JP2015524268A - ウシインフルエンザウイルス組成物 - Google Patents
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Abstract
インフルエンザCウイルスがウシ種から単離された。インフルエンザCウイルスポリヌクレオチドおよびポリペプチドも同定された。免疫原性組成物も、診断キットおよび検出方法と同様に記載される。【選択図】図1
Description
本願は、微生物学および免疫学の分野に関し、特にウイルスおよびウイルスを含む免疫原性組成物に関する。特に、ウシから単離されるインフルエンザCウイルスに関する。インフルエンザCウイルスポリヌクレオチドおよびポリペプチドも本明細書中で開示される。そして、診断キットおよび検出方法が開示される。
ウシ呼吸器疾患(BRD)複合体は、牛肉産業の最も深刻な健康問題である。1991年では、治療と生産量減少と死亡とで、推定6億2400万ドルの損失が生じた。BRD複合体は、ウイルス性および細菌性の両方の多くの病因を有する多因子感染症である。
マイナスセンスゲノムのエンベロープを有する一本鎖RNAを含むウイルス科は、非セグメント化ゲノムを有する群(パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae))またはセグメント化ゲノムを有する群(オルトミクソウイルス科(orthomyxoviridae)、ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)およびアレナウイルス科(Arenaviridae))に分類される。オルトミクソウイルス科は、A型、B型およびC型のインフルエンザウイルスのみを含む。
インフルエンザビリオンは、セグメント化一本鎖RNAゲノムを含む内部リボ核タンパク質コア(らせん形ヌクレオカプシド)と、マトリックスタンパク質(M)によって内部が覆われている外部リポタンパク質エンベロープとからなる。インフルエンザAのセグメント化ゲノムは、ヌクレオカプシドを形成するRNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(PB2、PB1およびPA)ならびに核タンパク質(NP);マトリックスタンパク質(M1、M2);リポタンパク質エンベロープから突出する2つの表面糖タンパク質:インフルエンザCウイルスが欠けているヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA);ならびにその機能がわかっていない非構造タンパク質(NS1およびNS2)を含む、10個のポリペプチドをコード化する8つの分子(インフルエンザCについては7つ)からなる。ゲノムの転写および複製は核中で起こり、アセンブリは原形質膜上の出芽によって起こる。ウイルスは混合感染の間に遺伝子を再アソートすることができる。
インフルエンザCウイルスは、「インフルエンザCウイルス」と称されるこの属で1つだけの種を有する。インフルエンザCウイルスはヒトおよびブタから単離された。インフルエンザAおよびBウイルスは、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、頭痛、咳嗽、脱力感/疲労および全身違和感の臨床症状を引き起こす可能性がある、通常「流感」と呼ばれる感染症の原因物質である。しかしながら、インフルエンザCウイルス感染は、AまたはB型と比べるとまれであり、ヒトで軽い上気道感染症を引き起こすか、または感染は不顕性(unapparent)である。
出願人らは意外にも、ウシから単離されたインフルエンザCウイルスを特定し、本明細書中で開示した。前記ウシインフルエンザCウイルスのポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびに前記ポリヌクレオチドおよびまたは前記ポリペプチドを含む免疫原性組成物が本明細書中で開示され、提供される。診断キットおよびウシインフルエンザCウイルスを検出する方法も提供される。
1つの実施形態では、本開示は単離されたウシインフルエンザCウイルスを提供する。
別の態様において、本発明は、単離されたインフルエンザCウイルスを含む組成物を提供し、前記ウイルスは、以下の遺伝子断片の少なくとも1つを含む:配列番号4に対して52%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号6に対して72%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号8に対して50%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号10に対して54%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号12に対して40%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号14に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;および配列番号16に対して33%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸。
別の態様において、本発明は、1以上の核酸:配列番号4に対して52%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号6に対して72%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号8に対して50%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号10に対して54%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号12に対して40%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号14に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;および配列番号16に対して33%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸を含む単離された核酸を含む組成物を提供し、ここで、配列番号4はインフルエンザC「PB2」タンパク質をコード化し;配列番号6はインフルエンザC「PB1」タンパク質をコード化し;配列番号8はインフルエンザ「PA」タンパク質をコード化し;配列番号10はインフルエンザC「HE」タンパク質をコード化し;配列番号12はインフルエンザC「N」タンパク質をコード化し;配列番号14はインフルエンザC「M」タンパク質をコード化し;そして配列番号16はインフルエンザC「NS1」タンパク質をコード化する。
さらなる態様において、本発明は、ウシインフルエンザCウイルス、ならびに/または本発明の前述の態様によるアミノ酸および/もしくは核酸を含む、免疫原性組成物、発現ベクターおよび宿主細胞を提供する。
さらに別の態様において、本発明は動物をインフルエンザCウイルスに起因する疾患に起因する疾患から治療または保護する方法を提供し、この方法は、動物に、ウイルス、または前記開示の本発明の態様による核酸配列(複数可)もしくはアミノ酸配列(複数)を含む免疫原性組成物を投与することを含む。
他の態様では、本発明は、診断キットおよび方法、ならびにそのような方法およびキットに有用な抗体および/またはヌクレオチドプライマーを提供する。さらに詳細には、いくつかの態様において、本発明は、動物のインフルエンザCウイルスへの暴露を検出する方法であって、動物からのサンプルにおいて配列番号3;5;7;9;11;13;および15のいずれか1以上の存在を判定することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、動物のインフルエンザCウイルスへの暴露を検出する方法であって、動物からのサンプル中の配列番号4;6;8;10;12;14;および16のいずれか1以上の存在を検出することを含む方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、単離されたウシインフルエンザCウイルスに特異的に結合する抗体を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、配列番号4;6;8;10;12;14;および16〜20のポリペプチドから選択されるポリペプチド由来のエピトープと特異的に結合する抗体も提供する。
本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はその全体が参照により本明細書中で援用される。
以下の定義を、実施形態の記載で用いられる用語に適用することができる。以下の定義は、参照により本明細書中で援用される個々の参考文献に含まれる矛盾する定義に優先する。
本明細書中で特に明記しない限り、本発明の実施形態と関連して使用される科学技術用語は当業者によって通常理解される意味を有する。さらに、文脈から別に定められる場合を除き、単数の用語は複数を包含し、複数の用語は単数を包含する。
「約(aboutまたはapproximately)」という用語は、本明細書中で用いられるように、測定可能な数値変数と関連して用いられる場合、変数の表示値、および表示値の実験誤差範囲内(例えば、平均の95%信頼区間内)、または表示値の10パーセント以内のいずれか大きい方の変数のすべての値を意味する。
「アジュバント」という用語は、本明細書中で用いられる場合、薬物または免疫原性組成物などの他の薬剤の効果を修飾する薬理学的または免疫学的薬剤(immunological agent)を意味する。アジュバントは多くの場合、供給された抗原に対するレシピエントの免疫応答を増強するために免疫原性組成物中に含められる。アジュバントのさらなる説明については下記を参照のこと。「アミノ酸」という用語は、本明細書中で用いられる場合、自然発生的アミノ酸および合成アミノ酸、ならびに自然発生的アミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸模倣物を指す。自然発生的アミノ酸は、遺伝コードによってコード化されるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、カルボキシグルタメート、およびO−ホスホセリンである。20の通常型アミノ酸、非天然アミノ酸、たとえばαおよびα−二置換アミノ酸、N−アルキルアミノ酸、ならびに他の非通常型(unconventional)アミノ酸の立体異性体(例えば、D−アミノ酸)も本発明のポリペプチドの好適な成分であり得る。非通常型アミノ酸の例としては:4−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−N,N,N−トリメチルリジン、ε−N−アセチルリジン、O−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシリジン、σ−N−メチルアルギニン、ならびに他の類似のアミノ酸およびミノ酸が挙げられる。
アミノ酸アナログは、自然発生的アミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基と結合する炭素を有する化合物を指す。アミノ酸アナログの例としては、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンメチルスルホニウムが挙げられる。そのようなアナログは、修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)または修飾されたペプチド骨格を有するが、自然発生的アミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。アミノ酸模倣物とは、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、自然発生的アミノ酸と同様の方法で機能する化合物を指す。
アミノ酸は、本明細書中では、それらの一般的に知られている3文字記号またはIUPAC−IUB Biochemical Nomenclature Commissionによって推奨されるそれらの1文字記号のいずれかによって表示され得る。
「保存的アミノ酸置換」という用語は、本明細書中で用いられる場合、置換残基が所与の残基と非常に化学的に類似しているのでポリペプチド機能(例えば、酵素活性)の実質的な低下が起こらないような所与のアミノ酸残基のアミノ酸置換を指す。保存的アミノ酸置換は通常当該技術分野で公知であり、その例は、例えば、米国特許第6,790,639号、同第6,774,107号、同第6,194,167号、または同第5,350,576号で記載されている。好ましい実施形態において、保存的アミノ酸置換は次の6つの群の1つで起こるものである:
・小さな実質的に非極性の脂肪族残基:Ala、Gly、Pro、Ser、およびThr;
・大きな脂肪族非極性残基:lle、Leu、Val、およびMet;
・極性、負荷電残基:AspおよびGlu;
・極性負荷電残基のアミド:AsnおよびGln;
・極性、正荷電残基:Arg、Lys、およびHis;ならびに
・大きな芳香族残基:Trp、Tyr、およびPhe。
・小さな実質的に非極性の脂肪族残基:Ala、Gly、Pro、Ser、およびThr;
・大きな脂肪族非極性残基:lle、Leu、Val、およびMet;
・極性、負荷電残基:AspおよびGlu;
・極性負荷電残基のアミド:AsnおよびGln;
・極性、正荷電残基:Arg、Lys、およびHis;ならびに
・大きな芳香族残基:Trp、Tyr、およびPhe。
好ましい実施形態において、保存的アミノ酸置換は、負残基(保存的置換)対として記載されている以下のいずれか1つである:Ala(Ser);Arg(Lys);Asn(Gln;His);Asp(Glu);Gln(Asn);Glu(Asp);Gly(Pro);His(Asn;Gln);lle(Leu;Val);Leu(lle;Val);Lys(Arg;Gln;Glu);Met(Leu;lle);Phe(Met;Leu;Tyr);Ser(Thr);Thr(Ser);Trp(Tyr);Tyr(Trp;Phe);およびVal(lle;Leu)。
「動物」という用語は、本明細書中で用いられる場合、家畜および野生の両方の哺乳動物を含む、ウシインフルエンザCウイルスによる感染にかかりやすい任意の動物を意味する。好ましくは、「動物」は、本明細書中で用いられる場合、ウシを指す。
