KR20010012333A - 아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물 및 이를 아쥬반트와 면역작동체로 사용하는 방법 - Google Patents

아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물 및 이를 아쥬반트와 면역작동체로 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

아쥬반트 및 면역작동체인 아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물이 개시되고 특허청구되었다. 이 화합물은 글리코스 사슬 내에 아미노알킬(아글리콘) 기와 함께 2-디옥시-2-아미노 글루코스를 갖는다. 화합물은 글루코스아민 상의 4번 또는 6번 탄소에서 포스포릴화되고 3개의 3-알카노일옥시알카노일 잔기로 구성된다. 이 화합물은 세포질분열 생성을 촉진하고 매크로파지를 작동시킬 뿐만 아니라 면역화된 동물 내에서 항체 생성을 증대한다. 아쥬반트 및 면역작동체로 사용하는 방법 또한 개시되어있다.

Description

아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물 및 이를 아쥬반트와 면역작동체로 사용하는 방법{AMINOALKYL GLUCOSAMINE PHOSPHATE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ADJUVANTS AND IMMUNOEFFECTORS}
체액 면역 및 세포-매개 면역은 포유류 면역 반응의 두 주요 줄기이다. 체액 면역은 외부 항원에 대한 항체의 생성을 포함한다. 항체는 B-림프구(B-lymphocytes)에 의해 생산된다. 세포-매개 면역은 외부 항원을 포함하는 감염 세포들에 작용하거나 다른 세포를 자극하여 감염 세포들에 작용하는 T-림프구(T-lymphocytes)의 활성화를 포함한다. 상기 포유류 면역 시스템의 양 줄기는 질병을 물리치는 데 중요하다. 체액 면역은 박테리아 병원균들에 대한 방어의 주요 노선이 된다. 바이러스 질병의 경우에 있어서, 세포파괴 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes ; CTLs)는 보호 면역을 위해 중요하다. 효과적인 백신은 면역 시스템의 양 줄기를 모두 자극하여 질병으로부터 보호한다.
백신은 숙주가 보호 면역 반응을 일으키도록 질병 유발 약제로부터의 외래 항원을 숙주에 제공한다. 종종 백신 항원은 질병을 유발하는 미생물의 사망하거나 약독화된 형태이다. 이러한 죽거나 약독화된 백신 내의 비-필수 성분 및 항원의 존재는 화학적 및 재조합 기술을 이용하여 잘-정의된 합성 항원을 발전시키는 것을 포함하여 백신 성분을 정련하기 위한 주목할만한 노력을 촉구해왔다. 그러나, 미생물 백신의 정련 및 단순화는 효능에 있어서의 감소를 수반하여 왔다. 잠재적으로 해로운 오염을 피함에도 불구하고, 낮은 분자량을 갖는 합성 항원은 그 자체가 그리 면역유전적이지 않다. 이러한 관찰 결과는 조사자들이 백신 조성물에 아쥬반트를 첨가하여 정련된 백신 성분의 활성을 강화하도록 유도해왔다.
최근까지는, 미합중국내에서 인간에게 사용할 수 있도록 인증받은 유일한 아쥬반트는 명반(alum)뿐인데, 이는 백신 항원들이 제형화될 수 있는 한 기의 알루미늄 염(예를 들어, 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄 인산염)을 말한다. 명반같은 특이한 캐리어들은 매크로파지에 의해 용해할 수 있는 항원의 흡수, 처리 및 표시를 증진한다. 그러나, 명반은 부작용이 있으며 체액 (항체) 면역만을 강화시킨다.
효과적인 아쥬반트는 백신이 투여된 동물 내에서 체액 및 세포 면역 반응을 증가시킨다. 더욱이, 아쥬반트는 숙주의 자연 면역 반응을 강화시키고 숙주 시스템에 부담을 주지 않아야 한다. 안정적이고 제조하기 쉬우며 외부 상황에 구애받지 않는 잘-정의된 합성 아쥬반트는 이런 조건을 만족시킨다
Bulusu et al. 1992, Ikeda et al. 1993, Shimizu et al. 1994, Shimizu et al. 1995, Miyajima. 그러나, 아쥬반트 성질을 갖도록 조제되고 시험을 거친 화합물은 종종 독성을 갖고, 불안정하고 및/또는 미흡한 면역촉진 효과를 갖는다.
효과적인 아쥬반트의 발견 및 발전은 백신의 효능 및 안전성을 개선하기 위해 중요하다. 아쥬반트는 합성 펩티드 및 탄수화물 항원에 충분한 면역원성을 주어 합성 백신 접근이 성공하도록 한다. 아직 면역조정 효과의 효능이 있는 신규한 화합물에 대한 연구가 더 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 아쥬반트 및 면역작동체(immunoeffectors)인 아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물(aminoalkyl glucosamine phosphate compounds ; AGPs)이다. 아미노알킬(아글리콘 ; aglycon) 기는 글리코사이드적으로 2-디옥시-2-아미노-α-D-글루코피라노스(2-deoxy-2-amino-α-D-glucopyranose)(글루코스아민)에 연결되어 특허청구된 분자의 기본 구조를 형성한다. 상기 화합물은 글루코스아민상의 4번 또는 6번 탄소에 포스포릴화되었다. 더욱이, 상기 화합물은 세 개의 3-알카노일옥시알카노일(3-alkanoyloxyalkanoyl) 잔기을 갖는다.
본 발명의 화합물은 면역화된 동물 내 항체 생성을 증가시켜 세포질 생성을 촉진시키고 매크로파지를 활성화하는 면역작동체 분자이다. 본 발명에 관해, 이들 화합물을 아쥬반트 및 면역작동체로 사용하는 방법이 개시되어있다.
본 발명의 화합물은 아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물(aminoalkyl glucosamine phosphate compounds ; AGPs)인 아쥬반트 및 면역작동체 분자이다. 상기 화합물은 아미노알킬(아글리콘 ; aglycon) 기와의 글루코스 결합내에 2-디옥시-2-아미노-α-D-글루코피라노스(2-deoxy-2-amino-α-D-glucopyranose)(글루코스아민)를 포함한다. 상기 화합물은 글루코스아민상의 4 또는 6탄소에 포스포릴화되었고 세 개의 알카노일옥시알카노일(alkanoyloxyalkanoyl) 잔기을 갖는다.
본 발명의 화합물은 화학식 1에 의해 일반적으로 기술된다.
여기서 X는 산소 혹은 황 원자를 나타내고, Y는 산소 원자 또는 NH 기를 나타내며, "n", "m", "p" 및 "q"는 0에서 6까지의 정수이고, R1, R2, 및 R3는 7내지 16의 탄소 원자를 갖는 노말 지방 아실(acyl) 잔여물을 나타내며, R4및 R5는 수소 또는 메틸이고, R6및 R7은 수소, 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alcoxy), 포스포노(phosphono), 포스포녹시(phosphonoxy), 설포(sulfo), 설폭시(sulfooxy), 아미노(amino), 메르캅토(mercapto), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 포르밀(formyl) 또는 카르복시(carboxy) 및 에스테르 및 그에 따른 아미드들이다; R8및 R9은 포스포노(phosphono) 또는 수소이다. 노말 지방 아실(acyl) 잔기이 부착되어 있는 3' 스테레오젠 중심은 R 또는 S로 구성되나, 바람직하게는 R이다. R4및 R5가 부착되어 있는 탄소 원자의 입체화합물은 R 또는 S일 수 있다. 모든 입체이성체, 이성질체 및 부분입체이성질체 모두, 및 그 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 헤테로원자 X는 산소 또는 황일 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, X는 산소이다. 분자의 안정성이 X에서의 치환에 영향을 받을 수 있음에도 불구하고, 이들 치환물과 분자들의 면역조정 활성(immunomodulating activity)은 변화되리라 생각되지 않는다.
헤테로원자 X와 아글리콘 질소 원자사이의 탄소 원자는 변수 "n" 및 "m"에의해 결정된다. 변수 "n" 및 "m"은 0에서 6까지의 정수이다. 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로원자 X와 아글리콘 질소 원자사이의 탄소 원자의 총 수는 약 2내지 6이고 가장 바람직하게는 약 2내지 4이다.
본 발명의 화합물은 포스포릴화된 아미노알킬 글루코스아민 화합물(aminoalkyl glucosamine compounds)이다. 화합물은 글루코스아민 고리상의 4번 및 6번의 위치(R8및 R9)에서 포스포릴화될 수 있고, 이들 위치중 적어도 하나에서 포스포릴화될 때 가장 효과적이다. 바람직한 실시예에 있어서, R8은 포스포노(phosphono)이고, R9는 수소이다.
본 발명의 화합물은 헥사아실화되는데(hexaacylated), 이는 6개의 지방산 잔기을 모두 포함한다. 아미노알킬 글루코스아민 부분(moiety)은 글루코스아민 유니트의 2-아미노 및 3-하이드록실 기와 아글리콘 유니트의 아미노기에서 3-하이드록시알카노일(3-hydroxyalkanoyl) 잔기에 의해 아실화된다. 화학식 1에 있어서, 이들 세 위치는 3-하이드록시테트라데카노일(3-hydroxytetradecanoyl) 부분(moieties)로 아실화된다. 한편, 상기 3-하이드록시테트라데카노일(3-hydroxytetradecanoyl)의 잔기은 노말 지방산(R1-R3)으로 치환되고, 세 개의 3-n-하이드록시테트라데카노일(3-n-hydroxytetradecanoyl) 또는 총 6개의 지방산을 제공한다.
노말 지방산(R1-R3)의 사슬 길이는 대략 7부터 16까지의 탄소일 수 있다. 바람직하게는 R1-R3가 대략 9부터 14까지의 탄소이다. 이들 노말 지방산의 사슬 길이는 같거나 다를 수 있다. 단지 노말 지방산에 대해서만 서술하지만, 본 발명의 화합물상의 R1-R3에서 치환된 불포화 지방산(즉, 이중 또는 삼중 결합을 갖는 지방산 부분(moiety))은 생물학적으로 활성인 분자를 생성할 수 있다. 더욱이, 3-하이드록시알카노일(3-hydroxyalkanoyl) 잔기의 사슬 길이에 있어서 약간의 조정으로는 생물학적 활성에 현저히 영향을 주지는 않는다.
본 발명의 화합물은 면역화된 동물내에서 항체의 생성을 강화하고, 세포질 생성을 촉진하며 세포파괴 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte) 반응을 포함한 세포-매개 면역 반응을 촉진하는 아쥬반트 및 면역작동체이다. 각각의 면역 반응에 효과적인 방법에 있어서, 본 발명의 화합물을 주사 및 섭취를 위하여 제약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 제형할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "제약학적으로 허용가능한 캐리어"는 활성 성분의 면역조정 활성을 방해하지 않고 투여된 환자에 대한 독성이 없는 매질을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 캐리어는 유중수(oil-in-water) 또는 수중유 에멀젼, 수성 조성물, 리포솜, 마이크로비드(microbeads) 및 마이크로좀(microsomes)이다.
비경구, 예를 들어, 복막내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 제형은 후술하는 바람직한 캐리어를 포함한다. 바람직한 실시예의 피하 사용을 위한 캐리어는 USP 주사액내에 염수 용액으로 완충처리된 인산염(phosphate buffered saline ; PBS) 및 0.01-0.1% 트리에탄올아민을 포함한다. 근육내 주사를 위하여 적합한 캐리어는 10% USP 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 5% 덱스트로제와 같은 인정된 밸런스 등장 용액을 포함한다. 정맥내 사용을 위한 바람직한 캐리어의 실시예는 10% USP 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 밸런스 USP 주사액을 포함한다. 다른 인정된 캐리어는 0% USP 에탄올 및 USP 주사액을 포함한다; 또 다른 인정된 캐리어는 USP 주사액내의 0.01-0.1% 트리에탄올아민이다. 제약학적으로 허용된 비경구 용매는 활성 성분을 제거하지않는 5 미크론 필터를 통해 여과된 용액 또는 분산액(dispersion)을 제공한다.
점막 표면을 통해 투여하기 위한 캐리어의 종류는 특정한 경로에 좌우된다. 구강으로 투여되었을때에는, 매니톨(mannitol), 스타치(starch), 락토오스(lactose), 마그네슘 스테아레이트(stearate), 나트륨 사카라이드(saccaride), 셀룰로스(cellulose), 마그네슘 카보네이트 및 유사물질이 매니톨(mannitol)과 함께 바람직하다. 비강으로 투여되는 경우에는, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리콜스, 수크라제, 및/또는 메틸셀룰로스, 및 벤잘코늄 클로라이드, EDTA와 같은 방부제가 사용될 수 있고, 이 때 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하는 것이 바람직하며, 흡입을 통하여 투여될 경우에 적합한 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리콜스, 메틸셀룰로스, 방어 약제, 및 방부제이고, 이 때 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 개체의 면역 반응을 실행시키거나 강화시키는 "유효량"이 개체에 투여된다. 본원에 사용된 "효과적인 양"은 부형약 또는 음성 대조군 상에 반응을 보이는 양이다. 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 정확한 투여량은 사용된 특이한 AGP, 투여 경로, 제약학적 조성물, 및 환자에 따라 다르다. 예를 들면, 피하로 투여되어 항체 반응을 강화할 때에, 사용하는 AGP의 양은 전형적인 70kg 성인 환자에 대해 1내지 250㎍가량, 바람직하게는 2.5내지 50㎍이다.
백신 조성물에 있어서, 본 발명의 AGPs는 인간을 포함하는 온혈동물에게 항원과 함께 투여된다. 바람직한 반응을 이끌어내기 위해 투여되어야 하는 항원의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정되며, 투여된 항원의 형태, 투여 경로 및 면역 스케쥴에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 21일 간격으로 쥐에 0.2㎍의 파상풍 독소를본 발명의 화합물과 함께 피하로 투여하는 면역화 과정에 의해 항원에 대한 점막 면역 반응이 나타났다.
본 발명의 화합물을 N-아실록시아실레이트화되거나(N-acyloxyacylated) N-보호 아미노알카놀(aminoalkanol) 또는 아미노알칸에티올(aminoalkanethiol)(아글리콘(aglycon) 유니트)가 적합하게 보호된 및/또는 3-O-아실록시아실레이트화된(3-O-acyloxyacylated) 글루코스아민과 커플링되어 합성된다. 본 발명의 화합물을 조제하는 하나의 바람직한 방법에 있어서(개략도 1), 하나의 N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(trichliroethoxycarbonyl)(Troc))-보호 글리코실(glycosyl) 할로겐화물(halide) 1 (Z=F,Cl,Br)은 글리코시드(glycoside) 매개체를 제공하는 수은 또는 은 염을 첨가하여 코니그-크노(Koenigs-Knorr) 형 반응을 통해 N-[(R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일(alkanoyloxytetradecanoyl)]아미노알카놀(aminoalkanol) 또는 아미노알칸에티올(aminoalkanethiol) 2(적합하게 보호된 형태에서는 R6및 R7을 가짐)와 커플링한다. 바람직하게는, 상기 글루코스아민 유니트 1은 애노머릭(anomeric) 염소 원자 (Z= Cl)를 갖고, 커플링된 촉매는 은 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate)이다. 매개체 3은 아글리콘 유니트 2와 N-Troc-보호 글리코실 아세테이트(Z=QAc) 또는 관련된 활성화 유도체를 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 같은 루이스 산을 첨가하여 커플링함에 의해 또한 조제될 수 있다. "활성화됨"에 의해 적합한 이동가능 이탈기 "Z"가 글루코스아민 유니트의 애노머릭(anomeric) 중심체에 부착된다. 글루코스아민 유니트 1은 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일(alkanoyloxytetradecanoyl) 잔기, 및 6-하이드록실 및 4-인산염 부분(moiety) 상의 보호기를 포함한다. 인산염 기를 위한 전형적인 보호기는 페닐, 벤질, 및 o-크실릴(xylyl)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 인산염 기를 두 개의 페닐기로 보호한다. 6번 위치를 때때로 통상적으로 사용되는 실릴(sylyl), 벤질(benzyl), 또는 벤질옥시메틸 에스테르 또는, 선택적으로, 알킬 카보네이트와 같은 당 화학물질의 보호기에 의해 보호할 수 있다. 상기 6-하이드록실기를 바람직하게는 한 개의 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(TCBOC)로 보호한다.
