CN1917953B - 用于色谱分离的极性改性的键合相材料 - Google Patents
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Abstract
揭示了一种用作色谱固定相的新型组合物，其包含用至少一种通式为R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ的硅烷进行过改性的无机基材。在一个优选的实施方式中，无机基材是硅胶，并且用至少两种硅烷进行过改性。揭示了在色谱应用中的制备和使用方法。该新型组合物具有优越的色谱性能，硅烷醇活性降低，稳定性增强，制备和性能方面有再现性。
Description
发明领域
本发明一般涉及用于色谱分离的组合物和基材。
发明背景
用作色谱应用中固定相的键合相的制备已经得到广泛的研究。硅烷是用于制备液相色谱中键合相的最常用表面改性剂。对硅烷与不同表面的化学性质进行了深入研究。在HPLC Columns：Theory，Technology，and Practice，U.D.Neue，Wiley-VCH，Inc.，纽约(1997)中概括性地讨论了硅烷与含二氧化硅(silicaceous)色谱载体材料表面之间的反应。Characterization and Chemical Modification of the Silica Surface，E.F.Vansant等，Elsevier ScienceB.V.New York(1995)中揭示了关于硅烷与多孔二氧化硅反应的其它详细描述。Silica Gel and Bonded Phases，Their Production.Properties and Use in LC，R.P.W.Scott，John Wiley & Sons，New York(1993)中给出了关于硅烷与不同材料反应的主要说明。
已有关于使用单官能、双官能和三官能硅烷制备键合相的描述(L.C.Sander等，(1984)Anal.Chem.56：504-510)。单官能硅烷与二氧化硅只形成单共价键，因而产生的键合层的固有稳定性低。双官能硅烷生成稳定性稍高的键合层，因为它们能形成更多的化学键。原则上三官能硅烷应该能对二氧化硅表面形成最多数目的键，因而预计将产生最稳定的键合相。当三官能甲硅烷基化剂替代单官能表面改性剂使用时，会出现配体表面附着物的混合物。这些附着物受二氧化硅表面存在不止一种硅烷醇的影响，这些硅烷醇例如游离的硅烷醇(孤立的)、缔合的硅烷醇(邻近的)或成对的硅烷醇。另一方面，三官能硅烷可以通过单硅氧烷键、双硅氧烷键或三硅氧烷键附着在表面上。当水解为游离的硅烷醇时，未反应的烷氧基可以进一步与其它试剂反应，形成第二层。
但是，已经知道甚至与双官能和三官能硅烷反应时，完全除去所有的表面硅烷醇也是不可能的，这是因为键合过程的无规性和位阻。最常购得的键合相是基于单官能硅烷，因为使用双官能和三官能硅烷制备键合相在实现再现性上有难度。甚至二氧化硅表面上或试剂或溶剂中存在的少量水都可以明显提高附着在表面上的键合相的量，结果导致键合相各批再现性方面的问题。参见U.D.Neue，supra，第115页。
硅胶具有独特的性质，使其非常适合用作色谱载体，特别适合用作高效液相色谱(HPLC)的载体。具体来说，二氧化硅非常普遍地用在HPLC填充柱中，因为二氧化硅表面可用不同的配体进行改性，结果使键合相具有良好的机械、热和化学的稳定性。因为硅胶是硅酸Si(OH)4的聚合形式，其中硅氧烷键是通过消去水分子在两个相邻的硅原子之间形成的。无论断裂发生在聚合物结构中的何处，硅烷醇基(Si-OH)都存在。硅胶上硅烷醇基的表面密度约为8微摩尔/平方米。这些硅烷醇基与甲硅烷基化剂反应。即使是最剧烈的硅烷化反应，也只有不超过50％的硅烷醇基可以转化为甲硅烷基化衍生物，这是因为位阻阻止了表面的密集覆盖。因此，初始硅烷醇基中大部分保留，而这些保留的硅烷醇基在色谱分离过程中与亲硅烷醇的(silanophilic)分析物如碱性分析物(一般为胺)相互作用。存在未反应的硅烷醇基也会导致碱性分析物吸附在色谱柱上，结果出现拖尾和不对称峰，或者甚至是发生分析物的不可逆吸附。
