MX2011005163A - Nuevos medios cromatograficos a base de ligandos de fenoxialquilo y alcoxi- o fenoxi-fenil-alquilo. - Google Patents

Nuevos medios cromatograficos a base de ligandos de fenoxialquilo y alcoxi- o fenoxi-fenil-alquilo.

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Abstract

La presente invención se refiere a medios cromatográficos de fase inversa seleccionados de medios de la fórmula: [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]q-Z y medios con protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula, en donde n es un número de 1 a 4, y m es 0 o 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=1. Estos medios cromatográficos novedosos se preparan al hacer reaccionar: (a) un soporte de medios cromatográficos seleccionado de (1) un soporte de sílice que tiene grupos hidroxilo en la superficie de la estructura principal de sílice o (2) un soporte de polímero hidrófilo que tiene grupos hidroxilo, amina o imina en la superficie de la estructura principal de polímero, con (b) un reactivo de la fórmula [X-C6H4-(O)m-(CH2)n]p-Si(Y)4-p en donde p es un número de 1 a 3, Y es un grupo cloro o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi, y m, n y X son como se definiera anteriormente y opcionalmente proteger con grupos terminales los medios resultantes al hacerlos reaccionar con un reactivo de protección hidrófoba con grupos terminales. Los medios cromatográficos resultantes con estos ligandos unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófobo proporcionan medios cromatográficos que ofrecen la capacidad de separación de analitos en la fase móvil acuosa.

Description

NUEVOS MEDIOS CROMATOGRAFICOS A BASE DE LIGANDOS DE FENOXIALQUILO Y ALCOXI- O FENOXI-FENIL-ALQUILO Campo de la Invención La invención se refiere a medios cromatográficos novedosos y al uso de los mismos para la separación y purificación de moléculas pequeñas. Más particularmente, la presente invención da a conocer medios cromatográficos , hidrófobos, novedosos que se preparan al unir ligandos de tipo fenoxi-alquilo, alcoxi-fenilo o fenoxifenilo que contienen un enlace de C-O-C a soportes sólidos. Los medios también pueden tener protección hidrófoba con grupos terminales. Los nuevos medios cromatográficos proporcionados en esta invención son particularmente útiles para la separación de una variedad de moléculas con base en interacciones hidrófilas y pi-pi. Adicionalmente , los nuevos medios se pueden utilizar para la separación de compuestos sumamente solubles en agua utilizando solo una fase móvil sumamente acuosa.
Antecedentes de la Invención Los medios de HPLC de fase inversa han encontrado una amplia utilidad para separar muchos compuestos básicos tales como productos farmacéuticos, productos químicos agrícolas y péptidos y proteínas pequeñas. Varias partículas de sílice y partículas poliméricas esféricas, REF: 218958 estructuralmente adecuadas de diámetro, tamaño de poro, volumen de poro, área superficial y rigidez bien definidos están disponibles para la HPLC de escala tanto analítica como preparativa. También, están ampliamente disponibles medios de fases estacionarias a base de sílice y poliméricos químicamente diferentes que son modificados con ligandos polares y no polares . Es bien sabido que además del carácter químico de los ligandos empleados, tales como ligandos de ciano, amino, diol y de 4 , 8 o 18 átomos de carbono y fenilo, la distribución de los grupos residuales SiOH también desempeña un papel principal en el proceso de separación.
En general, la mayoría de medios cromatográficos se basan en partículas poliméricas o de sílice que tienen una forma de partícula de irregular a esférica, diferente tamaño de partícula y tamaño de poro. Los medios cromatográficos más comunes se prepararon al enlazar a las partículas poliméricas o de sílice una variedad de grupos alquilo con una longitud de cadena de 1-30 átomos de carbono. El octadecil-alquilo (de 18 átomos de carbono) es el más popular seguido por el sílice enlazado de 8 y 4 átomos de carbono. El siguiente desarrollo fue el uso de la protección con grupos terminales, donde un reactivo más pequeño (TMS, cloruro de trimetilsililo) se empleó para proteger los grupos Si -OH sin reaccionar. El grado de enlace varía entre el tipo de sílice y se refleja en la carga de carbono observada a partir del porcentaje de cobertura de la superficie, la cual es una guía aproximada para la proporción de fase estacionaria y por lo tanto, la propiedad de retentividad total de una columna.