생성물 3과 커플링된 코니그-크노(Koenigs-Knorr) 내 트리클로로에틸-기반의 보호기에서 아연을 제거하고 글루코스아민 질소에 선택적으로 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노(alkanoyloxytetradecanoic) 산 4가 헥사아실레이트화된 유도체 5를 제공하는 적합한 커플링 시약을 첨가하여 아실레이트화한다. 5내의 남아있는 보호기를 이후에 팔라듐(palladium) 또는 플라티늄(platinum) 촉매를 첨가하여 촉매적 수소화하거나 또는 화학식 1의 화합물을 제공하는 다른 적합한 수단에 의해 분열한다.
글리코실 공여체 1의 합성에 적합한 시작 물질은 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸2-아미노-2-디옥시-4, 6-O-이소프로필라딘(isopropylidene)-β-D-글루코피라노시드(glucopyranoside)인데, 이는 공지된 방법을 사용하여 시중에 판매되는 D-글루코스아민(glucosamine) 염화수소로 조제될 수 있다. 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸 글리코시드(glucoside) 시작 물질이 글리코실(glucosyl) 공여체 1로 전환되는 것은 당업계에 공지된 방법 또는 이에 의해 본원에 기재된 변형된 방법에 의해 가능하다. 아글리콘(aglycon) 유니트 2를 적합한 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노익(alkanoyloxytetradecanoic) 산 4를 첨가한, 시판되는 시작 물질중 하나인 N-아실록시아실화(acyloxyacylation), 또는 화학 문헌에 공지된 방법에 의해 수득되는 시작 물질중 하나인 N-아실록시아실화(acyloxyacylation)에 의해 조제할 수 있다. 선택적으로, 2내의 N-아실록시아실(acyloxyacyl) 잔기을 적합한 아민 보호기로 대체될 수 있는데, 이 보호기는 후술하는 바람직한 실시예 2에 기술된 바와 같이 커플링 반응 이후에 제거된다.
본 발명의 화합물을 조제하는 두 번째 바람직한 방법에 있어서(개략도 2), (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일(alkanoyloxytetradecanoyl) 및 인산염 기를 글루코스아민(glucosamine) 및 아글리콘(aglycon) 유니트에 삽입하는 과정을 아미노(amino) 및 하이드록실(hydroxyl) 기의 화학적 차이에 맞는 N- 및 O-보호기를 사용하는 글리코실화(glycosylation)(커플링) 반응 이후에 수행한다. 바람직하게는, N-Troc-보호된 글리코실(glycosyl) 공여체 6을 적합한 촉매를 가하여 N-알릴옥시카르보닐(allyloxycarbonyl ; AOC)-보호된 아미노알카놀(aminoalkanol) 또는 티올(thiol) 7과 커플링함으로써 아미노알킬(aminoalkyl) β-글리코시드(glycoside) 8을 제공한다. 가장 바람직하게는, 글리코실(glycosyl) 공여체 6이 애노머릭(anomeric) 아세톡시(acetoxy)기(Z=QAs)를 갖고, 커플링 촉매로 보론 트리플루오라이드 에테레이트(boron trifluoride etherate)를 사용하는 것이다. 다른 아글리콘(aglycon) 아미노(amino)기에 대한 N-보호기는 t-부틸(butyl)(t-BOC), 벤질(benzyl)(Cbz), 2,2,2-트리클로로에틸(trichloroethyl)(Troc), 및 9-플루오르에닐메틸(fluorenylmethyl)(Fmoc)과 같이 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 카르바메이트(carbamates)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
커플링 생성물 8 및 아세테이트 기의 염기-유도 분열과 당업계에 공지된 표준 조건하의 4,6-아세토나이드(acetonide) 제형에 의해 매개체 9를 제공한다. (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노(alkanoyloxytetradecanoic) 산 4와 9의 3-O-아실화(Acylation) 과정을 아글리콘(aglycon) N-AOC 기의 팔라듐(palladium)(0)을 배지로한 제거 과정 후에 수행하고, (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노(alkanoyloxytetradecanoic) 산 4와의 N-아실화(acylation)에 의해 매개체 10을 제공한다. 아세토나이드(acetonide) 하이드롤리시스(hydrolysis) 및 글리코실(glycosyl) 공여체 1의 조제를 위해 본원에 기재된 4- 및 6-위치에서의 염수화 과정에 의해 매개체 3(Y=O)을 제공하고, 이후에 개략도 1과 같은 처리과정을 거쳐 일반적인 화학식 1의 화합물을 제공하게 된다.
본 발명은 후술하는 실시예 및 테스트 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 이에 권리범위가 제한되지 않으며, 이는 단지 설명을 위한 것이다. (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일(alkanoyloxytetradecanoyl) 기 및 인산염 기를 글루코스아민(glucosamine) 및 아글리콘(aglycon) 유니트에 삽입하는 과정은 개략도 1 및 2 또는 후술하는 실시예에 있어서 반드시 수행되어야 하는 것이 아님을 인지하여야 한다.
[개략도 1]
[개략도 2]
실시예 1-29는 본 발명의 AGP 화합물을 만드는 방법을 서술한다. 테스트 실시예 1-7은 이들 화합물의 면역원성을 결정하기위해 수행하는 분석에 대하여 기술하고 있다. 표 1은 이들 실시예에 있어서 각 화합물에 대한 화학 조성물 및 실험 참조 번호를 나열한다.
실시예 참조번호 R1-R3 n p R6 q R7
1 - - - - - - -
2 B1* n-C13H27CO 0 1 OH 0 H
3 B2** n-C13H27CO 0 1 OH 0 H
4 B3 n-C11H23CO 0 1 OH 0 H
5 B4 n-C10H21CO 0 1 OH 0 H
6 B5 n-C9H19CO 0 1 OH 0 H
7 B6*** n-C9H19CO 0 1 OH 0 H
8 B7 n-C8H17CO 0 1 OH 0 H
9 B8 n-C6H13CO 0 1 OH 0 H
10 B9 n-C9H19CO 1 1 OH 0 H
11 B10 n-C9H19CO 0 2 OH 0 H
12 B11 n-C13H27CO 0 0 CO2H 0 H
13 B12 n-C11H23CO 0 0 CO2H 0 H
14 B13 n-C10H21CO 0 0 CO2H 0 H
15 B14** n-C9H19CO 0 0 CO2H 0 H
16 B15* n-C9H19CO 0 0 CO2H 0 H
17 B16 n-C8H17CO 0 0 CO2H 0 H
18 B17 n-C7H15CO 0 0 CO2H 0 H
19 B18 n-C6H13CO 0 0 CO2H 0 H
20 B19 n-C13H27CO 0 0 H 0 H
21 B20 n-C9H19CO 0 0 H 0 H
22 B21 n-C13H27CO 1 0 H 0 H
23 B22 n-C13H27CO 2 0 H 0 H
24 B23 n-C13H27CO 4 0 H 0 H
25 B24 n-C13H27CO 0 0 CONH2 0 H
26 B25 n-C9H19CO 0 0 CONH2 0 H
27 B26 n-C13H27CO 0 0 CO2Me 0 H
28 B27 n-C13H27CO 0 0 H 1 CO2H
29 B28 n-C9H19CO 1 0 H 1 CO2H
모든 실시예에 대해: X=Y=O; R4=R5=H; m=0; R8=포스포노(phosphono); R9=H.
*R5가 부착되어 있는 탄소 원자의 입체화학물은 S이다.
**R5가 부착되어 있는 탄소 원자의 입체화학물은 R이다.
***R8은 H이고, R9는 포스포노(phosphono)이다.
실시예 1
(R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노익(alkanoyloxytetradecanoic) 산(4)의 조제.
(1) MeOH(100mL) 내 메틸 3-옥소테트라데카노에이트(methyl 3-oxotetradecanoate)(19g, 0.074mol) 용액에서 아르곤(argon)을 살포(15분)하여 가스를 제거하였다. [(R)-Ru(Binap)Cl]2·NEt3촉매(0.187g, 0.111 mmol) 및 2N 수성 HCl(0.5mL)를 첨가하였고 그 결과 생성된 혼합물을 18시간 동안 60 psig 및 40-50℃에서 수소화하였다. 상기 반응물을 헥산(hexanes)(250mL)으로 희석하여, 실리카겔의 짧은 칼럼을 통하여 여과하고, 농축하였다. 상기 과정에 의한 생성물을 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)(THF; 200mL)에 용해하여, 2.4N 수성 LiOH(83mL, 0.2mol)으로 처리하고 상온에서 4시간 동안 강하게 교반하였다. 상기 과정에 의해 도출된 현탁액을 에스테르(200mL) 및 1N 수성 HCl(200mL)사이에서 분할하여 층으로 나누었다. 수성층을 에스테르(100mL)로 추출하여, 상기 에스테르 추출 결합물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 이에 의한 하이드록시(hydroxy) 산을 가열한 아세토니트릴(acetonitrile)(250mL)로 용해하여, 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine)(DCHA; 17mL, 0.085mol)으로 처리하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 냉각에 의해 결정화하고, 회수하고 아세토니트릴(acetonitrile)(650mL)로 재결정화하여 28.9g(91%)의 디시클로헥실암모늄(dicyclohexylammonium)(R)-3-하이드록시테트라데카노에이트(hydroxytetradecanoate)를 무색의 고체 형태로 얻는다:
(2) 상기 (1)에서 조제된 화합물(50g, 0.117mol) 및 EtOAc(2.3L)내 2,4'-디브로모아세토페논(dibromoacetophenon)(39g, 0.14mol)의 혼합물을 트리에틸아민(triethylamine)(19.6mL, 0.14mol)에 첨가하여, 이에 의해 도출된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 풍성하게 형성된 침전물을 회수하고 따뜻한 EtOAc(3×400mL)로 빻았다. 상기 분말 결합물 및 여과물을 1M HCl 수용액으로 세정하여, NaCl 수용액으로 포화하고 건조하였다(Na2SO4). 감압된 상태에서 휘발성 물질을 제거하고 수득된 생성물을 EtOAc-헥산(hexanes)으로부터 결정화하여 47.2g(91%)의 (R)-3-하이드록시테트라데카노(hydroxytetradecanoic) 산 p-브로모펜아실(bromophenacyl) 에스테르를 무색의 고체 형태로 얻는다:
(3) 상기 (2)에서 조제된 화합물(4.6g, 10.4mmol)을 4-디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)(0.12g, 1.0mmol)을 포함하는 CH2Cl2(50mL) 및 피리딘(pyridine)(5mL, 62mmol)에 첨가한 용액을 상온에서 미리스토일(myristoyl) 염소(3.1mL, 11.4mmol)로 처리하였다. 상온에서 5시간동안 교반한 후 MeOH(0.5mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 잔여물을 Et2O(150mL)와 냉각된 10% HCl(50mL) 수용액사이에서 분할하여 층으로 나누었다. 상기 에테르 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 수득된 잔여물을 실리카겔의 짧은 패드상에서 5% EtOAc-헥산(hexanes)으로 정제하였다. 디에스테르(diester)를 AcOH(42mL)에 용해하여 60℃에서 1시간 주기로 하여 아연 분진(-6g, 90mmol)의 동일한 세 부분으로 처리하였다. 60℃에서 다시 한시간에 지난 후에, 냉각된 반응 혼합물을 초음파처리하고(5분),셀라이트(Celite)로 여과 후 농축하였다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 5% EtOAc-헥산(hexanes)으로 정제하여 4.17g(82%)의 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노(tetradecanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같은 방법으로, 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(2.5g, 5.68mmol)에 CH2Cl2(60mL) 내 피리딘(pyridine)(0.57mL, 7.0mmol)을 첨가하여 라우로일(lauroyl) 염소(1.45mL, 6.25mmol)로 아실화한 다음, AcOH(40mL) 내 아연(9.3g, 142mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노(dodecanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
(5) 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(2.5g, 5.68mmol)의 용액을 CH2Cl2(60mL) 내 비데카노(undecanoic) 산(1.16g, 6.25mmol) 및 EDC MeI(2.08g, 7.0mmol)로 처리하여 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같이 AcOH(40mL) 내 아연(9.3g, 142mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노(undecanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
(6) 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같은 방법으로, 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(4.4g, 10mmol)에 CH2Cl2(100mL) 내 피리딘(pyridine)(1.2mL, 15.0mmol)을 첨가하여 데카노일(decanoyl) 염소(1.45mL, 6.25mmol)로 아실화한 다음, AcOH(60mL) 내 아연(16.4g, 250mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노(decanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
(7) 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같은 방법으로, 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(2.5g, 5.68mmol)에 CH2Cl2(60mL) 내 피리딘(pyridine)(0.57mL, 7.0mmol)을 첨가하여 라우로일(lauroyl) 염소(1.13mL, 6.25mmol)로 아실화한 다음, AcOH(40mL) 내 아연(9.3g, 142mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노(nonanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
(8) 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같은 방법으로, 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(2.5g, 5.68mmol)에 CH2Cl2(60mL) 내 피리딘(pyridine)(0.57mL, 7.0mmol)을 첨가하여 라우로일(lauroyl) 염소(1.07mL, 6.25mmol)로 아실화한 다음, AcOH(40mL) 내 아연(9.3g, 142mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-옥타노일옥시테트라데카노(octanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
(9) 실시예 1-(3)에 서술된 것과 같은 방법으로, 상기 실시예 1-(2)에서 조제된 화합물(2.5g, 5.68mmol)에 CH2Cl2(60mL) 내 피리딘(pyridine)(0.57mL, 7.0mmol)을 첨가하여 라우로일(lauroyl) 염소(0.97mL, 6.25mmol)로 아실화한 다음, AcOH(40mL) 내 아연(9.3g, 142mmol)으로 탈보호하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노(heptanoyloxytetradecanoic) 산을 무색의 유제 형태로 얻는다:
실시예 2 (B1)
의 조제
(1) CHCl3(300mL) 내 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸(ethyl) 2-아미노(amino)-2-디옥시(deoxy)-4,6-O-이소프로피리딘(isopropyridine)-β-D-글루코피라노시드(glucopyranoside)(6.46g, 20.2mmol) 용액에 1N NaHCO3(300mL) 수용액 및 2,2,2-트리클로로에틸(trichloroethyl) 클로로포르메이트(chloroformate)(8.5g, 40mmol)를 첨가하였다. 상기 과정에서 도출된 혼합물을 상온에서 3시간동안 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 뒤(Na2SO4) 농축하여 무색의 시럽을 제공하였다. 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카겔(경사 현탁, 30-40% EtOAc-헥산(hexanes))상에서 9.6g(96%)의 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸(ethyl) 2-디옥시(deoxy)-4,6-O-이소프로피리딘(isopropyridine)-2-(트리클로로에톡시카르보닐아미노(trichloroethoxycarbonylamino))-β-D-글루코피라노시드(glucopyranoside)를 무색의 고체 형태로 얻는다:
(2) CHCl3(95mL) 내 상기 (1)에서 조제된 화합물(7.5g, 15.2mmol), (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노(tetradecanoyloxytetradecanoic) 산(7.58g, 16.7mmol) 및 7-피롤리디노피리딘(pyrrolidinopyridine)(0.25g, 1.7mmol)를 1-(3-디메틸아미노프로필(dimethylaminoprpyl)-3-에틸카보디이미드(ethylcarbondiimide) 메티오디드(methiodide)(EDC·MeI;4.94g, 16.7mmol)로 처리하여 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 짧은 패드로 여과 후 농축하고, 결과 잔류물을 60℃인 90% AcOH(100mL) 수용액내에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 톨루엔(2×150mL)으로 공비혼합하여 잔류 AcOH와 물을 제거하였다. 상기 과정에 의해 도출된 디올을 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카겔(경사 현탁, 30-40% EtOAc-헥산(hexanes))상에서 정제하여 11.8g(83%)의 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸(ethyl) 2-디옥시(deoxy)3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일(tetradecanoyloxytetradecanoyl)]-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노(trichloroethoxycarbonylamino))-β-D-글루코피라노시드(glucopyranoside)를 무색의 고체 형태로 얻는다:
(3) 0℃ CH2Cl2(125mL) 내 상기 (2)에서 조제된 화합물(10.9g, 12mmol) 및 피리딘(pyridine)(2mL, 25mmol)을 15분 동안 CH2Cl2(25mL) 내에서 2,2,2-트리클로로에틸(trichloroethyl) 클로로포르메이트(chloroformate)(3.17g, 13.2mmol) 용액으로 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 주위 온도에 이를때까지 서서히 덥혔다. 4-피롤리디노피리딘(Pyrrolidinopyridine)(0.89g, 6.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(10.5mL, 60mmol) 및 디페닐 클로로포스페이트(diphenyl chlorophosphate)(3.7mL, 18mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 5시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(500mL)로 희석하고, 냉각된 7.5% HCl (2×250mL) 수용액, 물(250mL)로 세정하여, NaHCO3(250mL) 수용액으로 포화시키고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 농축하였다. 수득된 잔류물은 섬광 크로마토그래피에 의해 12.5% EtOAc-헥사네스(hexanes)으로 현탁하는 실리카겔 상에서 정제하여 15.1g(95%)의 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에틸(ethyl) 2-디옥시(deoxy)-4-O-디페닐포스포노(diphenylphosphono)3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일(tetradecanoyloxytetradecanoyl)]-6-O-(2,2,2-트리클로로(trichloro)-1,1-디메틸에톡시카르보닐(dimethylethoxycarbonyl))-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노(trichloroethoxycarbonylamino))-β-D-글루코피라노시드(glucopyranoside)를 점성 유제 형태로 얻는다:
(4) 0℃ CH2Cl2(3mL) 내에서 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.87g, 1.41mmol)의 용액을 트리플루오로아세트(trifluoroacetic) 산(TFA; 6mL)으로 10분에 걸쳐서 적가한 후 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔(2×150mL)으로 공비혼합하여 잔류 TFA를 제거하였다. 0℃ CH2Cl2(14mL) 내 락톨 및 디메틸포름아마이드(dimethylfoemamide)(2.2mL, 28.2mmol)의 용액을 옥살일 브로마이드(CH2Cl2(2.1mL) 내 2.0M, 4.2mmol)로 15분에 걸쳐서 적가하고 결과 현탁액을 0℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3(25mL) 수용액 및 에스테르(50mL)사이에서 분리하고 층을 나누었다. 에스테르 층을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 농축하여 1.85g(약 100%)의 2-디옥시(deoxy)-4-O-디페닐포스포노(diphenylphosphono)3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일(tetradecanoyloxytetradecanoyl)]-6-O-(2,2,2-트리클로로(trichloro)-1,1-디메틸에톡시카르보닐(dimethylethoxycarbonyl))-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노(trichloroethoxycarbonylamino))-α-D-글루코피라노실(glucopyranosyl) 브로마이드(bromide)를 무색 유리 형태로 얻는다.