二氧化硅基键合相的另一个缺点涉及pH稳定性。常规的硅胶基填充材料的pH稳定性在一个有限的范围内(2.5-7.5)。在低pH时，硅碳键会断裂，导致键合相的腐蚀。在高pH时，硅胶本身溶解，导致键合相的损失。在这两种情况下，色谱图形都会变差和非重现。一般来说，pH必须维持在预定的pH值，否则色谱柱会遭到不可逆损坏，丧失其效率和特性，诸如产生窄峰的能力、期望的保留体积或解析混合物的组分。即使只是错误地在超出该色谱柱所规定的窄pH范围外使用了很短的一段时间，这种损害也会发生。通常，如果在pH范围的极限值处运行，键合相只具有几个小时的有限寿命，但是如果在适中条件下运行，则寿命可以达到几个月。(参见，R.P.W.Scott，supra，第173页)。再现性在制备键合相中是重要的，以确保键合相连续适用于特定分离和分离规程，这在司法分析或其它分析操作中尤为重要。
这些问题的部分解决方法已有描述，诸如封端以除去残余的硅烷醇残基、向流动相中加入有机改性剂、使用低pH流动相以使硅烷醇质子化、在硅烷剂的硅原子上引入大取代基来替代甲基、使用二齿配体、在二氧化硅和硅烷的硅原子之间形成硅-碳键来替代正常的硅氧烷键、使用混合的三官能硅烷。然而，消除表面硅烷醇的有害作用还未能做到使专业色谱工作人员满意。
残余硅烷醇问题的另一部分解决方法是二氧化硅载体的包胶。可以将非极性的线型聚合物吸附在二氧化硅表面上，然后用γ射线进行辐射来产生交联。这样生成永久性的不可萃取的涂层。此类包胶的二氧化硅或氧化铝载体表现出对碱性亲硅烷醇化合物的高效率和高分离度。日本的ShiseidoCompany认为包胶造成他们所报导的碱性氨基分析物在该公司的S/S-C18反相填充柱上所观察到的优越的分离度。但是，制备这些材料是有很多问题的。
一种可用于残余硅烷醇基与分析物相互作用的问题的解决方法是在改性的二氧化硅表面上形成可通过静电和/或氢键相互作用与二氧化硅硅烷醇反应的官能团。用酰氯、活性酯或异氰酸酯来改性键合的γ-氨基丙基已有诸多资料记载。已经开发了酰化预形成的氨基丙基甲硅烷基化二氧化硅表面以制备带有酰氨基烷基链的二氧化硅基相转移催化剂的方法(P.Tundo等，(1979)J.Amer.Chem.Soc.101：6606-6613)。已经使用类似的表面改性步骤来制备适合用于手性液相色谱的酰氨基烷基甲硅烷基化二氧化硅固定相(N.Oi等，(1983)J.Chromatogr.259：487-493)。氨基丙基二氧化硅与不同酰氯的酰化反应已经由A.Nomura等进行了广泛研究((1987)Anal.Sci.3：209-212)。在该研究之后，Buszewsiki及同事就类似的酰氨基衍生的二氧化硅(作者称为“peptide bond carrying silicas”)进行了广泛的固态NMR和色谱研究，(参见B.Buszewski等，(1991)J.Chromatogr.552：415-427)。Ascah等使用类似的化学方法开发了Supelcosil ABZ，它是第一商品化的极性-嵌入(embedded)相(参见，T.Ascah等，(1990)J.Chromatogr.506：357-369)。带有替代酰胺部分的氨基甲酸酯基官能团的类似官能化的二氧化硅表面也已有报导(参见J.E.O′Gara等，(1999)Anal.Chem.71：2992-2997)。
在接近硅胶表面的烷基配体中引入极性官能团的情况下，可以用含有低百分浓度有机改性剂的水，甚至是100％的水将该相保持为溶剂化的状态。在这些情况下，烷基链保持它们的构象自由度，可与极性分析物相互作用。接近表面处有极性官能团存在可以屏蔽未反应的硅烷醇基团的影响。但是，因为该方法有两个单独的键合步骤，所以除了烷基酰胺键合的配体、来自酰氯与在二氧化硅表面上的硅烷醇反应的烷基酯键合的配体和残余的硅烷醇外，该相还含有一部分未反应的氨丙基。衍生和未衍生的基团混合的可能性导致分离的潜在混合模式。另外，由于这是所需固定相合成的副反应的事实，残余氨基的含量难以控制，另外，残余硅烷醇基、该相对酸和碱的稳定性和制备该相的再现性等问题仍未得到解决。
如下文所述，通过本发明的固定相及其制备方法可以大大地改进本技术中的这些不足。
发明内容