En la cromatografía de fase inversa se emplea una fase móvil, orgánica, acuosa y la separación se basa en la partición del analito entre la fase móvil y la fase estacionaria y es controlada por la polaridad e hidrofobicidad de los analitos. El poder del eluyente es controlado por la proporción del modificador orgánico, usualmente ya sea metanol, acetonitrilo o THF . Debido a que la interacción de cada modificador con un analito y los ligandos de los medios puede ser diferente, la selectividad o retención relativa de cualquier compuesto de analito depende de la polaridad de las moléculas y el poder de elución de la fase móvil. Es común utilizar una variedad y cantidad diversa de solventes en la fase móvil para eluir los compuestos de interés de la columna. Sin embargo, para la aplicación del proceso donde una operación unitaria de cromatografía se utiliza para la manufactura, por razones de seguridad y económicas, sería sumamente preferible ser capaz de utilizar la menor cantidad de solvente orgánico que sea posible para eluir las moléculas pequeñas. Sin embargo, no es posible utilizar los medios cromatográficos actualmente disponibles ya que la mayor parte de la separación ocurre en base a la partición en la fase móvil y no en base a la fuerte interacción del analito con los ligandos.
Se ha descubierto que al tener la presencia de ciertos ligandos en los medios se puede lograr una mejor separación ya que proporciona múltiples sitios de interacción que incluyen una interacción hidrófoba de van der Walls, interacción de pi-pi y enlaces de hidrógeno. Aunque la preferencia normal para el componente orgánico del eluyente es ya sea metanol o acetonitrilo por economía o eficiencia, el solvente ideal de elución sería el agua por varias razones. Muchos medios de fase inversa diferentes son conocidos en el mercado de varios fabricantes que incluyen Mallinckrodt Baker, Inc., pero a menos que exista una interacción específica, las diferencias de selectividad entre tipos similares de columnas son usualmente menores que las diferencias introducidas al cambiar el solvente de elución.
Uno de los propósitos de esta invención es mostrar que los nuevos medios de fase inversa descritos en este documento no solo muestran una separación única sino que también eluyen los compuestos de interés utilizando agua únicamente como la fase móvil. Adicionalmente , estos medio se pueden utilizar para la separación de analitos solubles en agua utilizando una fase móvil sumamente acuosa.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona medios cromatográficos de fase inversa seleccionados de medios de la fórmula : [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z y medios con protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula, en donde n es un número de 1 a 4 , preferiblemente de 2 a 4 , y más preferiblemente 3 o 4, y aún más preferiblemente es 3, y m es 0 o 1, preferiblemente 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 , preferiblemente de 1 a 4 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y un grupo fenilo, en donde X es preferiblemente H y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1 átomo de carbono, y un grupo fenoxi, en donde X es preferiblemente metoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l. La invención proporciona estos medios con protección con grupos terminales de la fórmula que tienen protección hidrófoba con grupos terminales de porciones de silanol en la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o protección con grupos terminales de porciones de hidroxilo, amina o imina en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo. Los medios cromatográficos novedosos de la fórmula se preparan al hacer reaccionar: (a) un soporte de medios cromatográficos seleccionado de (1) un soporte de sílice que tiene grupos hidroxilo en la superficie de la estructura principal de sílice o (2) un soporte de polímero hidrófilo que tiene grupos hidroxilo, amina o imina en la superficie de la estructura principal de polímero, con (b) un reactivo de la fórmula [X-C6H4- (0)m. (CH2)n]p-Si (Y)4.P en donde p es un número de 1 a 3 y es preferiblemente 1, Y es un grupo cloro, bromo, yodo o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi y es preferiblemente cloro, y m, n y X son como se definiera anteriormente, por lo cual los ligandos de la fórmula [X-C6H4- (0)m- (CH2)n] -están unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófilo a través de un grupo hidroxilo en la estructura principal de sílice o a través de los grupos hidroxilo, amina o imina en la estructura principal de polímero hidrófilo para proporcionar medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula: [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z en donde n es un número de 1 a 4, preferiblemente de 2 a 4 , y más preferiblemente 3 o 4, y aún más preferiblemente es 3, y m es 0 o 1, preferiblemente 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 , preferiblemente de 1 a 4 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y un grupo fenilo, en donde X es preferiblemente H y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1 átomo de carbono, y un grupo fenoxi, en donde X es preferiblemente metoxi , Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l. El reactivo se hace reaccionar con el soporte de sílice o el soporte de polímero hidrófilo en una relación en peso de soporte de sílice o polímero hidrófilo con respecto al reactivo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 2:1, preferiblemente de aproximadamente 13:1 a aproximadamente 5:1 y más preferiblemente de aproximadamente 7:1. Si se desea que los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula mencionada anteriormente tengan protección hidrófoba con grupos terminales, estos medios se pueden hacer reaccionar con cualquier reactivo adecuado de protección hidrófoba con grupos terminales para hacer reaccionar el reactivo de protección con grupos terminales con cualquiera de los grupos silanol restantes en la estructura principal del sílice o con cualquiera de los grupos hidroxilo, amina o imina restantes en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo.
