JP2016512841A - 多価ワクチンによるb.トレハロシ感染に対するウシの干渉効果 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ビベルスティニア・トレハロシに感染しやすいウシの保護方法であって、マンヘミア・ヘモリチカ抗原を含み、さらに牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルスの1種または複数を含むワクチンの有効量を、前記ウシに投与することを含む方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明はビベルスティニア・トレハロシ(Bibersteinia trehalosi(B.trehalosi))感染に起因する動物の疾病または疾患を、治療または予防する混合ワクチンおよび方法に関する。
牛呼吸器病(BRD)症候群は、牛肉産業における最大の健康問題である。1991年には、治療コスト、生産の減少および死亡により、推定で6億2千4百万ドルの損失が生じた。BRD症候群は、ウイルス性および細菌性両方の原因病原体を多く有する多因子感染症である。BRDに関与する感染性因子としては、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)1・2型、牛伝染性鼻気管炎ウイルス(IBRV)、牛RSウイルス(BRSV)、パラインフルエンザウイルス(PI−3)、およびマンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)が挙げられるが、これらに限定されない。B.トレハロシの感染が、牛呼吸器病の症状をもたらし得ることは、比較的最近発見された。現在市販されている抗BRDワクチンの多くは、B.トレハロシの抗原を含んでいない。したがって、当技術分野において、B.トレハロシに起因するBRDからウシを保護するための組成物および方法が必要である。
意外にも、マンヘミア・ヘモリチカバクテリン−トキソイドを含み、さらに牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスまたは牛RSウイルスなどの1種または複数の抗原を含む多価ワクチンを投与することにより、ウシ(例えば、乳牛、雄牛、去勢牛、雌牛、または子牛)を、B.トレハロシ感染から保護することができることを、本発明者らは発見している。いくつかの実施形態において、このワクチンは、例えば、弱毒化生細菌、トキソイドまたはバクテリン−トキソイドなどのM.ヘモリチカ抗原に加えて、牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルスを含んでよい。
本発明の別の実施形態において、ワクチンのウイルス成分は、死滅および/または弱毒生ウイルスを含んでよい。
いくつかの実施形態において、本発明の方法で使用されるワクチンは、死滅マンヘミア・ヘモリチカ抗原を含む。
いくつかの実施形態において、ワクチンはさらにアジュバントを含む。一部の実施形態において、アジュバントはサポニン、ステロール、第四級アンモニウムおよびポリアクリル酸ポリマーを含んでよい。他の実施形態において、アジュバントはO/Wエマルション(例えば、アンフィゲン(登録商標))およびアルミニウムの組み合わせでよい。
本発明をさらに説明するため、以下の非限定的な定義を行う。
本明細書内で用いられる、「アジュバント」という語は、薬物または免疫原性組成物など、他の作用物質の効果を調節する薬理学的または免疫学的な作用物質を意味する。アジュバントは、供給された抗原に対するレシピエントの免疫応答を高めるため、免疫原性組成物またはワクチンに含まれることが多い。アジュバントのさらなる説明は以下を参照のこと。
本明細書内で用いられる、「抗原」は、死滅、弱毒化または不活化した細菌、ウイルス、真菌類、寄生生物または他の微生物を意味する。また、「抗原」という語は、対象に曝露されると、その抗原に特異的な免疫応答を誘導する1種または複数のエピトープ(直線、立体、または両方)を含有する分子を指す。エピトープは、T細胞受容体または特異的なB細胞抗体に結合する抗原の特異的部位であり、通常約3〜約20のアミノ酸残基を含む。また、「抗原」という語は、サブユニット抗原、すなわち事実上その抗原が関係する生物全体から分離された個別の抗原も指すことができる。また、「抗原」という語は、抗イディオタイプ抗体またはその断片などの抗体、および抗原または抗原決定基(エピトープ)を模倣することができる合成ペプチドミモトープを指す。また、「抗原」という語は、DNA免疫利用など、in vivoで抗原または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを指す。
