KR20110089427A - 페녹시 알킬 및 알콕시- 또는 페녹시-페닐 알킬 리간드에 기반한 새로운 크로마토그래피 매질 - Google Patents

페녹시 알킬 및 알콕시- 또는 페녹시-페닐 알킬 리간드에 기반한 새로운 크로마토그래피 매질 Download PDF

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KR20110089427A
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KR1020117013908A
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난두 데오르카
비. 티야가라잔
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아반토르 퍼포먼스 머티리얼스, 인크.
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Abstract

다음 화학식의 매질 및 다음 화학식의 소수성 단부-캡핑된 매질로부터 선택된 역상 크로마토그래피 매질.
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
상기 식에서, n이 1 내지 4의 수이고, m이 0 또는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X가 H기, 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, m이 0일 때, X가 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 페녹시기로부터 선택되고, Z가 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q가 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다.
이 새로운 크로마토그래피 매질은, (a) (1) 실리카 백본의 표면 상에 히드록실기를 가진 실리카 지지체 또는 (2) 고분자 백본의 표면 상에 히드록실, 아민 또는 이민기를 가진 친수성 고분자 지지체로부터 선택된 크로마토그래피 매질 지지체와,
(b) 화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]p-Si(Y)4-p
(상기에서, p는 1 내지 3의 수이고, Y는 클로로 또는 알콕시기에 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알콕시기이고, m, n 및 X는 상기 정의된 것과 같음)의 반응물을 반응시키는 단계, 및 소수성 단부-캡핑 반응물과 얻어진 매질을 반응시킴으로써 얻어진 매질을 임의로 단부-캡핑시키는 단계에 의하여 제조된다.
실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 백본에 부착된 이러한 리간드를 가진 얻어진 크로마토그래피 매질은 수성 유동상에서 분석물 분리 능력을 제공하는 크로마토그래피 매질을 제공한다.

Description

페녹시 알킬 및 알콕시- 또는 페녹시-페닐 알킬 리간드에 기반한 새로운 크로마토그래피 매질{NEW CHROMATOGRAPHIC MEDIA BASED ON PHENOXY ALKYL AND ALKOXY- OR PHENOXY-PHENYL ALKYL LIGANDS}
본 발명은 작은 분자들의 분리 및 정제를 위한 새로운 크로마토그래피 매질 및 그것의 용도에 관한 것이다. 특히 더, 본 발명은 고체 지지체에 C-O-C 결합을 포함하는 페녹시 알킬, 알콕시-페닐 또는 페녹시페닐 유형 리간드를 부착함으로써 제조된 새로운 소수성 크로마토그래피 매질을 공개한다. 이 매질은 소수성 단부-캡핑을 또한 가질 수 있다. 본 발명에서 제공되는 새로운 크로마토그래피 매질은 친수성 및 파이-파이(pi-pi) 상호작용에 기반한 다양한 분자들의 분리에 특히 유용하다. 추가로, 새로운 매질은 단지 높은 수성 유동상을 사용하여 높은 수용성 화합물의 분리에 사용될 수 있다.
역상 HPLC 매질은 제약, 농약, 및 펩티드 및 작은 단백질과 같은 많은 기초 화합물들을 분리하는데 다양한 용도를 가진 것으로 알려졌다. 몇 가지 구조적으로 적합한 구형 실리카 입자들 및 잘 규정된 지름, 공극 크기, 공극 부피, 표면적 및 강성의 고분자 입자들은 분석적 및 예비적 규모 HPLC 모두에서 이용 가능하다. 또한, 극성 및 비극성 리간드로 개질된 화학적으로 상이한 실리카-기반 및 고분자 정지상 매질이 널리 사용된다. 시아노, 아미노, 디올, 및 C4, C8 또는 C18, 및 페닐 리간드와 같이, 이용된 리간드의 화학적 성질 이외에, 잔류 SiOH 기의 분포는 분리 공정에 주요 역할을 또한 수행한다.