Se ha descubierto que los medios cromatográficos resultantes con estos ligandos unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófilo proporciona medios cromatográficos que ofrecen la capacidad de separación de analitos en la fase móvil acuosa. Adicionalmente , cuando los medios cromatográficos han sido provistos con protección hidrófoba con grupos terminales entonces los medios con protección con grupos terminales resultantes tienen, en comparación con los medios con protección hidrófila con grupos terminales, una estabilidad incrementada en medios acuosos y una interacción hidrófoba incrementada con un ligando o grupos terminales para las propiedades de retención incrementadas. Adicional y sorprendentemente, los medios con protección hidrófoba con grupos terminales permiten la separación en fases móviles sumamente acuosas .
Breve Descripción de las Figuras La invención es ilustrada por, pero no limitada a, la modalidad de la invención mostrada en las figuras en donde : la Figura 1 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación 1 de la separación de acetaminofeno; la Figura 2 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación 2 de la separación de cafeína; la Figura 3 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación 3 de la separación de yodixanol; la Figura 4 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación 4 de la separación de yodixanol; la Figura 5 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación 5 de la separación de una mezcla que contiene uracilo, fenol, m-DETA y bifenilo; y la Figura 6 es un cromatograma de la separación del Ejemplo de Aplicación Comparativo de la separación de yodixanol .
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona medios cromatográficos de fase inversa seleccionados de medios de la fórmula: [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z y medios con protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula , en donde n es un número de 1 a 4 , preferiblemente de 2 a 4, y más preferiblemente 3 o 4, y aún más preferiblemente es 3, y m es 0 o 1, preferiblemente 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 , preferiblemente de 1 a 4 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y un grupo fenilo, en donde X es preferiblemente H y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1 átomo de carbono, y un grupo fenoxi, en donde X es preferiblemente metoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l . La invención proporciona estos medios con protección con grupos terminales de la fórmula que tienen protección hidrófoba con grupos terminales de porciones de silanol en la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o protección con grupos terminales de porciones de hidroxilo, amina o ímma en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo. Los medios cromatográficos novedosos de la fórmula se preparan al hacer reaccionar: (a) un soporte de medios cromatográficos seleccionado de (1) un soporte de sílice que tiene grupos hidroxilo en la superficie de la estructura principal de sílice o (2) un soporte de polímero hidrófilo que tiene grupos hidroxilo, amina o imina en la superficie de la estructura principal de polímero, con (b) un reactivo de la fórmula [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]p-Si (Y)4-P en donde p es un número de 1 a 3 y es preferiblemente 1, Y es un grupo cloro, bromo, yodo o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi y es preferiblemente cloro, y m, n y X son como se definiera anteriormente, por lo cual los ligandos de la fórmula [X-C6H4- (0)ra- (CH2)n] -están unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófilo a través de un grupo hidroxilo en la estructura principal de sílice o a través de los grupos hidroxilo, amina o imina en la estructura principal de polímero hidrófilo para proporcionar medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula: [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z en donde n es un número de 1 a 4, preferiblemente de 2 a 4, y más preferiblemente 3 o 4, y aún más preferiblemente es 3, y m es 0 o 1, preferiblemente 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y un grupo fenilo, en donde X es preferiblemente H y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1 átomo de carbono, y un grupo fenoxi, en donde X es preferiblemente metoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l. El reactivo se hace reaccionar con el soporte de sílice o el soporte de polímero hidrófilo en una relación en peso de soporte de sílice o polímero hidrófilo con respecto al reactivo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 2:1, preferiblemente de aproximadamente 13:1 a aproximadamente 5:1 y más preferiblemente de aproximadamente 7:1. Si se desea que los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula mencionada anteriormente tengan protección hidrófoba con grupos terminales, estos medios se pueden hacer reaccionar con cualquier reactivo adecuado de protección hidrófoba con grupos terminales para hacer reaccionar el reactivo de protección con grupos terminales con cualquiera de los grupos silanol restantes en la estructura principal del sílice o con cualquiera de los grupos hidroxilo, amina o imina restantes en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo.