(5) CH2Cl2(20mL) 내 (R)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로파놀((R)-2-amino-3-benzyloxy-1-propanol)(0.46g, 2.33mmol) 및 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산((R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid)(1.29g, 2.83mmol)을 EDC·MeI(0.78g, 2.79mmol)로 처리하고 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 짧은 패드로 여과 후 농축하였다. 12.5% EtOAc-헥산(hexanes)으로 현탁하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 1.1g(약 69%)의 2-벤질옥시-(R)-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]프로판올(3-benzyloxy-(R)-2-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]propanol)를 무색 고체 형태로 얻는다:mp 42-44.5℃;
(6) 디클로로에탄(dichloroethane)(4.5mL) 내 상기 (4)에서 조제된 화합물(1.00g, 0.776mmol) 및 상기 (5)에서 조제된 화합물(0.35g, 0.57mmol)의 용액을 분말형 4Å의 분자 체(sieves)(1.25g) 및 칼슘 설페이트(sulfate)(2.7g, 20mmol)에 첨가하였다. 10분간 상온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 수은 시안화물(1.0g, 4.0mmol)로 처리하고 이후 가열하여 빛이 차단된 채로 12시간동안 역류시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(25mL)로 희석하고 셀라이트(Celite)의 패드로 걸러내었다. 상기 여과 용액을 1N KI(25mL) 수용액으로 세정하고 건조시킨 후(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 EtOAc-헥산(hexanes)-MeOH(80:20:0→70:30:1, 현탁 경사)로 현탁하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피처리하여 0.66g(약 63%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다:
(7) 상기 (6)에서 55℃의 AcOH(9mL) 내에서 조제한 화합물(0.60g, 0.328mmol)을 교반한 용액을 1시간 넘게 세 개의 동일한 부분으로 나누어 아연 분진(1.1g, 16mmol)으로 처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 초음파처리하여, 셀라이트(Celite)의 패드로 여과 후 농축하였다. 결과 잔류물을 CH2Cl2(60mL) 및 냉각된 1N HCl(35mL) 수용액 사이에서 나누고 그 층을 분리하였다. 유기층을 5% NaHCO3(25mL) 수용액으로 세정하고 건조시킨 후(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 수득하고 CH2Cl2(3.5mL) 내 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.18g, 0.39mmol)을 상온에서 30분동안 분말형 4Å의 분자 체(sieves)(0.1g)와 함께 교반한 후 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로쿠이놀린()(EEDQ; 0.12g, 0.49mmol)로 처리하였다. 결과 혼합물을 상온에서 6시간동안 교반하고, 셀라이트(Celite)로 여과 후 농축하였다. 실리카 겔(현탁 경사, 0.5→1% MeOH-CHCl3) 상의 크로마토그래피에 의해
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(8) THF(26mL) 내 상기 (7)에서 조제된 화합물(0.26g, 0.138mmol)의 용액을 탄소(40mg) 상의 5% 팔라듐을 첨가하여 상온, 대기압에서 16시간동안 수소화하였다. 촉매를 필터링에 의해 여과후, AcOH(3mL) 및 플래티늄 옥시드(0.14g)을 첨가하고 상온 및 70psig에서 24시간동안 수소화를 계속 진행하였다. 유백광을 내는 결과 반응 혼합물을 2:1 CHCl3-MeOH(20mL)로 희석하고 맑은 용액을 얻기위해 짧게 초음파 처리하였다. 촉매를 회수하고, 2:1 CHCl3-MeOH(2×5mL)로 세정하여 결합된 여과 용액 및 세정 용액을 농축하였다. 잔류물을 5분간 35℃로 초음파처리하여 1% 트리에틸아민(10mL) 수용액 내에 용해시키고 결과 용액을 동결건조시켰다. 실리카 겔 상에서 클로로포름-메탄올-물-트리에틸아민(94:6:0.5:0.5→88:12:1.0:1.0, 현탁 경사)으로 섬광 크로마토그래피처리하여 0.20g(84%)의 무색의 분말 생성물을 얻는다. 크로마토그래피 생성물의 부분(0.166g)을 냉각 2:1 CHCl3-MeOH(30mL)내에 용해시키고 냉각 0.1N HCl(14mL) 수용액으로 세정하였다. 아래의 유기층을 거르고 농축한 후 수득된 자유 산을 1% 트리메틸아민(자유 피로겐, 15mL) 수용액으로부터 동결 건조하여 0.160g의
를 무색의 고체 형태로 얻는다:
실시예 3(B2)
의 조제
(1) CH2Cl2(7mL) 내 실시예 2-(5)에서 조제된 화합물(0.63g, 1.02mmol)의 용액을 피리딘(0.4mL, 5mmol), 4-디메틸아미노피리딘(촉매) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸클로로포르메이트(0.307g, 1.23mmol)를 사용하여 순차적으로 처리하고 포화 NAHCO3(25mL) 수용액으로 세정하여 건조시켰다(Na2SO4). 공포성(vacuo) 휘발성 물질을 제거하여 THF-AcOH(10mL, 9:1)내에 용해된 잔류물을 수득하고 탄소(150mg) 상의 5% 파라듐을 첨가하여 상온, 대기압에서 24시간동안 수소화하였다. 필터링에 의해 촉매를 제거하고 여과 용액을 농축한 후, 잔류물을 35% EtOAc-헥산을 첨가한 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.536g(72%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 2-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(0.310g, 0.426mmol) 및 실시예 2-(4)에서 조제된 화합물(0.961g, 0.745mmol)에 수은 시안화물(0.43g, 1.7mmol)을 첨가하여 커플링하여 0.644g(78%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
1H
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(0.602g, 0.310mmol)을 아연(1.5g,23mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(0.115g, 0.467mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.17g, 0.37mmol)으로 아실화함으로써 0.365g(66%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(0.355g, 0.196mmol)에 플라티늄 산소(175mg)를 첨가하여 수소화함으로써 0.265g(77%)의
를 무색의 고체 형태로 얻는다:
실시예 4 (B3)
의 조제
(1) H2O(25mL) 내 D-글루코스아민 하이드로클로라이드(20g, 92.8mmol)의 용액을 포화 NaHCO3(250mL) 수용액 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(14.05mL, 102mmol)로 처리하고 18시간동안 강하게 교반하였다. 형성된 흰색 고체를 프릿화 깔대기로 회수하고 진공하에서 24시간동안 건조하였다. 피리딘(100mL)내의 고체 용액을 0℃까지 냉각하여 아세트 안하이드라이드(100mL)를 사용하여 부가 깔대기로 처리하였다. 상기 용액을 상온에서 18시간동안 교반한 후, 1L의 H2O에 붓고 CHCl3(3×500mL)로 추출하였다. 용매를 공포로(in vacuo) 제거하고 더 이상의 정제가 필요치않은 45g(정량)의
를 얻는다:
(2) CH2Cl2(250mL) 내 (R)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로판올(5g, 27.6mmol)의 용액을 알릴 클로로포르메이트(3.2mL, 30mmol) 및 포화 NaHCO3(250mL) 수용액으로 18시간동안 처리하였다. 상기 유기 층을 분리하여 공포로(in vacuo) 농축하였다. 30% EtOAc/헥산으로 현탁되는 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.9g(94%)의를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) CH2Cl2내 상기 (1) 및 (2)에서 조제된 화합물(각각 8.9g, 17mmol 및 3.6g, 10mmol)의 용액을 16시간동안 상온에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트(4.3mL, 34mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100mL) 수용액으로 식히고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 결합 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 수득한 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 현탁되는 크로마토그래피처리하여 6.03g(83%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 메탄올(83mL) 내 상기 (3)에서 조제된 화합물(6.0g, 8.3mmol)의 용액을 2시간동안 상온에서 암모늄 하이드록사이드(8.3mL)로 처리하였다. 용매를 공포로(in vacuo) 제거하고 2,2-디메틸옥시프로판(50mL) 및 캠퍼설포 산(100mg)을 첨가하였다. 상기 반응물을 18시간동안 교반하고, 고체 NaHCO3(1g)로 중화하여, 거르고 농축하였다(in vacuo). 50% EtOAc/헥산으로 현탁되는 크로마토그래피처리하여 4.58g(86%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(5) CH2Cl2(20mL) 내 상기 (4)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.56mmol)의 용액을 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(730mg, 1.71mmol)으로 EDC·MeI(560mg, 1.87mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 처리하였다. 상기 반응물을 18시간동안 상온에서 교반하고 20% EtOAc/헥산을 현탁액으로 사용하는 6×8cm 플러그의 실리카 겔을 통하여 걸러내어 1.33g(82%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(6) THF(20mL) 내 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.31g, 0.88mmol)의 용액에 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol)을 첨가하고 상기 용액에서 30분동안 아르곤의 흐름을 이용하여 가스를 제거하였다. 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐(0)()(200mg)을 첨가하고 상기 반응물을 상온에서 2시간동안 교반한 후, 농축하였다(in vacuo). 수득된 잔류물을 5-10% EtOAc/CHCl3로 현탁한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피처리하였다. 수득된 자유 아민을 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(560mg, 1.38mmol)으로 CH2Cl2(15mL) 내 EEDQ(370mg, 1.5mmol)을 첨가하여 아실화하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후, 용매를 제거하고(in vacuo), 결과 유제를 20% EtOAc/헥산으로 현탁한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피처리하여 1.02g(63%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(7) 상기 (6)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.78mmol)을 60℃에서 1시간동안 90% AcOH(20mL) 수용액으로 처리하였다. 용액을 농축하고(in vacuo) 잔류 AcOH 및 H2O를 톨루엔(10mL)으로 공비혼합하여 제거하였다. 잔류물을 0℃에서 냉각한 CH2Cl2내에서 용해하고, 피리딘(0.076mL, 0.94mmol) 및 CH2Cl2(5mL) 내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(205mg, 0.86mmol)용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 승온시키고 18시간동안 상온에서 교반하였다. 결과 밝은 노랑의 용액을 디페닐 클로로포스페이트(0.24mL, 1.17mmol), 트리에틸아민(0.22mL,1.56mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)으로 처리하고, 상온에서 24시간을 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Et2O(100mL)로 희석하고 10% HCl(50mL) 수용액으로 교반하였다. 유기적 상을 분리하고 Na2SO4로 건조시킨 후 농축하였다(in vacuo). 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 1.13g(85%)의
를 무색의 고체 형태로 얻는다:
(8) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (7)에서 조제된 화합물(1.1g, 0.65mmol)를 아연(2.1g, 32mmol)로 탈보호하고 EEDQ(230mg, 0.95mmol)을 첨가하여 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(330mg, 0.78mmol)으로 아실화함으로써 339mg(37%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(9) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (8)에서 조제된 화합물(339mg, 0.24mmol)에 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 65mg(16%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 5 (B4)
의 조제
(1) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(4)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.56mmol)을 EDC·MeI(560mg, 1.87mmol) 및 CH2Cl2(20mL) 내 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(705mg, 1.71mmol)으로 아실화함으로써 1.23g(77%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(1.21g, 1.17mmol)을 THF(20mL)내에서 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(370mg, 1.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(540mg, 1.30mmol)으로 아실화함으로써 921mg(61%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(910mg, 0.71mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.071mL, 0.88mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(195mg, 0.80mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.23mL, 1.10mmol), 트리에틸아민(0.20mL, 1.46mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 921mg(61%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.59mmol)를 아연(2.0g, 30mmol)로 탈보호하고 EEDQ(210mg, 0.85mmol)을 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(292mg, 0.71mmol)으로 아실화함으로써 388mg(40%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(5) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(388mg, 0.24mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 65mg(17%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 6 (B5)
의 조제
(1) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(4)에서 조제된 화합물(2.0g, 3.12mmol)을 EDC·MeI(1.12g, 3.74mmol) 및 CH2Cl2(40mL) 내 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(1.36g, 3.42mmol)으로 아실화함으로써 2.49g(79%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(2.47g, 2.42mmol)을 THF(40mL)내에서 디메틸 말로네이트(2.0mL, 1.75mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(400mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(740mg, 3mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(1.06g, 2.66mmol)으로 아실화함으로써 1.86g(60%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(900mg, 0.72mmol)을 90% AcOH(40mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.071mL, 0.88mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(195mg, 0.80mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.23mL, 1.10mmol), 트리에틸아민(0.20mL, 1.46mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 1.05g(86%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.60mmol)를 아연(2.0g, 30mmol)로 탈보호하고 EEDQ(210mg, 0.86mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(285mg, 0.72mmol)으로 아실화함으로써 332mg(34%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(5) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(332mg, 0.20mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 173mg(55%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 7 (B6)
의 조제
(1) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 6-(2)에서 조제된 화합물(900mg, 0.72mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2(20mL)내에 용해시키고, 0℃까지 냉각하여, 트리에틸아민(0.14mL, 1.0mmol) 및 디페닐 클로로포스페이트(0.17mL, 0.8mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 6시간 더 교반한 후, 50mL의 10% HCl로 식혔다. 그 생성물을 EtOAc(3×100mL)로 추출하여 건조시켰다(Na2SO4). 50% EtOAc/헥산으로 현탁되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피처리하여 636mg(63%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(620mg, 0.44mmol)를 아연(722mg, 11mmol)로 탈보호하고 EEDQ(170mg, 0.58mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(190mg, 0.48mmol)으로 아실화함으로써 254mg(36%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(3) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(254mg, 0.16mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 34mg(13%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 8 (B7)
의 조제
(1) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(4)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.56mmol)을 EDC·MeI(560mg, 1.87mmol) 및 CH2Cl2(20mL) 내 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(660mg, 1.71mmol)으로 아실화함으로써 1.31g(83%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(1.29g, 2.42mmol)을 THF(20mL)내에서 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(370mg, 1.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(540mg, 1.41mmol)으로 아실화함으로써 1.02g(65%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.81mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.080mL, 0.98mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(215mg, 0.89mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.25mL, 1.22mmol), 트리에틸아민(0.21mL, 1.52mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 1.17g(87%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.1g, 0.66mmol)를 아연(2.2g, 33mmol)로 탈보호하고 EEDQ(235mg, 0.95mmol)을 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(305mg, 0.79mmol)으로 아실화함으로써 373mg(35%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(5) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(373mg, 0.23mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 43mg(13%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 9(B8)
의 조제
(1) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(4)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.56mmol)을 EDC·MeI(560mg, 1.87mmol) 및 CH2Cl2(20mL) 내 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(610mg, 1.71mmol)으로 아실화함으로써 1.24g(82%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(1.22g, 1.25mmol)을 THF(20mL)내에서 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(370mg, 1.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(490mg, 1.38mmol)으로 아실화함으로써 925mg(62%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(920mg, 0.76mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.075mL, 0.92mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(200mg, 0.84mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.24mL, 1.14mmol), 트리에틸아민(0.21mL, 1.52mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 1.03g(83%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.61mmol)을 아연(2.0g, 31mmol)로 탈보호하고 EEDQ(220mg, 0.88mmol)을 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(260mg, 0.73mmol)으로 아실화함으로써 203mg(21%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(5) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(203mg, 0.13mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(200mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(100mg)를 첨가하여 수소화함으로써 39mg(21%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 10(B9)
의 조제
(1) 실시예 4-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(1)에서 조제된 화합물(3.1g, 5.9mmol) 및 (R)-3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-벤질옥시-1-부탄올(1.1g, 3.94mmol)에 보론 트리플루오라이드 에스테레이트(3.0mL, 23.6 mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 203mg(21%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다. 실시예 4-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기에서 조제된 화합물(1.8g, 2.43mmol)을 메탄올(25mL) 내에서 암모늄 하이드록시드(5mL)로 디아실화하여 2,2-디메톡시프로판(25mL) 및 캠퍼설포 산(100mg)으로 처리함으로써 1.34g(84%)의
를 얻는다.