本明細書内で用いられる、「バクテリン」という語は、死滅または不活化した細菌の懸濁液を意味する。この不活化は、化学薬品、熱、紫外線および他の手段など、各種の方法を用いて生じ得る。本明細書内で用いられる、「トキソイド」という語は、不活化トキシンを指す。不活化はホルマリンなどの化学薬品または熱処理により行うことができる。本明細書内で用いられる、「バクテリン−トキソイド」という語は、その細菌により生成した不活化トキシン(トキソイド)と組み合わされた不活化または死滅細菌(バクテリン)からなる調剤を指す。
本明細書内で用いられる、「ウシ」という語は、一般に双蹄を有し、さらに少なくとも一方の性別のウシが本物の角を有する中〜大型有蹄動物の多様な一群を意味する。ウシは、これらに限定されないが、国産牛、バイソン、アフリカ水牛、水牛、ヤク及びヨツヅノまたはネジレツノレイヨウが挙げられる。
本明細書内で用いられる、「免疫原性組成物」という語は、単独または獣医学的に許容される担体と共に動物に投与した時、免疫応答が生じる組成物(すなわち、免疫原性活性を有する)を意味する。免疫応答は、主として細胞傷害性T細胞による細胞性免疫応答、または主として抗体産生につながるB細胞を順に活性化するヘルパーT細胞による液性免疫応答でよい。
本明細書内で用いられる、「病原体」または「病原微生物」という語は、動物の疾病、病気または異常状態を誘発または引き起こすことができる微生物、例えばウイルス、細菌、真菌、原生動物または寄生蠕虫を意味する。
本明細書内で用いられる、「予防する」、「予防している」または「予防」などの語は、微生物の複製を阻害すること、微生物の伝播を阻害すること、または微生物のその宿主におけるそれ自体の定着を阻害することを意味する。また、これらの語等は、感染の1つもしくは複数の兆候または症状を、阻害または阻止することを意味することができる。
本明細書内で用いられる、「治療の」または「治療」という語は、疾病または疾患に対する治療の全範囲を包含する。例を挙げると、リスクがあるとして特定され得る動物(薬理遺伝学)を標的とするように設計された処置を取り入れているものなどの防止的もしくは予防的方法で、または事実上の改善もしくは治療的方法で、本発明の「治療」剤が作用することができる、すなわち治療が効果をもたらし得るか、あるいは治療される疾病または疾患の少なくとも1つの症状が進行する速度または程度を遅くするように作用することができる。
本明細書内で用いられる、「治療有効量」(または「有効量」)という語は、対象または患者に投与したとき、有益または所望の結果をもたらすのに十分な、例えば本発明の方法で使用される作用物質である、有効成分の量を意味する。有効量は1回または複数回の投与、利用または投薬量で投与することができる。組成物の治療有効量は当技術分野の通常の一技術により、簡単に確定することができる。
本明細書内で用いられる、「獣医学的に許容される担体」という語は、有効成分の生物活性の有効性を妨げず、投与される対象動物に有毒でない担体媒体を指す。
上述したように、意外にも、トキソイド、バクテリン−トキソイドまたは修飾生抗原などのマンヘミア・ヘモリチカ抗原を含み、さらにIBRV、BVDV、PI−3およびBRSVなどの1つまたは複数のウイルス抗原を含む複合多価ワクチンが、B.トレハロシ感染に起因する動物の疾病または疾患を、治療または予防するのに効果的であることを、本発明者らは発見している。
前述した成分を含有する製品は、市販されており有利である。例えば上記で列挙したM.ヘモリチカバクテリン−トキソイドを含む製品は、One Shot(登録商標)(ゾエティス;ニュージャージー)である。上記で列挙したウイルス抗原を含む製品は、Bovi−Shield GOLD 5(ゾエティス)である。他の実施形態において、ワクチンは細菌および/またはウイルス由来の追加の抗原を含んでいても良い。このような追加の抗原は、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリッポチフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ−プラジトノ(Leptospira borgpetersenii hardjo−prajitno)、レプトスピラ・イクテロヘモルハジ(Leptospira icterohaemmorrhagiae)、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ−ボビス(Leptospira borgpetersenii hardjo−bovis)、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira bratislava)およびレプトスピラ・インターロガンス・ポモナ(Leptospira interrogans pomona)が挙げられるが、これらに限定されない。
上記列挙した抗原の使用は充分に立証されているが、特許請求の方法のワクチンでの使用に特に有利な特定の株を以下に示す。