El reactivo se hace reaccionar con el soporte de sílice o el polímero hidrófilo en una relación en peso de soporte de sílice o polímero hidrófilo con respecto al reactivo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 2:1, preferiblemente de aproximadamente 13:1 a aproximadamente 5:1 y más preferiblemente de aproximadamente 7:1.
Si se desea que los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula mencionada anteriormente tengan protección hidrófoba con grupos terminales, estos medios se pueden hacer reaccionar con cualquier reactivo adecuado de protección hidrófoba con grupos terminales para hacer reaccionar el reactivo de protección con grupos terminales con cualquiera de los grupos silanol restantes en la estructura principal del sílice o con cualquiera de los grupos hidroxilo, amina o imina restantes en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo. Cualquier reactivo adecuado de protección hidrófoba con grupos terminales que sea capaz de reaccionar con grupos silanol sin reaccionar en la estructura principal del sílice, o de reaccionar con los grupos hidroxilo, amina o imina sin reaccionar que permanecen en la estructura principal del soporte cromatográfico de polímero hidrófilo se puede emplear en esta invención. El reactivo adecuado de protección con grupos terminales incluye, pero no está limitado a, hexametildisilazano, 1- (trimetilsilil) imidazol y trialquilhalosilanos tales como trimetilclorosilano y trietilclorosilano . El hexametildisilazano y el 1- (trimetilsilil) imidazol se prefieren como el reactivo de protección con grupos terminales y el hexametildisilazano es aún más preferido. En general, el material sin protección con grupos terminales se hace reaccionar con los reactivos de protección con grupos terminales adecuados utilizando sílice para los reactivos en una relación de 5:1 a 10:1 en un solvente adecuado tal como tolueno a temperatura ambiente o a una temperatura de hasta 90 °C durante hasta 24 horas. El producto resultante se lavó con solventes adecuados tal como tolueno y se secó a 85 °C.
Una modalidad de esta invención comprende un proceso para separar un analito de una solución que contiene el analito en donde el proceso comprende: (a) proporcionar una columna cromatográfica empacada con medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula : [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z en donde n es un número de 1 a 4, preferiblemente de 2 a , y más preferiblemente 3 o 4, y aún más preferiblemente es 3, y m es 0 o 1, preferiblemente 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y un grupo fenilo, en donde X es preferiblemente H y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1 átomo de carbono, y un grupo fenoxi, en donde X es preferiblemente metoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l, o estos medios cromatográficos de fase inversa que tienen protección hidrófoba con grupos terminales; (a) inyectar la solución del analito en la columna empacada; y (b) eluir el analito.