일반적으로 대부분 크로마토그래피 매질은 구형 입자 모양, 상이한 입자 크기 및 공극 크기에 불규칙을 가진 고분자 또는 실리카 입자에 기반한다. 가장 일반적인 크로마토그래피 매질은 1-30 탄소 원자의 사슬 길이를 가진 알킬기의 범위를 고분자 또는 실리카 입자에 결합함으로써 제조되었다. 옥타데실(C18) 알킬이 가장 보편적이고, 그 다음이 C8 및 C4 결합된 실리카이다. 다음의 발전은 단부-캡핑의 사용이이었고, 여기서 더 작은 시약(TMS, 트리메틸실릴 클로라이드)이 반응하지 않은 Si-OH기를 캡핑하기 위하여 쓰였다. 결합 정도는 실리카의 유형 사이에서 다르고 그것은 표면 피복 백분율로부터 보여지는 바와 같이 탄소 적재에 반영되며, 이것은 정지상의 비율, 및 그에 따른 컬럼의 전체 보유 특성에 간단한 가이드이다.
역상 크로마토그래피에서 수성 유기 유동상이 쓰이고 분리는 유동상 및 정지상 사이의 분석물 분할에 기반하고 분석물의 극성 및 소수성에 의해 지배된다. 용리액의 세기는 보통 메탄올, 아세토니트릴, 또는 THF 중의 하나인, 유기 개질제의 비율에 의해 지배된다. 상이할 수 있는 매질의 리간드 및 분석물과 각 개질제의 상호작용 때문에, 임의의 분석 화합물의 선별도 또는 상대적 보유는 분자의 극성 및 유동상의 용리 세기에 의존한다. 다양하고 다른 양의 유동상 내 용매를 사용하여 관심 화합물을 컬럼으로부터 용리하는 것이 일반적이다. 그러나, 크로마토그래피 유닛 작업이 제조를 위해 사용되는 공정 응용에 대해, 안전 및 경제적인 이유로, 작은 분자를 용리하는데 가능한 한 가장 적은 양의 유기 용매를 사용할 수 있는 것이 매우 바람직하다. 그러나, 대부분 분리가 유동상 내 분할에 기초하고 리간드와 분석물의 강한 상호작용에 기초하지 않고 발생되기 때문에 현재 이용가능한 크로마토그래피 매질을 사용하는 것이 가능하지 않다.
매질 상 특정 리간드의 존재에 의해 소수성 반데르발스 상호작용, 파이-파이 상호작용 및 수소결합을 포함하는 다중 상호작용 자리를 제공하는 것으로써 더 좋은 분리를 달성할 수 있다는 것을 발명가들은 공개하였다. 비록 용리액의 유기 성분에 대한 보통의 선호가 경제성 또는 효율 때문에 메탄올 또는 아세토니트릴 중의 하나일지라도, 용리의 이상적인 용매는 몇 가지 이유로 인하여 물일 수 있다. 많은 상이한 역상 매질은 말린크로트 베이커, 인코포레이션(Mallinckrodt Baker, Inc.)을 포함하는 수 개의 제조사로부터 시장에 알려져 있지만, 특정 상호작용이 없다면, 유사한 유형의 컬럼들 사이의 선별도 차이는 일반적으로 용리액 용매를 변화시키는데 도입된 차이보다 더 작다.