因此，本发明的主要目的是通过制备各批之间再现性好得多的色谱用键合相来解决本技术中的上述需要。本发明的另一个目的是提供对碱性和酸性洗脱条件稳定的键合相。本发明的再一个目的是提供硅烷醇含量低并且对碱性分析物不表现出拖尾现象的键合相。
因此，本发明提供一种用作色谱固定相的组合物，其包含一种无机基材，该基材用至少一种下面通式的硅烷进行过改性：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团。
较佳地，无机基材是金属氧化物或准金属氧化物，诸如二氧化硅、氧化铝、沸石、富铝红柱石、氧化锆、氧化钒或二氧化钛、或它们的混合物或复合物，该基材具有能与烷氧基硅烷、羟基硅烷、氨基硅烷或卤代硅烷反应的活性金属氧化物。在无机基材表面用硅烷进行改性后，该硅烷通过氧键共价连接到无机基材上。
在一个优选的实施方式中，无机基材的形式为整料(monolith)或多孔颗粒。整料包括玻璃纤维、光学纤维、毛细管或非多孔颗粒，它们就基材表面而言是连续的。较佳地，多孔颗粒的平均孔径约为60埃至1000埃，平均粒度约为3微米至60微米。
在一个优选的实施方式中，无机基材包含硅胶。
在另一个优选的实施方式中，无机基材在用至少一种硅烷进行改性前，在具有指定湿度的气氛中达到平衡。平衡时间可不同，但是一般为几天至几个星期。无机基材在指定相对湿度的气氛中达到平衡使硅胶基材表面上的水量恒定，提高了制备用作色谱固定相的改性基材中各批间的再现性。较佳地，通过水合盐或饱和盐溶液提供指定相对湿度的气氛，包括氟化铯、溴化锂、溴化锌、氢氧化钾、氢氧化钠、氯化锂、溴化钙、乙酸钾、氟化钾、氯化镁、碘化钠、碳酸钾、硝酸镁、溴化钠、氯化钴、亚硝酸钠、碘化钾、氯化锶、硝酸钠、氯化钠、氯化铵、溴化钾、硫酸铵、氯化钾、硝酸锶、氯化钡、硝酸钾或硫酸钾。较佳地，指定的相对湿度小于50％。在一个具体的实施方式中，相对湿度约为0％至10％，约为10％至20％，约为20％至30％，约为40％至50％，约为50％至60％，约为60％至70％，约为70％至80％，约为80％至90％，或者约为90％至100％。在一个优选的实施方式中，饱和盐溶液是LiCl，其提供相对湿度约为11％至12％的气氛。
在一方面，当用作色谱固定相时，即使置于酸性或碱性洗脱条件达1000小时，改性无机基材对被分离的分析物的保留时间、峰对称性和保留因子的变化也不超过约3％。较佳地，即使置于酸性或碱性洗脱条件达3000小时，在所述固定相上分离的分析物的保留时间、峰对称性和保留因子的变化也不超过约5％。
在一个优选的实施方式中，无机基材是硅胶，并用至少两种硅烷进行过改性。在一个实施方式中，先用第一硅烷、然后再用第二硅烷对硅胶基材进行改性。在另一个实施方式中，第一硅烷或第二硅烷或第一硅烷和第二硅烷两者都包含硅烷的混合物。较佳地，改性在惰性溶剂和清除剂存在下进行，所述惰性溶剂例如甲苯或二甲苯，清除剂例如吡啶、三乙胺、咪唑或N，N-二甲基丁胺或它们的组合。较佳地，硅胶基材进行改性的反应温度是惰性溶剂的回流温度。
在某些优选的实施方式中，硅胶基材用至少一种δ为0-3的硅烷和一种δ为0或1的硅烷进行改性。在另一些实施方式中，硅胶基材用至少两种δ为0-3的硅烷进行改性。
在一个具体实施方式中，硅胶基材用第一硅烷、接着用第二硅烷进行改性。第一硅烷的δ值为1-3，第二硅烷的δ值为0-3。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基、Q是酰氨基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氨基甲酰基、氰基或环氧丙氧基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是氨基甲酸基(carbamato)或氨基甲酸酯基(urethane)，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氨基甲酰基、氰基或环氧丙氧基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基、氨基甲酸基(carbamate)、氨基甲酸酯基