「抗体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エピトープの認識によって抗原に結合することができるイムノグロブリン分子を意味する。イムノグロブリンは、「軽」および「重」ポリペプチド鎖から構成される血清タンパク質であり、これらは「定常」および「可変」領域を有し、定常領域の組成に基づいて分類される(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgM)。所与の抗原に対して「特異的な」抗体は、特定の抗原だけを認識し、結合することを示す。抗体はポリクローナル混合物、またはモノクローナルであり得る。それらは、天然もしくは組換え源由来の無傷イムノグロブリンであり得るか、または無傷イムノグロブリンの免疫反応性部分であり得る。抗体は、Fv、Fab’、F(ab’)2、Fc、ならびに一本鎖を含む様々な形態で存在し得る。抗体を抗原結合タンパク質に変換することができ、抗原結合タンパク質は、限定されるものではないが抗体断片を含む。本明細書中で用いられる場合、「抗原結合タンパク質」、「抗体」などの用語は、交換可能に用いることができ、抗原結合部位を含む、ポリペプチドもしくはポリペプチド、またはその断片(複数可)を指す。「抗原結合タンパク質」または「抗体」という用語は、好ましくはモノクローナル抗体およびその断片、ならびに特定のタンパク質およびその断片と結合することができるその免疫学的等価物を指す。本明細書中で用いられる場合、この用語は、無傷ポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片も包含する。本発明のために、「抗体」および「抗原結合タンパク質」は、特に別段の記載がない限り、抗体断片も含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAb、二重特異性抗体、それらの抗原認識断片、小モジュラー免疫薬(SMIP)ナノボディ、IgNAR(イムノグロブリン新抗原受容体)分子などが挙げられ、すべて当業者によって抗原結合タンパク質または抗体断片、ならびに上述の断片およびそれらの化学的もしくは遺伝子操作されたカウンターパートのいずれか、ならびに他の抗体断片およびそれらの突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含むイムノグロブリン分子の任意の他の修飾された立体配置であると認識される。抗体および抗原結合タンパク質は、例えば、伝統的なハイブリドーマ技術(Kohler et al., Nature 256:495499 (1975))、組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)、または抗体ライブラリーを使用するファージディスプレー技術(Clackson et al., Nature 352:624628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581597 (1991))によって作製することができる。様々な他の抗体産生技術については、Antibodies: A Laboratory Manual, eds. Harlow et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1988ならびに当業者に周知の他の技術を参照のこと。
「特異的に結合する(specifically binds、binds specifically)」または「特異的結合」という用語は、抗体結合の関連で、特異抗原、すなわちポリペプチド、またはエピトープに対する抗体の高結合性および/または高親和性結合を指す。抗原に特異的に結合する抗体は、同じ抗体の他の抗原に対する結合よりも強力である。ポリペプチドに対して特異的に結合する抗体は、他のポリペプチドと弱いが検出可能なレベル(例えば、関心対象のポリペプチドに対して示される結合の10%以下)で結合することができる可能性がある。そのような弱い結合、またはバックグラウンド結合は、例えば適切な対照の使用によって、対象のポリペプチドに対する特異抗体結合から容易に識別可能である。一般的に、特異抗体は10-7M以下、例えば、10-8M以下、例えば、10-9M以下、10-10以下、10-11以下、10-12以下、または10-13以下などのKdの結合親和性で抗原と結合する。
「抗原」は、本明細書中で用いられる場合、1以上のエピトープ(直線状、立体構造または両方)を含む分子であって、対象に暴露されるとその抗原に対して特異的な免疫応答を誘導する分子を意味する。エピトープは、T細胞受容体または特異的B細胞抗体に結合する抗原の特異的部位であり、典型的には約3〜約20個のアミノ酸残基を含む。「抗原」という用語は、サブユニット抗原(自然で抗原が結合する生物全体から分離され、独立した抗原)ならびに死菌、弱毒化または不活化細菌、ウイルス、真菌、寄生生物または他の微生物も指す可能性もある。「抗原」という用語はさらに、抗イディオタイプ抗体またはその断片などの抗体、および抗原または抗原決定基(エピトープ)を模倣することができる合成ペプチドミモトープも指す。「抗原」という用語はさらに、たとえばDNA免疫化用途など、インビボで抗原または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドも指す。「抗原」は、本明細書中で用いられる場合、抗体または抗原結合タンパク質によって特異的に結合される得る分子または分子の部分である。特に、抗体、または抗原結合タンパク質は、抗原のエピトープに結合するであろう。エピトープは、本明細書中で用いられる場合、抗体または抗原結合タンパク質の可変領域の超可変領域、または相補性決定領域(CDR)によって認識される抗原決定基を指す。別段の指示がない限り、「エピトープ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本発明の抗体に特異的に結合するウシインフルエンザウイルスCの領域を指す。
「ウシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、一般的に双蹄を有し、少なくとも一方の性が真性の角を有する、中くらいから大きなサイズの有蹄動物の多様な群を意味する。ウシとしては、限定されるものではないが、畜牛、バイソン、アフリカスイギュウ、スイギュウ、ヤク、およびヨツヅルまたはネジツノレイヨウが挙げられる。
「診断する(diagnose、diagnosing)」または「診断の」という用語は、本明細書中で用いられる場合、疾患などの性質および/もしくは原因の同定、またはそのような同定をするために有用なキットを意味する。
「遺伝子断片」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ウイルスゲノムの一部である核酸を意味する。インフルエンザウイルスの場合、それらは7または8個の遺伝子断片を含み、その一部は複数の遺伝子を含む。遺伝子断片から構成されるウイルスゲノムは、全DNAまたは全RNAのいずれかである。
「異種」という用語は、本明細書中で用いられる場合、自然発生的でないエレメントの組み合わせを意味する。例えば、異種DNAは、細胞中、または細胞中の染色体上の部位に自然に位置しないDNAを指す。異種DNAはさらに、細胞にとって異質の遺伝子も含み得る。「異種発現調節エレメント」、または「異種プロモーター」は、それが本来結合するものとは異なる遺伝子と機能的に結合するエレメントである。本明細書中で用いられる場合、「異種ヌクレオチド配列」は、組換え法によって本発明のヌクレオチド配列に添加されて、本来、自然に形成されない核酸を形成するヌクレオチド配列を指す。そのような核酸は、キメラおよび/または融合タンパク質/ポリペプチドをコード化することができる。したがって、異種ヌクレオチド配列は、調節および/または構造特性を含むペプチド/タンパク質をコード化することができる。
「宿主細胞」という用語は、本明細書中で用いられる場合、プラスミド、ベクター、またはウイルスを有する原核もしくは真核細胞を意味する。そのような細胞としては、限定されるものではないが、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞、および哺乳動物細胞(例えば、ネズミ、ラット、サル、またはヒト)を挙げることができる。「宿主細胞」という用語は、ウイルスの複製を支援することができる任意の個々の細胞または細胞培養物を意味し得る。プラスミドおよびベクターに関して、「宿主細胞」は、ベクターのため、または外因性核酸分子、ポリヌクレオチド、および/もしくはタンパク質の組み入れのためのレシピエントであり得るかまたはあった任意の個々の細胞または細胞培養物である。単細胞の子孫を含むことも意図される。自然、偶発的、または意図的突然変異のために、子孫は必ずしももとの親細胞と形態、またはゲノムもしくはDNA補体全体が完全に同一でない可能性がある。「宿主細胞」は、ベクターのため、または外因性核酸分子、ポリヌクレオチド、および/もしくはタンパク質の組み入れのためのレシピエントであり得るか、あるいはレシピエントであった任意の個々の細胞または細胞培養物を含むことが意図される。単細胞の子孫を含むことも意図される。自然、偶発的、または意図的突然変異のために、子孫は必ずしももとの親細胞と(形態で、またはゲノムもしくはDNA補体全体で)完全に同一というわけではない可能性がある。本明細書中で用いられる場合、「宿主細胞」、「細胞」、「細胞系」、および「細胞培養物」という用語を交換可能に用いることができる。
「同一性」という用語は、本明細書中で用いられる場合、2つのヌクレオチドまたはタンパク質配列が不変である程度を意味する。「類似性」または「相同性」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヌクレオチドまたはタンパク質配列が関連する程度を意味する。2つの配列間の類似性の程度は、配列同一性および/または保存パーセントに基づく可能性がある。保存されると表示されるもの以外のアミノ酸は、タンパク質または酵素が異なる可能性があり、したがって、類似した機能の任意の2つのタンパク質間のタンパク質またはアミノ酸配列類似性(パーセント)は異なる可能性があり、アラインメントスキームにしたがって測定すると、例えば、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、および95%であり得る。
「免疫原性組成物」という用語は、本明細書中で用いられる場合、単独で、または薬剤的に許容される担体とともに動物に投与される場合、免疫応答を生じる(すなわち、免疫学的活性を有する)組成物を意味する。免疫応答は、主に細胞傷害性T細胞によって媒介される細胞性免疫応答、または主にヘルパーT細胞によって媒介される液性免疫応答であり得、ヘルパーT細胞は次にB細胞を活性化し、抗体産生に至る。加えて、特異的Tリンパ球または抗体を生成させて、免疫化宿主の将来の保護を可能にすることができる。
「インフルエンザCウイルス」、「C型インフルエンザウイルス」、または「インフルエンザウイルスC」という用語は、本明細書中で用いられる場合、通常「流感」と称される、インフルエンザの原因となり得るウイルスを包含するウイルスファミリーオルトミクソウイルス科内の属を意味する。
「単離された」という用語は、本明細書中で用いられる場合、言及される物質をそれが通常見いだされる環境から取り出すことを意味する。したがって、単離された生物学的物質は、細胞成分、すなわちその中でその物質が見いだされるかもしくは産生される細胞の成分を含まない可能性がある。核酸分子の場合、単離された核酸としては、例えば、PCR産物、単離されたmRNA、cDNA、または制限断片が挙げられる。別の実施形態では、単離された核酸は、好ましくはそれが見いだされる染色体から切除され、さらに好ましくは非調節非コーディング領域、または染色体中で見いだされる場合、核酸分子の上流もしくは下流に位置する他の遺伝子ともはや結合されていない。さらに別の実施形態では、単離された核酸は1以上のイントロンが欠失している。単離された核酸分子は、プラスミド、コスミッド、人工染色体などに挿入された配列を含む。したがって、特定の実施形態では、組換え核酸は単離された核酸である。単離されたタンパク質は、他のタンパク質もしくは核酸、または両方と結合している可能性があり、それで細胞中で結合しているか、または膜結合タンパク質である場合は細胞膜と結合している。単離された細胞小器官、細胞、または組織を、それが生物において見いだされる解剖学的部位から除去する。単離された物質を精製してもよいが、精製する必要はない。「単離された」または「精製された」ポリペプチドまたはポリヌクレオチド、例えば、「単離されたポリペプチド」、または「単離されたポリヌクレオチド」を、それが天然で存在する状態を超える状態まで精製する。例えば、「単離された」または「精製された」ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、タンパク質もしくはポリヌクレオチドが由来する細胞または組織源からの細胞物質または他の汚染タンパク質が実質的にない可能性があるか、あるいは化学的に合成される場合、化学前駆体または他の化学物質が実質的にない可能性がある。約50%未満の非抗原結合タンパク質(本明細書中では「汚染タンパク質」とも称される)、または化学前駆体を有する抗原結合タンパク質の調製物は、「実質的にない」とみなされる。40%、30%、20%、10%、さらに好ましくは5%(乾燥重量基準)の非抗原結合タンパク質、または化学前駆体は、実質的にないとみなされる。
「機能的に連結される」という用語は、本明細書中で用いられる場合、適切な分子が調節配列に結合されると、核酸分子、例えば、DNAまたはRNA、および1以上の調節発現エレメント(例えば、エンハンサーの有無を問わないプロモーターまたはその部分、内部リボソーム導入部位(IRES)または他の発現調節エレメントが、核酸分子からのRNAの転写を可能にするか、または核酸分子の産物(すなわち、ポリペプチド)の発現を可能にする方法で、連結されていることを意味する。調節発現エレメントは、1以上の二本鎖もしくは一本鎖核酸をプラスまたはマイナス配向で生成させるように構成することができる。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、または「タンパク質」という用語は、本明細書中で用いられる場合、鎖状に結合した2以上のアミノ酸から構成される有機ポリマー分子を意味する。「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書中では交換可能に用いられ、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直線状であっても、分枝状であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語は、自然に、または介入によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する;例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾、例えば標識化成分との共役(conjugation)。例えば、アミノ酸(例えば、非天然アミノ酸などを含む)の1以上のアナログ、ならびに当該技術分野で公知の修飾を含むポリペプチドもこの定義に含まれる。
「プラスミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、その宿主細胞の染色体の一部にならずに安定して遺伝される遺伝因子を意味する。プラスミドは、DNAまたはRNAから構成される可能性があり、直線状もしくは円状であってよい。プラスミドは、それらの複製と細胞複製中のそれらの安定な遺伝的形質とを保証する分子をコードし、医学的、農業的および環境的に重要な産物をコード化することができる。プラスミドは、分子生物学において組換え遺伝子をクローン化し、発現するためのベクターとして広く用いられる。
「ポリヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド分子」という用語は、本明細書中で用いられる場合、鎖状に共役結合したヌクレオチドモノマーから構成される有機ポリマー分子を意味する。DNA(デオキシリボ核酸)およびRNA(リボ核酸)は異なる生物学的機能を有するポリヌクレオチドの例である。「核酸」、「ポリヌクレオチド」、「核酸分子」などの用語は本明細書中で交換可能に用いることができ、DNAおよびRNA中の一連のヌクレオチド塩基(「ヌクレオチド」とも呼ばれる)を指す。核酸は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、および/またはそれらのアナログを含んでもよい。「核酸」という用語には、例えば、一本鎖および二本鎖分子が含まれる。核酸は、例えば、遺伝子または遺伝子断片、エクソン、イントロン、DNA分子(例えば、cDNA)、RNA分子(例えば、mRNA)、組換え核酸、プラスミド、ならびに他のベクター、プライマーおよびプローブであり得る。5’から3’(センス)および3’から5’(アンチセンス)の両方のポリヌクレオチドが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドまたは塩基、および/もしくはそれらのアナログ、またはDNAもしくはRNAポリメラーゼによってポリマー中に組み入れられ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびそれらのアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前または後で付与することができる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されていてもよい。ポリヌクレオチドを、例えば標識化成分での共役によるなど、重合後にさらに修飾してもよい。他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ(cap)」(1以上の天然に存在するヌクレオチドのアナログでの置換)、ヌクレオチド間修飾、例えば、非荷電結合を有するもの(例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カーバメートなど)および荷電結合を有するもの(例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど)、ペンダント部分、たとえばタンパク質(例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ply−L−リジンなど)を含むもの、挿入剤(例えば、アクリジン、ソラレンなど)を有するもの、キレート剤(例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化性金属など)を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾された結合を有するもの(例えば、アルファアノマー核酸など)、ならびにポリヌクレオチド(複数可)の非修飾形態が挙げられる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかを、例えばホスホネート基、ホスフェート基によって置換してもよいし、標準的保護基によって保護してもよいし、または活性化して、さらなるヌクレオチドに対するさらなる結合を調製してもよいし、あるいは固体支持体に共役させてもよい。5’および3’末端OHをリン酸化または1〜20個を有する炭素原子のアミンまたは有機キャッピング基で置換することができる。他のヒドロキシルはさらに、標準的保護基に誘導化することもできる。ポリヌクレオチドはさらに、例えば、2’−O−メチル−、2’−O−アリル、2’−フルオロ−または2’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アノマー糖、エピマー糖、例えばアラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログ、および脱塩基ヌクレオシドアナログ、例えばメチルリボシドをはじめとする当該技術分野で一般的に知られているリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。1以上のホスホジエステル結合は別の連結基によって置換されていてもよい。これらの別の連結基としては、限定されるものではないが、ホスフェートがP(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、“(O)NR2(「アミデート」)、P(O)R、P(O)OR’、COまたはCH2(「ホルムアセタール」)で置換されている実施形態が挙げられ、ここで、各RまたはR’は独立して、Hあるいは、場合によってエーテル(−O−)結合を含む置換もしくは非置換アルキル(1〜20C)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアラルジル(araldyl)である。ポリヌクレオチド中のすべての結合が同じである必要はない。前述の説明は、RNAおよびDNAを含む、本明細書中で言及されるすべてのポリヌクレオチドに当てはまる。
「予防する(prevent、preventing)」または「予防」などという用語は、本明細書中で用いられる場合、微生物の複製を阻害すること、微生物の伝播を阻害すること、または微生物がその宿主において自身を定着させるのを阻害すること、を意味する。これらの用語などは、感染の1以上の徴候または症状を阻害または阻止することも意味し得る。
「組換えタンパク質」または「組換え体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、所望のタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドをコード化する外因性DNA構築物によって形質転換された細胞から誘導されるタンパク質、ペプチドまたはポリペプチド、およびそれらを産生するために用いられる技術を意味する。
「治療有効量」(または「有効量」)という用語は、対象または患者に投与される場合に有益または所望の結果をもたらすために充分な活性成分、例えば本発明による薬剤の量を指す。有効量を1以上の投与、塗布または投薬量で投与することができる。本発明による組成物の治療有効量は当業者が容易に決定することができる。
本明細書中で用いられる場合、「治療的」または「治療」という用語は、疾患または障害のためのあらゆる治療を包含する。例として、本発明の「治療」薬は、治療的または予防的な方法で、あるいは治療は、危険にさらされていると特定することができる動物を標的とするように設計される手順を組み入れたものなど、予防的(prophylacticまたはpreventive)治療的または予防的である効果をもたらし得る(薬理遺伝学(pharmacogenetics))ように;あるいは本質的に改良または治癒的であるように;あるいは治療される疾患もしくは障害の少なくとも1つの症状の進行の速度または程度を遅らせるように作用し得る。
「ベクター」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ある場所(例えば、宿主、系)から別の場所へと、連結された別のポリヌクレオチド断片または配列を運搬および移動することができるポリヌクレオチド分子を指す。この用語は、インビボまたはインビトロ発現系用のベクターを含む。例えば、本発明のベクターは、「プラスミド」の形態であり得、これは典型的にはエピソームで維持されるが、宿主ゲノムに組み入れることもできる環状二本鎖DNAループを指す。本発明のベクターは直線状形態でもあり得る。加えて、本発明は、同等の機能を果たすベクター、および将来当該技術分野で公知になるベクターの他の形態を含むことが意図される。
「獣医学的に許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な損益比に相応し、それらの目的とする用途に有効な、動物の組織と接触する使用に好適な物質を指す。
以下の説明は、当業者が本発明を実施するのを補助するために提供される。それでも、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱することなく当業者は本明細書中で議論される実施形態における修正変更をなすことができるので、この記載は本発明を不当に制限すると解釈されるべきではない。
ウイルス;免疫原性組成物
本発明のある実施形態では、インフルエンザCウイルスはウシから同定され、単離され、特性化された。インフルエンザCウイルスの分離菌はATCCに寄託され、受入番号PTA−13105が割り当てられている。
本発明のある実施形態では、インフルエンザCウイルスはウシから同定され、単離され、特性化された。インフルエンザCウイルスの分離菌はATCCに寄託され、受入番号PTA−13105が割り当てられている。
1つの態様では、本発明のインフルエンザCウイルスは、以下の核酸配列の少なくとも1つを含むとして特徴づけられている:PB2タンパク質、PB1タンパク質、PAタンパク質、HEタンパク質、Nタンパク質、Mタンパク質、およびNS1タンパク質をコード化する核酸配列。これらの7つの任意の組み合わせも本発明に含まれる。
本発明のHEタンパク質は、配列番号20、または配列番号20と少なくとも93.2%同一、もしくは少なくとも95.5%同一、もしくは少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明のHEタンパク質は、配列番号18、または少なくとも78%同一であり、84%類似している配列を含む。いくつかの実施形態において、配列番号18に対する同一性は、少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%であり、配列番号18に対する類似性は、少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%である。ただし、場合によって配列番号18のアミノ酸36〜79は配列番号20に対して少なくとも93.2%同一、または少なくとも95.5%同一、または少なくとも98%、または100%同一であるとする。
さらに別の実施形態では、本発明のHEタンパク質は、配列番号19または少なくとも63%同一であり、85%類似している配列を含む。いくつかの実施形態において、配列番号19に対する同一性は、少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%であり、配列番号19に対する類似性は少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%である。
他の実施形態において、本発明のHEタンパク質は配列番号10に対して少なくとも54%同一であるアミノ酸配列を含む。ただし、好ましくは、配列番号10のアミノ酸58〜136は、配列番号18、または少なくとも78%同一であり、84%類似している配列を含むものとする。いくつかの実施形態において、配列番号18に対する同一性は少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%であり、配列番号18に対する類似性は少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%である。ただし、場合によって配列番号18のアミノ酸36〜79は、配列番号20に対して少なくとも93.2%同一、または少なくとも95.5%同一、または少なくとも98%、または100%同一である。
HEタンパク質は、そのアミノ酸539〜598が配列番号19または少なくとも63%同一であり、85%類似である配列を含むという追加的または代替的条件によってさらに特徴づけることができる。いくつかの実施形態において、配列番号19に対する同一性パーセンテージは、少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%であり、配列番号19に対する類似性は少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%である。
好ましくは、HEタンパク質をコード化するアミノ酸配列は、配列番号10に対して配列番号10に対して少なくとも60%同一、または少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%、または100%同一である配列を含む。
別の態様において、Mタンパク質は、配列番号17、または67%同一であり、92%類似している配列を含むとして特徴づけられる。いくつかの実施形態において、配列番号17に対する同一性は、少なくとも70%、または少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%であり、配列番号17に対する類似性は、少なくとも95%、または少なくとも99%である。加えて、インフルエンザCウイルスのMタンパク質は、配列番号14に対して少なくとも36%同一であるアミノ酸配列を含むとして特徴づけられ得る。様々な実施形態において、同一性は、配列番号14に対して少なくとも40%または少なくとも45%、または少なくとも50%または少なくとも55%、少なくとも60%または少なくとも65%、少なくとも70%または少なくとも75%、少なくとも80%または少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%、少なくとも99%または100%の同一性であり得る。
PB2タンパク質をコード化するアミノ酸は、配列番号4に対して少なくとも52%の同一性を有するとして特徴づけられる。ある実施形態では、同一性パーセンテージは配列番号4に対して少なくとも55%または少なくとも60%または少なくとも65%、または少なくとも70%または少なくとも75%、または少なくとも80%または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%、または少なくとも99%または100%の同一性である。
PB1タンパク質をコード化するアミノ酸は、配列番号6に対して少なくとも72%の同一性を有するとして特徴づけられる。ある実施形態では、同一性パーセンテージは、配列番号6に対して少なくとも75%、または少なくとも80%または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%、または少なくとも99%または100%の同一性である。
PAタンパク質をコード化するアミノ酸は、配列番号8に対して少なくとも50%の同一性を有するとして特徴づけられる。ある実施形態では、同一性は、配列番号8に対して少なくとも55%または少なくとも60%または少なくとも65%、または少なくとも70%または少なくとも75%、または少なくとも80%または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%、または少なくとも99%または100%の同一性である。
Nタンパク質をコード化するアミノ酸は配列番号12に対して少なくとも40%の同一性を有すると特徴づけられる。ある実施形態では、同一性は、配列番号12に対して少なくとも45%、または少なくとも50%または少なくとも55%または少なくとも60%または少なくとも65%、または少なくとも70%または少なくとも75%、または少なくとも80%または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%、または少なくとも99%または100%の同一性である。