본 발명의 목적 중의 하나는 본원에 서술된 새로운 역상 매질이 독특한 분리를 보여줄 뿐만 아니라 유동상으로써 오직 물만을 사용하여 관심 화합물을 용리하는 것을 보여주는 것이다. 게다가, 이 매질은 높은 수성 유동상을 사용하여 수용성 분석물의 분리에 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 화학식의 매질 및 다음 화학식의 소수성 단부-캡핑된 매질로부터 선택된 역상 크로마토그래피 매질을 제공한다:
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
상기 식에서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더 바람직하게는 3 또는 4, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 3인 수이고, m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X는 H기, 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4, 더 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 H이며, m이 0일 때, X는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 및 더 바람직하게 1 내지 2 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게 1 탄소 원자를 가진 알콕시기, 및 페녹시기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 메톡시이며, Z는 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q는 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다. 본 발명은 실리카 크로마토그래피 지지체의 백본 상에 실라놀 성분의 소수성 단부-캡핑, 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상에 히드록실, 아민 또는 이민 성분의 단부-캡핑을 가지는 상기 화학식의 이러한 단부-캡핑된 매질을 제공한다. 상기 화학식의 새로운 크로마토그래피 매질은,
(a) (1) 실리카 백본의 표면 상 히드록실기를 가진 실리카 지지체 또는 (2) 고분자 백본의 표면 상에 히드록실, 아민 또는 이민기를 가진 친수성 고분자 지지체로부터 선택된 크로마토그래피 매질 지지체를,
(b) 화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]p-Si(Y)4-p
(여기에서, p는 1 내지 3의 수이고 바람직하게 1이고, Y는 염소, 브롬, 요오드 또는 알콕시기에 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알콕시기이고, 바람직하게 염소이고, m, n 및 X는 상기 정의된 것과 같음)의 반응물과 반응시키고, 이에 의해
화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]-
의 리간드가 실리카 백본 상 히드록실기를 통하여 또는 친수성 고분자 백본 상 히드록실, 아민 또는 이민기를 통하여 실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 백본에 부착되어 다음 식의 역상 크로마토그래피 매질을 제공함으로써 제조된다:
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
상기 식에서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더 바람직하게는 3 또는 4, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 3인 수이고, m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X는 H기, 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4, 더 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 H이며, m이 0일 때, X는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 및 더 바람직하게 1 내지 2 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게 1 탄소 원자를 가진 알콕시기, 및 페녹시기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 메톡시이며, Z는 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q는 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다. 상기 반응물은 약 20 : 1 내지 약 2 : 1, 바람직하게 약 13 : 1에서 약 5 : 1, 가장 바람직하게 약 7 : 1의 실리카 또는 친수성 고분자 지지체 대 반응물의 중량비로 실리카 지지체 또는 친수성 고분자 지지체와 반응한다. 상술한 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성 단부-캡핑을 가지는 것이 바람직하다면, 이러한 매질은 임의의 적합한 소수성 단부-캡핑 반응물과 반응하여 상기 단부-캡핑 반응물을 실리카의 백본 상의 임의의 잔류 실라놀기 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상의 임의의 잔류 히드록실, 아민 또는 이민기와 반응시킬 수 있다.
실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 백본에 부착된 이러한 리간드를 갖는 얻어진 크로마토그래피 매질이 수성 유동상에서 분석물 분리 능력을 제공하는 크로마토그래피 매질을 제공한다는 것이 공개되었다. 게다가, 상기 크로마토그래피 매질이 소수성 단부-캡핑된 경우, 친수성 단부-캡핑된 매질과 비교하여, 얻어진 단부-캡핑된 매질은 증가된 보유 특성을 위하여, 수성 매질에서 안정성이 증가되었고 리간드 또는 말단기들과의 소수성 상호작용이 증가되었다. 부가적으로, 그리고 놀랍게도, 소수성 단부-캡핑된 매질은 높은 수성 유동상에서 분리를 허용한다.
본 발명은 다음 도면에 보여진 본 발명의 실시태양에 의해 설명되나, 그것들로 한정되는 것은 아니다:
도 1은 아세트아미노펜의 분리에 대한 응용 실시예 1의 분리의 크로마토그램이다;
도 2는 카페인의 분리에 대한 응용 실시예 2의 분리의 크로마토그램이다;
도 3은 요오딕사놀의 분리에 대한 응용 실시예 3의 분리의 크로마토그램이다;
도 4는 요오딕사놀의 분리에 대한 응용 실시예 4의 분리의 크로마토그램이다;
도 5는 우라실, 페놀, m-DETA 및 바이페닐을 포함하는 혼합물의 분리에 대한 응용 실시예 5의 분리의 크로마토그램이다; 그리고
도 6은 요오딕사놀의 분리에 대한 비교 응용 실시예의 분리의 크로마토그램이다.