Los medios cromatográficos de esta invención con estos ligandos unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófilo, y particularmente aquellos con ligandos de fenoxialquilo, especialmente ligandos de fenoxipropilo y ligandos de alcoxifenil-alquilo, especialmente ligandos de metoxifenil -propilo, proporcionan medios cromatográficos que ofrecen la capacidad de separación de analitos en la fase móvil sumamente acuosa. Por ejemplo, los medios de esta invención con ligandos de fenoxipropilo pueden separar el yodixanol , específicamente la 5- [acetil - [3 - [acetil - [3 , 5 -bis ( 2 , 3-dihidroxipropilcarbamoil ) -2,4, 6 -triyodo-fenil] amino] -2 -hidroxi -propil] amino] -?,?' -bis (2,3-dihidroxipropil) -2,4, 6 -triyodo-benceno- 1 , 3 -dicarboxamida , de otras impurezas relacionadas sin el uso de ningún medio orgánico y de esta manera el yodixanol puede ser separado utilizando agua como el único eluyente . Similarmente , los medios, particularmente los medios de esta invención con ligandos de fenoxipropilo , pueden eluir el acetaminofeno utilizando agua como la fase móvil. El acetaminofeno se carga en una columna empacada con medios de esta invención y se eluye con agua como un pico aguzado como se demuestra en el Ejemplo de Aplicación 1.
De acuerdo con una modalidad de la invención, uno de los medios de fase inversa se prepara al hacer reaccionar el 3-fenoxipropiltriclorosilano (C9HnCl3OSi , CAS No. 60333-76-8) con sílice esférico de 40-60 mieras, 120 Á en una mezcla de tolueno/metanol a temperatura ambiente durante aproximadamente 16-20 horas.
En otra modalidad de esta invención, 50 gramos de sílice se mezclaron espesamente en 250 mi de tolueno que contenía 5 mi de metanol y 7.5 gramos de fenoxipropiltriclorosilano se agregaron a los mismos y se hicieron reaccionar durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. La suspensión espesa se lavó con metanol y se secó a 85 °C. La cobertura de la superficie con base en el % de C fue 179 microgramos/m2. Los medios resultantes se empacaron en una columna analítica (4.6 X 250 mm) y una columna semi -preparativa (10 X 250 mm) y se sometieron a prueba por la separación de varias moléculas pequeñas bajo diferentes condiciones.
El soporte de sílice o polímero hidrófilo para los medios de esta invención puede ser cualquier sílice hidroxilado adecuado o polímero hidrófilo adecuado. El soporte de gel de sílice para los medios puede ser irregular o esférico teniendo un tamaño de partícula generalmente en el rango de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 250 micrómetros y un tamaño de poro de aproximadamente 30 Á a aproximadamente 2000 Á. Similarmente , el polímero hidrófilo para los medios de las perlas de esta invención puede ser irregular o esférico teniendo un tamaño de partícula generalmente en el rango de 2 micrómetros a 250 micrómetros y un tamaño de poro de aproximadamente 30 Á a aproximadamente 2000 Á. El polímero hidrófilo es preferiblemente perlas de polímero seleccionadas del grupo de polimetacrilato, estireno-divinilbenceno hidroxilado, divinilbenceno hidroxilado, celulosa o agarosa, que tiene grupos hidroxilo, amina o imina sobre la superficie. Por ejemplo, el polimetacrilato hidroxilado se puede derivar de la polimerización entre glicideil -metacrilato (GMA) y etilenglicoldimetilacrilato (EGDM) seguido por la hidrólisis ácida o básica.
En otra modalidad de la invención, los medios de la invención se utilizan para la separación de moléculas pequeñas de un peso molecular de aproximadamente 2000 o menos, aún aproximadamente 1500 o menos y también 1000 o menos, de fases móviles sumamente acuosas.
Los materiales sintetizados en esta invención se comparan con los medios de sílice conocidos que están hechos con un ligando de fenil-butilo (Ejemplo de Síntesis Comparativo) por su comportamiento de elución de yodixanol (Ejemplo de Aplicación Comparativo) .
Ejemplo de Síntesis 1 50 g de sílice con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 250 mi de tolueno y 5 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 7.5 g de 3 -fenoxipropil-triclorosilano se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 250 mi de metanol y se secó a 85°C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 6.'32%; H, 0.90%. Cobertura de la superficie: 179 microgramos/m2.