いくつかの実施形態において、本発明の方法で使用されるワクチン組成物は、1種または複数の上述のBVDVウイルス、好ましくはcpBVDV−2の53637株(ATCCNo.PTA−4859)、cpBVDV−1の5960株(cpBVDV−1の5960株−国立動物疾患センター、米国農務省;エイムズ、アイオワ)、cpBVDV−1のNADL株(分かれば寄託番号を入れてください)、IBRVのC−13株およびEBK−1/EBHt−1と称するPI3、IBRVのts変異株RBL106(国立獣医学研究所;ブリュッセル、ベルギー)、PI−3のts変異株RBL103(RIT;リクセンサール、ベルギー)、BRSVの375株(獣医医学研究所;エイムズ、アイオワ)の有効量を含む。精製ウイルスは、ワクチン組成物で直接使用することができ、あるいは好ましくは、ウイルスのさらなる化学的不活化またはin vitroでの連続継体による弱毒化を行うことができる。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の方法で使用されるワクチン中のウイルスは、修飾生ウイルスである。他の実施形態において、ウイルスは死滅している。弱毒化生ウイルスおよび死滅ウイルスの組み合わせも可能である。
いくつかの実施形態において、本発明で用いられるワクチンは、cpBVDV−1のNADL株、cpBVDV−2の53637株、IBRVのC−13株およびEBK−1/EBHt−1と称するPI3を含有する。
本発明の方法で用いた抗原は、ワクチンに含有させる前に弱毒化または不活化することができる。弱毒化および不活化の方法は、当業者に周知である。弱毒化の方法としては、これらに限定されないが、細胞培養における連続継体、紫外線照射、および化学的突然変異生成が挙げられる。不活化の方法としては、これらに限定されないが、ホルマリン処理、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)、殺菌放射線、または当業者に公知の他の方法が挙げられる。微生物を含有する懸濁液を、37%ホルムアルデヒドと、最終ホルムアルデヒド濃度が0.05%になるまで混合することにより、ホルマリンによる不活化を行うことができる。混合物を約24時間室温で絶えず撹拌する。その後、不活化微生物を含有する混合物について、完全に不活化したかを確認するために検査を行う。
ウイルス懸濁液を、0.1MのBEA(2−ブロモ−エチルアミンの0.175NNaOH溶液)と、最終BEA濃度が1mMになるまで混合することにより、BEIによるウイルスの不活化を行うことができる。ウイルス−BEA混合物を約48時間室温で絶えず撹拌した後、1.0Mのチオ硫酸ナトリウムを最終濃度が0.1mMになるまで添加する(チオ硫酸ナトリウムの添加によりBEAが中和される時、主要不活化剤であるバイナリーエチレンイミン(BEI)がその場で生成される)。さらに2時間混合を続ける。不活化ウイルス混合物について、適当な細胞株で増殖を測定することによって、残留生ウイルスの検査を行った。
BEAによる細菌の不活化のため、最終濃度が4mM以上になるまで、BEAを生産培養物に直接添加する。培養物を37℃±2℃、12〜24時間、撹拌しながら維持する。その後、不活化細菌混合物について、完全に不活化したかを確認するため、残留生細菌の検査を行うことができる。他の実施形態において、濃度約0.1%のホルマリンを6〜7日間、2〜7℃で用いて、抗原を不活化してもよい。
本ワクチンの細菌成分を、当技術分野で周知である、他で述べられたその他の方法により不活化することもできる。一部の実施形態において、不活化バクテリンが、許容される抗原活性をまだ残している間に、リパーゼ活性を不活化するため、さらに熱処理してもよい。例えば、米国特許公開第20100285057号を参照のこと。本発明の方法で有用なワクチンに有用なバクテリンは、興味のある細菌を培養した後、細菌を死滅させて、例えば細胞壁成分などの免疫原性の活性剤を含む、様々な成分を含有するバクテリンを生産することにより、制限無く形成することができる。
通常、免疫原性組成物またはワクチンは、約1x102〜約1x1012のウイルスもしくは細菌粒子、または約1x103〜約1x1011の粒子、または約1x104〜約1x1010の粒子、または約1x105〜約1x109の粒子、または約1x106〜約1x108の粒子を含有する。保護効果を与えるのに効果的な免疫原性組成物またはワクチン中の微生物の正確な量は、熟練した技術者により確定することができる。本発明の方法で用いられるワクチンは、すべての溶媒、分散媒体、被覆物、アジュバント、安定化剤、希釈剤、防腐剤、抗細菌および真菌剤、等張剤、吸着遅延剤、免疫調節剤などを含む獣医学的に許容される担体と共に、都合よく製剤化してもよい。