본 발명은 다음 화학식의 매질 및 다음 화학식의 소수성 단부-캡핑된 매질로부터 선택된 역상 크로마토그래피 매질을 제공한다:
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
상기 식에서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더 바람직하게는 3 또는 4, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 3인 수이고, m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X는 H기, 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4, 더 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 H이며, m이 0일 때, X는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 및 더 바람직하게 1 내지 2 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게 1 탄소 원자를 가진 알콕시기, 및 페녹시기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 메톡시이며, Z는 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q는 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다. 본 발명은 실리카 크로마토그래피 지지체의 백본 상에 실라놀 성분의 소수성 단부-캡핑, 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상에 히드록실, 아민 또는 이민 성분의 단부-캡핑을 가지는 상기 화학식의 이러한 단부-캡핑된 매질을 제공한다. 상기 화학식의 새로운 크로마토그래피 매질은,
(a) (1) 실리카 백본의 표면 상에 히드록실기를 가진 실리카 지지체 또는 (2) 고분자 백본의 표면 상에 히드록실, 아민 또는 이민기를 가진 친수성 고분자 지지체로부터 선택된 크로마토그래피 매질 지지체를,
(b) 화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]p-Si(Y)4-p
(여기에서, p는 1 내지 3의 수이고 바람직하게 1이고, Y는 염소, 브롬, 요오드 또는 알콕시기에 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알콕시기이고, 바람직하게 염소이고, m, n 및 X는 상기 정의된 것과 같음)의 반응물과 반응시키고, 이에 의해
화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]-
의 리간드가 실리카 백본 상 히드록실기를 통하여 또는 친수성 고분자 백본 상 히드록실, 아민 또는 이민기를 통하여 실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 백본에 부착되어 다음 식의 역상 크로마토그래피 매질을 제공함으로써 제조된다:
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
상기 식에서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더 바람직하게는 3 또는 4, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 3인 수이고, m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X는 H기, 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4, 더 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 H이며, m이 0일 때, X는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 및 더 바람직하게 1 내지 2 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게 1 탄소 원자를 가진 알콕시기, 및 페녹시기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 메톡시이며, Z는 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q는 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다. 상기 반응물은 약 20 : 1 내지 약 2 : 1, 바람직하게 약 13 : 1에서 약 5 : 1, 가장 바람직하게 약 7 : 1의 실리카 또는 친수성 고분자 지지체 대 반응물의 중량비로 실리카 지지체 또는 친수성 고분자 지지체와 반응한다. 상술한 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성 단부-캡핑을 가지는 것이 바람직하다면, 이러한 매질은 임의의 적합한 소수성 단부-캡핑 반응물과 반응하여 상기 단부-캡핑 반응물을 실리카의 백본 상의 임의의 잔류 실라놀기 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상의 임의의 잔류 히드록실, 아민 또는 이민기와 반응시킬 수 있다.
상기 반응물은 약 20 : 1 내지 약 2 : 1, 바람직하게 약 13 : 1에서 약 5 : 1, 가장 바람직하게 약 7 : 1의 실리카 또는 친수성 고분자 지지체 대 반응물의 중량비로 실리카 지지체 또는 친수성 고분자 지지체와 반응한다.
상술한 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성 단부-캡핑을 가지는 것이 바람직하다면, 이러한 매질은 임의의 적합한 소수성 단부-캡핑 반응물과 반응하여 상기 단부-캡핑 반응물을 실리카의 백본 상의 임의의 잔류 실라놀기 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상의 임의의 잔류 히드록실, 아민 또는 이민기와 반응시킬 수 있다. 실리카의 백본 상의 반응하지 않은 실라놀기와 반응하거나 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본 상의 반응하지 않은 히드록실, 아민 또는 이민기와 반응할 수 있는 임의의 적합한 소수성 단부-캡핑 반응물은 본 발명에서 쓰일 수 있다. 적합한 단부-캡핑 반응물은 헥사메틸디실라잔, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 및 트리메틸클로로실란, 및 트리에틸클로로실란과 같은 트리알킬할로실란을 포함하지만 이것들로 한정되지 않는다. 헥사메틸디실라잔 및 1-(트리메틸실릴)이미다졸이 단부-캡핑 반응물로 바람직하며, 헥사메틸디실라잔이 훨씬 더 바람직하다. 일반적으로, 비-단부 캡핑된 물질을 24시간까지 실온 또는 90 ℃까지의 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 내 5 : 1 내지 10 : 1의 비율의 실리카 대 시약을 사용하여 적합한 단부-캡핑 시약과 반응시킨다. 얻어진 물질을 톨루엔과 같은 적합한 용매로 세척하였고 85 ℃에서 건조시켰다.