Ejemplo de Síntesis 2 200 g de sílice con un tamaño de partícula promedio de 20 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 1000 mL de tolueno y 20 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 30.0 g de 3 -fenoxipropil-triclorosilano se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 1000 mi de metanol y se secó a 85 °C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 6.57%; H, 1.00%. Cobertura de la superficie: 203 micrograraos/m2.
Ejemplo de Síntesis 3 120 g de sílice con un tamaño de partícula promedio de 100 micrómetros con un tamaño de poro de 140 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 500 mi de tolueno y 15 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 18 g de 3-fenoxipropil-triclorosilano se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 500 mi de metanol y se secó a 85°C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 5.92%; H, 0.78%. Cobertura de la superficie: 198 micrograraos/m2.
Ejemplo de Síntesis 4 150 g de sílice con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 750 mi de tolueno y 15 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 22.5 g de metoxifenil-propil -triclorosilano (CAS No. 163155-57-5) se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 750 mi de metanol y se secó a 85°C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 6.49%; H, 0.95%. Cobertura de la superficie: 175 microgramos/m2.
Ejemplo de Síntesis 5 1.0 Kg de sílice con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 120 Á se colocó en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 5 L de tolueno y 100 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 150 g de 3 -fenoxipropil-triclorosilano se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 250 mi de metanol y se secó a 85 °C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 6.38%; H, 1.13%. Cobertura de la superficie: 169 microgramos/m2.
Ejemplo de Síntesis Comparativo 50 g de sílice con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocó en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 250 mi de tolueno y 5 mi de metanol se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 7.5 g de 4-fenilbutiltriclorosilano se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con 250 mi de metanol y se secó a 85°C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 7.51%; H, 1.13%. Cobertura de la superficie: 213 microgramos/m2.
Ejemplo de Síntesis 6 100 g de sílice enlazado con 3-fenoxipropilo (C = 6.06%) con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 500 mi de tolueno se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 12.5 g de hexametildisilazano (CAS No. 999-97-3) se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16-20 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó dos veces con 500 mi de tolueno y tres veces con 500 mi de metanol y se secó a 85 °C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 7.0%; H, 1.3%. Cobertura de la superficie: 196 microgramos/m2.
Ejemplo de Síntesis 7 100 g de sílice enlazado con 3 -fenoxipropilo (C = 6.06%) con un tamaño de partícula promedio de 50 micrómetros con un tamaño de poro de 130 Á se colocaron en un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un embudo, agitador y entrada de presión positiva de nitrógeno y 500 mi de tolueno se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente. 12.5 g de 1- (trimetilsilil) imidazol) (CAS No. 18156-74-6) se agregaron al matraz en menos de 1 minuto y se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 16-20 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó dos veces con 500 mi de tolueno y tres veces con 500 mi de metanol y se secó a 85°C durante toda la noche. Análisis elemental: C, 7.11; H, 0,89%. Cobertura de la superficie: 199 microgramos/m2.
Ejemplo de Aplicación 1 Los medios cromatográficos que contenían un ligando de fenoxi -propilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis 1 se empacaron en una columna analítica (4.6 X 250 mm) . 5 Microlitros de una solución que contenía 1 mg/ml de acetaminofeno en agua se inyectaron a la columna y se eluyeron utilizando una velocidad de flujo de 0.85 ml/minuto y la elución se supervisó a 245 nm utilizando agua como fase móvil durante un período de hasta aproximadamente 45 minutos. El cromatograma resultante se muestra en la Figura 1.
Ejemplo de Aplicación 2 Los medios cromatográficos que contenían un ligando de fenoxi-propilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis 2 se empacaron en una columna analítica (4.6 X 250 mm) . 5 Microlitros de una solución que contenía 1 mg/ml de cafeína en agua se inyectaron a la columna y se eluyeron utilizando una velocidad de flujo de 0.85 ml/minuto y la elución se supervisó a 245 nm utilizando agua como fase móvil durante hasta aproximadamente 45 minutos y un gradiente de 30 minutos de 100 % de agua a 50% de metanol y 50% de agua. El cromatograma resultante es la Figura 2 que muestra la elución de cafeína en 73 minutos.