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是异氰酸基、二醇基、乙氧基、丙氧基、羰基、羧基或丙酮基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基、氨基甲酸基、氨基甲酸酯基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是硫代基、二硫代基、醚基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、硫酸基、磺酰氨基、氨基、腈基、异腈基、环氧基、胍基、硝基、亚硝基或磷酸基。
在另外其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为0、1、2或3，α值为0，β值为0-30，γ值为0、1或2，R1是氢或取代或未取代的C1-C6烃基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是异氰酸基、二醇基、乙氧基、丙氧基、羰基、羧基或丙酮基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是硫代基、二硫代基、醚基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、硫酸基、磺酰氨基、氨基、腈基、异腈基、环氧基、胍基、硝基、亚硝基或磷酸基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，R1是氢，γ值为0、1或2，第二硅烷的δ值为0或1，β值为1-30，α值为0或1，，R1(如果存在的话)是氢或取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
而在其它实施方式中，进一步用至少一种其它硅烷对硅胶基材进行改性，这些其它硅烷例如封端硅烷。较佳地，封端硅烷是单硅烷、二硅烷、三硅烷或四硅烷、或它们的组合。可用于封端的单硅烷包括，例如，三甲基氯硅烷、N，N-二甲基三甲基甲硅烷基胺、三甲基甲硅烷基咪唑、二甲基二氯硅烷、二甲氧基二甲基硅烷、三甲基硅烷醇、三甲基甲硅烷基膦或N-三甲基甲硅烷基乙酰胺。可用于封端的二硅烷包括，例如，六甲基二硅氮烷或1，3-二甲氧基四甲基二硅氧烷。可用于封端的三硅烷包括，例如，六甲基环三硅氧烷。可用于封端的四硅烷包括，例如，八甲基环四硅氧烷。
在另一方面，本发明的改性的无机基材可用作色谱应用中的固定相。在一个优选的实施方式中，色谱应用是薄层色谱法、高效液相色谱法、反相色谱法、正相色谱法、离子色谱法、离子对色谱法、反相离子对色谱法、离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水色谱法、尺寸排阻色谱法、手性识别色谱法、灌流(perfusion)色谱法、电色谱法、分配色谱法、微柱型液相色谱法、毛细管色谱法、液固色谱法、制备色谱法、亲水色谱法、超临界流体色谱法、沉淀液相色谱法、键合相色谱法、快速液相色谱法、快速色谱法、液相色谱-质谱联用法、气相色谱法、微流体基分离(microfludics basedseparation)、固相提取分离或整料基分离。
在具体实施方式中，X是卤素、烷氧基、氨基或酰氧基。在某些实施方式中，Q、R1或R2是手性识别配体。较佳地，手性识别配体是旋光的，可包括其它手性化合物，包括类脂、氨基酸、缩氨酸、糖、羟基取代的胺或羟基取代的酸。在某些实施方式中，手性识别配体是杂环烷基部分或连接的(linked)杂环烷基部分，诸如环糊精。
在优选的实施方式中，无机基材是硅胶基材，并通过以下步骤进行改性：
(a)使硅胶基材在指定相对湿度的气氛中平衡；
(b)用至少一种硅烷改性硅胶基材；
(c)用封端硅烷进一步改性硅胶基材。
在其它实施方式中，进一步改性步骤通过使用第二硅烷在步骤(b)之后或与步骤(b)同时进行。在某些其它实施方式中，第二硅烷的δ为1，第二硅烷的R1是C1-C6烃基。在具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤与用第一硅烷的改性步骤同时进行，而在另一些具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤在用第一硅烷的改性步骤之后进行。