본 발명의 일 실시태양은 다음 단계를 포함하는, 분석물을 포함하는 용액으로부터 분석물을 분리하는 방법을 포함한다:
(a) 다음 화학식의 역상 크로마토그래피 매질 또는 소수성 단부 캡핑을 갖는 이러한 역상 크로마토그래피 매질로 패킹된 크로마토그래피 컬럼을 제공하는 단계:
[X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
(상기 식에서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더 바람직하게는 3 또는 4, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 3인 수이고, m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X는 H기, 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4, 더 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 H이며, m이 0일 때, X는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 및 더 바람직하게 1 내지 2 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게 1 탄소 원자를 가진 알콕시기, 및 페녹시기로부터 선택되고, X는 바람직하게는 메톡시이며, Z는 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q는 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다);
(b) 분석물의 용액을 패킹된 컬럼에 주입하는 단계; 및
(c) 분석물을 용리하는 단계.
실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 백본에 부착된 이러한 리간드를 가진 본 발명의 크로마토그래피 매질, 및 특히 페녹시알킬 리간드, 특별히 페녹시프로필 리간드, 및 알콕시페닐 알킬 리간드, 특별히, 메톡시페닐 프로필 리간드를 가진 이것들은, 높은 수성 유동상에서 분석물 분리 능력을 제공하는 크로마토그래피 매질을 제공한다. 예를 들어, 페녹시프로필 리간드를 가진 본 발명의 매질은 요오딕사놀, 즉 5-[아세틸-[3-[아세틸-[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리요오도-페닐]아미노]-2-하이드록시-프로필]아미노]-N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-벤젠-1,3-디카르복스아미드를 다른 관련된 불순물들로부터 임의의 유기 매질을 사용하지 않고 분리할 수 있고, 그래서 요오딕사놀을 유일한 용리액으로써 물을 사용하여 분리할 수 있다. 유사하게, 매질, 특히 페녹시프로필 리간드를 가진 본 발명의 매질은 유동상으로써 물을 사용하여 아세트아미노펜을 용리시킬 수 있다. 아세트아미노펜은 본 발명의 매질로 패킹된 컬럼에 담지되고 응용 실시예 1에서 기술된 것처럼 물로 뾰족한 피크로서 용리된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 역상 매질의 하나는 3-페녹시프로필트리클로로실란(C9H11Cl3OSi, CAS 제 60333-76-8호)을 약 16-20시간 동안 실온에서 톨루엔/메탄올 혼합물 중 120 Å, 40-60 마이크로미터 구형 실리카와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 실리카 50 그램을 5 ml 메탄올을 포함하는 250 ml 톨루엔에서 슬러리화시켰고 페녹시프로필트리클로로실란 7.5 그램을 그것에 첨가하고 실온에서 약 6시간 동안 반응시켰다. 상기 슬러리를 메탄올로 세척하고 85 ℃에서 건조시켰다. C 백분율에 기초한 표면 피복률은 179 마이크로그램/m2였다. 그 결과로 생긴 매질을 분석 컬럼(4.6 X 250 mm) 및 세미-프랩(semi-prep) 컬럼(10 X 250 mm)에 패킹하고 상이한 조건 하에서 몇 가지 작은 분자들의 분리를 시험하였다.
본 발명의 매질에 대한 실리카 또는 친수성 고분자 지지체는 임의의 적합한 수산화된 실리카 또는 적합한 친수성 고분자일 수 있다. 매질에 대한 실리카 겔 지지체는 일반적으로 약 2 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 범위에서 입자 크기를 갖고 약 30 Å 내지 약 2000 Å의 공극 크기를 갖는 불규칙 또는 구형일 수 있다. 유사하게, 본 발명의 매질에 대한 친수성 고분자 비즈는 일반적으로 2 마이크로미터 내지 250 마이크로미터의 범위에서 입자 크기를 갖고 약 30 Å 내지 약 2000 Å의 공극 크기를 갖는 불규칙 또는 구형일 수 있다. 친수성 고분자는 바람직하게 표면에 히드록실, 아민, 또는 이민기를 가지는, 폴리메타크릴레이트, 수산화된 스티렌-디비닐벤젠, 수산화된 디비닐벤젠, 셀룰로스, 또는 아가로스의 군으로부터 선택된 고분자 비즈이다. 예를 들어, 수산화된 폴리메타크릴레이트는 글리시데일메타크릴레이트(GMA) 및 에틸렌글리콜디메틸아크릴레이트(EGDM) 간 중합에 이은 산 또는 염기 가수분해로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에서 본 발명의 매질은 높은 수성 유동상으로부터 약 2000 이하, 더 약 1500 이하, 및 또한 1000 이하의 분자량을 가진 작은 분자를 분리하는데 사용된다.