希釈剤としては、水、生理食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロール等を挙げることができる。等張剤としては、中でも、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースを挙げることができる。安定剤としては、中でも、アルブミンが挙げられる。防腐剤としては、中でも、熟練した技術者に公知のマーサイアレイトが挙げられる。
免疫応答を高めるために用いられる適当なアジュバントとしては、これに限定されないが、MPL(商標)(3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA;Corixa;ハミルトン、モンタナ)が挙げられる。これは米国特許第4,912,094号に記載され、参照によりここに組み込まれる。また、アジュバントとして使用するのに適当なものは、合成リピドA類縁体またはリン酸アミノアルキルグルコサミン化合物(AGP)、またはその誘導体もしくは類縁体であり、これはCorixa(ハミルトン、モンタナ)から市販されており、米国特許第6,113,918号に記載され、参照によりここに組み込まれる。AGPの一つが、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル−アミノ]−b−D−グルコピラノシドであり、これは529としても知られている(以前はRC529として知られていた)。このアジュバントは、含水型または安定したエマルションとして製剤化される。
さらに他のアジュバントとしては、鉱油/水エマルション、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩(ミョウバン)、アンフィゲン、アブリジン、L121/スクアレン、D−ラクチド−ポリラクチド/グリコシド、プルロニックポリオール、ムラミルジペプチド、死滅したボルデテラ、スティミュロン(商標)QS−21(Antigenics;フレイミングハム、マサチューセッツ)などのサポニン(米国特許第5,057,540号に記載され、参照によりここに組み込まれる)、ISCOMS(免疫刺激複合体)などから生成される粒子、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、細菌リポポリ多糖、CpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチドなどの合成ポリヌクレオチド(米国特許第6,207,646号、これは参照によりここに組み込まれる)、百日咳毒素(PT)、または大腸菌(E.coli)易熱性毒素(LT)、特にLT−K63、LT−R72、PT−K9/G129(例えば、国際公開第WO93/13302およびWO92/19265を参照のこと。これらは参照によりここに組み込まれる)が挙げられる。
また、アジュバントとして有用なものは、公開された国際特許出願第WO00/18434(29位のアミノ酸であるグルタミン酸をアスパラギン酸以外の他のアミノ酸、好ましくはヒスチジンで置換する)に記載のものを含むコレラ毒素およびその変異体である。類似のCT毒素または変異体は、公開された国際特許出願第WO02/098368(16位のアミノ酸であるイソロイシンを、他のアミノ酸により単独で置換するか、または68位のアミノ酸であるセリンの他のアミノ酸による置換と共に置換する、および/または72位のアミノ酸であるバリンを他のアミノ酸で置換する)に記載されている。他のCT毒素は、公開された国際特許出願第WO02/098369(25位のアミノ酸であるアルギニンを、他のアミノ酸で置換する、および/またはアミノ酸を49位のアミノ酸に挿入する、および/または2個のアミノ酸を35位および36位のアミノ酸に挿入する)に記載されている。
多くのサイトカインまたはリンホカインは、免疫調節活性を持つことがわかっているため、アジュバントとして用いることができる。これらは、インターロイキン1−α、1−β、2、4、5、6、7、8、10、12(例えば、米国特許第5,723,127号を参照のこと)、13、14、15、16、17および18(およびその変異体型)、インターフェロン−α、βおよびγ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(例えば、米国特許第5,078,996号およびATCC寄託番号39900を参照のこと)、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、GSF、ならびに腫瘍壊死因子αおよびβが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で有用なさらに他のアジュバントとしては、MCP−1、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESなどのケモカインを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、L−セレクチン、P−セレクチンおよびE−セレクチンであるセレクチンなどの接着分子も、アジュバントとして有用となり得る。