㎖)과 1:1 부피비로 혼합하고; 120 ㎍/㎖ 농도의 A2A5C7E8 변이체 또는 대조군을 인간 Siglec15-Fc 단백질(10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중 40 ㎍/㎖)과 1:1 부피비로 혼합하였다.
BIAcore 시험 결과는 표 5-1 및 5-2에 요약되어 있다. 다른 검정의 결과는 도 9 내지 도 14 및 도 15a 내지 도 15d에 나타나 있다.
[표 5-1]
인간 및 시노몰구스 Siglec15에 대한 변형된 A2A5C7E8 변이체의 결합 친화성
[표 5-2]
마우스 Siglec15에 대한 변형된 A2A5C7E8 변이체의 결합 친화성
표 5-1 및 5-2에 나타낸 바와 같이, 변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 벤치마크보다 더 높은 결합 친화성으로 인간 Siglec15 및 시노몰구스 Siglec15에 특이적으로 결합하였다. 항체 A2A5C7E8-3은 또한 벤치마크보다 마우스 Siglec15에 대한 더 높은 결합 친화성을 나타냈다. 항체 A2A5C7E8-2는 벤치마크와 비교하여 마우스 Siglec15에 대해 비슷한 결합 친화성을 나타냈다.
변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이 벤치마크보다 인간 Siglec15에 더 효율적으로 또는 더 높은 Bmax로 결합하고, 도 13에 나타낸 바와 같이 벤치마크보다 Siglec15-LRRC4C 결합을 보다 효율적으로 억제하였다. 또한, 도 11 및 12에 따르면, 변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 벤치마크보다 시노몰구스 Siglec15 및 마우스 Siglec15에 보다 효율적으로 결합하였다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 벤치마크-Siglec15 결합을 차단할 수 있었는데, 이는 변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3이 벤치마크와 유사한 에피토프에 결합하였음을 지시한다.
도 15a 내지 도 15d에 나타낸 바와 같이, 세포-기반 기능 검정에서, 변형된 변이체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 Siglec15 매개된 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포 억제를 역전시켜 벤치마크와 비교하여 유사하거나 더 높은 세포 증식 백분율을 야기하였다. 특히, 인간 Siglec15-Fc 단백질이 비교적 낮은 용량으로 사용되었을 때, 항체 A2A5C7E8-2 및 A2A5C7E8-3은 CD4+ 및 CD8+ T 세포 억제를 역전시키는 데 있어서 벤치마크보다 더 효능이 있었다.
실시예 10
하이브리도마 기술을 이용한 마우스 항-Siglec15 단클론성 항체의 생성
면역화, 하이브리도마 융합 및 스크리닝
마우스 면역화, 하이브리도마 융합 및 스크리닝을 다음으로 수정된 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다. 구체적으로, 정상 마우스를 사용하였고, 면역화 투여량은 일차 면역화의 경우 50 ㎍의 재조합 인간 Siglec15-Fc 단백질/마우스/주사를 함유하였고, 부스트 면역화의 경우 25 ㎍의 인간 Siglec15-Fc 단백질/마우스/주사를 함유하였다. 0.25 mg/㎖ 내지 0.67 mg/㎖ 범위의 농도로 PBS 또는 식염수에서 항원을 제조하였다. 총 50 ㎍ 또는 25 ㎍의 항원을 150 ㎕ 내지 200 ㎕의 부피에 주사하였다. 각 동물을 면역화시킨 후, 항-혈청 역가에 따라 3 회 내지 4 회 부스트시켰다. 융합된 세포 배양 상청액을 자체 제조된 인간 Siglec15-his 단백질을 사용하여 간접 ELISA로 처리하였다. 인간 Siglec15-his 단백질에 결합하는 양성 하이브리도마 분비 항체를 선택하고, 24-웰 플레이트로 옮겼다. 이들 하이브리도마를 또한 세포-기반 결합 FACS, 포획 ELISA, 간접 ELISA 및 리간드-차단 ELISA로 처리하였다. 높은 특이성의 인간 Siglec15-his 결합, 시노몰구스 Siglec15-his 결합, 마우스 Siglec15-his 결합 및 인간 Siglec15-LRRC4C 차단 활성을 나타낸 항체를 생성한 하이브리도마 클론을 제한 희석으로 서브클로닝하여 세포주의 클론성을 보장한 후, 단클론성 항체를 정제하였다.