(2) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.53mmol)을 EDC·MeI(550mg, 1.85mmol) 및 CH2Cl2(15mL) 내 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(670mg, 1.68mmol)으로 아실화함으로써 1.03g(65%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.97mmol)을 THF(20mL)내에서 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(317mg, 1.28mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(425mg, 1.07mmol)으로 아실화함으로써 660mg(51%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(640mg, 0.48mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.047mL, 0.58mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(127mg, 0.53mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.15mL, 0.72mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.96mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 389mg(47%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(5) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(375g, 0.23mmol)을 아연(752mg, 11.5mmol)로 탈보호하고 EEDQ(70mg, 0.28mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(101mg, 0.25mmol)으로 아실화함으로써 270mg(67%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(6) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(270mg, 0.15mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 93mg(39%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 11 (B10)
의 조제
(1) 실시예 4-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 4-(1)에서 조제된 화합물(5.1g, 9.7mmol) 및 (R)-3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-벤질옥시-1-부탄올(1.8g, 6.45mmol)에 보론 트리플루오라이드 에스테레이트(4.9mL, 38.0 mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 2.92g(61%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다. 실시예 4-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기에서 조제된 화합물(2.6g, 3.51mmol)을 메탄올(35mL) 내에서 암모늄 하이드록시드(7mL)로 디아실화하여 2,2-디메톡시프로판(35mL) 및 캠퍼설포 산(100mg)으로 처리함으로써 1.9g(72%)의
를 얻는다.
(2) 실시예 4-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(1.0g, 1.53mmol)을 EDC·MeI(550mg, 1.85mmol) 및 CH2Cl2(15mL) 내 4-피롤리디노피리딘(50mg)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(670mg, 1.68mmol)으로 아실화함으로써 1.28g(81%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 4-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.25g, 1.21mmol)을 THF(20mL)내에서 디메틸 말로네이트(1.0mL, 0.88mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200mg)을 첨가하여 탈보호하고 EEDQ(362mg, 1.46mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(530mg, 1.33mmol)으로 아실화함으로써 1.16g(72%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 4-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.1g, 0.83mmol)을 90% AcOH(20mL) 수용액 내에서 탈보호하고, 피리딘(0.080mL, 1.0mmol) 및 CH2Cl2내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(220mg, 0.91mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.26mL, 1.25mmol), 트리에틸아민(0.23mL, 1.66mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(50mg)로 처리하여 802mg(56%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(5) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(750mg, 0.43mmol)을 아연(1.42g, 21.7mmol)로 탈보호하고 EEDQ(130mg, 0.53mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(190mg, 0.48mmol)으로 아실화함으로써 483mg(64%)의
를 무색의 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(6) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(483mg, 0.27mmol)를 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(300mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 238mg(55%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 12 (B11)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(0.212g, 1.08mmol)에 EDC·MeI(0.353g, 1.19mmol)를 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.541g, 1.19mmol)으로 아실화함으로써 0.642g(94%)의를 납질의(waxy) 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 2-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(0.19g, 0.30mmol) 및 실시예 2-(4)에서 조제된 화합물(0.635g, 0.478mmol)에 수은 시안화물(0.3g, 1.2mmol)을 첨가하여 커플링하여 0.425g(77%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(0.405g, 0.22mmol)을 아연(0.72g, 11mmol)로 탈보호하고 EEDQ(0.082g, 0.33mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(0.12g, 0.26mmol)으로 아실화함으로써 0.277g(66%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(0.253g, 0.133mmol)를 탄소(50mg) 및 플라티늄 옥사이드(120mg) 상의 5% 팔라듐을 첨가하여 수소화함으로써 0.155g(62%)의
를 무색의 고체 형태로 얻는다:
실시예 13 (B12)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(745mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(935mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 1.08g(90%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 CH2Cl2내 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(946mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.30g(81%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.30g, 1.51mmol)을 피리딘(0.15mL, 1.83mmol) 및 CH2Cl2(25mL)내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(398mg, 1.66mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.47mL, 2.27mmol), 트리에틸아민(0.42mL, 3.02mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.39g(71%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 0℃ CH2Cl2(3mL) 내에서 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.30g, 1.0mmol)의 용액을 TFA(5mL)로 처리한 후 18시간동안 상온이 되도록 승온시켰다. 용매를 공포로 제거하고 잔류 TFA를 톨루엔으로 공비혼합하여 제거하였다. 락톨을 0℃ CH2Cl2(20mL) 내 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하였다. 상기 반응물을 밤새도록 상온까지 승온시키고 50mL의 포화 NaHCO3수용액 및 에스테르(50mL)사이에서 분리하였다. 층을 나누고 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 농축하였다(in vacuo). 섬광 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 5% EtOAc-헥산(hexanes)으로 정제하여 1.09g(90%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 1,2-디클로로에탄(dichloroethane)(20mL) 내 상기 (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 540mg, 0.90mmol, 및 1.0g, 0.82mmol)의 용액에 분말형 4Å의 분자 체(sieves)(300mg)를 첨가하여 그 상청액을 30분간 교반하였다. AgOTf(1.16g, 4.5mmol)을 일정 분량 첨가하여, 30분 후에 현탁액을 실리카 겔을 통하여 여과하고 30% EtOAc/헥산(hexanes)으로 현탁하여 1.10g(75%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.56mmol)을 아연(1.83g, 28mmol)로 탈보호하고 EEDQ(185mg, 0.74mmol)을 첨가하여 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카노 산(285mg, 0.67mmol)으로 아실화함으로써 420mg(44%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(420mg, 0.24mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(150mg)를 첨가하여 수소화함으로써 240mg(60%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 14 (B13)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(745mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(905mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 1.08g(92%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 CH2Cl2내 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(915mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.41g(82%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.30g, 1.53mmol)을 피리딘(0.15mL, 1.85mmol) 및 CH2Cl2(25mL)내 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(403mg, 1.68mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.48mL, 2.30mmol), 트리에틸아민(0.43mL, 3.06mmol) 및 촉매 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.37g(70%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(1.28g, 1.0mmol)을 TFA(5mL)로 탈보호하고 0℃ CH2Cl2(20mL) 내 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 1.12g(93%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 540mg, 0.90mmol, 및 1.0g, 0.82mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.11g(76%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.57mmol)을 아연(2.0g, 30.5mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(185mg, 0.75mmol)을 첨가하여 (R)-3-비데카노일옥시테트라데카노 산(280mg, 0.68mmol)으로 아실화함으로써 470mg(50%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(470mg, 0.27mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 130mg(30%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 15 (B14)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(745mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(875mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 1.05g(91%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 CH2Cl2내 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(884mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.30g(77%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.25g, 1.50mmol)을 CH2Cl2(25mL)내 피리딘(0.15mL, 1.81mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(396mg, 1.65mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.47mL, 2.25mmol), 트리에틸아민(0.42mL, 3.00mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.31g(69%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.27g, 1.0mmol)을 TFA(5mL)로 탈보호하고 0℃ CH2Cl2(20mL) 내 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 1.06g(89%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 520mg, 0.90mmol, 및 1.0g, 0.84mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.13g(78%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.58mmol)을 아연(1.9g, 29mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(190mg, 0.77mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(280mg, 0.70mmol)으로 아실화함으로써 420mg(44%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(420mg, 0.25mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 118mg(30%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 16 (B15)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(250mg, 1.08mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(357mg, 1.2mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(478mg, 1.2mmol)으로 아실화함으로써 0.52g(84%)의를 얻는다:
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1)에서 조제된 화합물(500mg, 0.87mmol) 및 실시예 15-(4)에서 조제된 화합물(1.08g, 0.90mmol)을 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.35g(89%)의
를 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(600mg, 0.34mmol)을 아연(1.13g, 17.2mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(124mg, 0.50mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(150mg, 0.38mmol)으로 아실화함으로써 362mg(60%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(300mg, 0.17mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소(100 mg) 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(200mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 120mg(44%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 17 (B16)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(845mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(780mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 1.0g(89%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 CH2Cl2내 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(852mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.31g(79%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.25g, 1.52mmol)을 CH2Cl2(25mL)내 피리딘(0.15mL, 1.84mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(400mg, 1.67mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.47mL, 2.28mmol), 트리에틸아민(0.42mL, 3.04mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.30g(67%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:1HNMR
(4) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.26g, 1.0mmol)을 TFA(5mL)로 탈보호하고 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 1.07g(91%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 505mg, 0.90mmol, 및 1.0g, 0.85mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.03g(71%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.59mmol)을 아연(1.93g, 29.5mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(195mg, 0.78mmol)을 첨가하여 (R)-3-비아노일옥시테트라데카노 산(273mg, 0.71mmol)으로 아실화함으로써 405mg(42%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(405mg, 0.25mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 185mg(48%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 18 (B17)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(745mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-옥타노일옥시테트라데카노 산(815mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 1.02g(93%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 CH2Cl2내 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-옥타노일옥시테트라데카노 산(821mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.35g(83%)의
glucopyranoside를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.30g, 1.61mmol)을 CH2Cl2(25mL)내 피리딘(0.16mL, 1.95mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(425mg, 1.77mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.50mL, 2.42mmol), 트리에틸아민(0.45mL, 3.22mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.42g(71%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.24g, 1.0mmol)을 TFA(5mL)로 탈보호하고 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 1.0g(87%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 490mg, 0.90mmol, 및 1.0g, 0.86mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 0.99g(69%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(0.95g, 0.57mmol)을 아연(1.86g, 28.5mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(185mg, 0.75mmol)을 첨가하여 (R)-3-옥타노일옥시테트라데카노 산(252mg, 0.68mmol)으로 아실화함으로써 433mg(47%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(433mg, 0.27mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소(250mg) 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 196mg(48%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 19 (B18)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린 벤질 에스테르(390mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(745mg, 2.5mmol)를 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(780mg, 2.2mmol)으로 아실화함으로써 0.97g(91%)의를 얻는다:
(2) 실시예 2-(2)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(1)에서 조제된 화합물(1.0g, 2.02mmol)을 CH2Cl2내 EDC·MeI(720mg, 2.4mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)을 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(790mg, 2.22mmol)으로 아실화하고, AcOH(25mL) 수용액으로 탈보호함으로써 1.30g(81%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(3)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.25g, 1.58mmol)을 CH2Cl2(25mL)내 피리딘(0.15mL, 1.91mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트(417mg, 1.74mmol)로 처리한 후 디페닐 클로로포스페이트(0.49mL, 2.37mmol), 트리에틸아민(0.44mL, 3.16mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(100mg)로 처리하여 1.34g(69%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.23g, 1.0mmol)을 TFA(5mL)로 탈보호하고 DMF(0.39mL, 5.0mmol) 및 옥살일 브로마이드(0.22mL, 2.5mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 1.0g(87%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(5) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (4)에서 조제된 화합물(각각 480mg, 0.90mmol, 및 0.98g, 0.86mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.06g(75%)의
를 얻는다:
(6) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (5)에서 조제된 화합물(1.0g, 0.61mmol)을 아연(2.0g, 30.5mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(200mg, 0.80mmol)을 첨가하여 (R)-3-헵타노일옥시테트라데카노 산(260mg, 0.73mmol)으로 아실화함으로써 440mg(45%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(7) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (6)에서 조제된 화합물(440mg, 0.28mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소(250mg) 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(400mg) 상의 팔라듐 하이드록시드를 첨가하여 수소화함으로써 208mg(51%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 20 (B19)
의 조제
(1) 2-아미노-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)에탄(2-amino-1-(t-butyldiphenysilyloxy)ethane)(330mg, 1.1mmol) 및 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산((R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid)(500mg, 1.1mmol)을 CH2Cl2(10mL) 내에 용해하고 분말형 4Å의 분자 체(sieves)(500mg)로 처리하였다. EEDQ(297mg, 1.2mmol)을 첨가하고 반응물을 18시간동안 교반한 후, 셀라이트(Celite)로 거르고 농축하였다(in vacuo). 15% EtOAc/헥산(hexanes)으로 현탁하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 675mg(약 92%)의 무색의 고체를 얻었다. 이 물질의 일부(500mg, 0.68mmol)을 상온에서 2시간동안 교반하여 THF(5 mL) 내 TBAF(THF 내 1M, 1mL, 1mmol)로 탈보호하였다. 상기 반응 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석하여 염수(brine)(2×50mL)로 세정하였다. 상기 염수에서 Et2O(2×50mL)로 추출한 결합 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여(in vacuo) 338mg(62%)의 2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]에탄올(2-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]ethanol)을 회백색의 고체 형태로 얻었다.