NS1タンパク質をコード化するアミノ酸は、配列番号16に対して少なくとも33%の同一性を有するとして特徴づけられる。ある実施形態では、同一性は、配列番号16に対して少なくとも40%または少なくとも45%、または少なくとも50%または少なくとも55%、少なくとも60%または少なくとも65%、少なくとも70%または少なくとも75%、少なくとも80%または少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%、少なくとも99%または100%の同一性である。
本発明のインフルエンザCウイルスは、細胞、細胞系および宿主細胞において増殖させることができる。前記細胞、細胞系または宿主細胞は、例えば限定されるものではないが、哺乳動物細胞ならびに昆虫および植物細胞を含む非哺乳動物細胞であり得る。その中で本発明のインフルエンザCウイルスが増殖し得る細胞、細胞系および宿主細胞は、当業者には容易にわかり、入手可能であり得る。
インフルエンザCウイルスは、免疫原性組成物で使用する前に弱毒化または不活化することができる。弱毒化および不活化の方法は当業者には周知である。弱毒化のための方法としては、限定されるものではないが、細胞培養における連続継代、紫外線照射、および化学変異誘発が挙げられる。不活化のための方法としては、限定されるものではないが、ホルマリン、ベータプロプリオラクトン(betapropriolactone:BPL)もしくはバイナリー(binary)エチレンイミン(BEI)での処理、または当業者に公知の他の方法が挙げられる。ホルマリンによる不活化は、ウイルス懸濁液を37%ホルムアルデヒドと0.05%の最終ホルムアルデヒド濃度になるまで混合することによって実施することができる。ウイルス−ホルムアルデヒド混合物を約24時間室温にて絶えず撹拌する。不活化ウイルス混合物を次いで、好適な細胞系での増殖について分析することによって残留生ウイルスについて試験する。BEIによる不活化は、ウイルス懸濁液を0.1MのBEI(0.175NのNaOH中2−ブロモ−エチルアミン)と、1mMの最終BEI濃度になるまで混合することによって実施することができる。ウイルス−BEI混合物を約48時間室温にて絶えず撹拌し、続いて1.0Mのチオ硫酸ナトリウムを0.1mMの最終濃度になるように添加する。混合をさらに2時間続ける。不活化ウイルス混合物を、好適な細胞系での増殖について分析することによって残留生ウイルスについて試験する。
本発明の免疫原性組成物は、1以上の獣医学的に許容される担体、例えばありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、アジュバント、安定剤、希釈剤、防腐剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸着遅延剤などを含み得る。希釈剤は、水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどを含み得る。等張剤としては、当業者に公知のものの中でも、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、およびラクトースを挙げることができる。安定剤としては、当業者に公知のものの中でもアルブミンが挙げられる。防腐剤としては、当業者に公知のもののなかでも、メルチオレートが挙げられる。
本発明の免疫原性組成物は1以上のアジュバントを含み得る。アジュバントとしては、限定されるものではないが、当業者に公知の多くの他のものの中でも、RIBIアジュバントシステム(Ribi Inc.; Hamilton, MT)、ミョウバン、水酸化アルミニウムゲル、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、例えば、フロイントの完全および不完全アジュバント、ブロックコポリマー(CytRx; Atlanta, GA)、SAF−M(Chiron; Emeryville, CA)、AMPHIGEN(登録商標)アジュバント、サポニン、Quil A、QS−21(Cambridge Biotech Inc.; Cambridge, MA)、GPI−0100(Galenica Pharmaceuticals, Inc.; Birmingham, AL)または他のサポニンフラクション、モノホスホリルリピドA、アブリジン(Avridine)脂質−アミンアジュバント、大腸菌(Escherichia coli)由来の易熱性エンテロトキシン(組換え、またはその他)、コレラ毒素、またはムラミルジペプチドを挙げることができる。
本発明に関連して有用なアジュバントおよび添加剤の量および濃度は、当業者が容易に決定することができる。1つの実施形態では、本発明は、約50μg〜約2000μgのアジュバントを含む免疫原性組成物を想定する。別の実施形態では、アジュバントは約100μg〜約1500μg、または約250μg〜約1000μg、または約350μg〜約750μgの量で含まれる。別の実施形態では、アジュバントは、免疫原性組成物の用量2mlあたり約500μgの量で含まれる。
多くのサイトカインまたはリンホカインは免疫調節活性を有することが示され、したがってアジュバントとして用いることができ、限定されるものではないが、インターロイキン1−α、1−β、2、4、5、6、7、8、10、12(例えば、米国特許第5,723,127号を参照のこと)、13、14、15、16、17および18(ならびにその突然変異形態)、インターフェロン−α、βおよびγ,顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(例えば、米国特許第5,078,996号およびATCC受入番号39900を参照のこと)、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、GSF、ならびに腫瘍壊死因子αおよびβを含む。本発明で有用なさらに別のアジュバントとしては、限定されるものではないが、MCP−1、MIP−1α、MIP−1β、およびRANTESをはじめとするケモカインが挙げられる。接着分子、例えばセレクチン、例えば、L−セレクチン、P−セレクチンおよびE−セレクチンもアジュバントとして有用である可能性がある。さらに別の有用なアジュバントとしては、限定されるものではないが、ムチン様分子、例えば、CD34、GlyCAM−1およびMadCAM−1、インテグリン科のメンバー、例えばLFA−1、VLA−1、Mac−1およびp150.95、イムノグロブリン超科のメンバー、例えばPECAM、ICAM、例えば、ICAM−1、ICAM−2およびICAM−3、CD2およびLFA−3、共刺激分子、例えばCD40およびCD40L、成長因子、例えば血管成長因子、神経成長因子、繊維芽細胞成長因子、上皮成長因子、B7.2、PDGF、BL−1、ならびに血管内皮成長因子、受容体分子、例えばFas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、およびDR6が挙げられる。さらに別のアジュバント分子としてはカスパーゼ(ICE)が挙げられる。参照により本明細書中で援用される、国際特許公開第WO98/17799号および同第WO99/43839号も参照のこと。
免疫応答を増強するために用いられる好適なアジュバントとしては、限定されるものではないが、参照により本明細書中で援用される米国特許第4,912,094号で記載されるMPL(商標)(3−O−デアセチル化モノホスホリルリピドA; Corixa, Hamilton, MT)が挙げられる。Corixa(Hamilton, MT)から入手可能であり、参照により本明細書中で援用される米国特許第6,113,918号で記載される合成リピドAアナログもしくはアミノアルキルグルコサミンホスフェート化合物(AGP)、またはそれらの誘導体もしくはアナログもアジュバントとしての使用に好適である。1つのそのようなAGPは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル−アミノ]−b−D−グルコピラノシドであり、これは529としても知られる(以前はRC529として知られる)。この529アジュバントは、水性形態として、または安定なエマルジョンとして処方される。
さらに別のアジュバントとしては、鉱油および水エマルジョン、アルミニウム塩(ミョウバン)、例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムなど、Amphigen、アブリジン、L121/スクアレン、D−ラクチド−ポリラクチド/グリコシド、プルロニックポリオール、ムラミルジペプチド、死菌ボルデテラ(Bordetella)、参照することによって本明細書中で援用される米国特許第5,057,540号で記載されるStimulon(商標)QS−21(Antigenics, Framingham, MA.)などのサポニン、およびISCOMS(免疫刺激複合体)などのそれらから生成される粒子、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、細菌リポ多糖、合成ポリヌクレオチド、例えばCpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(参照により本明細書中で援用される米国特許第6,207,646号)、百日咳毒素(PT)、または大腸菌易熱性毒素(LT)、特にLT−K63、LT−R72、PT−K9/G129が挙げられる;例えば、参照により本明細書中で援用される、国際特許公開第WO93/13302号およびWO92/19265を参照のこと。
コレラ毒素およびそれらの突然変異体、たとえば公開された国際特許出願第WO00/18434号で記載されているもの(アミノ酸位置29のグルタミン酸がアスパラギン酸以外の別のアミノ酸、好ましくはヒスチジンによって置換されている)もアジュバントとして有用である。類似のCT毒素または突然変異体は、公開された国際特許出願第WO02/098368号で記載されている(単独またはアミノ酸位置68のセリンの別のアミノ酸での置換と組み合わせてのいずれかで、アミノ酸位置16のイソロイシンが別のアミノ酸によって置換されている;および/またはアミノ酸位置72のバリンが別のアミノ酸によって置換されている)。他のCT毒素は、公開された国際特許出願第WO02/098369号で記載されている(アミノ酸位置25のアルギニンが別のアミノ酸によって置換されている;および/またはアミノ酸がアミノ酸位置49で挿入されている;および/または2つのアミノ酸がアミノ酸位置35および36で挿入されている)。
本発明の免疫原性組成物は表面活性物質も含み得る。好適な表面活性物質としては、限定されるものではないが、限定されるものではないが、キノンアナログ、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オクタデシルアミノ酸エステル、リゾレシチン、ジメチル−ジオクタデシルアンモニウムブロミド、メトキシヘキサデシルグリセロール、およびプルロニックポリオール;ポリアミン、例えば、ピラン、硫酸デキストラン、ポリIC、カーボポール;ペプチド、例えば、ムラミルペプチドおよびジペプチド、ジメチルグリシン、ツフトシン;油エマルジョン;およびミネラルゲル、例えば、リン酸アルミニウムなど、ならびに免疫刺激複合体(ISCOMS)が挙げられる。
本発明の免疫原性組成物は抗生物質も含み得る。そのような抗生物質としては、限定されるものではないが、アミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、マクロライド、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンのクラスからのものが挙げられる。1つの実施形態では、本発明は約1μg/ml〜約60μg/mlの抗生物質を含む免疫原性組成物を想定する。別の実施形態では、免疫原性組成物は約5μg/ml〜約55μg/mlの抗生物質、または約10μg/ml〜約50μg/mlの抗生物質、または約15μg/ml〜約45μg/mlの抗生物質、または約20μg/ml〜約40μg/mlの抗生物質、または約25μg/ml〜約35μg/mlの抗生物質を含む。さらに別の実施形態では、免疫原性組成物は約30μg/ml未満の抗生物質を含む。
他の添加剤も、防腐剤、安定化成分などを含む本発明の免疫原性組成物中に含まれる可能性がある。好適な例示的防腐剤としては、クロロブタノール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、没食子酸プロピル、パラベン、エチルバニリン、グリセリン、フェノール、およびパラクロロフェノールが挙げられる。使用することができる好適な安定化成分としては、例えば、カザミノ酸、スクロース、ゼラチン、フェノールレッド、N−Zアミン、二リン酸一カリウム、ラクトース、ラクトアルブミン加水分解物、および粉乳が挙げられる。免疫原性組成物は、免疫原性組成物として使用するためにリポソーム中に組み入れることもでき、組成物の選択された投与モードに適した他の添加剤も含んでもよい。組成物は、粉末、液体または懸濁液投与形態を呈するように他の薬剤的に許容される賦形剤も含んでもよい。例えば、その教唆が参照により本明細書中で援用される、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. 2, 19th edition (1995),例えば、第95章エアゾル;および国際特許公開第WO99/45966号を参照のこと。
本発明の免疫原性組成物は他の抗原を含み得る。抗原は、微生物の不活化全もしくは部分調製物の形態、または組換え技術もしくは化学合成によって得られる抗原分子の形態であり得る。本発明による使用に適切な他の抗原としては、限定されるものではないが、病原菌、たとえばヘモフィルス・ソムナス(Haemophilus somnus)、ヘモフィルス・パラスイス(Haemophilus parasuis)、気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、アクチノバチルス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumonie)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannhemia haemolytica)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・パラツベルクローシス(Mycobacterium paratuberculosis)、クロストリジウム種(Clostridial spp.)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、豚丹毒菌(Erysipelothrix rhusopathiae)、クラミジア種(Chlamydia spp.)、ブルセラ種(Brucella spp.)、ビブリオ種(Vibrio spp.)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)血清型およびレプトスピラ種(Leptospira spp.)由来のものが挙げられる。抗原は、病原性真菌、たとえばカンジダ(Candida)、原虫、たとえばクリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、ネオスポラ・カニウム(Neospora canium)、トキソプラズマ・ゴンジイ(Toxoplasma gondii)、エイメリア種(Eimeria spp.)、バベシア種(Babesia spp.)、ジアルジア種(Giardia spp.)、または寄生蠕虫、たとえばオステルタジア(Ostertagia)、クーペリア(Cooperia)、捻転胃虫(Haemonchus)、およびファスキオラ(Fasciola)由来でもあり得る。さらなる抗原には、ウシコロナウイルス、ウシヘルペスウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、ウシ白血病ウイルス、牛疫ウイルス、口蹄疫ウイルス、ならびに狂犬病ウイルスなどの病原性ウイルスが含まれ得る。