실시예 11
BIACORE 표면 플라즈몬 공명을 이용한 마우스 항-Siglec15 단클론성 항체의 결합 친화성 결정
Biacore T200 시스템(GE healthcare, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 실시예 10에서 생성된 정제된 마우스 항-Siglec15 단클론성 항체를 이의 결합 친화성 및 결합 동역학에 대하여 특징화하였다.
간략히, Biacore에 의해 제공되는 표준 아민 커플링 키트(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 일차 아민을 통해 CM5 칩(GE healthcare로부터의 카르복시 메틸 덱스트란 코팅된 칩, Cat#BR-1005-30)에 염소 항-마우스 IgG(GE healthcare, Cat#BR100838, 마우스 항체 포획 키트)를 공유 연결하였다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단하였다. 13.3 nM 농도의 본 개시의 정제된 마우스 항-Siglec15 항체를 각각 10 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 이어서, 연속 희석된 인간 Siglec15-his 단백질(자체 제조, SEQ ID NO: 20에 기재된 아미노산 서열), 80 nM에서 시작하여 HBS-EP+ 완충액(Biacore에 의해 제공됨) 중 2 배 희석의 시노몰구스 원숭이 Siglec15-his 단백질(자체 제조, SEQ ID NO: 21에 기재된 아미노산 서열), 또는 마우스 Siglec15-his 단백질(자체 제조, SEQ ID NO: 22에 기재된 아미노산 서열)을 30 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 항원-항체 결합 동역학을 2 분 동안 추적하고, 해리 동역학을 10 분 동안 추적하였다. 결합 및 해리 곡선을 BIAcore 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰다. KD, Ka 및 Kd 값을 결정하고, 하기 표 6-1 및 6-2에 요약하였다.
[표 6-1]
인간 및 시노몰구스 Siglec15에 대한 마우스 항-Siglec15 항체의 결합 친화성
[표 6-2]
마우스 Siglec15에 대한 마우스 항-Siglec15 항체의 결합 친화성
본 개시의 모든 마우스 항-Siglec15 항체는 높은 결합 친화성으로 인간 Siglec15, 시노몰구스 원숭이 Siglec15 및 마우스 Siglec15에 특이적으로 결합하였다.
실시예 12
마우스 항-Siglec15 단클론성 항체의 결합 활성
인간 Siglec15, 시노몰구스 원숭이 Siglec15 및 마우스 Siglec15에 대한 마우스 항-Siglec15 항체의 결합 활성을 추가로 포획 ELISA, 간접 ELISA 및 유세포 분석(FACS)에 의해 결정하였다.
AffiniPure 염소 항-인간 IgG F(ab')2 특이적 단편, 100 ㎕/웰 대신에 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson ImmunoResearch, Cat#115-005-072)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 프로토콜에 따라 포획 ELISA를 수행하였다. 결과는 도 16에 나타나 있다.
96 웰-플레이트에서 웰 당 1.5×105 개 세포를 FACS 완충액 중 100 ㎕의 연속 희석된 항-Siglec15 항체 또는 대조군(66.67 nM에서 시작, 5 배 연속 희석)과 40 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션하고, 세포를 100 ㎕의 R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG(H+L)(FACS 완충액 중 1:1000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#115-116-146)와 함께 첨가한 점을 제외하고, 세포 기반 FACS를 실시예 3의 프로토콜에 따라 수행하였다. 결과는 도 17에 나타나 있다.
R-피코에리트린 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, Fcγ 특이적 단편, 100 ㎕/웰 대신에 퍼옥시다제 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, Fcγ 특이적 단편(Jackson Immunoresearch, Cat#115-035-071)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 프로토콜에 따라 간접 ELISA를 수행하였다. 결과는 도 18 및 도 19에 나타나 있다.
도 16으로부터 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체는 벤치마크(ch5G12, BM으로도 지칭됨, 미국 특허 공개 제20190202912A1호 참조, 각각 SEQ ID NO: 24 및 SEQ ID NO: 25에 기재된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열)와 비교하여 더 높은 Bmax(최대 결합) 및 더 낮은 EC50으로 인간 Siglec15에 특이적으로 결합하였다는 것을 알 수 있는데, 이는 이들이 더 많은 인간 Siglec15 단백질에 더 효율적으로 결합하였다는 것을 시사한다. 도 17에 따르면, 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체는 FACS 시험에서 약간 떨어진 활성으로 세포 표면 인간 Siglec15에 특이적으로 결합하였다.