본 발명에서 합성된 물질은 그것의 요오딕사놀 용리 거동(비교 응용 실시예)에 대하여 페닐 부틸 리간드(비교 합성 실시예)로 만들어진 공지의 실리카 매질과 비교된다.
합성 실시예 1
130 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 50 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 250 ml 톨루엔 및 5 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 7.5 g의 3-페녹시프로필 트리클로로실란을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 250 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 6.32%; H, 0.90%. 표면 피복률: 179 마이크로그램/m2.
합성 실시예 2
130 Å의 공극 크기와 20 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 200 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 1000 ml 톨루엔 및 20 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 30.0 g의 3-페녹시프로필 트리클로로실란을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 1000 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 6.57%; H, 1.00%. 표면 피복률: 203 마이크로그램/m2.
합성 실시예 3
140 Å의 공극 크기와 10 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 120 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 500 ml 톨루엔 및 15 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 18 g의 3-페녹시프로필 트리클로로실란을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 500 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 5.92%; H, 0.78%. 표면 피복률: 198 마이크로그램/m2.
합성 실시예 4
130 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 150 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 750 ml 톨루엔 및 15 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 22.5 g의 메톡시페닐 프로필 트리클로로실란(CAS 제 163155-57-5호)을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 750 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 6.49%; H, 0.95%. 표면 피복률: 175 마이크로그램/m2.
합성 실시예 5
120 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 1.0 Kg 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 5 L 톨루엔 및 100 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 150 g의 3-페녹시프로필 트리클로로실란을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 250 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 6.38%; H, 1.13%. 표면 피복률: 169 마이크로그램/m2
비교 합성 실시예
130 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 50 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 250 ml 톨루엔 및 5 ml 메탄올을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 7.5 g의 4-페닐부틸트리클로로실란을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 250 ml 메탄올로 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 7.51%; H, 1.13%. 표면 피복률: 213 마이크로그램/m2.
합성 실시예 6
130 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 3-페녹시프로필(C = 6.06%)과 결합된 100 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 500 ml 톨루엔을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 12.5 g의 헥사메틸디실라잔(CAS 제 999-97-3호)을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16-20 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 500 ml 톨루엔으로 2번 및 500 ml 메탄올로 3번 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 7.0%; H, 1.3%. 표면 피복률: 196 마이크로그램/m2.
합성 실시예 7
130 Å의 공극 크기와 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가진 3-페녹시프로필(C = 6.06%)과 결합된 100 g 실리카를 깔때기, 교반기 및 양의 질소 압력 입구가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 놓았고, 500 ml 톨루엔을 거기에 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 12.5 g의 1-(트리메틸실릴)이미다졸)(CAS 제 18156-74-6호)을 1분 미만 내에 플라스크에 첨가하고 약 16-20 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 500 ml 톨루엔으로 2번 및 500 ml 메탄올로 3번 세척하고 밤새 85 ℃에서 건조시켰다. 원소 분석: C, 7.11%; H, 0.89%. 표면 피복률: 199 마이크로그램/m2.
응용 실시예 1
합성 실시예 1에서 제조된 실리카에 부착된 페녹시 프로필 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 분석 컬럼(4.6 X 250 mm)에 패킹하였다. 물 중 1 mg/ml 아세트아미노펜을 포함하는 용액의 5 마이크로리터를 컬럼에 주입하고 0.85 ml/분의 유속을 사용하여 용리시키고 그 용리를 약 45분까지의 기간 동안 유동상으로써 물을 사용하여 245 nm에서 모니터링하였다. 얻어진 크로마토그램은 도 1에 나타난다.