さらに他の有用なアジュバントとしては、例えばCD34、GlyCAM−1およびMadCAM−1のムチン様分子、LFA−1、VLA−1、Mac−1およびp150.95などのインテグリンファミリーの構成要素、PECAM、例えばICAM−1、ICAM−2およびICAM−3のICAM類、CD2ならびにLFA−3などのイムノグロブリンスーパーファミリーの構成要素、CD40およびCD40Lなどの共刺激分子、血管増殖因子、神経成長因子、線維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子、B7.2、PDGF、BL−1および血管内皮細胞増殖因子を含む増殖因子、Fas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2およびDR6を含む受容体分子が挙げられるが、これらに限定されない。さらに別のアジュバント分子としては、カスパーゼ(ICE)が挙げられる。国際公開第WO98/17799およびWO99/43839も参照のこと。これらは参照によりここに組み込まれる。
本発明の状況に有用なアジュバントおよび添加剤の、量および濃度は、熟練した技術者により簡単に確定できる一方で、本発明は、アジュバント約50mg〜約2000mg、好ましくはワクチン組成物の投与量2mlにつき約500mgを含む組成物の使用を意図している。別の好ましい実施形態において、本発明は約1mg/ml〜約60mg/mlの抗生物質、より好ましくは約30mg/ml未満の抗生物質を含むワクチン組成物の使用を意図している。
当技術分野で周知の手順により、免疫方法を最適化することができる。単回投与で動物に投与することができ、あるいは2回またはそれ以上の接種を2〜10週間隔で行うことができる。動物齢により、免疫原性またはワクチン組成物を再投与することができる。例えば、本発明は6ヶ月齢前の健康な家畜牛へのワクチン接種、および6ヶ月齢での再ワクチン接種を意図している。他の実施形態において、混合ワクチンは、望ましくは、動物に2回投与される。すなわち約1〜約3ヶ月齢で1回、約1〜4週間後に1回である。また、本発明は、単回投与で半年ごとの再ワクチン接種、場合により、繁殖前の再ワクチン接種を意図している。別の実施形態においては、特に雌ウシに適用され、最初の投与は繁殖の約5週間前に行われる。2回目の投与は、繁殖の約2週間前に行われる。その後のワクチン投与量の投与は、好ましくは、年1回行われる。約6ヶ月齢前にワクチン接種された動物に、6ヶ月齢後に再ワクチン接種することがある。その後のワクチン投与量の投与は、好ましくは、年1回行われる。
本発明によれば、経口、経鼻、局所、経皮および非経口(例えば、静脈、腹腔、皮内、皮下または筋肉内)を含む、公知の投与ルートにより、投与を実現することができる。通常の投与ルートは、ワクチン約0.1〜約5mlの筋肉内または皮下注射である。本発明の方法で用いられるワクチン組成物は、WO9512682、WO9955366、米国特許第6,060,457号、米国特許第6,015,795号、米国特許第6,001,613号、および米国特許第5,593,873号に記載されたものなど、追加の有効成分を含むこともできる。
本発明の方法で用いられるワクチンを、例えば、液剤、粉剤、エアロゾール剤、錠剤、カプセル剤、腸溶錠もしくはカプセル剤、または坐薬の形での投与のために調製することができる。ワクチンの製剤は、最終的には施術者に選ばれた投与ルートによって決まる。したがって、ワクチンは、懸濁液、液剤、油性または水性媒体中のエマルション剤、ペースト剤、および植込み徐放または生分解性製剤を挙げることもできるが、これらに限定されない。
注射用製剤の一実施形態において、有効成分は、再構成のための乾燥(すなわち、粉末または顆粒)形態で、再構成組成物の非経口投与の前に、適当な媒体(例えば、無菌パイロジェンフリー水)に与えられる。他の有用な製剤としては、微結晶型、リポソーム剤、または生分解性ポリマー系の成分として有効成分を含むものが挙げられる。徐放または植込みのための組成物は、エマルション、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー性または疎水性材料を含んでよい。放出調節製剤は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的型放出およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の方法で用いられる化合物は、活性化合物の放出調節を行う植込みデポ剤として、投与用の固形剤、半固形剤またはチキソトロピー液剤として製剤化することができる。このような製剤の例としては、薬剤コートステントおよびポリ(dl−乳酸−コ−グリコール)酸(PLGA)ミクロスフェアが挙げられる。