도 18은 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체가 벤치마크보다 더 높은 결합 활성으로 시노몰구스 원숭이 Siglec15 단백질에 특이적으로 결합하였다는 것을 나타낸 반면, 도 19는 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체가 벤치마크와 비교하여 약간 더 낮은 결합 활성으로 마우스 Siglec15 단백질에 특이적으로 결합하였다는 것을 나타냈다.
실시예 13
Siglec15-LRRC4C 또는 Siglec15-벤치마크 결합에 대한 마우스 항-Siglec15 항체의 차단 활성
본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체 또한 상술된 프로토콜에 따라 리간드 차단 ELISA 및 벤치마크 차단 ELISA에서 시험하였다. 결과는 도 20 및 도 21에 나타나 있다.
도 20으로부터, 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체는 인간 Siglec15-인간 LRRC4C 결합을 차단할 수 있었고, 차단 활성이 벤치마크의 차단 활성보다 약간 더 높았다는 것을 알 수 있다.
도 21은 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체가 인간 Siglec15-벤치마크 결합을 차단할 수 있었다는 것을 나타냈는데, 이는 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체가 벤치마크와 유사한 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 14
Siglec15-매개된 T 세포 억제를 역전시키는 마우스 항-Siglec15 항체
본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체를 수정된 상기 실시예의 프로토콜 및 또한 후술되는 프로토콜에 따라 Siglec15-매개된 T 세포 억제를 역전시키는 생물활성에 대하여 추가로 시험하였다.
T 세포 억제 역전 시험에서, 400 ㎍/㎖ 농도의 본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체 또는 대조군을 인간 Siglec15-Fc 단백질(SEQ ID NO: 19, 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중 40 ㎍/㎖)과 1:1 부피비로 혼합하였다. 결과는 도 22a 및 도 22b에 나타나 있다.
본 개시의 마우스 항-Siglec15 항체는 벤치마크와 비교하여 더 낮거나 유사한 EC50으로 Siglec15 매개된 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포 억제를 역전시킬 수 있었고, 더 높은 용량으로 본 개시의 항체를 사용한 치료가 훨씬 더 높은 세포 증식 백분율을 야기했다는 것을 알 수 있다.
이어서, 본 개시의 마우스 항체를 시퀀싱하고, 중쇄/경쇄 가변 영역의 서열 ID 번호를 표 1에 요약하였다. 흥미롭게도, 3 개의 항체 B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 및 B2H2H1A7은 동일한 중쇄/경쇄 CDR 서열을 가졌다.
본 개시는 하나 이상의 구현예와 연관되어 상술되었지만, 본 개시는 이들 구현예로 제한되지 않고, 본 설명은 첨부된 청구항의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 하고자 함이 이해되어야 한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 추가로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 서열은 하기에서 요약된다.
***
이에 따라 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 기술하였지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 이의 다수 명백한 변형이 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 가능함에 따라 상기 설명에 기재된 특정 세부 사항으로 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Biosion Inc.
<120> ANTIBODIES BINDING SIGLEC15 AND USES THEREOF
<130> 55532 00027
<150> 63/000,566
<151> 2020-03-27
<160> 43
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR1 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 1
Thr Tyr Trp Ile Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR2 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be Asp or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa can be Gln or Lys
<400> 2
Leu Ile Asp Pro Ser Xaa Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR3 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 3
Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Glu Glu Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR1 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 4
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR2 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 5
Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR3 for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 6
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa can be Asp or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> Xaa can be Gln or Lys
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Pro Ser Xaa Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Xaa Gly His Val Thr Ile Ser Thr Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Glu Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Arg Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Phe Lys
100 105
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR1 for A1E10G7H9
<400> 9
Ser Ser Asn Trp Trp His
1 5
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR2 for A1E10G7H9
<400> 10
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR3 for A1E10G7H9
<400> 11
Asp Glu Gly Asn Gly Trp Ser Asn Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR1 for A1E10G7H9
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR2 for A1E10G7H9
<400> 13
Gly Ala Ser Gly Gly Ala Thr
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR3 for A1E10G7H9
<400> 14
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr
1 5
<210> 15
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for A1E10G7H9
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Lys Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Gly Asn Gly Trp Ser Asn Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for A1E10G7H9
<400> 16