응용 실시예 2
합성 실시예 2에서 제조된 실리카에 부착된 페녹시 프로필 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 분석 컬럼(4.6 X 250 mm)에 패킹하였다. 물 중 1 mg/ml 카페인을 포함하는 용액의 5 마이크로리터를 컬럼에 주입하고 0.85 ml/분의 유속을 사용하여 용리시키고 그 용리를 약 45분까지 동안 유동상으로써 물 및 30분 100% 물에서 50% 메탄올 및 50% 물로의 구배를 사용하여 245 nm에서 모니터링하였다. 얻어진 크로마토그램은 73분에서 카페인의 용리를 보여주는 도 2이다.
응용 실시예 3
합성 실시예 3에서 제조된 실리카에 부착된 페녹시 프로필 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 세미-프랩 컬럼(10 mm X 250 mm)에 패킹하였다. 물 중 2.5 mg/ml 요오딕사놀을 포함하는 용액 25 마이크로리터를 4.02 ml/분의 유속으로 컬럼에 주입시켰다. 요오딕사놀은 유동상으로써 오직 물로 33.7분에 용리된다. 얻어진 크로마토그램은 도 3에 있다.
응용 실시예 4
합성 실시예 4에서 제조된 실리카에 부착된 메톡시 페닐 프로필 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 세미-프랩 컬럼(10 mm X 250 mm)에 패킹하였다. 물 중 2.5 mg/ml 요오딕사놀을 포함하는 용액의 25 마이크로리터를 4.02 ml/분의 유속으로 컬럼에 주입시켰다. 요오딕사놀은 유동상으로써 오직 물로 33.1분에 용리된다. 크로마토그램은 도 4에 있다.
응용 실시예 5
합성 실시예 5에서 제조된 실리카에 부착된 페녹시 프로필 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 세미-프랩 컬럼(10 mm X 250 mm)에 패킹하였다. 우라실, 페놀, m-DETA 및 바이페닐의 혼합물을 포함하는 용액의 50 마이크로리터를 50/50 아세토니트릴: 물 유동상을 사용하여 2 ml/분의 유속으로 컬럼에 주입시켰고 얻어진 크로마토그램은 도 5에 나타난다.
비교 응용 실시예
비교 합성 실시예에서 제조된 실리카에 부착된 페닐 부틸 리간드를 포함하는 크로마토그래피 매질을 분석 컬럼(4.6 mm X 250 mm)에 패킹하였다. 물 중 2.5 mg/ml 요오딕사놀을 포함하는 용액의 5 마이크로리터를 0.85 ml/분의 유속으로 컬럼에 주입하였다. 페닐 부틸 리간드를 가진 매질 및 유동상으로써 물의 사용은 물 중에서 심지어 45분까지 요오딕사놀을 용리시키지 못하였다. 오히려 페닐 부틸 리간드 매질은 요오딕사놀을 용리시키기 위하여 30% 메탄올을 필요로 하였다. 요오딕사놀은 유동상 중 약 30% 메탄올로 63분에 용리되었다. 얻어진 크로마토그램은 도 6에 있다. 이는 요오딕사놀이 매우 수성인 용액으로부터 분리 및 용리될 수 있음을 보여주는 본 발명의 매질에 대한 비교이다(실시예 3, 도 3).
본 발명이 본원에서 그것들의 특정 실시태양을 참고로 하여 기술되었지만, 본원에 공개된 발명의 개념의 기본 정신 및 범위에서 벗어나지 않으면서 변화, 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항의 기본 정신 및 범위 내의 이러한 모든 변화, 변경 및 변형을 포함하는 것을 의도한다.

Claims (23)

  1. 다음 화학식의 매질 및 다음 화학식의 소수성 단부-캡핑된 매질로부터 선택된 역상 크로마토그래피 매질.
    [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
    상기 식에서, n이 1 내지 4의 수이고, m이 0 또는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X가 H기, 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, m이 0일 때, X가 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 페녹시기로부터 선택되고, Z가 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q가 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체 백본인 역상 크로마토그래피 매질.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체 백본이고, X가 H이고, m = 1 및 n = 3인 역상 크로마토그래피 매질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 매질이 소수성 단부-캡핑을 가지고 소수성 단부-캡핑이 헥사메틸디실라잔에 의한 것인 역상 크로마토그래피 매질.