他の実施形態において、免疫原性組成物は、限定されるものではないが、配列番号:4、6、8、10、12、14、16〜20を含む上述のような本発明の精製されたアミノ酸配列を含み得る。
投与の形態、投与量、経路
本発明の免疫原性組成物は、インフルエンザCウイルスに対して有効な免疫応答を誘導するために動物に投与することができる。したがって、本発明は、治療有効量の本明細書中に記載される本発明の免疫原性組成物を動物に投与することによって、インフルエンザCウイルスに対する有効な免疫応答を刺激する方法を提供する。
本発明の免疫原性組成物は、インフルエンザCウイルスに対して有効な免疫応答を誘導するために動物に投与することができる。したがって、本発明は、治療有効量の本明細書中に記載される本発明の免疫原性組成物を動物に投与することによって、インフルエンザCウイルスに対する有効な免疫応答を刺激する方法を提供する。
本発明の免疫原性組成物は、投与経路に応じて様々な形態で作製することができる。例えば、免疫原性組成物は、注射可能な使用に好適な滅菌水溶液もしくは分散液の形態で作製することができるか、または凍結乾燥技術を用いて凍結乾燥形態で作製することができる。凍結乾燥免疫原性組成物は、典型的には約4℃で維持され、アジュバントの有無を問わず、安定化溶液、例えば食塩水またはHEPES中で再構成することができる。免疫原性組成物は懸濁液またはエマルジョンの形態で作製することもできる。
これらの免疫原性組成物は、任意の通常の投与経路による投与に好適な添加剤を含み得る。本発明の免疫原性組成物は、例えば、液体、粉末、エアゾル、錠剤、カプセル、腸溶錠もしくはカプセル、または坐剤の形態で対象に投与するために調製することができる。したがって、免疫原性組成物には、限定されるものではないが、懸濁液、溶液、油性もしくは水性ビヒクル中エマルジョン、ペースト、および移植可能な持続放出または生分解性処方も含まれる。非経口投与用処方の1つの実施形態において、活性成分は、再構成された組成物の非経口投与前に好適なビヒクル(例えば、滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち、粉末または顆粒状)形態で提供される。他の有用な非経口投与可能な処方としては、微結晶性形態、リポソーム製剤中、または生分解性ポリマー系の成分としての活性成分を含むものが挙げられる。持続放出または移植のための組成物は、薬剤的に許容されるポリマーまたは疎水性材料、例えばエマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩を含み得る。
本発明の免疫原性組成物は治療有効量のインフルエンザCウイルスを含む。精製されたウイルスを免疫原性組成物で直接使用することができるか、またはさらに弱毒化することができるか、または不活化することができる。典型的には、免疫原性組成物は、約1×102〜約1×1012個のウイルス粒子、または約1×103〜約1×1011個のウイルス粒子、または約1×104〜約1×1010個のウイルス粒子、または約1×105〜約1×109個のウイルス粒子、または約1×106〜約1×108個のウイルス粒子を含む。保護効果を提供するために有効な免疫原性組成物中のウイルスの正確な量は、当業者が決定することができる。
免疫原性組成物は、一般的に、獣医学的に許容される担体を約0.5ml〜約5mlの体積で含む。別の実施形態において、担体の体積は、約1ml〜約4ml、または約2ml〜約3mlである。別の実施形態では、担体の体積は、約1ml、または約2ml、または約5mlである。免疫原性組成物での使用に適した獣医学的に許容される担体は、本明細書中に記載されるもののいずれかであり得る。
そのような担体としては、限定されるものではないが、水、食塩水、緩衝食塩水、リン酸塩緩衝液、アルコール/水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。他の通常用いられる希釈剤、アジュバントおよび賦形剤を通常の技術にしたがって添加することができる。そのような担体には、エタノール、ポリオール、およびそれらの好適な混合物、植物油、および注射可能な有機エステルが含まれ得る。緩衝液およびpH調節剤も用いることができる。緩衝液としては、限定されるものではないが、有機酸または塩基から調製される塩が挙げられる。代表的な緩衝液としては、限定されるものではないが、有機酸塩、例えばクエン酸の塩,例えば、クエン酸塩、アスコルビン酸、グルコン酸、ヒスチジン−Hel、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、トリス、トリメタミン塩酸塩、またはリン酸塩緩衝液が挙げられる。非経口担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、トレハロース、スクロース、乳酸加リンゲル液、または固定油が含まれ得る。静脈内担体は、流体および栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルのデキストロースなどに基づくものを含み得る。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤(例えば、EDTA)、不活性ガスなども医薬担体中に提供することができる。本発明は担体の選択によって限定されない。適切なpH、等張性、安定性および他の通常の特性を有するこれらの薬剤的に許容される組成物の上述の成分からの調製は、当該分野の技術範囲内である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed, Lippincott Williams & Wilkins, pub., 2000;およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4.sup.th edit., eds. R. C. Rowe et al, APhA Publications, 2003などのテキストを参照のこと。
当業者は、ウイルスを投与前に弱毒化または不活化する必要があるかどうかを容易に決定することができる。本発明の別の実施形態では、インフルエンザCウイルスをさらに弱毒化することなく動物に直接投与することができる。治療上有効であるウイルスの量は、使用される特定のウイルス、動物の状態および/または感染の程度に応じて変わる可能性があり、当業者が容易に決定することができる。
本発明の方法にしたがって、単一用量を動物に投与することができるか、または別法として、約2〜約10週間間隔で2回以上の接種を行うことができる。追加免疫レジメンが必要である可能性があり、投与計画を調節して最適の免疫化を提供することができる。当業者は最適投与計画を容易に決定することができる。
免疫原性組成物を、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針(極微針を含む)注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
非経口処方は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは約3〜約9、または約4〜約8、または約5〜約7.5、または約6〜約7.5、または約7〜約7.5のpHになるように)を含み得る水溶液であるが、ある用途に関しては、それらは滅菌非水性溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルとともに使用される乾燥形態としてより好適に処方することができる。滅菌条件下で、例えば、凍結乾燥により、非経口処方の調製は、当業者に周知の標準的調剤技術を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の調製で使用される化合物の溶解度は、緩衝液、塩、界面活性剤、リポソーム、シクロデキストリンなどをはじめとする溶解度増強剤の組み入れなど、当業者に公知の適切な処方技術の使用によって増加させることができる。
非経口投与用処方は、即時および/または調節放出になるように処方することができる。調節放出処方には、遅延、持続、パルス化、制御、標的化およびプログラム化放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、移植されたデポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として処方することができ、活性化合物の調節放出を提供する。そのような処方の例としては、薬物でコーティングされたステントおよびポリ(dl−乳酸−コグリコール酸)(PLGA)ミクロスフェアが挙げられる。
本発明の免疫原性組成物はさらに、皮膚または粘膜に対して局所的に、すなわち真皮または経皮投与することもできる。この目的のための典型的な処方としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚用貼付剤、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる;リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み入れることができる;例えば、Finnin and Morgan, J. Pharm Sci, 88 (10):955−958 (1999)を参照のこと。局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が挙げられる。局所投与のための処方は、即時および/または調節放出であるように設計することができる。調節放出処方には、遅延、持続、パルス化、制御、標的化およびプログラム化放出が含まれる。
免疫原性組成物は、経鼻的または吸入によって、典型的には乾燥粉末の形態で(単独または混合物としてのいずれかで、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)、ドライパウダー吸入器、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を生じるために電気流体力学を使用するアトマイザー)からエアゾルスプレーとして投与することもできる。これは、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの好適なプロペラントの使用の有無を問わずネブライザーによって投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤(bioadhesive agent)、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性剤の分散、可溶化、もしくは分散の延長に好適な代替剤、プロペラント(複数可)を溶媒として、ならびに任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物(複数可)の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液処方で使用する前に、製剤は、一般的に吸入による送達に好適なサイズ(典型的には約5ミクロン未満)に微粒化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、(ナノ粒子を形成するための)超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
吸入器または通気器(insufflator)で使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られたもの)、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物の粉末混合物を含むように処方することができる。好適な粉末基剤はラクトースまたはデンプンであり得、性能調節剤(performance modifier)は1−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムであり得る。ラクトースは無水、または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
細かい霧を生じるために電気流体力学を使用するアトマイザー中での使用に好適な溶液処方は、作動ごとに約1μg〜約20mgの本発明の化合物を含み得、作動体積は約1μlから約100μlまで変化し得る。別の実施形態では、作動ごとの化合物の量は、約100μg〜約15mg、または約500μg〜約10mg、または約1mg〜約10mg、または約2.5μg〜約5mgの範囲であり得る。別の実施形態では、作動体積は約5μl〜約75μl、または約10μl〜約50μl、または約15μl〜約25μlの範囲であり得る。典型的な処方は本発明の化合物とプロピレングリコールと滅菌水とエタノールと塩化ナトリウムとを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入/鼻腔内投与用の処方は、例えばPLGAを用いて即時および/または調節放出されるように処方することができる。調節放出処方には、遅延、持続、パルス化、制御、標的化およびプログラム化放出が含まれる。
ドライパウダー吸入器およびエアゾルの場合、投与単位は一般的に計量された量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、典型的には計量された用量、すなわち約10ng〜約100μgの本発明の化合物を含む「一吹き(puff)」を投与するように準備される。別の実施形態では、計量された用量で投与される化合物の量は、約50ng〜約75μg、または約100ng〜約50μg、または約500ng〜約25μg、または約750ng〜約10μg、または約1μg〜約5μgである。全体的な1日用量は典型的には約1μg〜約100mgの範囲内であり、単回投与または、さらに一般的には1日を通して分割投与として投与することができる。別の実施形態では、全体的な1日用量は約50μg〜約75mg、または約100μg〜約50mg、または約500μg〜約25mg、または約750μg〜約10mg、または約1mg〜約5mgの範囲であり得る。
本発明の免疫原性組成物はまた、経口的に(orallyまたはperorally)、すなわち対象の身体に口を通してまたは口経由で投与することもでき、嚥下あるいは経口粘膜を通した輸送(例えば、舌下もしくは口腔吸収、または両方)を含む。好適なフレーバー、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを経口投与用の本発明の処方に添加することができる。
本発明の免疫原性組成物は例えば坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターが伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を用いることができる。経直腸/膣投与用の処方は、即時および/または調節放出になるように処方することができる。調節放出処方には、遅延、持続、パルス化、制御、標的化およびプログラム化放出が含まれる。