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Phe Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Gly Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 17
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 18
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 19
<211> 502
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Siglec15-Fc
<400> 19
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Phe Val Arg Thr Lys Ile Asp Thr Thr Glu Asn Leu Leu
20 25 30
Asn Thr Glu Val His Ser Ser Pro Ala Gln Arg Trp Ser Met Gln Val
35 40 45
Pro Pro Glu Val Ser Ala Glu Ala Gly Asp Ala Ala Val Leu Pro Cys
50 55 60
Thr Phe Thr His Pro His Arg His Tyr Asp Gly Pro Leu Thr Ala Ile
65 70 75 80
Trp Arg Ala Gly Glu Pro Tyr Ala Gly Pro Gln Val Phe Arg Cys Ala
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Ser Glu Leu Cys Gln Thr Ala Leu Ser Leu His Gly
100 105 110
Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asn Pro Arg Arg Asn Asp Leu Ser Leu Arg
115 120 125
Val Glu Arg Leu Ala Leu Ala Asp Asp Arg Arg Tyr Phe Cys Arg Val
130 135 140
Glu Phe Ala Gly Asp Val His Asp Arg Tyr Glu Ser Arg His Gly Val
145 150 155 160
Arg Leu His Val Thr Ala Ala Pro Arg Ile Val Asn Ile Ser Val Leu
165 170 175
Pro Ser Pro Ala His Ala Phe Arg Ala Leu Cys Thr Ala Glu Gly Glu
180 185 190
Pro Pro Pro Ala Leu Ala Trp Ser Gly Pro Ala Leu Gly Asn Ser Leu
195 200 205
Ala Ala Val Arg Ser Pro Arg Glu Gly His Gly His Leu Val Thr Ala
210 215 220
Glu Leu Pro Ala Leu Thr His Asp Gly Arg Tyr Thr Cys Thr Ala Ala
225 230 235 240
Asn Ser Leu Gly Arg Ser Glu Ala Ser Val Tyr Leu Phe Arg Phe His
245 250 255
Gly Ala Ser Gly Ala Ser Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Glu Pro
260 265 270
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
275 280 285
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
290 295 300
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
305 310 315 320
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
325 330 335
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
340 345 350
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
355 360 365
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
370 375 380
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
385 390 395 400
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
405 410 415
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
420 425 430
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
435 440 445
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
450 455 460
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
465 470 475 480
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
485 490 495
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 20
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Siglec15-his
<400> 20
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Phe Val Arg Thr Lys Ile Asp Thr Thr Glu Asn Leu Leu
20 25 30
Asn Thr Glu Val His Ser Ser Pro Ala Gln Arg Trp Ser Met Gln Val
35 40 45
Pro Pro Glu Val Ser Ala Glu Ala Gly Asp Ala Ala Val Leu Pro Cys
50 55 60
Thr Phe Thr His Pro His Arg His Tyr Asp Gly Pro Leu Thr Ala Ile
65 70 75 80
Trp Arg Ala Gly Glu Pro Tyr Ala Gly Pro Gln Val Phe Arg Cys Ala
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Ser Glu Leu Cys Gln Thr Ala Leu Ser Leu His Gly
100 105 110
Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asn Pro Arg Arg Asn Asp Leu Ser Leu Arg
115 120 125
Val Glu Arg Leu Ala Leu Ala Asp Asp Arg Arg Tyr Phe Cys Arg Val
130 135 140
Glu Phe Ala Gly Asp Val His Asp Arg Tyr Glu Ser Arg His Gly Val
145 150 155 160
Arg Leu His Val Thr Ala Ala Pro Arg Ile Val Asn Ile Ser Val Leu
165 170 175
Pro Ser Pro Ala His Ala Phe Arg Ala Leu Cys Thr Ala Glu Gly Glu
180 185 190
Pro Pro Pro Ala Leu Ala Trp Ser Gly Pro Ala Leu Gly Asn Ser Leu
195 200 205
Ala Ala Val Arg Ser Pro Arg Glu Gly His Gly His Leu Val Thr Ala
210 215 220
Glu Leu Pro Ala Leu Thr His Asp Gly Arg Tyr Thr Cys Thr Ala Ala
225 230 235 240
Asn Ser Leu Gly Arg Ser Glu Ala Ser Val Tyr Leu Phe Arg Phe His
245 250 255
Gly Ala Ser Gly Ala Ser Thr His His His His His His His His
260 265 270
<210> 21
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cynomolgus Siglec15-his
<400> 21
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Phe Val Arg Thr Lys Ile Asp Thr Thr Glu Asn Leu Leu
20 25 30
Asn Thr Glu Val His Ser Ser Pro Ala Gln Arg Trp Ser Met Gln Val
35 40 45
Pro Ala Glu Val Ser Ala Ala Ala Gly Asp Ala Ala Val Leu Pro Cys
50 55 60
Thr Phe Thr His Pro His Arg His Tyr Asp Gly Pro Leu Thr Ala Ile
65 70 75 80
Trp Arg Ala Gly Glu Pro Tyr Ala Gly Pro Gln Val Phe Arg Cys Ala