Ejemplo de Aplicación 3 Los medios cromatográficos que contenían un ligando de fenoxi -propilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis 3 se empacaron en una columna semi -preparativa (10 mm X 250 mm) . 25 Microlitros de una solución que contenía 2.5 mg/ml de yodixanol en agua se inyectaron en la columna con una velocidad de flujo de 4.02 ml/minuto. El yodixanol se eluye en 33.7 minutos únicamente con agua como fase móvil. El cromatograma resultante es la Figura 3.
Ejemplo de Aplicación 4 Los medios cromatográficos que contenían un ligando de metoxi-fenil-propilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis 4 se empacaron en una columna semi-preparativa (10 mm X 250 mm) . 25 Microlitros de una solución que contenía 2.5 mg/ml de yodixanol en agua se inyectaron en la columna con una velocidad de flujo de 4.02 ml/minuto. El yodixanol se eluyó en 33.1 minutos únicamente con agua como fase móvil. El cromatograma es la Figura 4.
Ejemplo de Aplicación 5 Los medios cromatográficos que contenían un ligando de fenoxi -propilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis 5 se empacaron en una columna semi-preparativa (10 mm X 250 mm) . 50 Microlitros de una solución que contenía una mezcla de uracilo, fenol, m-DETA y bifenilo se inyectaron en la columna con una velocidad de flujo de 2 ml/minuto utilizando una fase móvil de acetonitrilo : agua 50/50 y el cromatograma resultante se muestra en la Figura 5.
Ejemplo de Aplicación Comparativo Los medios cromatográficos que contenían un ligando de fenil-butilo unido a sílice preparados en el Ejemplo de Síntesis Comparativo se empacaron en una columna analítica (4.6 mm X 250 mm) . 5 Microlitros de una solución que contenía 2.5 mg/ml de yodixanol en agua se inyectaron en la columna con una velocidad de flujo de 0.85 ml/minuto. El uso de los medios con el ligando de fenil-butilo y agua como la fase móvil no eluyó el yodixanol incluso hasta 45 minutos en agua. Sino más bien los medios con un ligando de fenil-butilo requirieron metanol al 30% para eluir el yodixanol. El yodixanol se eluyó en 63 minutos con metanol aproximadamente al 30% en la fase móvil. El cromatograma resultante es la Figura 6. Esto en comparación con los medios de la invención actual (Ejemplo 3, Figura 3) muestra que el Yodixanol puede ser eluido y separado de una solución sumamente acuosa.
Mientras que la invención ha sido descrita en este documento con referencia a las modalidades específicas de la misma, se apreciará que se pueden hacer cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance del concepto inventivo dado a conocer en este documento. Por consiguiente, se tiene por objeto incluir todos los cambios, modificaciones y variaciones que se encuentran dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Los medios cromatográficos de fase inversa, caracterizados porque se seleccionan de los medios de la fórmula : [X-CeH4- (0)m- (CH2)n]q-Z y medios con protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula, en donde n es un número de 1 a 4 y m es 0 o 1, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l .
2. Los medios cromatográficos de fase inversa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Z es una estructura principal de soporte de sílice.
3. Los medios cromatográficos de fase inversa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Z es una estructura principal de soporte de sílice, X es H, m=l y n=3.
4. Los medios cromatográficos de fase inversa de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque los medios tienen protección hidrófoba con grupos terminales y la protección hidrófoba con grupos terminales es por medio del hexametildisilazano .
5. Los medios cromatográficos de fase inversa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Z es una estructura principal de soporte de sílice, X es un grupo metoxi, m=0 y n=3.
6. Un proceso para la preparación de medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula: [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z en donde n es un número de l a 4 y m es 0 o l, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l, caracterizado porque comprende hacer reaccionar: (a) un soporte de medios cromatográficos seleccionados de (1) un soporte de sílice que tiene grupos hidroxilo en la superficie de la estructura principal de sílice o (2) un soporte de polímero hidrófilo que tiene grupos hidroxilo, amina o imina en la superficie de la estructura principal de polímero, con (b) un reactivo de la fórmula [X-C6H4- (0)m_ (CH2)n]p-Si (Y)4-P en donde p es un número de 1 a 3 , Y se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi y m, n y X son como se definiera anteriormente, y (c) hacer reaccionar opcionalmente los medios cromatográficos de fase inversa resultantes de la fórmula : [X-C6H4- (0)ra-_(CH2)n]q-Z con un reactivo de protección hidrófoba con grupos terminales para proporcionar la protección hidrófoba con grupos terminales de los medios.