(2) 실시예 2-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(338mg, 0.68mmol) 및 실시예 2-(4)에서 조제된 화합물(786mg, 0.61mmol)에 수은 시안화물(770mg, 3.05mmol)을 첨가하여 커플링하여 245mg(24%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(500mg, 0.29mmol)을 아연(980mg, 15mmol)로 탈보호하고 EEDQ(110mg, 0.44mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(155mg, 0.34mmol)으로 아실화함으로써 315mg(62%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(200mg, 0.113mmol)를 탄소(50mg) 및 플라티늄 옥사이드(100mg)를 첨가하여 수소화함으로써 142mg(76%)의
를 흰색 고체 형태로 얻는다:
실시예 21 (B20)
의 조제
(1) 실시예 20-(1)에 기재된 바와 같은 방법으로, 2-아미노-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)에탄(2-amino-1-(t-butyldiphenysilyloxy)ethane)(450mg, 1.5mmol)에 EDC·MeI(594mg, 2.0mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노(decanoyloxytetradecanoic) 산(600mg, 1.5mmol)로 아실화하고 THF(10 mL) 내 TBAF(THF 내 1M, 2.5mL, 2.5mmol)로 탈보호하여 488mg(81%)의 2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]에탄올(2-[(R)-3-decanoyloxytetradecanoylamino]ethanol)을 회백색의 고체 형태로 얻었다.
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 15-(4)에서 조제된 화합물(각각 385g, 0.87mmol, 및 1.05g, 0.87mmol)를 AgOTf(560mg, 2.2mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.04g(74%)의
를 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(700mg, 0.44mmol)을 아연(1.42g, 21.7mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(148mg, 0.6mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(190mg, 0.48mmol)으로 아실화함으로써 432mg(62%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(400mg, 0.25mmol)을 EtOH(10mL) 내 탄소(250mg) 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(200mg)를 첨가하여 수소화함으로써 200mg(52%)의
를 흰색 고체 형태로 얻는다:
실시예 22 (B21)
의 조제
(1) 실시예 20-(1)에 기재된 바와 같은 방법으로, 2-아미노-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)에탄(2-amino-1-(t-butyldiphenysilyloxy)ethane)(470mg, 1.5mmol)에 EDC·MeI(595mg, 2.0mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노(decanoyloxytetradecanoic) 산(680mg, 1.5mmol)로 아실화하고 THF(10 mL) 내 TBAF(THF 내 1M, 2.0mL, 2.0mmol)로 탈보호하여 698mg(91%)의 3-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-1-프로판올(3-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]-1-propanol)을 회백색의 고체 형태로 얻었다.
(2) 실시예 13-(4)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 실시예 2-(3)에서 조제된 화합물(7.9g, 5.88mmol)을 TFA(10mL)로 탈보호하고 CH2Cl2(60mL) 내 DMF(1.8mL, 23.5mmol) 및 옥살일 브로마이드(1.03mL, 11.76mmol)로 조제한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 6.32g(85%)의
를 백색 포말 형태로 얻는다:
(3) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 (2)에서 조제된 화합물(각각 613mg, 1.2mmol, 및 1.5g, 1.2mmol)를 AgOTf(642mg, 2.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.43g(68%)의
를 얻는다:
(4) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(700mg, 0.40mmol)을 아연(1.32g, 20.1mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(125mg, 0.5mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(200mg, 0.44mmol)으로 아실화함으로써 435mg(60%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(5) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (4)에서 조제된 화합물(400mg, 0.22mmol)을 플라티늄 옥사이드(200mg)를 첨가하여 수소화함으로써 170mg(45%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 23 (B22)
의 조제
(1) 실시예 20-(1)에 기재된 바와 같은 방법으로, 2-아미노-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)부탄(2-amino-1-(t-butyldiphenysilyloxy)butane)(500mg, 1.53mmol)에 EDC·MeI(595mg, 2.0mmol)를 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노(tetradecanoyloxytetradecanoic) 산(695mg, 1.53mmol)로 아실화하고 THF(15 mL) 내 TBAF(THF 내 1.0M, 2.5mL, 2.5mmol)로 탈보호하여 651mg(81%)의 4-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-1-부탄올(3-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]-1-butanol)을 회백색의 고체 형태로 얻었다.
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 22-(2)에서 조제된 화합물(각각 650mg, 1.25mmol, 및 1.6g, 1.25mmol)를 AgOTf(1.16g, 4.5mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.65g(75%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(700mg, 0.39mmol)을 아연(1.30g, 19.8mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(125mg, 0.5mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(195mg, 0.43mmol)으로 아실화함으로써 421mg(60%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(400mg, 0.22mmol)을 플라티늄 옥사이드(200mg)를 첨가하여 수소화함으로써 212mg(55%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
실시예 24 (B23)
의 조제
(1) 실시예 20-(1)에 기재된 바와 같은 방법으로, 6-아미노-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)헥산(6-amino-1-(t-butyldiphenysilyloxy)hexane)(1.48g, 4.15mmol)에 EDC·MeI(1.35g, 4.56mmol)를 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노(tetradecanoyloxytetradecanoic) 산(2.07g, 4.56mmol)로 아실화하고 THF(46 mL) 내 TBAF(THF 내 1.0M, 1.53mL, 1.53mmol)로 탈보호하여 700mg(30%)의 6-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-1-헥사놀(6-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]-1-hexanol)을 회백색의 고체 형태로 얻었다.
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 22-(2)에서 조제된 화합물(각각 689mg, 1.20mmol, 및 1.25g, 1.00mmol)를 AgOTf(1.28g, 5.0mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.59g(94%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.57g, 0.88mmol)을 아연(2.88g, 44.1mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(327mg, 1.32mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(481mg, 1.06mmol)으로 아실화함으로써 1.57g(97%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(1.57g, 0.85mmol)을 플라티늄 옥사이드(157mg)를 첨가하여 수소화함으로써 130mg(10%)의
를 흰색 고체 형태로 얻는다:
실시예 25 (B24)
의 조제
(1) CH2Cl2(6mL) 내 L-세린아미드 하이드로클로라이드(L-serinamide hydrochloride)(0.157g, 1.18mmol) 및 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.61g, 1.34mmol)의 상청액을 트리에틸아민(0.18mL, 1.3mmol)으로 처리하고 그 결과 용액을 분말형 4Å의 분자 체(sieves)로 30분간 교반하였다. 다음에, EEDQ(0.437g, 1.77mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 그 침전된 생성물을 회수하여 CH2Cl2(2×25mL)로 세정하여 0.455g(71%)의 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-L-세린아미드(N-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylamino]-L-serinamide)를 무색 분말 형태로 얻었다:(/264/)
(2) 실시예 2-(6)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(0.23g, 0.246mmol) 및 실시예 2-(4)에서 조제된 화합물(0.961g, 0.745mmol)에 수은 시안화물(0.43g, 1.7mmol)을 첨가하여 커플링하여 0.527g(71%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(0.44g, 0.254mmol)을 아연(0.83g, 13mmol)로 탈보호하고 EEDQ(0.095g, 0.38mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.14g, 0.31mmol)으로 아실화함으로써 0.271g(59%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(0.25g, 0.14mmol)을 플라티늄 옥사이드(0.125g)를 첨가하여 수소화함으로써 0.195g(80%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다:
실시예 26 (B25)
의 조제
(1) 실시예 25-(1)에 기재된 바와 같은 방법으로, L-세린아미드 하이드로클로라이드(L-serinamide hydrochloride)(169mg, 1.2mmol)를 CH2Cl2내 EEDQ(371mg, 1.5mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(478mg, 1.2mmol)으로 아실화함으로써 428mg(74%)의 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-L-세린아미드(N-[(R)-3-decanoyloxytetradecanoylamino]-L-serinamide)를 흰색 고체 형태로 얻었다:
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 15-(4)에서 조제된 화합물(각각 410mg, 0.85mmol, 및 1.05g, 0.87mmol)를 AgOTf(560mg, 2.2mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 780g(56%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(600mg, 0.36mmol)을 아연(1.19g, 18.2mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(124mg, 0.50mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(160mg, 0.4mmol)으로 아실화함으로써 371mg(62%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(330mg, 0.20mmol)을 플라티늄 옥사이드(200mg)를 첨가하여 수소화함으로써 120mg(44%)의
를 흰색 고체 형태로 얻는다:
실시예 27 (B26)
의 조제
(1) THF(20mL) 내 상기 실시예 12-(2)에서 조제된 화합물(0.290g, 0.157mmol)의 용액에 탄소(50mg) 상의 5% 팔라듐을 첨가하여 3시간동안 상온 및 대기압에서 수소화하였다. 필터링에 의해 촉매를 제거하고 여과 용액을 농축하였다. 0℃ CHCl3(5mL) 내 잔여물의 용액을 에스테르(5mL) 내 디아조메탄(0.5mmol)의 용액으로 처리하고 0℃에서 30분간 교반하였다. AcOH(0.5mL)를 첨가하고 그 결과 무색 용액을 에스테르(50 mL)에 희석하고, 포화 NaHCO3(25mL) 수용액으로 세정하여, 건조시킨 후(Na2SO4) 농축하였다. 실리카 겔(현탁 경사, 20→25% EtOAcs-hexanes) 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 0.199g(72%)의
를 비결정질 고체의 형태로 얻었다:
(2) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (1)에서 조제된 화합물(0.195g, 0.111mmol)을 아연(0.36g, 5.5mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(0.041g, 0.17mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.060g, 0.13mmol)으로 아실화함으로써 0.138g(69%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(0.100g, 0.055mmol)을 플라티늄 옥사이드(50mg)를 첨가하여 수소화함으로써 0.055g(57%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다:
실시예 28 (B27)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, N-(2-하이드록시에틸)글리신 t-부틸 에스테르(N-(2-hydroxyethyl)glycine t-butyl ester)(0.25g, 1.43mmol)에 EDC·MeI(0.466g, 1.57mmol)를 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.714g, 1.57mmol)으로 아실화함으로써 0.46g(51%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 22-(2)에서 조제된 화합물(각각 0.21g, 0.334mmol, 및 0.458g, 0.368mmol)를 AgOTf(0.688g, 2.68mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 0.39g(64%)의
를 비결정질 고체 형태로 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(0.339g, 0.185mmol)을 아연(0.36g, 5.54mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(0.068g, 0.276mmol)을 첨가하여 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노 산(0.100g, 0.221mmol)으로 아실화함으로써 0.25g(71%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(0.25g, 0.131mmol)을 9:1 THF-AcOH(15mL) 내 플라티늄 옥사이드(125mg)를 첨가하여 수소화하였다. 결과 수소화 생성물을 CH2Cl2(1mL) 내에 용해하고, 0℃까지 냉각한 후, TFA(0.5mL)로 적가하였다. 0℃의 온도에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류 TFA를 톨루엔과 공비혼합하여 제거하였다. 결과 잔류물(0.23g)을 1% 트리에틸아민(12mL) 수용액 내에 용해하고 동결건조하였다. 실리카 겔 상에서 클로로포름-메탄올-물-트리에틸아민(91:8:0.5:0.5→85:15:1.0:1.0, 현탁 경사)으로 섬광 크로마토그래피처리한 후 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 산 추출의 수단으로 정제하고 1% 트리에틸아민(6mL) 수용액으로부터 동결건조하여 99mg(43%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다:
실시예 29 (B28)
의 조제
(1) 실시예 2-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, N-(2-하이드록시프로필)글리신 벤질 에스테르(N-(2-hydroxypropyl)glycine benzyl ester)(450mg, 2.0mmol)에 CH2Cl2내 EDC·MeI(900mg, 3.0mmol)를 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(1.0g, 2.5mmol)으로 아실화함으로써 0.76g(63%)의
를 무색의 유제 형태로 얻는다:
(2) 실시예 13-(5)에 기재된 바와 같은 방법으로, (1) 및 실시예 15-(4)에서 조제된 화합물(각각 500mg, 0.83mmol, 및 1.0g, 0.83mmol)를 AgOTf(1.07g, 4.15mmol)를 첨가하여 커플링함으로써 1.27g(72%)의
를 얻는다:
(3) 실시예 2-(7)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (2)에서 조제된 화합물(1.25g, 0.71mmol)을 아연(2.31g, 3.53mmol)으로 탈보호하고 EEDQ(264mg, 1.07mmol)을 첨가하여 (R)-3-데카노일옥시테트라데카노 산(353mg, 0.89mmol)으로 아실화함으로써 670mg(54%)의
를 무색 고체 형태로 얻는다.
(4) 실시예 2-(8)에 기재된 바와 같은 방법으로, 상기 (3)에서 조제된 화합물(670mg, 0.38mmol)에 탄소 및 EtOH/AcOH(10:1) 내 플라티늄 옥사이드(200mg) 상의 팔라듐 하이드록시드(270mg)를 첨가하여 수소화함으로써 240mg(39%)의
를 흰색 분말 형태로 얻는다:
테스트 실시예 1
항-파상풍 독소 항체 생성의 자극
본 발명의 AGPs는 정제된 쥐과(murine) 모델 내의 항체 독소에 대한 항체 생성을 강화하였다. 10mg의 각 AGP 표본을 1ml의 스쿠알렌유와 12% 레시틴을 함유하는 유제-레시틴 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 56℃ 물 중탕기에서 가열한 후 초음파 처리하여 맑은 용액을 수득하였다. 50㎕의 각 용액을 살균하고 미리 승온시킨 0.1% 트윈 80(Tween 80) 염수(1.0㎍ 파상풍 독소 항원/ml 포함) 내에서 휘저어 유상으로 만들었다. 조제를 쥐에게 투여하기 직전에 다시 휘저었다. 암컷 C57BL/6×DBA/2F1쥐들(군당 8마리)에게 0.2ml의 적합한 조제를 0.1ml의 피하 주사로 나누어 각 좌우익에 투여하였다. 파상풍 독소 및 AGP 화합물을 최종적으로 쥐에게 투여한 양은 각각 0.2㎍ 및 50㎍이었다. 대조군의 쥐들에게 부형제(유제-트윈 염수)내에 파상풍 독소를 첨가하여 투여하였다. 모든 쥐들에게 0일에 상기와 같은 처리를 하고 21일째에 2차 면역처리를 하였다. 2차 면역 14일 후에 쥐들의 혈액 및 혈청을 채취하여 이를 원심분리에 의해 분리하였다.
각 쥐의 혈청 표본을 가지고, 파상풍 독소로 코팅된 마이크로타이터 플레이트(plates)를 이용하는 효소 면역분석법(enzyme immunoassay ; EIA)에 의해 항-파상풍 독소 항체에 대해 평가하였다. 항-파상풍 항체 역가를 IgG1, IgG2a, 및 IgG2b이소타이프(isotypes) 뿐만 아니라 IgM, 총 Ig에 대해 평가하였다. 각 혈청 표본을 최초 혈청 희석도 1:200에서 시작하여 11개의 희석액에 대해 2배로 희석하였다. 결과는 표 2∼4에 보인다.