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Ser Glu Leu Cys Gln Thr Ala Leu Ser Leu His Gly
100 105 110
Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asn Pro Arg Arg Asn Asp Leu Ser Leu Arg
115 120 125
Val Glu Arg Leu Ala Leu Ala Asp Asp Arg Arg Tyr Phe Cys Arg Val
130 135 140
Glu Phe Ala Gly Asp Val His Asp Arg Tyr Glu Ser Arg His Gly Val
145 150 155 160
Arg Leu His Val Thr Ala Ala Pro Arg Ile Ile Asn Ile Ser Val Leu
165 170 175
Pro Gly Pro Ala His Ala Phe Arg Ala Leu Cys Thr Ala Glu Gly Glu
180 185 190
Pro Pro Pro Ala Leu Ala Trp Ser Gly Pro Ala Leu Gly Asn Gly Ser
195 200 205
Ala Ala Val Pro Ser Ser Gly Gln Gly His Gly His Leu Val Thr Ala
210 215 220
Glu Leu Pro Ala Leu Asn His Asp Gly Arg Tyr Thr Cys Thr Ala Ala
225 230 235 240
Asn Ser Leu Gly Arg Ser Glu Ala Ser Val Tyr Leu Phe Arg Phe His
245 250 255
Gly Ala Ser Gly Ala Ser Thr His His His His His His His His
260 265 270
<210> 22
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse Siglec15-his
<400> 22
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Arg Arg Asp Ala Ser Gly Asp Leu Leu Asn Thr Glu Ala
20 25 30
His Ser Ala Pro Ala Gln Arg Trp Ser Met Gln Val Pro Ala Glu Val
35 40 45
Asn Ala Glu Ala Gly Asp Ala Ala Val Leu Pro Cys Thr Phe Thr His
50 55 60
Pro His Arg His Tyr Asp Gly Pro Leu Thr Ala Ile Trp Arg Ser Gly
65 70 75 80
Glu Pro Tyr Ala Gly Pro Gln Val Phe Arg Cys Thr Ala Ala Pro Gly
85 90 95
Ser Glu Leu Cys Gln Thr Ala Leu Ser Leu His Gly Arg Phe Arg Leu
100 105 110
Leu Gly Asn Pro Arg Arg Asn Asp Leu Ser Leu Arg Val Glu Arg Leu
115 120 125
Ala Leu Ala Asp Ser Gly Arg Tyr Phe Cys Arg Val Glu Phe Thr Gly
130 135 140
Asp Ala His Asp Arg Tyr Glu Ser Arg His Gly Val Arg Leu Arg Val
145 150 155 160
Thr Ala Ala Ala Pro Arg Ile Val Asn Ile Ser Val Leu Pro Gly Pro
165 170 175
Ala His Ala Phe Arg Ala Leu Cys Thr Ala Glu Gly Glu Pro Pro Pro
180 185 190
Ala Leu Ala Trp Ser Gly Pro Ala Pro Gly Asn Ser Ser Ala Ala Leu
195 200 205
Gln Gly Gln Gly His Gly Tyr Gln Val Thr Ala Glu Leu Pro Ala Leu
210 215 220
Thr Arg Asp Gly Arg Tyr Thr Cys Thr Ala Ala Asn Ser Leu Gly Arg
225 230 235 240
Ala Glu Ala Ser Val Tyr Leu Phe Arg Phe His Gly Ala Pro Gly Thr
245 250 255
Ser Thr His His His His His His His His
260 265
<210> 23
<211> 759
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human LRRC4C-Fc
<400> 23
Met Leu Asn Lys Met Thr Leu His Pro Gln Gln Ile Met Ile Gly Pro
1 5 10 15
Arg Phe Asn Arg Ala Leu Phe Asp Pro Leu Leu Val Val Leu Leu Ala
20 25 30
Leu Gln Leu Leu Val Val Ala Gly Leu Val Arg Ala Gln Thr Cys Pro
35 40 45
Ser Val Cys Ser Cys Ser Asn Gln Phe Ser Lys Val Ile Cys Val Arg
50 55 60
Lys Asn Leu Arg Glu Val Pro Asp Gly Ile Ser Thr Asn Thr Arg Leu
65 70 75 80
Leu Asn Leu His Glu Asn Gln Ile Gln Ile Ile Lys Val Asn Ser Phe
85 90 95
Lys His Leu Arg His Leu Glu Ile Leu Gln Leu Ser Arg Asn His Ile
100 105 110
Arg Thr Ile Glu Ile Gly Ala Phe Asn Gly Leu Ala Asn Leu Asn Thr
115 120 125
Leu Glu Leu Phe Asp Asn Arg Leu Thr Thr Ile Pro Asn Gly Ala Phe
130 135 140
Val Tyr Leu Ser Lys Leu Lys Glu Leu Trp Leu Arg Asn Asn Pro Ile
145 150 155 160
Glu Ser Ile Pro Ser Tyr Ala Phe Asn Arg Ile Pro Ser Leu Arg Arg
165 170 175
Leu Asp Leu Gly Glu Leu Lys Arg Leu Ser Tyr Ile Ser Glu Gly Ala
180 185 190
Phe Glu Gly Leu Ser Asn Leu Arg Tyr Leu Asn Leu Ala Met Cys Asn
195 200 205
Leu Arg Glu Ile Pro Asn Leu Thr Pro Leu Ile Lys Leu Asp Glu Leu
210 215 220
Asp Leu Ser Gly Asn His Leu Ser Ala Ile Arg Pro Gly Ser Phe Gln
225 230 235 240
Gly Leu Met His Leu Gln Lys Leu Trp Met Ile Gln Ser Gln Ile Gln
245 250 255
Val Ile Glu Arg Asn Ala Phe Asp Asn Leu Gln Ser Leu Val Glu Ile
260 265 270
Asn Leu Ala His Asn Asn Leu Thr Leu Leu Pro His Asp Leu Phe Thr
275 280 285
Pro Leu His His Leu Glu Arg Ile His Leu His His Asn Pro Trp Asn
290 295 300
Cys Asn Cys Asp Ile Leu Trp Leu Ser Trp Trp Ile Lys Asp Met Ala
305 310 315 320
Pro Ser Asn Thr Ala Cys Cys Ala Arg Cys Asn Thr Pro Pro Asn Leu
325 330 335
Lys Gly Arg Tyr Ile Gly Glu Leu Asp Gln Asn Tyr Phe Thr Cys Tyr
340 345 350
Ala Pro Val Ile Val Glu Pro Pro Ala Asp Leu Asn Val Thr Glu Gly
355 360 365
Met Ala Ala Glu Leu Lys Cys Arg Ala Ser Thr Ser Leu Thr Ser Val
370 375 380
Ser Trp Ile Thr Pro Asn Gly Thr Val Met Thr His Gly Ala Tyr Lys
385 390 395 400
Val Arg Ile Ala Val Leu Ser Asp Gly Thr Leu Asn Phe Thr Asn Val
405 410 415
Thr Val Gln Asp Thr Gly Met Tyr Thr Cys Met Val Ser Asn Ser Val
420 425 430
Gly Asn Thr Thr Ala Ser Ala Thr Leu Asn Val Thr Ala Ala Thr Thr
435 440 445
Thr Pro Phe Ser Tyr Phe Ser Thr Val Thr Val Glu Thr Met Glu Pro
450 455 460
Ser Gln Asp Glu Ala Arg Thr Thr Asp Asn Asn Val Gly Pro Thr Pro