本発明の免疫原性組成物は、典型的には微粒化懸濁液の滴剤、または等張のpH調節された無菌食塩水中溶液の形態で眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に好適な他の処方としては、軟膏、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント、ウエハー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とあわせて組み入れることができる。そのような処方はまた、イオントフフォレ−シスによって送達することもできる。眼/耳投与用の処方は、即時および/または調節放出であるように処方することができる。調節放出処方には、遅延、持続、パルス化、制御、標的化およびプログラム化放出が含まれる。
本発明の免疫原性組成物は、通常の生理学的に許容される担体、アジュバント、または上述の種類の医薬品で有用な他の成分の選択によって制限されない。適切なpH等張性、安定性および他の通常の特性を有する、上述の成分からのこれらの薬剤的に許容される組成物の調製は、充分に当該分野の技術範囲内である。
一般的に、本発明の免疫原性組成物の成分にとって適切な「有効量」または投与量の選択は、用いられる免疫原性組成物(複数可)中の抗原の同一性、ならびに最も詳細には、免疫化される対象の全体的な健康、年齢および体重を含む対象の身体状態にも基づく。投与方法および経路、ならびに免疫原性組成物中のさらなる成分の存在は、組成物の用量および量に影響を及ぼす可能性がある。そのような選択、および有効用量の上方または下方調節は、当該分野の技術範囲内である。免疫応答、好ましくは防御反応を誘導するため、または重大な有害副作用なしに対象で外因性効果を引き起こすために必要な組成物の量は、これらの因子に応じて変化する。好適な用量は、当業者によって容易に決定される。
同様に、免疫原性組成物投与の順序および個々の投与間の時間周期は、身体的特徴および方法の適用に対する宿主の正確な応答に応じて、当業者が選択することができる。そのような最適化は、当該技術分野の充分範囲内であると予想される。
本発明の免疫原性組成物はさらに、動物においてインフルエンザウイルスC感染を治療および/または予防するための医薬の調製で使用することもできる。
組換え技術
本発明のさらに別の実施形態では、免疫原性組成物は組換えワクチンを含んでもよい。そのような組換えワクチンは、一般的に、ベクターと、抗原を含む異種挿入物とを含む。いくつかの実施形態における異種挿入物は、上述のような本発明のアミノ酸配列をコード化する1以上の核酸配列、例えば、配列番号:4、6、8、10、12、14、16〜20を含む。挿入物は、場合によって、例えば当該技術分野で公知の合成プロモーターなどの異種プロモーターを含んでもよい。あるいは、宿主ベクターのプロモーターは、挿入物の発現に対して転写制御を発揮し得る。プロモーターの好適な非限定的例(ベクターの選択に応じて、天然または異種であり得る)は、H6ワクシニアプロモーター、I3Lワクシニアプロモーター、42Kポックスウイルスプロモーター、7.5Kワクシニアプロモーター、およびPiワクシニアプロモーターである。
本発明のさらに別の実施形態では、免疫原性組成物は組換えワクチンを含んでもよい。そのような組換えワクチンは、一般的に、ベクターと、抗原を含む異種挿入物とを含む。いくつかの実施形態における異種挿入物は、上述のような本発明のアミノ酸配列をコード化する1以上の核酸配列、例えば、配列番号:4、6、8、10、12、14、16〜20を含む。挿入物は、場合によって、例えば当該技術分野で公知の合成プロモーターなどの異種プロモーターを含んでもよい。あるいは、宿主ベクターのプロモーターは、挿入物の発現に対して転写制御を発揮し得る。プロモーターの好適な非限定的例(ベクターの選択に応じて、天然または異種であり得る)は、H6ワクシニアプロモーター、I3Lワクシニアプロモーター、42Kポックスウイルスプロモーター、7.5Kワクシニアプロモーター、およびPiワクシニアプロモーターである。
好適なベクターは本願の別の場所で記載されている。いくつかの実施形態において、ベクターは、限定されるものではないが、ワクシニアおよびポックスウイルスベクター、例えばパラポックス、アライグマポックス、ブタポックス、およびさまざまなトリポックスベクター(例えば、カナリアポックスおよび家禽ポックス株)をはじめとするウイルスベクターであり得る。現在想定されるウイルス株としては、D1701、ALVAC、TROVAC、NYVAC株が挙げられる。一般的に、ウイルス宿主にとって必須でない配列が、本発明の挿入物に好適な挿入部位である。上述の株は、当該技術分野で充分に特徴づけられ、これらのベクター中のいくつかの挿入部位は周知である。例えば、米国特許第5,174,993号;米国特許第5,505,941号、米国特許第5,766,599号、米国特許第5,756,103号、米国特許第7,638,134号、米国特許第6,365,393号を参照のこと。
本発明のヌクレオチド配列をクローン化し、発現するために用いることができる方法または技術がいくつか知られている。例えば、配列を制限断片として単離することができ、クローニングおよび/または発現ベクターにクローン化することができる。配列は、PCR増幅することもでき、クローニングおよび/もしくは発現ベクターにクローン化することもできるか、またはこれら2つの方法の組み合わせによってクローン化することもできる。当該技術分野で公知であり、具体的に記載されていない標準的分子生物学技術は、一般的に、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., Recombinant DNA, Scientific American Books, New York; Birren et al (eds) Genome Analysis: A Laboratory Manual Series, Vols. 1−4 Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998);ならびに米国特許第4,666,828号;同第4,683,202号;同第4,801,531号;同第5,192,659号および同第5,272,057号で記載されている方法で記載されているように行うことができる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, San Diego, CA (1990)で記載されているようにして一般的に実施することができる。
本発明は、ベクターおよび宿主細胞を含む原核および真核生物発現系の使用を包含し、これは、本発明のヌクレオチド配列によって発現された組換えポリペプチドのトランケート形態および完全長形態の両方を発現するために用いることができる。様々な宿主発現ベクター系は、本発明のポリペプチドを発現するために利用することができる。そのような宿主発現系はさらに、関心対象のコーディング配列をクローン化することができ、続いて精製することができるビヒクルも表す。本発明は、適切なベクターまたはヌクレオチド配列で形質転換またはトランスフェクトされた場合に、本発明のコード化されたポリペプチド遺伝子産物を発現し得る宿主細胞をさらに提供する。そのような宿主細胞としては、限定されるものではないが、微生物、たとえばコーディング配列を含む組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAまたはコスミッドDNA発現ベクターで形質転換された細菌(例えば、大腸菌(E. coli)、枯草菌(B. subtilis));遺伝子産物コーディング配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母(例えば、サッカロミセス(Saccharomyces)、ピキア(Pichia));コーディング配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染した昆虫細胞系;組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)に感染した、もしくはコーディング配列を含む組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換された植物細胞系;または哺乳動物細胞のゲノム(例えば、メタロチオネインプロモーター)もしくは哺乳動物ウイルス(例えば、アデノウイルス後期プロモーター;ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター)由来のプロモーターを含む組換え発現構築物を有する哺乳動物細胞系(例えば、COS、CHO、BHK、293、3T3)が挙げられる。
一般的に、本発明のベクターは、限定されるものではないが、細菌プラスミド、バクテリオファージ、酵母エピソーム、酵母染色体エレメント、ウイルス(例えば、前述のとおり)、哺乳動物染色体、およびそれらの組み合わせ、例えば限定されるものではないが、コスミッドおよびファージミドを含むプラスミドおよびバクテリオファージ遺伝因子由来のものから誘導することができる。
本発明のベクターをポリペプチドの発現のために用いることができる。一般的に、本発明のベクターは、発現されるポリペプチドをコード化するポリヌクレオチドに機能的に連結されたシス作用調節領域を含む。調節領域は構成的であっても、または誘導性であってもよい。適切なトランス作用因子は、インビトロ翻訳系により宿主によって、補体生成ベクターによって、または宿主に導入されるとベクター自体によって、供給される。
本発明のベクターは、限定されるものではないが、複製配列の起源、1以上のプロモーター、抗生物質耐性遺伝子、リーダーもしくはシグナルペプチド配列、様々なタグ配列、そのポリペプチドが抗生物質耐性を付与する遺伝子をコード化することができるスタッファー(stuffer)配列、制限部位、リボソーム結合部位、翻訳エンハンサー(転写後にmRNA安定性のためのステムループ構造を形成することができる配列)、終止コドンが欠失したアミノ酸をコード化する配列、および細菌コートタンパク質をコード化する配列を含む発現またはディスプレーベクターに典型的に含まれる任意のエレメントを含み得る。
検出、診断方法
本発明は、動物におけるウシインフルエンザCウイルスによる感染を診断する方法を提供する。この診断は、限定されるものではないが、ELISA、ウェスタンブロッティング、PCR、サザンまたはノザンブロット分析をはじめとする核酸に基づくアッセイ、およびシークエンシングをはじめとする様々な診断方法のいずれかによって達成することができる。あるいは、タンパク質に基づくアッセイを用いることができる。タンパク質に基づくアッセイでは、感染の疑いのある細胞または組織を動物から単離することができる。細胞抽出物は、そのような細胞または組織から作製することができ、例えば、ウイルスの存在を特徴的に検出することができる適切な抗体を使用する、ウェスタンブロットに供することができる。
本発明は、動物におけるウシインフルエンザCウイルスによる感染を診断する方法を提供する。この診断は、限定されるものではないが、ELISA、ウェスタンブロッティング、PCR、サザンまたはノザンブロット分析をはじめとする核酸に基づくアッセイ、およびシークエンシングをはじめとする様々な診断方法のいずれかによって達成することができる。あるいは、タンパク質に基づくアッセイを用いることができる。タンパク質に基づくアッセイでは、感染の疑いのある細胞または組織を動物から単離することができる。細胞抽出物は、そのような細胞または組織から作製することができ、例えば、ウイルスの存在を特徴的に検出することができる適切な抗体を使用する、ウェスタンブロットに供することができる。
動物で誘導される免疫応答の程度および性質は、様々な技術を用いることによって評価することができる。例えば、血清は、接種を受けた動物から集めることができ、例えば通常のウイルス中和アッセイでウイルスに対して特異的な抗体の有無について試験することができる。リンパ組織中で応答する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の検出は、細胞免疫応答の誘発を示すT細胞増殖などのアッセイによって達成することができる。関連する技術は、例えば、Coligan et al. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons Inc. (1994)など、当該技術分野で充分に記載されている。
キット
例えば、特定の疾患または状態を治療するために、免疫原性組成物を単独で、またはさらなる化合物と組み合わせて投与することが望ましい可能性があるので、免疫原性組成物を組成物の投与または同時投与に適したキットの形態に都合よく含めるかまたは組み合わせることができることは本発明の範囲内に含まれる。本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明による免疫原性組成物である1以上の別の医薬組成物と、前記組成物を別に保持するための手段、例えば容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含み得る。そのようなキットの一例は、注射器および注射針などである。本発明のキットは、例えば、経口もしくは非経口などの異なる投与形態を投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するために、または別の組成物を互いに対して滴定するために、特に適している。本発明の組成物を投与する人を手助けするために、キットは典型的には投与のための説明書を含む。
例えば、特定の疾患または状態を治療するために、免疫原性組成物を単独で、またはさらなる化合物と組み合わせて投与することが望ましい可能性があるので、免疫原性組成物を組成物の投与または同時投与に適したキットの形態に都合よく含めるかまたは組み合わせることができることは本発明の範囲内に含まれる。本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明による免疫原性組成物である1以上の別の医薬組成物と、前記組成物を別に保持するための手段、例えば容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含み得る。そのようなキットの一例は、注射器および注射針などである。本発明のキットは、例えば、経口もしくは非経口などの異なる投与形態を投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するために、または別の組成物を互いに対して滴定するために、特に適している。本発明の組成物を投与する人を手助けするために、キットは典型的には投与のための説明書を含む。
本発明の別のキットは、インフルエンザCウイルスの検出のために有用な1以上の試薬を含み得る。キットは、全インフルエンザCウイルス、またはインフルエンザCウイルスポリペプチド、エピトープまたはポリヌクレオチド配列の存在についてサンプルを分析するための試薬を含み得る。ある実施形態では、キットは、印刷された説明書のセットまたはこのキットがインフルエンザCウイルスで感染した動物の検出のために有用であることを示すラベルを含み得る。
抗体