7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque p=l y la relación en peso de soporte de sílice o polímero hidrófilo con respecto al reactivo está en un rango de aproximadamente 20: a aproximadamente 2:1.
8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Z es un soporte de sílice .
9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque p=l, X es H, m=l, n=3 e Y es cloro y los medios resultantes se hacen reaccionar con un reactivo de protección hidrófoba con grupos terminales.
10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el reactivo de protección con grupos terminales es el hexametildisilazano .
11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque p=l, X es metoxi, m=0, n=3 e Y es cloro.
12. Un proceso para separar un analito de una solución que contiene el analito, caracterizado porque comprende : (a) proporcionar una columna cromatográfica empacada con medios cromatográficos de fase inversa seleccionados de los medios de la fórmula: [X-C6H4- (0)m- (CH2)n]q-Z y medios de protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula, en donde n es un número de l a 4, y m es O o l, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l; (b) inyectar la solución del analito en la columna empacada; y (c) eluir el analito.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es un soporte de sílice .
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es un soporte de sílice, X es H, m=l y n=3.
15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los medios tienen protección hidrófoba con grupos terminales y la protección hidrófoba con grupos terminales es por medio del hexametildisilazano .
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es un soporte de sílice, X es un grupo metoxi , m=0 y n=3.
17. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el analito es acetaminofeno y la elución del acetaminofeno ocurre en una fase móvil acuosa.
18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque en los medios Z es un soporte de sílice, X es H, m=l y n=3.
19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el analito es yodixanol y la elución del yodixanol ocurre en una fase móvil acuosa .
20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque en los medios Z es un soporte de sílice, X es un grupo metoxi, m=0 y n=3.
21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el analito es un analito de peso molecular de aproximadamente 200 o menos y la elución del analito ocurre en una fase móvil acuosa.
22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque en los medios Z es un soporte de sílice, X es H, m=l y n=3 y los medios tienen protección hidrófoba con grupos terminales por medio del hexametildisilazano.
23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque en los medios Z es un soporte de sílice, X es un grupo metoxi, m=0 y n=3. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a medios cromatográficos de fase inversa seleccionados de medios de la fórmula: [X-CSH4- (0) m- (CH2) n] q-Z y medios con protección hidrófoba con grupos terminales de la fórmula, en donde n es un número de l a 4, y m es O o l, y cuando m es 1 entonces X se selecciona del grupo H, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo y cuando m es 0 entonces X se selecciona de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenoxi, Z es la estructura principal de un soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófilo y q es un número igual al número de ligandos unidos a la estructura principal del soporte cromatográfico de sílice o polímero hidrófobo, con la condición de que cuando los medios cromatográficos de fase inversa de la fórmula no tengan protección con grupos terminales con los grupos hidrófobos entonces X no es H cuando m=l. Estos medios cromatográficos novedosos se preparan al hacer reaccionar: (a) un soporte de medios cromatográficos seleccionado de (1) un soporte de sílice que tiene grupos hidroxilo en la superficie de la estructura principal de sílice o (2) un soporte de polímero hidrófilo que tiene grupos hidroxilo, amina o imina en la superficie de la estructura principal de polímero, con (b) un reactivo de la fórmula [X-C6H4- (0) m- (CH2) n] p-Si (Y) 4-p en donde p es un número de 1 a 3, Y es un grupo cloro o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi, y m, n y X son como se definiera anteriormente y opcionalmente proteger con grupos terminales los medios resultantes al hacerlos reaccionar con un reactivo de protección hidrófoba con grupos terminales. Los medios cromatográficos resultantes con estos ligandos unidos a la estructura principal del soporte de sílice o polímero hidrófobo proporcionan medios cromatográficos que ofrecen la capacidad de separación de analitos en la fase móvil acuosa.
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