465 470 475 480
Val Val Asp Trp Glu Thr Thr Asn Val Thr Thr Ser Leu Thr Pro Gln
485 490 495
Ser Thr Arg Ser Thr Glu Lys Thr Phe Thr Ile Pro Val Thr Asp Ile
500 505 510
Asn Ser Gly Ile Pro Gly Ile Asp Glu Val Met Lys Thr Thr Lys Glu
515 520 525
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
530 535 540
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
545 550 555 560
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
565 570 575
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
580 585 590
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
595 600 605
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
610 615 620
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
625 630 635 640
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
645 650 655
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
660 665 670
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
675 680 685
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
690 695 700
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
705 710 715 720
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
725 730 735
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
740 745 750
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
755
<210> 24
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of Siglec15-ch5G9
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Ile Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Cys Gly Ser Asp Thr Met His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Trp Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of Siglec15-ch5G9
<400> 25
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 26
<211> 503
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Siglec15-mouse Fc
<400> 26
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Phe Val Arg Thr Lys Ile Asp Thr Thr Glu Asn Leu Leu
20 25 30
Asn Thr Glu Val His Ser Ser Pro Ala Gln Arg Trp Ser Met Gln Val
35 40 45
Pro Pro Glu Val Ser Ala Glu Ala Gly Asp Ala Ala Val Leu Pro Cys
50 55 60
Thr Phe Thr His Pro His Arg His Tyr Asp Gly Pro Leu Thr Ala Ile
65 70 75 80
Trp Arg Ala Gly Glu Pro Tyr Ala Gly Pro Gln Val Phe Arg Cys Ala
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Ser Glu Leu Cys Gln Thr Ala Leu Ser Leu His Gly
100 105 110
Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asn Pro Arg Arg Asn Asp Leu Ser Leu Arg
115 120 125
Val Glu Arg Leu Ala Leu Ala Asp Asp Arg Arg Tyr Phe Cys Arg Val
130 135 140
Glu Phe Ala Gly Asp Val His Asp Arg Tyr Glu Ser Arg His Gly Val
145 150 155 160
Arg Leu His Val Thr Ala Ala Pro Arg Ile Val Asn Ile Ser Val Leu
165 170 175
Pro Ser Pro Ala His Ala Phe Arg Ala Leu Cys Thr Ala Glu Gly Glu
180 185 190
Pro Pro Pro Ala Leu Ala Trp Ser Gly Pro Ala Leu Gly Asn Ser Leu
195 200 205
Ala Ala Val Arg Ser Pro Arg Glu Gly His Gly His Leu Val Thr Ala
210 215 220
Glu Leu Pro Ala Leu Thr His Asp Gly Arg Tyr Thr Cys Thr Ala Ala
225 230 235 240
Asn Ser Leu Gly Arg Ser Glu Ala Ser Val Tyr Leu Phe Arg Phe His
245 250 255
Gly Ala Ser Gly Ala Ser Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Glu Pro
260 265 270
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
275 280 285
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
290 295 300
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
305 310 315 320
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
325 330 335
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
355 360 365
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
370 375 380
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
385 390 395 400
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
405 410 415
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
420 425 430
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
435 440 445
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
450 455 460
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
485 490 495
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
500
<210> 27
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for A2A5C7E8
<400> 27
gaagtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggata cagctttacc acctactgga tcagctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatgggtttg attgatccta gtgactctta taccaactac 180
agtccgtcct tccaaggcca cgtcaccatc tcaactgaca agtccatcag cactgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagagggggt 300
tactatggtt cggaagagga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 28
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for A2A5C7E8, A2A5C7E8-2 and A2A5C7E8-3
<400> 28
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagccggt tagcctggtt ccagcagaaa 120