抗体はモノクローナル、ポリクローナル、または組換え体のいずれかであり得る。抗体を、免疫原またはその部分に対して調製することができる。例えば、免疫原のアミノ酸配列に基づくか、もしくはクローニング技術によって組換えで調製された合成ペプチド、または天然の遺伝子産物および/もしくはその部分を単離することができ、そして免疫原として使用することができる。免疫原を使用して、例えばHarlow and Lane, “Antibodies: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988), and Borrebaeck, “Antibody Engineering − A Practical Guide”, W.H. Freeman and Co. (1992)で一般的に記載されるような当業者に周知の標準的抗体産生テクノロジーによって抗体を産生することができる。抗体断片は抗体から当業者に公知の方法によって調製することもでき、Fab、F(ab’)2、およびFvを含む。
抗体はモノクローナル、ポリクローナル、または組換え体のいずれかであり得る。抗体を、免疫原またはその部分に対して調製することができる。例えば、免疫原のアミノ酸配列に基づくか、もしくはクローニング技術によって組換えで調製された合成ペプチド、または天然の遺伝子産物および/もしくはその部分を単離することができ、そして免疫原として使用することができる。免疫原を使用して、例えばHarlow and Lane, “Antibodies: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988), and Borrebaeck, “Antibody Engineering − A Practical Guide”, W.H. Freeman and Co. (1992)で一般的に記載されるような当業者に周知の標準的抗体産生テクノロジーによって抗体を産生することができる。抗体断片は抗体から当業者に公知の方法によって調製することもでき、Fab、F(ab’)2、およびFvを含む。
免疫原の好適な非限定的な例としては、ウシインフルエンザCウイルスのタンパク質またはタンパク質断片、例えば、配列番号:4、6、8、10、12、14、16〜20が挙げられる。
本発明の1つの実施形態において、本発明の抗体は、標的、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどと、イムノグロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって特異的結合することができる無傷イムノグロブリンをさらに提供する。無傷抗体は2本の軽鎖と2本の重鎖とを有する。したがって、単一の単離された無傷抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、合成抗体、組換え抗体、キメラ抗体、またはヘテロキメラ抗体であり得る。
抗体の産生において、所望の抗体についてのスクリーニングは、免疫学的分野で公知の標準的方法によって達成することができる。具体的に記載されていない技術は、一般的に、Stites, et al. (eds), “Basic and Clinical Immunology” (8th Edition), Appleton and Lange, Norwalk, CT (1994), and Mishell and Shiigi (eds), “Selected Methods in Cellular Immunology”, W.H. Freeman and Co., New York (1980)においてにおいてと同様に行われる。一般的に、ELISAおよびウェスタンブロッティングが好ましい種類のイムノアッセイであり;両アッセイは当業者には周知である。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体はどちらもアッセイで用いることができる。抗体は、当該技術分野で公知のように、固体支持基体に結合させることができるか、または検出可能な部分と共役させることができるか、または結合させ、かつ共役させることができる。(蛍光または酵素部分の共役の一般的議論については、Johnstone and Thorpe, “Immunochemistry in Practice”, Blackwell Scientific Publications, Oxford (1982)を参照のこと)。抗体の固体支持基体への結合も当該技術分野で周知である。(一般的議論については、Harlow and Lane (1988)、およびBorrebaeck (1992)を参照のこと)。本発明における使用のために想定される検出可能な部分としては、限定されるものではないが、ビオチン、金、フェリチン、アルカリホスファターゼ、b−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ウレアーゼ、フルオレセイン、ローダミン、トリチウム、14Cおよびヨウ素化などの蛍光、金属、酵素および放射性マーカーを挙げることができる。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1:ウイルス単離
ウシ呼吸器疾患症例からの鼻腔用綿棒のプールをウイルス単離のために使用した。ウイルスの一次単離をHRT−18G細胞に関して実施した。HRT−18G細胞でのその後の継代の結果、高力価ウイルス(約1×108TCID50/mL)のより大きな調製物が得られ、これを後の実験で使用した。感染したHRT−18G細胞に関して細胞変性効果(CPE)は観察されなかった;しかしながら、巨細胞が場合によって存在し、ウイルスによって誘導される細胞融合を示す。ウイルスの存在は、プールされた回復期ウシ血清を一次抗体源として使用し、続いて抗ウシFITC−共役二次抗体を使用して、間接免疫蛍光抗体(IFA)染色によって確認した。ウイルスは最初に分離菌#14として同定された。ウシ起源の外来性ウイルス病原体は培養液中で同定されなかった。
ウシ呼吸器疾患症例からの鼻腔用綿棒のプールをウイルス単離のために使用した。ウイルスの一次単離をHRT−18G細胞に関して実施した。HRT−18G細胞でのその後の継代の結果、高力価ウイルス(約1×108TCID50/mL)のより大きな調製物が得られ、これを後の実験で使用した。感染したHRT−18G細胞に関して細胞変性効果(CPE)は観察されなかった;しかしながら、巨細胞が場合によって存在し、ウイルスによって誘導される細胞融合を示す。ウイルスの存在は、プールされた回復期ウシ血清を一次抗体源として使用し、続いて抗ウシFITC−共役二次抗体を使用して、間接免疫蛍光抗体(IFA)染色によって確認した。ウイルスは最初に分離菌#14として同定された。ウシ起源の外来性ウイルス病原体は培養液中で同定されなかった。
実施例2:様々な細胞タイプの感受性
様々な細胞系を単離されたウイルスに対する感受性について評価した。ウイルス滴定を様々な生殖細胞感染から収集した培養液に関して実施した。CPEは、NLST(ブタ精巣)細胞を除いて一般的に観察されなかった。
様々な細胞系を単離されたウイルスに対する感受性について評価した。ウイルス滴定を様々な生殖細胞感染から収集した培養液に関して実施した。CPEは、NLST(ブタ精巣)細胞を除いて一般的に観察されなかった。
トリプシン処理はウイルスの増殖に必要ではないようであった。また、さらに調査すると、ウイルスはある細胞系には感染したが、増殖感染ではなかった(「不稔感染(aborted infection))と呼ばれる場合もある)と結論づけられた。HRT−18G、NLST、MA−104およびBK−6細胞をHRT−18GおよびBK−6細胞で増殖感染させ、最高力価を得た。
実施例3:血球凝集反応アッセイ
オンドリ由来、ならびにモルモット由来の赤血球を用いて標準的血球凝集反応(HA)試験を実施した。結果(不掲載)は、ウシウイルスがHA陽性であり、HA試験で高力価をもたらすことを示した。
オンドリ由来、ならびにモルモット由来の赤血球を用いて標準的血球凝集反応(HA)試験を実施した。結果(不掲載)は、ウシウイルスがHA陽性であり、HA試験で高力価をもたらすことを示した。
実施例4:電子顕微鏡法
ウイルスを含む細胞培養液を清澄化し、濃縮した。ペレット化ウイルスをタングストリン酸ナトリウム染色に供した。この処理の後、調製物を電子顕微鏡下で観察した。ウイルスの負染色画像は、直径約100nmのエンベロープを有するスパイク付多形ウイルス粒子を示した(図1)。
ウイルスを含む細胞培養液を清澄化し、濃縮した。ペレット化ウイルスをタングストリン酸ナトリウム染色に供した。この処理の後、調製物を電子顕微鏡下で観察した。ウイルスの負染色画像は、直径約100nmのエンベロープを有するスパイク付多形ウイルス粒子を示した(図1)。
実施例5:RT−PCRによるポリメラーゼ遺伝子の増幅
Viral RNA Mini Kit(Qiagen; Valencia, CA)を用いてウイルスに感染した培養液から全RNAを単離した。パラミクソウイルスを増幅するために設計されたユニバーサルプライマー対を合成した:Par F1(GAA GGI TAT TGT CAI AAR NTN TGG AC)およびPar R(GCT GAA GTT ACI GGI TCI CCD ATR TTN C)。SuperScript(登録商標)III One−Step RT−PCR系とPlatinum(登録商標)Taq(Life Technologies; Grand Island, NY)を使用してRT−PCR反応をセットアップし、唯一の相違は低いアニーリング温度(44℃)を使用することであった。448nt断片のPCR産物を生成し、E−gel(Life Technologies)上で分離し、そしてシークエンシングのためにアガロースから抽出した。Par F1およびPar Rプライマーをシークエンシングプライマーとして使用した。得られたDNA配列を翻訳し、そしてGenBankの関連する配列について検索するためのクエリー配列として使用した。最高のタンパク質同一性(57%)でのヒットは、ヒトインフルエンザCウイルスからのポリメラーゼ塩基性タンパク質(PB2)であった。
Viral RNA Mini Kit(Qiagen; Valencia, CA)を用いてウイルスに感染した培養液から全RNAを単離した。パラミクソウイルスを増幅するために設計されたユニバーサルプライマー対を合成した:Par F1(GAA GGI TAT TGT CAI AAR NTN TGG AC)およびPar R(GCT GAA GTT ACI GGI TCI CCD ATR TTN C)。SuperScript(登録商標)III One−Step RT−PCR系とPlatinum(登録商標)Taq(Life Technologies; Grand Island, NY)を使用してRT−PCR反応をセットアップし、唯一の相違は低いアニーリング温度(44℃)を使用することであった。448nt断片のPCR産物を生成し、E−gel(Life Technologies)上で分離し、そしてシークエンシングのためにアガロースから抽出した。Par F1およびPar Rプライマーをシークエンシングプライマーとして使用した。得られたDNA配列を翻訳し、そしてGenBankの関連する配列について検索するためのクエリー配列として使用した。最高のタンパク質同一性(57%)でのヒットは、ヒトインフルエンザCウイルスからのポリメラーゼ塩基性タンパク質(PB2)であった。
実施例6:ウイルス配列決定
細胞培養液を収集し、清澄化し、そして超遠心分離法によってウイルスを濃縮した。Viral RNA Mini Kit(Qiagen)を用いてウイルスRNAを抽出した。NanoDrop分光法(Thermo Scientific; Wilmington, DE)を用いて2つのRNAサンプル(RNA−1;RNA−2)に関して品質評価を実施した。Illumina(San Diego, CA)からのシークエンシングテクノロジーを用いた。RNAサンプル(10.5μl)を実験室調製のために使用した。RNAを断片化し、TruSeq mRNA Sample Prep Kit(Illumina)を用いてRNAからcDNAライブラリーを構築した。標準的Illuminaアダプターを用いてライブラリーをバーコード化した。結果として得られる最終ライブラリーを精製し、そしてAgencort AMpure XPビーズ(Beckman Coulter: Beverly, MA)およびアガロースゲル電気泳動法を用いてサイズを選択した。複製サンプルからのライブラリーは280bpの平均断片サイズを有すると確定された。KAPA Library Quantification Kit(Kapa Biosystems; Woburn, MA)を用いてライブラリーを定量化した。
細胞培養液を収集し、清澄化し、そして超遠心分離法によってウイルスを濃縮した。Viral RNA Mini Kit(Qiagen)を用いてウイルスRNAを抽出した。NanoDrop分光法(Thermo Scientific; Wilmington, DE)を用いて2つのRNAサンプル(RNA−1;RNA−2)に関して品質評価を実施した。Illumina(San Diego, CA)からのシークエンシングテクノロジーを用いた。RNAサンプル(10.5μl)を実験室調製のために使用した。RNAを断片化し、TruSeq mRNA Sample Prep Kit(Illumina)を用いてRNAからcDNAライブラリーを構築した。標準的Illuminaアダプターを用いてライブラリーをバーコード化した。結果として得られる最終ライブラリーを精製し、そしてAgencort AMpure XPビーズ(Beckman Coulter: Beverly, MA)およびアガロースゲル電気泳動法を用いてサイズを選択した。複製サンプルからのライブラリーは280bpの平均断片サイズを有すると確定された。KAPA Library Quantification Kit(Kapa Biosystems; Woburn, MA)を用いてライブラリーを定量化した。
インプットDNAの量を正確に測定するため、cBOTプラットフォーム(Illumina)上での熱増幅の漸進的サイクル(progressive cycle)中の最適クラスター生成を促進するために、拡大(Extensive)qPCR評価を実施した。cBOT上にDNAのクラスターを生成させるために、ライブラリーをプールし、4〜8pmolの範囲の異なる濃度で、cBOT Paired−End Cluster Generation Kit(Illumina)からの試薬とともにロードした。シークエンシングテンプレートを特許品フローセル表面上に固定化し、サンプルをIllumina Genome Analyzer上にロードして、150塩基(2×150bp run)のペアードエンドリード(paired end read)を得る。成功例では各サンプルについて約1000万の単一分子クラスターの濃度が得られた。Bowtie 2(Langmead and Salzberg; Nature Methods, 9:357−359, 2012)を使用して、ヒトゲノムに対するリードマッピングを同定し、取り出した。RNA−1リードの13%、およびRNA−2リードの11%がヒトゲノムにマッピングされた。フィルタリング後、RNA−1について460万のリード、RNA−2について190万のリードが残っていた。15〜20kbの予想されるゲノムサイズで、これによってRNA−1について21,000X〜28,000X、そしてRNA−2について9,000X〜11,000Xのカバー度が得られる。