本発明の方法で用いられるワクチンは、皮膚または粘膜に局所的に、つまり真皮的または経皮的に投与することもできる。この目的のための通常の製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、植込み剤、スポンジ剤、ファイバー剤、救急絆、およびマイクロエマルション剤が挙げられ、リポソーム剤を用いることもできる。通常の担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を取り込むことができ、例えば、Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci,88(10):955−958(1999)を参照のこと。局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーションによる送達、イオントフォレシス、光泳動、ソノフォレシス、および極微針または無針(例えば、パウダージェクト(商標)、バイオジェクト(商標)など)注射が挙げられる。局所投与用製剤は、即効型および/または放出調節型に設計することができる。放出調節製剤としては、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的型放出およびプログラム放出が挙げられる。
ワクチンはまた、経鼻的または吸入により、通常、乾燥粉末の形態(単独、または例えばラクトースと乾燥混合した混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)で、ドライパウダー吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、霧状ミストを生成するための電気流体力学を用いた噴霧器)から、エアロゾールスプレーとして投与することができる。また、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な推進剤の使用の有無にかかわらず、ネブライザーを用いて投与することもできる。経鼻使用のため、粉末は例えばキトサンまたはシクロデキストリンの生体接着剤を含むことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または有効成分の放出を分散、可溶化もしくは広げるための適当な代替薬、溶媒としての推進剤、さらにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤での使用前に、一般的に、医薬品を吸入による送達に適した大きさに微粉末化する(通常、約5ミクロン未満)。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、(ナノ粒子を形成するための)超臨界流体処理、高圧ホモジナイズまたはスプレー乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
吸入器または注入器で使用するため、(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作成された)カプセル剤、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の方法で用いられるワクチン化合物の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。適当な粉末基剤は、ラクトースまたはデンプンであり、性能調節剤はl−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムである。ラクトースは、無水物または一水和物の形でよい。他の適当な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
霧状ミストを生成するための電気流体力学を用いた噴霧器で使用するのに適当な溶液製剤は、一動作につき本発明の化合物を約1μg〜約20mg含有することができ、動作量は約1μl〜約100μlで変動し得る。別の実施形態において、動作あたりの化合物の量は、約100μg〜約15mg、または約500μg〜約10mg、または約1mg〜約10mg、または約2.5μg〜約5mgの範囲でよい。別の実施形態において、動作量は約5μl〜約75μl、または約10μl〜約50μl、または約15μl〜約25μlの範囲でよい。通常の製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明を以下の限定されない実施例を参考にして説明する。実施例は、例示にすぎず、開示の残りの部分をなんらかの方法で限定するものではない。
実施例1、ビベルスティニア・トレハロシ攻撃に対する多価ウシワクチンの有効性