在另一个实施方式中，本发明提供改性无机基材的方法，其包括以下步骤：
(a)使无机基材在指定相对湿度的气氛中平衡；
(b)用至少一种硅烷改性无机基材；
(c)用封端硅烷进一步改性无机基材。
较佳地，硅烷的通式为：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团。在具体实施方式中，该方法还包括用第二硅烷改性无机基材的步骤，其中第二硅烷的δ为0-3。在其它实施方式中，第二硅烷的δ为0或1。在某些其它实施方式中，第二硅烷的δ为1，第二硅烷的R1为C1-C6烃基。在具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤与用一硅烷的改性步骤同时进行，而在其它实施方式中，用第二硅烷的改性步骤在用第一硅烷的改性步骤之后进行。
在一个优选的实施方式中，无机基材在由水合盐或饱和盐溶液提供的指定相对湿度的气氛中平衡。较佳地，水合盐或饱和盐溶液包括氟化铯、溴化锂、溴化锌、氢氧化钾、氢氧化钠、氯化锂、溴化钙、乙酸钾、氟化钾、氯化镁、碘化钠、碳酸钾、硝酸镁、溴化钠、氯化钴、亚硝酸钠、碘化钾、氯化锶、硝酸钠、氯化钠、氯化铵、溴化钾、硫酸铵、氯化钾、硝酸锶、氯化钡、硝酸钾或硫酸钾。在具体实施方式中，相对湿度约为0％至10％，约为10％至20％，约为20％至30％，约为40％至50％，约为50％至60％，约为60％至70％，约为70％至80％，约为80％至90％，或者约为90％至100％。在具体实施方式中，指定的相对湿度小于50％。
在一个实施方式中，无机基材是金属氧化物或准金属氧化物基材。在具体实施方式中，金属氧化物或准金属氧化物包括二氧化硅、氧化铝、沸石、富铝红柱石、氧化锆、氧化钒或二氧化钛、或它们的混合物或复合物。
在优选的实施方式中，本发明提供分离多种分析物的方法，其包括使用包含至少用一种上述硅烷改性过的无机基材的固定相进行色谱分离。色谱分离可使用气态或液态的流动相进行。在一个实施方式中，流动相包含0至100％的水。较佳地，色谱分离是薄层色谱法、高效液相色谱法、反相色谱法、正相色谱法、离子色谱法、离子对色谱法、反相离子对色谱法、离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水色谱法、尺寸排阻色谱法、手性识别色谱法、灌流色谱法、电色谱法、分配色谱法、微柱型液相色谱法、毛细管色谱法、液固色谱法、制备色谱法、亲水色谱法、超临界流体色谱法、沉淀液相色谱法、键合相色谱法、快速液相色谱法、快速色谱法、液相色谱-质谱联用法、气相色谱法、微流体基分离、固相提取分离或整料基分离。
在一个优选的实施方式中，本发明的方法提供一种使用色谱法在硅胶基材上分离分析物的改进方法，改进之处在于提供用至少一种通式如下的硅烷进行过改性的硅胶基材：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团；其中，硅胶基材在用至少一种硅烷进行改性前，先在指定相对湿度的气氛中平衡，用至少一种δ为0-3的硅烷、至少一种δ为0或1的硅烷和封端剂对硅胶进行改性。
在其它方面，本发明提供一种色谱柱，该色谱柱中固定相包含上述改性过的无机基材。
而在另一个实施方式中，本发明提供用于改性无机基材的通式如下的硅烷：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
α是0或1；
β是0-30；
γ是0、1或2；
δ是0-3；
R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；
X是离去基团。
本发明的其它目的、优点和新颖性将部分地在以下说明中陈述、部分通过下文的验证对本领域技术人员来说将是显而易见的，或者可通过实施本发明而得知。
附图简要说明
通过参考以下附图可以更完整地理解本发明，其中：
图1示意性地说明了硅烷与硅胶反应生成极性改性的键合硅胶的合成反应。
图2示意性地说明极性改性的固定相的结构。