ABySS(Simpson et al; Genome Res., 19:1117−1123, 2009)を用いてリードをコンティグにした。RNA−1について、全体のサイズ13.8kbの10コンティグを生成させた。RNA−2について、全体のサイズ14.7kbの16コンティグを生成させた。BlastX(Altschul et al., J Mol Biol., 215(3):403−410, 1990)を使用し、GenBank非冗長タンパク質データベースに対して検索して、これらのコンティグをアノテートした。より大きなコンティグはヒトインフルエンザCウイルス由来のタンパク質に対して強力な相同性を有していた。ヒトインフルエンザCウイルスはマイナスセンス、セグメント化RNAウイルスである。そのゲノムは7つのRNAセグメントを含み、これらは以下のタンパク質(MWが減少する順で記載)をコード化する:ウイルスポリメラーゼPB2、PB1、およびPA;ヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ(HE)、ヌクレオカプシド(N)、マトリックス(M)、および非構造タンパク質、NS1。
実施例7:ウシCインフルエンザゲノムの保存された断片の決定
一般的に、保存配列が機能的重要性を有するので、さらなるBlast検索を実施して、ウシとヒトインフルエンザCウイルスとの間で保存されるウシCインフルエンザゲノムの短い方の断片の独自性を確認した。Mタンパク質およびHAタンパク質を代表例として使用した。
一般的に、保存配列が機能的重要性を有するので、さらなるBlast検索を実施して、ウシとヒトインフルエンザCウイルスとの間で保存されるウシCインフルエンザゲノムの短い方の断片の独自性を確認した。Mタンパク質およびHAタンパク質を代表例として使用した。
表5に記載したBLAST設定を使用して、出願人らは意外にもウシインフルエンザCウイルスのMタンパク質(配列番号17)のアミノ酸145〜181がヒトインフルエンザCウイルスSaitama株(C/Saitama/2/2000)に対して67%同一であり、92%類似(33/36陽性)であることを見出した。全ての他の核酸配列に対する同一性および陽性マッチ値は同じであるか、さらに低かった。ウシインフルエンザCウイルスの他の非重複領域はデータベース中のどの配列よりも陽性にマッチしなかった。
出願人らがHEタンパク質(配列番号10)を分析した場合、2つのアミノ酸領域、すなわちアミノ酸58〜136(配列番号18)およびアミノ酸539〜598(配列番号19)がヒトインフルエンザCウイルスAnn Arbor株(C/Ann Arbor/1/50)と非常に陽性にマッチすることを見出した。これらの配列のそれぞれを別々に分析した場合、意外にも、それぞれが独自であることが判明した:配列番号18は78%同一であり、ヒトインフルエンザCウイルス株Milan(C/Milan/1101/2009)に対して84%陽性にマッチした(陽性66/79(84%))。配列番号19はヒトインフルエンザCAlberta株(C/Alberta/3502/2011)に対して63%同一であり、85%陽性にマッチした(陽性51/60(85%))。さらに驚くべきことに、配列番号20(配列番号18のアミノ酸36〜79)はヒトインフルエンザCウイルス株Milan(C/Milan/1101/2009)に対して93.1%(41/44)同一であった。
実施例8:動物実験
仔牛実験#1。1匹の帝王切開由来の3日令の仔牛に10mlの清澄化ウイルス培養液を鼻腔内接種した。誘発後、鼻腔用および糞便用綿棒を毎日集め、臨床的観察を記録した。HRT−18G細胞を用いて、ウイルス単離を次いで鼻腔用および糞便用綿棒に関して実施した。ウイルス単離はさらに様々な肺組織サンプルに関しても実施した。ウシインフルエンザCウイルスを実験1日〜7日からの鼻腔用綿棒から単離し、肺サンプルからも単離した(表4)。しかしながら、糞便用綿棒からウイルスは単離されなかった。
仔牛実験#1。1匹の帝王切開由来の3日令の仔牛に10mlの清澄化ウイルス培養液を鼻腔内接種した。誘発後、鼻腔用および糞便用綿棒を毎日集め、臨床的観察を記録した。HRT−18G細胞を用いて、ウイルス単離を次いで鼻腔用および糞便用綿棒に関して実施した。ウイルス単離はさらに様々な肺組織サンプルに関しても実施した。ウシインフルエンザCウイルスを実験1日〜7日からの鼻腔用綿棒から単離し、肺サンプルからも単離した(表4)。しかしながら、糞便用綿棒からウイルスは単離されなかった。
清澄化培養液で仔牛を接種した後に臨床症状は観察されなかった。剖検時に、顕著な肉眼的病的変化は特定されなかった。組織病理学的評価は肺が軽度の間質性肺炎を呈することを示し、ウイルス感染と一致した。しかしながら、これらの軽度の病変は肉眼では見られないと予想された。
仔牛実験#2。1匹の帝王切開由来の3日令の仔牛に、実験#1の仔牛から集めた10mlのプールした清澄化サンプル(鼻腔用綿棒および肺ホモジネート)を鼻腔内投与によって摂取した。誘発後、鼻腔用および糞便用綿棒を毎日集め、臨床的観察を記録した。HRT−18G細胞を使用してウイルス単離を続いて鼻腔内および糞便用綿棒に関して実施した。ウイルス単離はさらに、様々な肺組織サンプルに関しても実施した。ウシインフルエンザCウイルスを実験1日〜6日の鼻腔用綿棒、ならびに肺サンプルから単離した(表5)。またしても、糞便用綿棒からウイルスは単離されなかった。
先の実験からのプールされたサンプルを仔牛に接種した後に観察された臨床症状はなかった。剖検時に、顕著な肉眼的病的変化は特定されなかった。肺サンプルは、軽度〜中度の多発性(multifocal)気管支−間質性組織球性肺炎を、病巣内細胞質内(intracytoplasimic)好酸性封入体、および少数の合胞体細胞とともに有していた。
実施例9:血清疫学的調査
様々な群/場所からの血清サンプルを、直接蛍光抗体アッセイ(FA)を使用してウシインフルエンザCウイルスに対する抗体の存在について評価した。HRT−18G細胞をウイルスに感染させ、インキュベーション後、80%アセトン中で固定した。血清サンプルをPBS中で、1:40から始め、続いて4倍連続希釈を行って希釈した。希釈された血清サンプルを固定細胞のウェルに添加し、40〜60分間インキュベートした。複数回洗浄した後、ヤギ−抗ウシFITC結合抗体を添加し、そして30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、UV光源下で読み取った。力価をFA陽性である最大希釈の逆数として報告した。サンプリングした様々な群サンプルからの結果を以下で記載する:
様々な群/場所からの血清サンプルを、直接蛍光抗体アッセイ(FA)を使用してウシインフルエンザCウイルスに対する抗体の存在について評価した。HRT−18G細胞をウイルスに感染させ、インキュベーション後、80%アセトン中で固定した。血清サンプルをPBS中で、1:40から始め、続いて4倍連続希釈を行って希釈した。希釈された血清サンプルを固定細胞のウェルに添加し、40〜60分間インキュベートした。複数回洗浄した後、ヤギ−抗ウシFITC結合抗体を添加し、そして30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、UV光源下で読み取った。力価をFA陽性である最大希釈の逆数として報告した。サンプリングした様々な群サンプルからの結果を以下で記載する:
群C−1。182血清サンプル(2011年夏に収集)を試験した;85が40以上の力価を有していた。抗ウシインフルエンザCウイルス抗体の有病率は47.8%であった。20の陽性サンプルは2560の力価を有し、活動性感染を示した。
群C−2。339血清サンプルを同じ群(C−1)から、ただし2〜3か月早く収集した。160のうち24(15%)サンプルがFAによって陽性であった。これらの陽性サンプルのうち、2つは2560の力価を有し、活動性感染を示した。
群D。173のウシ血清サンプルを収集した;4つ(2.3%)はウシインフルエンザCウイルスに対して80〜320の抗体力価を有し、このことは、抗体が母性由来であり得ること、そしてこれらの離乳期の仔牛はウイルスに暴露されにくいことを示唆する。
群X。72の血清サンプルを研究用農場の仔牛から収集した;1つ(160のFA力価)を除いて、11(15.2%)が640を超えるFA力価を有していた。
Claims (23)
- 単離されたウシインフルエンザCウイルスを含む組成物。
- 前記ウイルスが、生きている、不活化されている、または生弱毒化されている、請求項1記載の組成物。
- 単離されたインフルエンザCウイルスを含む組成物であって、前記ウイルスが、次の遺伝子断片:配列番号4に対して52%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号6に対して72%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号8に対して50%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号10に対して54%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号12に対して40%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号14に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;および配列番号16に対して33%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸のうちの少なくとも1つを含む、組成物。
- 1つ以上の核酸:配列番号4に対して52%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号6に対して72%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号8に対して50%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号10に対して54%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号12に対して40%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号14に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;および配列番号16に対して33%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸を含む単離された核酸を含む組成物であって、配列番号4がインフルエンザC「PB2」タンパク質をコード化し;配列番号6がインフルエンザC「PB1」タンパク質をコード化し;配列番号8がインフルエンザ「PA」タンパク質をコード化し;配列番号10がインフルエンザC「HE」タンパク質をコード化し;配列番号12がインフルエンザC「N」タンパク質をコード化し;配列番号14がインフルエンザC「M」タンパク質をコード化し;そして配列番号16がインフルエンザC「NS1」タンパク質をコード化する、組成物。
- 1つ以上の以下の遺伝子断片:配列番号4の前記インフルエンザC PB2タンパク質をコード化する核酸;配列番号8の前記PB1タンパク質をコード化する核酸;配列番号10の前記HEタンパク質をコード化する核酸;配列番号12の前記Nタンパク質をコード化する核酸;配列番号14の前記Mタンパク質をコード化する核酸:および配列番号16の前記NS1タンパク質をコード化する核酸を含む、請求項3または4記載の組成物。
- 配列番号4の前記インフルエンザC PB2タンパク質;配列番号8の前記PB1タンパク質;配列番号10の前記HEタンパク質;配列番号12の前記Nタンパク質;配列番号14の前記Mタンパク質:および配列番号16の前記NS1タンパク質からなる群から選択される1つ以上の単離されたポリペプチドを含む組成物。
- 配列番号4;6;8;10;12;14;および16からなる群から選択される1つ以上の単離されたポリペプチドを含む組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の組成物から選択される免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項8記載の組成物。
- 配列番号4に対して52%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号6に対して72%を超える同一性を有する核酸;配列番号8に対して50%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号10に対して54%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号12に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;配列番号14に対して36%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸;および配列番号16に対して33%を超える同一性を有するタンパク質をコード化する核酸からなる群から選択される1つ以上のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、および15の1つ以上を含む、請求項10記載の発現ベクター。
- 請求項10または11記載の前記ベクターを含む宿主細胞。
- ウシインフルエンザCウイルスを含む宿主細胞。
- 請求項1または2記載の前記単離されたウシインフルエンザCウイルスを含む、免疫原性組成物。
- アジュバントおよびまたは薬剤的に許容される賦形剤もしくは担体をさらに含む、請求項14記載の免疫原性組成物。
- 前記ウイルスが、不活化されている、生きている、または生弱毒化されている、請求項15記載の免疫原性組成物。
- インフルエンザCウイルスに起因する疾患から動物を治療または保護する方法であって、前記動物に請求項1〜10および14〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を投与することを含む、方法。
- 動物のインフルエンザCウイルスへの暴露を検出する方法であって、前記動物からのサンプル中で配列番号4〜16のいずれか1つ以上の存在を確認することを含む、方法。
- 請求項1または2の前記単離されたウイルスと特異的に結合する抗体。
- 配列番号4;6;8;10;12;14;および16〜20の前記ポリペプチドから選択されるポリペプチドからのエピトープと特異的に結合する抗体。
- ウシインフルエンザCウイルスを検出するためのキットであって、ウシインフルエンザCウイルスに対して特異的なエピトープと特異的に結合する抗体と、前記抗体を検出するための手段とを含む、キット。
- インフルエンザウイルスを検出するためのキットであって、配列番号4、6、8、10、12、14、16〜20の前記ポリペプチドから選択されるポリペプチドと特異的に結合する抗体と、前記抗体を検出するための手段とを含む、キット。
- インフルエンザウイルスを検出するためのキットであって、1つ以上の配列番号1、3、5、7、9、11、13および15の前記核酸とハイブリダイズする核酸を含む、キット。
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