처리된 쥐의 항-파상풍 독소 항체 역가
물질 총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b IgM
T/C* 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가
B11 3.6 23,200 1.86 400,000 2.06 10,450 0.93 26,800 4.75 7,600
B2 3.84 24,800 2.16 464,000 4.28 21,700 1.57 45,200 4.50 7,200
B1 3.97 25,600 3.42 736,000 3.78 19,200 2.45 70,400 2.38 3,800
B25 8.93 57,600 2.68 576,000 1.67 8,500 3.28 94,400 2.0 3,200
B21 4.71 30,400 2.23 480,000 5.83 29,600 6.07 174,400 5.50 8,800
B15 18.85 121,600 4.17 896,000 6.80 34,500 2.79 80,256 4.0 6,400
부형약 6,450 215,000 5,075 28,750 1,600
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
처리된 쥐의 항-파상풍 독소 항체 역가
물질 T/C* IgM T/C IgG2a T/C IgG2b
B12 3.1 4800 139.4 2370 149 9840
B16 1.6 2560 66.8 1135 104 6880
B13 3.9 6080 220 3740 〉208 〉13,760
B11 3.3 5120 347 5900 127.3 8400
부형약 - 1760 - 25 - 98
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
처리된 쥐의 항-파상풍 독소 항체 역가
물질 총 Ig IgM IgG1 IgG2a IgG2b
T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가
B26 10.5 2,490 1.1 600 16.9 25,200 29.3 440 42.6 2,260
B15 144.5 34,400 2.7 1,520 118.3 176,000 259.3 3,890 603.8 32,000
B22 60.0 19,050 0.8 440 18.4 27,400 345.8 5,187 59.6 3,160
B28 228.6 54,500 3.7 2,080 92.5 137,600 664.7 9,970 519.2 27,520
부형약 238 560 1,488 15 53
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
본 발명의 화합물은 파상풍 독소가 투여되었을 때 제제(dose) 반응을 보였다. BFD1(C57B1/6×DBA/2) 암컷 쥐들(군당 8마리)은 AGP+ 0.2㎍의 파상풍 독소를 포함하는 0.2ml의 에멀젼으로 면역화하였다. 2차 면역화는 1차 면역화 이후 21일째에 실시되었다. 각 쥐들을 2차 주사후 21일째에 채혈하였다. 그 결과는 표 5 및 표 6에 보인다.
파상풍 독소로 면역화된 쥐내의 AGPs의 제제 반응
물질 총 Ig IgM IgG1 IgG2a IgG2b
T/C 비 역가 T/C 비 역가 T/C 비 역가 T/C 비 역가 T/C 비 역가
B15 50 ??g 3.3 7,000 13.4 37,600 4.1 26,300 150.0 11,225 3.2 2500
B15 25 ??g 5.8 12,400 2.1 6,000 4.5 28,800 52.0 3900 7.0 5400
B15 10 ??g 5.3 11,450 1.4 4,000 5.5 35,100 33.8 2538 9.9 7650
B27 50 ??g 3.2 6,800 4.0 11,200 1.6 10,400 12.0 900 11.6 9,000
부형약 2150 2800 6350 75 775
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
파상풍 독소로 면역화된 쥐내의 AGPs의 제제 반응
물질 IgM 총 Ig IgG1 IgG2a IgG2b
T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가 T/C 역가
B12 50 ??g 5.43 869 368.55 47,543 141.22 259,429 nd 499.35 12,983
B12 25 ??g 3.14 503 403.98 52,114 145.21 266,743 16.86 354 196.92 5,120
B12 10 ??g 3.71 594 248.06 32,000 81.12 149,029 6.81 143 181.12 4,709
B12 5 ??g 3.43 549 489.92 63,200 84.11 154,514 34.14 717 352.54 9,166
B12 1 ??g 1.71 274 326.02 42,057 90.08 165,486 73.71 1,548 175.81 4,571
B15 50 ??g 3.14 503 233.88 30,171 90.08 165,486 50.05 1,051 235.62 6,126
B15 25 ??g 2.29 366 181.91 23,467 106.14 194,971 10.43 219 158.23 4,114
B15 10 ??g 2.86 457 170.10 21,943 39.07 71,771 2.57 54 84.38 2,194
B15 5 ??g 1.71 274 248.06 32,000 103.15 189,486 3.00 63 210.88 5,483
B15 1 ??g 1.57 251 166.56 21,486 72.04 132,343 7.62 160 114.27 2,971
부형약 160 129 1837 21 26
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
nd-비 실시
테스트 실시예 2
항오브알부민(Antiovalbumin) 항체 생성의 자극
BDF1 암컷 쥐들(군당 8마리)를 50㎍의 AGPs+50㎍의 오브알부민을 포함하는 0.2ml의 에멀젼으로 면역화하였다. 2차 면역화는 1차 면역화 이후 21일째에 실시되었다. 각 쥐들을 2차 주사후 14일째에 채혈하였다. IgG1, IgG2a, 및 IgG2b를 포함하는 IgG의 하위군에 대한 역가 뿐만 아니라 총 IgG 및 IgM에 대한 면역화한 쥐들의 항체 역가가 표 7에 주어진다.
오브알부민으로 면역화한 BDF1 쥐들 내 아쥬반트 활성
물질 총 Ig IgM IgG1 IgG2a IgG2b
T/C* 역가 T/C 역가 T/C* 역가 T/C 역가 T/C 역가
B11 0.7 150 1.3 250 1.6 2650 1.7 550 1.6 375
B2 2.5 563 0.9 175 5.0 8300 2.5 825 2.3 550
B1 0.5 119 0.8 150 0.5 763 0.2 56 0.8 188
B25 1.9 438 0.8 150 5.2 8500 0.5 163 5.0 1188
B21 0.5 113 1.3 250 0.6 1000 0.1 25 0.8 200
B15 4.1 925 2.3 438 0.6 950 0.3 113 16.7 3963
B27 0.6 138 1.6 300 0.8 1275 0.1 38 0.5 113
부형약 - 225 - 188 - 1650 - 325 - 238
*T/C 비=실험적 테스트 역가÷부형약 대조군 역가
본 발명의 AGP 화합물을 항원 오브알부민과 함께 온혈 동물에 투여하였을 때 그 항원에 대한 항체 생성을 자극한다.
테스트 실시예 3
감염 인플루엔자에 대한 보호 면역 반응의 생성
포르말린-비활성 인플루엔자 및 본 발명의 AGP 화합물로 백신화한 쥐들은 항원에 대한 항체를 생성하였을 뿐만 아니라 인플루엔자 공격에 대해 보호 면역 반응을 나타내었다. 동물들을 다양한 캐리어를 이용한 항원 및 AGP 화합물로 백신화 하였다. 보호의 정도는 쥐들을 10LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 비강으로 투여하여 쥐들을 공격함으로써 결정하였다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 공격 제제를 이기고 생존한 쥐들의 수는 백신의 효과에 대한 직접적 평가치가 된다. 이 실험에 있어서 제공된 데이터는 생성된 항체의 양과 상호 관계가 있을 필요는 없다.
1) 백신을 0.2% 트리에탄올아민(TEoA)/물 용액내에서 제형하였는데 이 용액은 하기의 물질을 포함하였다: 1 헤마글루티네이팅 유니트(hemagglutinating unit ; HAU)의 포르말린-비활성 인플루엔자 A/HK/68(FI-FLU), 및 AGP를 포함하지 않는 부형약 대조군 백신을 제외한 경우 50㎍의 AGP. ICR 쥐들(10/군)을 1회만 백신화하였다. 상기 백신을 쥐 한 마리당 서혜부 림프절 근처의 떨어진 두 곳에 각각 0.1ml씩 총 0.2ml를 피하(SQ) 주사로 투여하였다. 쥐들(단지 5마리/군)을 백신화후 14일에 안와 총(orbital plexus)에서 채혈하였다. 혈청을 회수하여 효소-연결 면역흡수제 분석(ELISA)에 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 모든 쥐는 백신화 30일 후에 10LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 비강으로 투여하여 공격당했다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 항-인플루엔자 항체 역가를 TEoA 제형으로 백신화함으로써 얻었고 이 제형으로 백신화한 쥐들의 생성율을 표 8에 보인다.
처리된 쥐의 항-인플루엔자 항체 역가 및 생존율
물질 역가-1총 IgG 생존 %
비면역 〈100 0
부형약 〈100 0
B9 6400 44
B10 1600 40
B7 200 33
B3 1600 33
B14 6400 44
B15 6400 50
2) 2% 스쿠알렌 용액 내에 제형한 백신은 하기의 물질을 포함하였다: 1 헤마글루티네이팅 유니트(hemagglutinating unit ; HAU)의 포르말린-비활성 인플루엔자 A/HK/68(FI-Flu), 및 AGP를 포함하지 않는 염수 및 부형약 대조군 백신을 제외한 경우 25㎍의 AGP. ICR 쥐들(10/군)을 1회만 백신화하였다. 상기 백신을 쥐 한 마리당 서혜부 림프절 근처의 떨어진 두 곳에 각각 0.1ml씩 총 0.2ml를 피하(SQ) 주사로 투여하였다. 쥐들(단지 5마리/군)을 백신화후 14일에 안와 총(orbital plexus)에서 채혈하였다. 혈청을 회수하여 효소-연결 면역흡수제 분석(ELISA)에 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 모든 쥐는 백신화 30일 후에 10LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 비강으로 투여하여 공격받았다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 항-인플루엔자 항체 역가를 스쿠알렌 제형으로 백신화함으로써 얻었고 이 제형으로 백신화한 쥐들의 생성율을 표 9에 보인다.
처리된 쥐의 항-인플루엔자 항체 역가 및 생존율
물질 역가-1 생존 %
총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b
비면역 〈100 〈100 〈100 〈100 0
염수 800 100 800 100 62.5
부형약 1600 1600 1600 1600 100
B25 3200 1600 6400 1600 100
B15 1600 3200 3200 400 100
B9 1600 1600 3200 800 87.5
B10 400 400 400 400 62.5
B3 3200 3200 6400 800 87.5
B6 800 800 400 1600 75
B14 3200 6400 3200 6400 87.5
B28 800 400 400 100 50
3) 백신화한 쥐들의 항체 역가 및 생존율을 1차 백신화 후에 비교하였고 이후에 2차 백신화가 실시되었다. 백신은 0.2% TEoA/물 용액내에서 제형하였고 이는 하기의 물질을 포함한다: 1 헤마글루티네이팅 유니트(hemagglutinating unit ; HAU)의 포르말린-비활성 인플루엔자 A/HK/68(FI-FLU), 및 AGP를 포함하지 않는 부형약 대조군 백신을 제외한 경우 25㎍의 AGP. ICR 쥐들(20/군)을 1회만 백신화하였다. 상기 백신을 쥐 한 마리당 서혜부 림프절 근처의 떨어진 두 곳에 각각 0.1ml씩 총 0.2ml를 피하(SQ) 주사로 투여하였다. 각각의 군을 1차 백신화 35일 후에 2개의 하위군으로 나누었다. 이번에는 각각의 하위 군 중 하나가 공격되었고 나머지 하위군들에게는 2차 면역과정이 수행되었다. 쥐들(단지 5마리/군)을 백신화후 14일에 안와 총(orbital plexus)에서 채혈하였다. 혈청을 회수하여 효소-연결 면역흡수제 분석(ELISA)에 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 쥐들에게 1차 혹은 2차 백신화 35일 후에 10LD50또는 40LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 각각 비강으로 투여하여 공격하였다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 1차 및 2차 면역화 이후 쥐들의 항-인플루엔자 항체 역가 및 생존율을 표 10에 보인다. 쥐들의 생존율 뿐만 아니라 항체 역가도 2번 백신화한 편이 더 높았다.
처리된 쥐의 항체 역가 및 생존율
물질 IgG 역가-1 생존 %
post 1° post 2° post 1° post 2°
비면역 200 100 0 0
부형약 800 102,400 20 40
B9 6400 12,800 80 50
B10 1600 25,600 60 90
B7 3200 〉102,400 60 60
B4 800 25,600 50 70
B3 3200 102,400 70 60
B5 1600 〉102,400 60 90
B6 1600 102,400 80 70
B14 800 51,200 33 70
테스트 실시예 4
아쥬반트화에 있어서 지방 산 사슬 길이의 영향
활성에 있어서 R1-R2지방 산 사슬의 길이의 영향을 테스트 하였다. 백신은 0.2% TEoA/물 용액내에서 제형하였고 이는 하기의 물질을 포함한다: 1 헤마글루티네이팅 유니트(hemagglutinating unit ; HAU)의 포르말린-비활성 인플루엔자 A/HK/68(FI-FLU), 및 AGP를 포함하지 않는 부형약 대조군 백신을 제외한 경우 25㎍의 AGP. ICR 쥐들(10/군)을 1회만 백신화하였다. 상기 백신을 쥐 한 마리당 서혜부 림프절 근처의 떨어진 두 곳에 각각 0.1ml씩 총 0.2ml를 피하(SQ) 주사로 투여하였다. 쥐들(단지 5마리/군)을 백신화후 14일에 안와 총(orbital plexus)에서 채혈하였다. 혈청을 회수하여 효소-연결 면역흡수제 분석(ELISA)에 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 쥐들에게 백신화 35일 후에 10LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 비강으로 투여하여 공격하였다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 지방산 사슬의 길이는 생물학적 활성에 약간의 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 결과는 표 11 및 12에 보인다.
처리된 쥐의 항체 역가 및 생존율
물질 사슬 길이 역가-1 생존 %
총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b
비면역 - 200 100 100 800 0
부형약 - 200 100 100 200 11
B18 7 800 800 800 400 20
B17 8 6400 3200 3200 1600 40
B16 9 800 1600 100 800 40
B15 10 3200 200 3200 6400 70
B14 10 800 1600 100 400 30
B13 11 1600 800 400 800 50
B12 12 200 200 100 200 0
B11 14 1600 200 1600 400 30
처리된 쥐의 항체 역가 및 생존율
물질 사슬 길이 역가-1 생존 %
총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b
비면역 - 100 100 50 800 0
부형약 - 100 200 50 100 30
B8 7 6400 3200 400 1600 80
B7 9 3200 3200 100 1600 70
B5 10 800 200 50 400 44
B4 11 3200 400 100 1600 60
B3 12 1600 1600 50 800 0
B1 14 12,800 6400 1600 15600 40
테스트 실시예 5
아쥬반트화 상에서 헤테로원자(Heteroatom) X 및 아글리콘 질소 원자 사이의 탄소 사슬 길이에 있어서 변화의 영향
X 및 아글리콘 질소 원자 사이의 탄소 사슬 길이를 점진적으로 단일 원자씩 확장하였다. 아쥬반트화 상에서 이들 두 요소 사이의 사슬 길이를 늘이는 데 대한 영향을 조사하였다. 백신은 0.2% TEoA/물 용액내에서 제형하였고 이는 하기의 물질을 포함한다: 1 헤마글루티네이팅 유니트(hemagglutinating unit ; HAU)의 포르말린-비활성 인플루엔자 A/HK/68(FI-FLU), 및 AGP를 포함하지 않는 부형약 대조군 백신을 제외한 경우 25㎍의 AGP. ICR 쥐들(10/군)을 1회만 백신화하였다. 상기 백신을 쥐 한 마리당 서혜부 림프절 근처의 떨어진 두 곳에 각각 0.1ml씩 총 0.2ml를 피하(SQ) 주사로 투여하였다. 쥐들(단지 5마리/군)을 백신화후 14일에 안와 총(orbital plexus)에서 채혈하였다. 혈청을 회수하여 효소-연결 면역흡수제 분석(ELISA)에 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 쥐들에게 백신화 35일 후에 10LD50가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 비강으로 투여하여 공격하였다. 공격 후 21일간 생존여부를 평가하였다. 아쥬반트 활성은 X 및 아글리콘 질소 원자 사이의 탄소 사슬 길이가 증가할 수록 줄어드는 것으로 나타났다. 그러나, 이 탄소 사슬에 부착된 잔기에 따라 분자의 생물학적 및 대사 안정성이 영향을 받았다. 결과는 표 13에 보인다.