  5. 제1항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체 백본이고, X가 메톡시기이고, m = 0 및 n = 3인 역상 크로마토그래피 매질.
  6. (a) (1) 실리카 백본의 표면 상에 히드록실기를 가진 실리카 지지체 또는 (2) 고분자 백본의 표면 상에 히드록실, 아민 또는 이민기를 가진 친수성 고분자 지지체로부터 선택된 크로마토그래피 매질 지지체와,
    (b) 화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]p-Si(Y)4-p
    (상기에서, p는 1 내지 3의 수이고, Y는 염소, 브롬, 요오드 및 알콕시기에 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되고, m, n 및 X는 하기 정의된 것과 같음)의 반응물을 반응시키는 단계, 및
    (c) 임의로, 결과 얻어진 화학식 [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
    의 역상 크로마토그래피 매질을 소수성 단부-캡핑 반응물과 반응시켜 상기 매질의 소수성 단부-캡핑을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질의 제조 방법.
    [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
    상기 식에서, n이 1 내지 4의 수이고, m이 0 또는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X가 H기, 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, m이 0일 때, X가 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 페녹시기로부터 선택되고, Z가 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q가 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 p = 1이고, 반응물과 반응하는 실리카 또는 친수성 고분자 지지체의 중량비가 약 20 : 1 내지 약 2 : 1의 범위에 있는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 p = 1, X가 H, m = 1, n = 3 및 Y가 염소이고 얻어진 매질을 소수성 단부-캡핑 시약과 반응시키는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단부-캡핑 시약이 헥사메틸디실라잔인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 p = 1, X가 메톡시, m = 0, n = 3, 및 Y가 염소인 방법.
  12. (a) 다음 화학식의 매질 및 다음 화학식의 소수성 단부-캡핑된 매질로부터 선택된 역상 크로마토그래피 매질로 패킹된 크로마토그래피 컬럼을 제공하는 단계;
    [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z
    (상기 식에서, n이 1 내지 4의 수이고, m이 0 또는 1이고, 그리고 m이 1일 때, X가 H기, 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬기, 및 페닐기로부터 선택되고, m이 0일 때, X가 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 페녹시기로부터 선택되고, Z가 실리카 또는 친수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본이고, q가 실리카 또는 소수성 고분자 크로마토그래피 지지체의 백본에 부착된 리간드의 수와 동일한 수이고, 단, 상기 화학식의 역상 크로마토그래피 매질이 소수성기로 단부-캡핑되지 않을 때 m = 1이면 X는 H가 아니다)
    (b) 분석물의 용액을 패킹된 컬럼에 주입하는 단계; 및
    (c) 분석물을 용리시키는 단계를 포함하는,
    분석물을 포함하는 용액으로부터의 분석물 분리 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체이고, X가 H, m = 1 및 n = 3인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 매질이 소수성 단부-캡핑을 가지고 상기 소수성 단부-캡핑은 헥사메틸디실라잔에 의한 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 Z가 실리카 지지체이고, X가 메톡시기, m = 0 및 n = 3인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 분석물이 아세트아미노펜이고 상기 아세트아미노펜의 용리가 물 유동상에서 발생되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 매질에서 Z가 실리카 지지체이고, X가 H, m = 1 및 n = 3인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 분석물이 요오딕사놀이고 상기 요오딕사놀의 용리가 물 유동상에서 발생되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 매질에서 Z가 실리카 지지체이고 X가 메톡시기, m = 0 및 n = 3인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 상기 분석물이 약 200 이하의 분자량을 가진 분석물이고 상기 분석물의 용리가 물 유동상에서 발생되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 매질에서 Z가 실리카 지지체이고, X가 H, m = 1 및 n = 3이고 상기 매질이 헥사메틸디실라잔에 의한 소수성 단부-캡핑을 가지는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 매질에서 Z가 실리카 지지체이고, X가 메톡시기, m = 0 및 n = 3인 방법.
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