本研究の目的は、子ウシの呼吸器への毒性ビベルスティニア・トレハロシ攻撃に対する、以下の修飾生ウイルス、すなわち牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルス、さらにマンヘミア・ヘモリチカトキソイドを含有するワクチン(IBR−BVD−PI3−BRSV−MH)の有効性を明らかにすることであった。
本研究の目的は、子ウシの呼吸器への毒性ビベルスティニア・トレハロシ攻撃に対する、以下の修飾生ウイルス、すなわち牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルス、さらにマンヘミア・ヘモリチカトキソイドを含有するワクチン(IBR−BVD−PI3−BRSV−MH)の有効性を明らかにすることであった。
ホルスタイン子ウシ74頭を3つの処置グループのうちの1つに分類した。動物はすべて臨床的に健康であり、事前にM.ヘモリチカまたはP.ムルトシダ(P.multocida)に対するワクチン接種を受けていなかった。研究に用いる前に、M.ヘモリチカのロイコトキシンおよびP.ムルトシダの外膜タンパク質の両方に対する血清抗体で、動物をスクリーニングした。動物はM.ヘモリチカのロイコトキシン抗体(LKT抗体力価<1:3200)およびP.ムルトシダの外膜タンパク質(OMP力価<1:2400)に血清陰性であった。また、耳切りを行うことを研究室分析により決定した通り、動物は牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV−PI)に一貫して感染しなかった。
1〜19日目、すべての動物について、総体的な健康状態を観察した。0日目、耳と右首の肩端との中間に皮下投与することにより、適切なワクチン2mL(表1)を、動物に接種した。NTX動物には、ワクチン接種を行わなかった。
検査者はワクチン接種後4時間内の、動物におけるワクチン接種に関連する好ましくない全身性反応(鬱、震え、および/または頻呼吸)を観察した。20〜27日目、すべての動物について、呼吸器疾患の臨床兆候を観察し、直腸温を採集した。瀕死の動物は、血液サンプル回収後、安楽死させた。
21日目、子ウシを毒性B.トレハロシ培養物120mlで攻撃し、続いて培地60mLで後押しを行った。攻撃投与は研究室で行った。攻撃投与前に、各動物の気管にかかる毛を刈り取り、気管をアルコールで拭いて消毒した。動物は攻撃のため、立ったままの状態であった。リドカイン2mLを、気管上の1〜2cm径の面積に皮下注入した。16ゲージトロカールを、皮膚に通し、気管の局所麻酔点で尾側に向けた。トロカールを通して、気管の分岐点にカニューレを挿入した後、それが主気管支ではなく、気管下部にあることを確実にするため、2〜4cm後ろへ引いた。その後、攻撃物質をカニューレを通して注入した後、媒体60mLで後押しした。カニューレをその後取り除いた。
研究1日目(ワクチン接種前)、20日目および27日目(または安楽死/検視の日)に、血液サンプルを各動物から回収した。サンプルを、血清になるまで室温で凝固させ、2つに分けた後、検査を行うか冷凍保存した。血清サンプルについて、M.ヘモリチカのロイコトキシンに対する抗体の測定を行った。
ワクチン接種および攻撃(1〜20日)前に動物から鼻スワブを回収し、細菌増殖のために培養した。肺スワブおよび肺組織を検視の日に動物から回収した。B.トレハロシ、P.ムルトシダ、M.ヘモリチカ、H.ソムニ(H.somni)、およびA.ピオゲネス(A.pyogenes)について、肺スワブを培養した。肺組織を回収し、冷凍した。
安楽死(27日目)の日に、動物を安楽死させ、肺病変スコアを測定した。肺を切除し、肺炎病巣割合を採点し、消毒して、組織サンプルを回収した。攻撃後であるが攻撃の最終日前に死亡または安楽死させた動物を検視し、上記の通り採点した。
対照動物の少なくとも40%で、B.トレハロシが肺から単離されれば、この研究は有効であるとみなした。肺病変スコアを算出した層別緩和群の95%より低い信頼区間がT02で>0であり、肺病変スコアの中央値がT01で≧10%であれば、有効性は証明されたとみなした。対照グループの肺病変スコア(LLS)が不十分である時、算出した死亡率からの予防群の95%信頼区間下限が、T01グループと比較してT02処置グループで>0であれば、マンヘミア・ヘモリチカバクテリン−トキソイド群の有効性は攻撃後で明らかであった。死亡率は処置でまとめた。動物が死ぬかどうかの頻度分布は、各処置について算出した。死亡率は、95%信頼限界の予防群でまとめた。
結果
動物は、研究を通して健康であった。総体的な健康面の観察により、研究におけるワクチン接種段階の間、異常であると記録された動物はいないことが分かった。ワクチン接種後4時間内に、好ましくない全身性反応が観察された動物はいなかった。
動物は、研究を通して健康であった。総体的な健康面の観察により、研究におけるワクチン接種段階の間、異常であると記録された動物はいないことが分かった。ワクチン接種後4時間内に、好ましくない全身性反応が観察された動物はいなかった。