tctggccagg ctcccagact cctcatcttt gatgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaatt caaa 324
<210> 29
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for A1E10G7H9
<400> 29
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggcattg ggtccgccag 120
cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctatc atagtgggaa caccaactac 180
aaaccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtggaca agtccaagaa ccagttctcc 240
ctgaagctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtct attattgtgc gagagacgag 300
ggcaatggct ggtccaatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tca 363
<210> 30
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for A1E10G7H9
<400> 30
gaaaatgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctctgt ctccagggga aagagtcacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta tcagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggtt cctcatctat ggtgcatccg gcggggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 31
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 31
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993
<210> 32
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 32
cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg ttag 324
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR1 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1A7
<400> 33
Asn Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR2 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1H7
<400> 34
Asp Ile His Pro Gly Ile Asn Tyr Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR3 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1H7
<400> 35
Val Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Tyr Ile Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR1 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1H7
<400> 36
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR2 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1H7
<400> 37
Ala Thr Ser Asn Leu Thr Ser
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR3 for mouse B2D7H7A3C1, B2G12H3E8 and B2H2H1H7
<400> 38
Gln Gln Trp Asn Ser Lys Pro Trp Thr
1 5
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse B2D7H7A3C1
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile His Pro Gly Ile Asn Tyr Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Gly Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Tyr Ile Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse B2G12H3E8
<400> 40
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Val Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile His Pro Gly Ile Asn Tyr Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Gly Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Tyr Ile Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse B2H2H1H7
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile His Pro Gly Ile Asn Tyr Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Gly Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Tyr Ile Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse B2D7H7A3C1 and B2G12H3E8
<400> 42
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Leu Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Thr Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Trp Asn Ser Lys Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Ser Lys Leu Glu Ile Arg
100 105
<210> 43
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse B2H2H1H7
<400> 43
Gln Ile Ile Leu Ser Gln Ser Pro Ala Leu Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Thr Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Trp Asn Ser Lys Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Ser Arg Leu Glu Ile Arg
100 105
Claims (28)
- Siglec15에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,
상기 항체는
(i) VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, 상기 VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역은 SEQ ID NOs: 1, 2, 3의 아미노산 서열을 각각 포함하되, SEQ ID NOs: 2에서 X1은 D이고 X2는 K이거나, X1은 D이고 X2는 Q이거나, 또는 X1은 E이고 X2는 Q인, 중쇄 가변 영역; 및
(ii) VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, 상기 VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역은 SEQ ID NO: 4, 5, 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는, 경쇄 가변 영역
을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
VH CDR2 영역은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1은 D이고 X2는 K인, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
(a) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(b) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체. - 제3항에 있어서,
중쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1은 D이고 X2는 K인, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
IgG1, IgG2, 또는 IgG4 이소형인, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
중쇄 가변 영역에 연결된, SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
인간 카파 또는 인간 람다 경쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
경쇄 가변 영역에 연결된, SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체. - Siglec15에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,
상기 항체는
SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하되, 상기 서열에서 X1은 D이고 X2는 K이거나, X1은 D이고 X2는 Q이거나, 또는 X1은 E이고 X2는 Q인, 중쇄 가변 영역, 및
SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는, 단리된 항체. - 제9항 에 있어서,
중쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1은 D이고 X2는 K인, 단리된 항체 . - 제9항에 있어서,
중쇄 가변 영역에 연결된, SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역, 및
경쇄 가변 영역에 연결된, SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역
을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
항체가 마우스, 인간, 키메라 또는 인간화 항체인, 단리된 항체. - 제1항에 있어서,
세포독성제, 독소 또는 방사성동위원소에 접합된, 단리된 항체. - (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역; 또는
(b) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄
를 암호화하는 폴리뉴클레오티드. - 제14항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 하기를 포함하는, 단리된 숙주 세포:
(a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역; 또는 (b) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄
를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;
(b) 상기 (a)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;
(c) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 또는
(d) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터. - Siglec15에 특이적으로 결합하는 항체의 생산 방법으로서,
상기 방법은
(a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;
(b) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드;
(c) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터; 또는
(d) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는 단리된 숙주 세포를 적절한 조건에서 배양하여 항체가 생성되도록 하는 단계
를 포함하는, 항체의 생산 방법. - 하기 (i) 내지 (iv):
(i) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체;;
(ii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역; 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄
를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;;
(iii) 상기 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;;
(iv) (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;
(b) 상기 (a)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;
(c) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 또는
(d) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는, 단리된 숙주 세포
중 어느 하나, 및
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는, 개체에서 암의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 방법은 상기 약제학적 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제19항에 있어서,
암이 고형 종양인, 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서,
고형 종양이 비소세포 폐암, 난소암, 흑색종, 결장직장암, 유방암, 자궁내막암, 또는 편평 세포 암종인, 약제학적 조성물. - 하기 (i) 내지 (iv):
(i) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체;;
(ii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역; 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄
를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;;
(iii) 상기 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;;
(iv) (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;
(b) 상기 (a)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;
(c) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 또는
(d) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는, 단리된 숙주 세포
중 어느 하나, 및
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는, 개체에서 골 손실을 억제하거나 골 질량을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물. - (a) 필요 개체에서 암의 치료;
(b) 개체의 골 손실 억제; 또는
(c) 개체의 골 질량 증가
용 약제의 제조 방법으로서,
상기 방법은
하기 (i) 내지 (iv):
(i) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체;;
(ii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역; 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄
를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;;
(iii) 상기 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;;
(iv) (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드;
(b) 상기 (a)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;
(c) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 또는
(d) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 또는 중쇄를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는, 단리된 숙주 세포
중 어느 하나를 첨가하는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 제23항에 있어서,
암이 고형 종양인, 방법. - 제24항에 있어서,
고형 종양이 비소세포폐암, 난소암, 흑색종, 결장직장암, 유방암, 자궁내막암 또는 편평 세포 암종인, 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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