처리된 쥐의 항체 역가 및 생존율
물질 탄소 사슬 역가-1 생존 %
총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b
비면역 - 〈50 〈50 〈50 〈50 0
부형약 - 200 200 50 200 25
B19 2 12,800 100 800 6400 50
B21 3 6400 800 100 1600 40
B22 4 3200 100 3200 200 40
테스트 실시예 6
AGP 화합물에 의한 세포질분열 유도
본 발명의 AGP 화합물은 인간의 모든 혈액 생체외 배양 분석에서 세포질분열을 유도하였다. AGP 화합물을 10% EtOH-물 내에 용해시키고 다양한 농도로 희석하였다. 각 희석액 15㎕를 총 인간 혈액 450㎕에 첨가하였다. 대조군을 배양 배지(RPMI)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 37℃에서 회전기상에서 일정하게 혼합하면서 인큐베이팅하였다. 살균된 PBS(1.5mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였고, 세포들을 원심분리하여 세포질분열 테스트를 위해 상청액을 제거하였다. 각각의 상청액 내 TNF-α및 IL-Iβ의 농도를 알＆디 시스템스(R＆D Systems)의 면역분석 ELISA 키트를 사용하여 결정하였다. 이 연구의 결과는 표 14∼19에 보인다.
생체외 분석에 있어서 세포질분열 분비의 촉진
물질 투여량(㎍) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B26 20 438.90 33.25
10 254.94 25.34
5 75.62 9.89
1 38.85 3.90
B2 20 1338.42 155.07
10 817.67 114.41
5 235.32 34.72
1 105.52 14.53
RPMI - 2 0
생체외 분석에 있어서 세포질분열의 촉진
물질 투여량(ng/ml) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B16 10,000 291 55
5000 277 53
1000 155 39
B13 10,000 775 THTC*
5000 716 187
1000 740 177
B9 10,000 449 96
5000 247 84
1000 145 53
B10 10,000 207 43
5000 127 61
1000 73 17
B7 10,000 83 16
5000 57 14
1000 26 6
RPMI - 2 0
*THTC-계수 불가
생체외 분석에 있어서 세포질분열의 촉진
물질 투여량(ng/ml) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B4 10,000 432 213
5000 205 164
1000 94 70
B3 10,000 567 269
5000 390 342
1000 189 204
B5 10,000 169 79
5000 143 162
1000 43 36
B6 10,000 94 52
5000 59 29
1000 30 13
B14 10,000 249 91
5000 120 71
1000 56 46
RPMI - 2 0
생체외 분석에 있어서 세포질분열 분비의 촉진
물질 투여량(ng/ml) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B11 10,000 181 62.3
5000 139 61.7
1000 115 54.5
500 125 55.8
100 127 59.8
B13 10,000 583 282
5000 592 390
1000 478 327
500 411 352
100 302 261
B15 10,000 320 153
5000 280 126
1000 209 94.4
500 183 104
100 133 51.6
B16 10,000 121 41.0
5000 114 34.0
1000 72 19.5
500 55 17.1
B14 10,000 114 24.6
5000 87 19.0
1000 51 10.0
500 49 19.9
RPMI - 2 0
생체외 분석에 있어서 세포질분열 분비의 촉진
물질 투여량(ng/ml) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B2 10,000 100 22.2
5000 75 14.0
1000 38 9.0
50 28 8.3
100 6.0 3.5
B1 10,000 20 10.0
5000 11 5.5
1000 2.8 4.0
500 1.1 0
100 0 0
B7 10,000 61 14.7
5000 44 8.3
1000 30 4.3
500 27 3.8
100 10 5.1
B4 10,000 232 66.9
5000 173 66.5
1000 130 32.0
500 116 19.3
100 89 65.2
B3 10,000 433 151.9
5000 316 200.4
1000 229 75.1
500 212 67.9
100 130 35.9
B5 10,000 142 24.1
5000 99 23.0
1000 96 10.5
500 59 16.9
100 33 5.4
RPMI - 2 0
생체외 분석에 있어서 세포질분열 분비의 촉진
물질 투여량(ng/ml) TNF-α(pg/ml) IL-1β(pg/ml)
B17 10,000 2.8 0
5000 2.2 0
1000 2.6 0.2
B8 10,000 2.8 0
5000 0.7 0.5
1000 1.5 0.1
B22 10,000 287 17
5000 11 1.9
1000 2.2 0.1
B28 10,000 198 13
5000 197 13
1000 139 8
B12 10,000 1017 135
5000 957 153
1000 863 175
RPMI - 3.9 0
테스트 실시예 7
세포파괴 T-림프구 반응의 자극
본 발명의 AGP 화합물 및 단백질 항원의 투여 후 세포파괴 T-림프구 반응의 유도를 세포파괴 분석에 의하여 검출하였다. C57BL/6 쥐들의 군에게 1차 면역화 과정이 피하(서혜부)로 AGP 조제내에서 제형된 25㎍의 오브알부민(OVA)을 투여함으로써 실행되었다. 주사된 부피는 200㎕였다. 21일 후에 실험군당 3마리의 쥐들을 죽여 비장을 제거하고 단일 세포 상청액을 풀링하여(pooled) 계수하였다.
실험군으로부터 채취한 비장 세포(3∼4ml 배지 내 75×106세포)를 25㎠ T-플라스크내에 놓았다. 다음에, 1.0ml의 방사선처리한(20,000rad) 5×106/ml의 E.G7(OVA)세포들을 상기 플라스크에 첨가하였다. 상기 부피는 10ml가 되었다. 배양균을 37℃, 5% CO2인큐베이터 내에 4일간 T-플라스크를 세로로 두어 유지하였다. 4일 째에 생존 세포를 플라스크로부터 회복시키고, 5.0ml로 재상청된 1X로 신선한 배지내에서 세정하고, 계수하였다.
회복된 효과기 세포를 5×106생존 세포/ml로 조정하고 100㎕ 부피를 희석액으로 100㎕/well의 배지를 이용하여 3배씩 96 웰 구형-바닥 플레이트(Corning 25850)의 웰 내에 순차적으로 희석하였다. 다음에 100㎕ 부피의51Cr-표지된(이하 참조) 표적[E.G7(OVA)-오브알부민 유전자가 EL-4 세포주를 트렌스펙션시켰다]을 1×105cells/ml로 상기 웰에 첨가하였다. 순간 방출(spontaneous release ; SR) 웰은 100㎕의 표적과 100㎕의 배지를 포함하였다. 최고 방출(maximum release ; MR) 웰은 100㎕의 표적과 100㎕의 세정제(2% Tween 20)를 포함하였다. 효과기/표적(E/T) 비는 50:1, 25:1, 12.5:1이었다. 상기 플레이트를 400Xg로 원심분리한 후 37℃, 5% CO2에서 4시간동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에 상기 웰 상청액을 스케트론 상청액 회수 시스템(Sketron Supernatant Collection System)을 이용하여 회수하였다.
표적 세포, E.G7(OVA)을 후술하는 바와 같이51Cr(나트륨 크로메이트)로 표지하였다. 1.0ml의 총 부피를 5×106표적 세포 및 250μCi51Cr와 15ml 원뿔형 튜브 내에서 혼합하였다. 세포 상청액을 37℃ 물중탕기에서 90분간 인큐베이트하여, 15분마다 부드럽게 혼합하였다. 인큐베이션 후에 표지된 세포를 원심분리에 의해 3X로 세정하고 배지 중 15ml 부피를 따라내었다. 3차 원심분리 후에 세포들을 10ml의 신선한 배지에서 재상청하고 상온에서 30분간 방치한 후 원심분리하였다. 상기 세포들을 최종적으로 배지내에 1×105cells/ml로 재상청하였다.
본 발명의 AGPs로 상기의 과정에 따라 면역화한 쥐들은 표 20에 도시된 바와 같이 OVA 항원에 대해 세포파괴 T-림프구 반응을 나타냈다.
처리된 세포의 세포파괴 T-림프구 반응
물질 % 세포파괴E:T
50:1 25:1 12.5:1
B11 14 8 5
B12 13 7 4
B13 28 15 10
B15 58 49 30
B16 42 29 20
B17 39 26 15
B18 36 20 15
B14 45 36 25
B28 28 15 9
B27 17 9 5
B1 34 24 15
B3 65 54 32
B4 72 66 60
B5 28 18 11
B7 57 44 29
B8 36 20 15
B10 65 56 38
B9 65 55 36
B6 54 41 37
B2 21 12 6
B25 65 55 43
B26 14 8 4
B22 58 42 31
B21 38 26 15
B19 59 42 33
B20 36 25 13
부형약 대조군 〈10
테스트 실시예 8
파상풍-독소에 대한 혈청 및 점막 항체 역가의 생성
본 발명의 AGPs는 피하로 투여되었을 때 정제된 파상풍 독소에 대하여 혈청 및 점막 면역 반응을 모두 나타냈다. BALB/c 쥐들의 군들에게 10㎍의 파상풍 독소(TT)+ ag. 제형(AP)으로 20㎕의 부피내에서 제형된 20㎍ AGP를 피하로 투여하여 1차 면역화(1°)를 실시하였다. 2차 면역화(2°)가 14일 후에 실시되었고 1차 및 2차와 동일하게 3차 면역화(3°)도 14일 후에 실시되었다. 쥐들로부터 21일째(2°7일 후) 및 38일째(3°10일 후) 및 48일째(3°20일 후)에 채혈하였다. 질 세정/변 추출물 표본을 2°7일 후 및 3°7일 후에 채취하였다. 혈청 및 세정 표본을 항-TT 항체에 대해 표준 ELISA 방법으로 분석하였다. 분석의 결과는 하기 표 21 및 22에 보인다.
수성 제형은 본 발명의 AGPs 및 하나 이상의 계면활성제로 이루어진다. 수성 조성물에 사용되는 계면활성제는 글리코디옥시콜레이트(glycodeoxycholate), 디옥시콜레이트(deoxycholate), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 스핑고신(sphingosine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 혹은 그 혼합물을 포함한다. 이 실시예를 사용하는 수성 제형은 계면활성제 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine ; DPPC)를 포함하고 하기와 같이 조제되었다: 간략하게; DPPC의 4mg/ml 용액을 에탄올 내에서 조제하였다. 에탄올 용액의 알리쿼트(aliquot)를 건조된 AGPs에 첨가하고 부드럽게 교반하여 AGP를 적신다. 여과된 질소 기류를 바이엘(vial)에 부드럽게 불어넣어 에탄올을 제거한다. 주사액을 첨가하고 그 상청액을 맑아질 때 까지 60℃에서 10분간 초음파처리한다. 대략 118㎍/ml DPPC를 포함하는 결과 수성 제형은 70nm정도의 입자를 갖고, 살균 필터링된다.
처리된 쥐 내 항-파상풍 독소 항체 역가
물질 항-파상풍 독소 항체 역가-1
질 세정물 변 추출물
IgG IgA IgG IgA
2° 3° 2° 3° 2° 3° 2° 3°
B25 800 6400 6400 6400 50 200 3200 6400
B15 400 800 6400 6400 50 100 6400 12,800
B19 200 400 1600 3200 25 25 3200 6400
B4 1600 400 1600 6400 25 50 3200 12,800
B5 3200 800 3200 3200 50 100 3200 6400
B3 1600 1600 6400 6400 50 100 3200 6400
B22 400 800 800 3200 25 50 1600 6400
PBS 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25
노말 혈청 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25 〈25
처리된 동물 내 혈청 항-파상풍 독소 항체 역가
물질 항-파상풍 독소 항체 역가-1혈청 풀
IgG1 IgG2a IgA
d21 d38 d48 d21 d38 d48 d21 d38 d48
B25 1M* 8M 8M 512K 4M 4M 12,800 102,400 102,400
B15 2M 8M 8M 512K 1M 2M 12,800 51,200 25,600
B19 2M 4M 4M 64K# 256K 128K 6,400 25,600 12,800
B4 1M 8M 8M 1M 2M 2M 25,600 102,400 102,400
B5 2M 8M 8M 512K 2M 2M 25,600 102,400 102,400
B3 512K 4M 8M 512K 2M 2M 12,800 51,200 51,200
B22 1M 2M 4M 64K 256K 256K 6,400 25,600 25,600
PBS 1,000 16K 16K 1,000 1,000 1,000 200 200 200
노말 혈청 200 200 200 100 100 100 200 200 200
AGP-AF내에서 제형된 TT의 비강내 투여는 그 항원에 대한 항원 특이적 체액 면역 반응(표 22) 및 점막 면역 반응(표 21)을 모두 유도하였다.
테스트 실시예 9
비강내 투여에 의한 B형 간염 항원에 대한 면역 반응의 촉진
비강으로 본 발명의 화합물과 함께 B형 간염 항원(HBsAg)이 투여된 쥐들은 그 항원에 대한 혈청 IgG 및 IgA 역가를 생성하였다. 질 세정에 의해 분비 IgA를 검출하였고 세포파괴 분석에 의해 세포파괴 T-림프구 반응의 유도를 검출하였다.
BALB/c 쥐들의 군에게 20㎕의 부피 내에서 2.5㎍의 HBsAg+ 20㎍ AGP-AF를 비강으로 투여하여 1차 면역화(1°)를 실시하였다. AGP-AF는 테스트 실시예 8에서와 같이 조제하였다. 21일 후에 쥐들에게 20㎕의 부피 내에서 7.5㎍의 HBsAg+ 10㎍ AGP-AF를 비강으로 투여하여 2차 면역화(2°)를 실시하였다. 2차 면역화 28일 후에 2차 면역화와 같은 조성물로 3차 면역화(3°)를 실시하였다. 2차 면역화 20일 후(2°후 d16) 및 3차 면역화 8일 후(3°후 d8)에 분석을 수행하여 세포파괴 T-림프구 활성을 검출하였다. 혈청 및 점막 항체 역가를 2차 면역화 22일 후(2°후 d22)에 평가하였다. 항체 분석을 표준 ELISA 방법에 의해 실시하였다. 세포파괸 분석을 테스트 실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이 실험에서 도출된 결과는 표 23∼26에 보인다.
처리된 세포의 세포파괴 T-림프구 반응
물질 %세포파괴 (d16, post 2°)E/T
50:1 25:1 12.5:1 6.25:1
B25 36 20 13 9
B15 13 5 4 4
B19 26 20 11 9
B4 28 17 9 7
B3 43 26 17 11
B5 43 30 20 11
B22 33 21 15 8
부형약 3 2 0 0
노말 세포 3 3 0 0
처리된 세포의 세포파괴 T-림프구 반응
물질 %세포파괴 (d8, post 3°)E/T
50:1 25:1 12.5:1 6.25:1
B25 30 19 13 8
B15 56 42 25 16
B19 71 54 33 24
B4 23 15 9 5
B3 54 45 32 20
B5 44 30 19 12
B22 22 13 7 5
부형약 5 2 1 1
노말 세포 7 5 3 3
처리된 쥐 내 항-간염 항체 역가
물질 항 HBsAg 역가-1*
IgG1 IgG2a IgA
B25 256K# 500K 3,200
B15 256K 500K 6,400
B19 500K 64K 1,600
B4 500K 1000K 6,400
B3 1000K 500K 6,400
B5 256K 500K 3,200
B22 256K 64K 1,600
부형약 〈2K 〈2K 〈200
*2°22일 후, #K=103
처리된 쥐 내 항-간염 항체 역가
물질 항 HBsAg 역가-1*
IgG1 IgG2a IgA
B25 1000K# 1000K 25,600
B15 2000K 2000K 25,600
B19 2000K 500K 12,800
B4 1000K 2000K 25,600
B3 1000K 1000K 25,600
B5 500K 1000K 12,800
B22 500K 500K 12,800
부형약 〈2K 〈2K 〈200
*3°21일 후, #K=103
BALB/c 쥐들의 군에게 2.5㎍의 HBsAg+ 10㎍ AGP-AF를 비강으로 투여하여 면역화하고 21일 후에 7.5㎍의 HBsAg+ 10㎍ AGP-AF를 비강으로 투여하여 증식과정을 수행하였다. 질 표본을 증식 면역화 10일 후에 회수하여 항-HBsAg 항체에 대해 분석하였다. 이 분석의 결과는 표 27에 나타나 있다.