対照動物37頭のうち26頭(70.3%)が、肺培養においてB.トレハロシ陽性であったため、この研究は有効であった。
B.トレハロシ攻撃による死亡率は、対照動物(T01)で35.1%、T02子ウシグループで13.5%であった(表2)。T02子ウシグループにおけるワクチン効果を、死亡率0.615(95%CI:5.5,89.8)の予防群で観察した。
T01グループにおける肺病変の割合の中央値は、T02処置グループにおける32.35%に対して、47.35%であった(表3)。肺病変の緩和群推定値は、ワクチン接種の有益な効果を示す、0.379(95%CI:32.1、41.7)であった。
対照の35.1と比較して、ワクチン接種グループでは、臨床スコアever≧2の割合が悪くなり、70.3だった(表4)。
結論
本研究の目的は、呼吸器への毒性ビベルスティニア・トレハロシ攻撃に対するIBR−BVD−PI3−BRSV−MH混合の子ウシにおける有効性を証明することであった。検視時に対照子ウシの70.3%(26/37)で、肺中のB.トレハロシの存在が陽性であったため、この研究は有効であった。死亡率、肺病変、および臨床スコアデータは、B.トレハロシ攻撃に対する、混合ワクチンによるM.ヘモリチカ群の干渉効果の有効性を支持している。死亡率は、この研究における有効性の主要評価項目であった。対照においては13頭(35.1%)、ワクチン接種動物においては5頭(13.5%)が死亡し、ワクチン接種の陽性結果を示す予防群の推定値が0.615(95%CI:5.5,89.8)であった。したがって、M.ヘモリチカ群は、死亡率を低下させ、肺病巣を減少させることにより毒性B.トレハロシ攻撃から子ウシを保護した。
本研究の目的は、呼吸器への毒性ビベルスティニア・トレハロシ攻撃に対するIBR−BVD−PI3−BRSV−MH混合の子ウシにおける有効性を証明することであった。検視時に対照子ウシの70.3%(26/37)で、肺中のB.トレハロシの存在が陽性であったため、この研究は有効であった。死亡率、肺病変、および臨床スコアデータは、B.トレハロシ攻撃に対する、混合ワクチンによるM.ヘモリチカ群の干渉効果の有効性を支持している。死亡率は、この研究における有効性の主要評価項目であった。対照においては13頭(35.1%)、ワクチン接種動物においては5頭(13.5%)が死亡し、ワクチン接種の陽性結果を示す予防群の推定値が0.615(95%CI:5.5,89.8)であった。したがって、M.ヘモリチカ群は、死亡率を低下させ、肺病巣を減少させることにより毒性B.トレハロシ攻撃から子ウシを保護した。
本明細書中で引用された文献はすべて、特許および非特許文献のいずれも、本発明が関係する当業者の技術水準を示す。それぞれ個別の文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されている場合と同程度に、これらの文献はすべて、そのまま参照によりここに組み込まれる。
Claims (7)
- ビベルスティニア・トレハロシ(Bibersteinia trehalosi)に感染しやすいウシの保護方法であって、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)抗原を含み、さらに牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルスの1種または複数の抗原を含むワクチンの有効量を、前記ウシに投与する工程を含む方法。
- 前記ワクチンが、牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルスおよび牛RSウイルスの抗原を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記マンヘミア・ヘモリチカを死滅または不活化する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンがさらにアジュバントを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウシが、雄牛、去勢牛、子牛、乳牛または雌牛である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法
- 前記マンヘミア・ヘモリチカ抗原が、トキソイドまたはバクテリン−トキソイドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マンヘミア・ヘモリチカ抗原が修飾生抗原である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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