물질 질 세정항-HBsAg 역가-1
IgG IgA
B25 100 800
B15 50 3200
B19 〈50 400
B4 1600 6400
B3 800 1600
B5 1600 1600
B22 100 800
부형약 〈50 〈50
본 발명의 화합물과 함께 HBsAg를 비강으로 투여함으로써 그 항원에 대한 체액 및 세포 면역 반응을 모두 촉진시켰다. AGP-AF 내에서 제형된 항원을 비강으로 투여하여 면역화 하는 것으로 세포파괴 T-림프구 반응(표 23∼24) 및 항원 특이적 체액(표 25 및 26) 및 점막(표 27) 면역 반응을 유도하였다.
테스트 실시예 10
인플루엔자에 대한 보호 면역 반응의 생성
응집 항원 및 본 발명의 AGPs를 포함하는 FLUSHIELD 인플루엔자 백신을 비강으로 투여하여 면역화한 쥐는 질 세정 과정에서 회복된 IgG 및 IgA 모두를 생성하였다. 또한, 면역화된 쥐들을 순차적인 인플루엔자 공격으로부터 보호하였다.
0.3㎍의 응집 항원(HA)+10㎍의 AGP-AF 또는 재조합 이.콜라이(E. coli) 열변성 내독소(LT)를 포함하는 FLUSHIELD 인플루엔자 백신(Wyeth-Lederle)을 비강으로 투여함으로써 ICR 쥐들을 21일 간격으로 3번 면역화하였다. AGP-AF를 테스트 실시예 8에서와 같이 조제하였다. LT를 염수에 1㎍/ml로 용해시켰다. 2차 및 3차 면역화 14일 후에 질 세정물이 회수되었다. 혈청 표본을 3차 면역화 14일 후에 회수하였다. 쥐들에게 최종 백신화 35일 후에 10LD50(치사량 50)가량의 감염 인플루엔자 A/HK/68을 투여하여 공격하고 생존여부를 관찰하였다. 표 28 및 표 29는 표준 ELISA 방법을 수행하여 분석한 결과 검출되는 질 세정물 및 혈청 내 항-인플루엔자 항체 역가를 나타낸다.
물질 질 세정물 표본 보호 %
IgA IgG
2차 3차 2차 3차
비면역 〈20 〈20 〈20 〈20 22
부형약 80 160 160 160 50
B25 1280 1280 640 2560 100
B19 320 5120 1280 1280 70
B3 1280 2560 1280 1280 100
B22 640 2560 320 640 75
LT 2560 2560 2560 640 100
물질 혈청 역가 보호 %
총 IgG IgG1 IgG2a IgG2b
비면역 〈400 〈400 〈400 〈400 22
부형약 102,400 256,000 12,800 102,400 50
B25 ≥819,200 102,400 819,200 ≥819,200 100
B19 819,200 51,200 102,400 819,200 70
B3 ≥819,200 51,200 819,200 ≥819,200 100
B22 819,200 51,200 102,400 819,200 75
LT ≥819,200 ≥819,200 ≥819,200 ≥819,200 100
이들 데이터는 AF 내 AGPs가 비강으로 투여되었을 때 점막 부분에 IgA의 생성을 일으키는 점막 아쥬반트로 작용한다는 것을 증명한다. 또한, 점막을 통해 공격하는 상위 호흡기 질환 병원체에 대한 보호의 증가를 유도한다.
테스트 실시예 11
안정된 에멀젼 제형으로부터 면역 반응의 생성
본 발명의 AGP 화합물은 안정된 에멀젼(SE)내에서 제형하였을 때 체액 및 세포파괴 T-림프구 반응을 촉진하였다. 25㎍ 투여량 레벨로 AGPs를 테스트하여 CTL 및 항체 반응의 유도를 위해 B형 간염 항원(HBsAg)을 아쥬반트화 하였다. BALB/c 쥐들을 피하로 2.0㎍의 HBsAg+ 25㎍ AGP/SE를 첫날 및 21일 째에 투여하여 면역화하였다. 상기 CTL 분석을 테스트 실시예 7에 기재된 바와 같이 실시하였다. AGPs를 안정된 에멀젼(SE)내에서 제형하고 상기 조성물을 AGP-SE로 지정하였다. 10% v/v 스쿠알렌, 0.091% w/v PLURONIC-F68 블록 코폴리머, 1.909% w/v 계란 포스파티딜 콜린, 1.8% v/v 글리세롤, 0.05% w/v α토코페롤, 10% 암모늄 인산염 버퍼 및 78.2% v/v 주사액을 포함하는 안정된 에멀젼을 조제하는 방법은 당업자에게 익히 알려져 있을 것이다. 상기 에멀젼을 입자 크기 2.0㎛이하로 균질화하였다. 표 30은 본 발명의 AGPs가 HBsAg에 대해 세포파괴 T-림프구를 유도하는 것을 보인다.
처리된 세포들의 세포파괴 T-림프구 반응
물질 일 %세포파괴E:T
50:1 25:1 12.5:1 6.25:1
B25 d17,post 1° 27 12 9 5
B19 74 48 34 24
B3 28 15 9 5
B22 42 24 17 7
부형약-SE 32 16 9 6
B25 d16,post 2° 49 28 20 13
B19 73 62 42 31
B3 81 47 32 22
B22 78 69 58 39
부형약-SE 38 23 14 8
HBsAg에 대한 항체 역가의 결과는 표 31에 보인다. 2°28일 후에 채혈한 혈청을 HBsAg 또는 HBsAg의 S-항원 지역(잔기 110-137)에서 발견되는 B-세포 결정기를 포함하는 28 아미노산 펩티드로 코팅된 ELISA 플레이트 상에서 역가조사하였다.
처리된 쥐의 항-HBsAg 역가
물질 항-HBsAg 역가-1
HBsAg p72-펩티드
IgG1 IgG2a IgG1 IgG2a
B25 2048K* 2048K 128K 64K
B19 1024K 1024K 64K 128K
B3 512K 1024K 16K 128K
B22 1024K 1024K 128K 128K
부형약-SE 1024K 64K 64K 4K
AGP-SE 처리된 쥐들은 B형 간염 항원에 대해 체액(표 31) 및 세포파괴 T-림프구(표 30) 반응을 나타내었다. 흥미로운 것은, 부형약-SE가 단지 약간의 IgG2a반응을 유도하는 반면, 혈청내에서 AGP-SE 처리된 쥐들이 양 항원에 모두 검출되는 주목할 만한 IgG2a특이적 항체 역가를 나타낸다는 사실이었다.
앞서의 실시예는 단지 본 발명의 설명만을 위한 것으로 이해되어야 한다. 이용한 조성물 및/또는 방법에 있어서 어떤 변경도 있을 수 있고 이로써 발명의 목적을 달성할 수 있을 것이다. 이러한 변경은 특허 청구된 발명의 범위내에서 이루어진다.
참조문헌

Claims (90)

  1. 하기의 구조를 갖는 면역작동체 화합물에 있어서:
    X는 O 및 S로 구성된 기로부터 선택되고; Y는 O 및 NH로 구성된 기로부터 선택되며; n, m, p, 및 q가 0에서 6까지의 정수이고; R1, R2, 및 R3가 동일하거나 혹은 다르며 약 7내지 약 16의 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이고; R4및 R5가 동일하거나 혹은 다르며 H 및 메틸로 구성된 기로부터 선택되고; R6및 R7가 동일하거나 혹은 다르며 H, 하이드록시, 알콕시, 포스포노, 포스포녹시, 설포, 설폭시, 아미노, 메르캅토, 시아노, 니트로, 포르밀 및 카르복시, 및 그의 에스테르 및 아미드로 구성된 기로부터 선택되고; R8및 R9가 동일하거나 혹은 다르며 포스포노 및 H로 구성된 기로부터 선택되고, R8및 R9중 적어도 하나가 포스포노인 면역작동체 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R6이 카르복시인 면역작동체 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 8 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R6이 H인 면역작동체 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n은 2이고; m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n은 1이고, m 및 p가 0이며; q가 1이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 카르복시이며; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; m, p 및 q가 0이고; n은 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R6이 하이드록시인 면역작동체 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; m 및 q가 0이고; n 및 p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 2이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  19. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 11 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  20. 제 13 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5는 H이고; R6는 아미노 카르복실이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 면역작동체 화합물.
  22. 하기의 구조를 갖는 조성물의 효과적인 양을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법에 있어서:
    X는 O 및 S로 구성된 기로부터 선택되고; Y는 O 및 NH로 구성된 기로부터 선택되며; n, m, p, 및 q가 0에서 6까지의 정수이고; R1, R2, 및 R3가 약 7내지 약 16의 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이고; R4및 R5가 동일하거나 혹은 다르며 H 및 메틸로 구성된 기로부터 선택되고; R6및 R7가 동일하거나 혹은 다르며 H, 하이드록시, 알콕시, 포스포노, 포스포녹시, 설포, 설폭시, 아미노, 메르캅토, 시아노, 니트로, 포르밀 및 카르복시, 및 그의 에스테르 및 아미드로 구성된 기로부터 선택되고; R8및 R9가 동일하거나 혹은 다르며 포스포노 및 H로 구성된 기로부터 선택되고, R8및 R9중 적어도 하나가 포스포노인 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 화합물의 R6이 카르복시인 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 8 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, 상기 화합물의 R6이 H인 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 2이고; m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 1이고, m 및 p가 0이며; q가 1이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 카르복시이며; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  33. 제 28 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; m, p 및 q가 0이고; n은 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  34. 제 22 항에 있어서, 상기 화합물의 R6이 하이드록시인 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; m 및 q가 0이고; n 및 p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 2이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  39. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  40. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 11 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  41. 제 34 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  42. 제 22 항에 있어서, 상기의 화합물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5는 H이고; R6는 아미노 카르복실이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 포유류의 면역 반응을 강화하는 방법.
  43. 하기의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 백신 조성물에 있어서:
    X는 O 및 S로 구성된 기로부터 선택되고; Y는 O 및 NH로 구성된 기로부터 선택되며; n, m, p, 및 q가 0에서 6까지의 정수이고; R1, R2, 및 R3가 동일하거나 혹은 다르며 약 7내지 약 16의 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이고; R4및 R5가 동일하거나 혹은 다르며 H 및 메틸로 구성된 기로부터 선택되고; R6및 R7가 동일하거나 혹은 다르며 H, 하이드록시, 알콕시, 포스포노, 포스포녹시, 설포, 설폭시, 아미노, 메르캅토, 시아노, 니트로, 포르밀 및 카르복시, 및 그의 에스테르 및 아미드로 구성된 기로부터 선택되고; R8및 R9가 동일하거나 혹은 다르며 포스포노 및 H로 구성된 기로부터 선택되고, R8및 R9중 적어도 하나가 포스포노, 항원 및 적합한 캐리어인 백신 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 카르복시인 백신 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  47. 제 44 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  48. 제 44 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 8 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  49. 제 43 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 H인 백신 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 2이고; m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  51. 제 49 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 1이고, m 및 p가 0이며; q가 1이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 카르복시이며; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  52. 제 49 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  53. 제 49 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  54. 제 49 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; m, p 및 q가 0이고; n은 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  55. 제 43 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 하이드록시인 백신 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  57. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; m 및 q가 0이고; n 및 p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  58. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 2이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  59. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  60. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  61. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 11 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  62. 제 55 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  63. 제 21 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5는 H이고; R6는 아미노 카르복실이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 백신 조성물.
  64. 하기의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서:
    X는 O 및 S로 구성된 기로부터 선택되고; Y는 O 및 NH로 구성된 기로부터 선택되며; n, m, p, 및 q가 0에서 6까지의 정수이고; R1, R2, 및 R3가 약 7내지 약 16의 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이고; R4및 R5가 동일하거나 혹은 다르며 H 및 메틸로 구성된 기로부터 선택되고; R6및 R7가 동일하거나 혹은 다르며 H, 하이드록시, 알콕시, 포스포노, 포스포녹시, 설포, 설폭시, 아미노, 메르캅토, 시아노, 니트로, 포르밀 및 카르복시, 및 그의 에스테르 및 아미드로 구성된 기로부터 선택되고; R8및 R9가 동일하거나 혹은 다르며 포스포노 및 H로 구성된 기로부터 선택되고, R8및 R9중 적어도 하나가 포스포노, 및 제약학적으로 적합한 캐리어인 제약학적 조성물.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 카르복시인 제약학적 조성물.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  67. 제 65 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  68. 제 65 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  69. 제 65 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 8 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  70. 제 64 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 H인 제약학적 조성물.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 2이고; m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  72. 제 70 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n은 1이고, m 및 p가 0이며; q가 1이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 카르복시이며; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  73. 제 70 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  74. 제 70 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m, p 및 q가 0이고; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  75. 제 70 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; m, p 및 q가 0이고; n은 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5, 및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  76. 제 64 항에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 R6이 하이드록시인 제약학적 조성물.
  77. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 12 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5이 H이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  78. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; m 및 q가 0이고; n 및 p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  79. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 2이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  80. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  81. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 14 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  82. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 11 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  83. 제 76 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4, R5및 R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  84. 제 43 항에 있어서, 상기의 화합물을 포함하는 조성물은: X는 O이고; Y는 O이며; n, m 및 q가 0이고; p가 1이며; R1, R2, 및 R3가 10 탄소 원자를 갖는 노말 지방산 잔기이며; R4및 R5는 H이고; R6는 아미노 카르복실이고; R7이 H이고; R8이 포스포노이며; R9이 H이고; R1, R2, 및 R3가 각각 R 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되며; R5가 각각 S 배열을 가지는 스테레오젠 중심에 부착되는 구조를 갖는 제약학적 조성물.
  85. 제 64 항에 있어서, 상기 제약학적으로 적합한 캐리어는 물과 글리코디옥시콜레이트(glycodeoxycholate), 디옥시콜레이트(deoxycholate), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 스핑고신(sphingosine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), L-α-포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 혹은 그 혼합물로 구성된 기로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 수성 조성물인 제약학적 조성물.
  86. 제 85 항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린인 제약학적 조성물.
  87. 제 85 항에 있어서, 상기 화합물 대 계면활성제의 몰 비가 약 10:1부터 약 10:5인 제약학적 조성물.
  88. 제 85 항에 있어서, 상기 화합물 대 계면활성제의 몰 비가 약 4:1인 제약학적 조성물.
  89. 제 64 항에 있어서, 상기 캐리어가 신진대사 유제, 하나 이상의 계면활성제, 산화방지제 및 에멀젼을 등장 용액으로 만드는 성분을 포함하는 안정 에멀젼인 제약학적 조성물.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 안정된 에멀젼은 10% v/v 스쿠알렌, 0.091% w/v PLURONIC-F68 블록 코폴리머, 1.909% w/v 계란 포스파티딜 콜린, 1.8% v/v 글리세롤, 0.05% w/v α토코페롤, 10% 암모늄 인산염 버퍼 및 78.2% v/v 주사액을 포함하는 제약학적 조성물.
KR1019997010285A 1997-05-08 1998-05-07 아미노알킬 글루코스아민 인산염 화합물 및 이를아쥬반트와 면역작동체로 사용하는 방법 KR100553641B1 (ko)

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