图3A-D表示pH1.5对极性改性的键合相的稳定性的影响。
图4A-D表示ph10.0对极性改性的键合相的稳定性的影响。
图5说明烷基键合相和极性改性的键合相对20％甲醇中的抗溃疡药物的选择性上的区别。
图6说明烷基键合相和极性改性的键合相对20％甲醇中的头孢菌素抗生素的选择性上的区别。
图7说明烷基键合相和极性改性的键合相对对羟基苯甲酸酯类药物的选择性上的区别。
图8说明烷基键合相和极性改性的键合相对抗惊厥药的选择上的区别。
图9A和B说明烷基键合相和极性改性的键合相对感冒药成分的选择性上的区别。
图10说明抗真菌剂在烷基键合相和极性改性的键合相上的色谱分离。
图11A-C说明苯胺同系物、β-阻断剂和三环类抑郁剂在极性改性的键合相上的色谱分离。
图12A和B说明核苷酸和儿茶酚胺在100％水性流动相条件下在极性改性的键合相上的色谱分离。
图13A和B说明脂肪酸和维生素在高有机流动相条件在烷基键合相和极性改性的键合相上的色谱分离。
图14说明使用烷基键合相和极性改性的键合相对缩氨酸的混合物进行的色谱分离。
发明详细说明
1.定义和概述
在详细描述本发明前，应理解除非另有说明，本发明不限于具体的烷基、芳基或极性基团，它们可以改变。还应理解，文中所用的术语是只是为了说明具体实施方式，而不旨在限制本发明的范围。
必须注意到，文中和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“和”和“这个”包括复数的事物，除非文中另有清楚地说明。因此，例如，“一种溶剂”指包括两种或多种溶剂；“硅烷”指包括两种或多种硅烷，等等。
当给出一个数值范围时，应理解，除非文中另有清楚的说明，在该范围的上限和下限之间的各中间值至下限的十分之一的单位，和任何在所述范围内的其它所述值或中间值，包括在本发明的范围内。这些更小范围的上限和下限可以独立地包括在更小范围内，也包括在本发明的范围内，受到所述范围内的任何特定排它性限制。当所述范围包括一个或两个上述限值时，该一个或两个包括的限值以外的范围也包括在本发明的范围内。
文中所用的羰基部分指“C(O)”。
文中所用的Q定义为-NHC(O)-，指(酰氨基)、-C(O)NH-(氨基甲酰基)、-OC(O)NH-(氨基甲酸基)、-NHC(O)O-(氨基甲酸酯基)、-NHC(O)NH-(脲基)、-NCO(异氰酸基)、-CHOHCHOH-(二醇基)、CH2OCHCH2O-(环氧丙氧基)、-(CH2CH2O)n-(乙氧基)、-(CH2CH2CH2O)n-(丙氧基)、-C(O)-(羰基)、-C(O)O-(羧基)、CH3C(O)CH2-(丙酮基)、-S-(硫代基)、-SS-(二硫代基)、-CHOH-(羟基)、-O-(醚基)、-SO-(亚磺酰基)、-SO2-(磺酰基)、-SO3-(磺酸基)、-OSO3-(硫酸基)、SO2NH-、-SO2NMe-(磺酰氨基)、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-(胺)、-CN(腈基)、-NC(异腈基)、-CHOCH-(环氧基)、-NHC(NH)NH-、(胍基)、-NO2(硝基)、-NO(亚硝基)和-OPO3-(磷酸基)，其中Me指亚甲基或甲基，n是最多为30的整数，一般小于10。必须指出，Q可能表示不止一个极性部分。例如，Q包括环氧丙氧基，其具有环氧和醚官能团，和聚醚聚乙氧基和聚丙氧基。
术语“环氧丙氧基”可以与“缩水甘油基氧(glycidyloxy)”互换使用，指环氧官能团CH2OCHCH2O-。
文中所用的术语“烷基键合相”指用依据本发明的α为0、δ为0、β至少为6的硅烷改性，得到含有烷基部分的改性无机基材的改性无机基材。或者，术语“烷基键合相”可以指用α为0、δ为1-3的硅烷改性，也得到含有烷基部分的改性无机基材。
文中所用的术语“极性改性的键合相”指用至少一种依据本发明的δ为0-3、β为1-30、α为1的极性硅烷改性、以使键合相在无机基材的表面附近有上述极性Q部分的改性无机基材，其中Q部分例如酰氨基、氨基甲酸基、氰氧基、醚基等。
术语“极性嵌入相”指上述用至少一种极性硅烷改性过且含有烷基部分，以使极性Q部分“嵌入到”由烷基部分形成的疏水相中的极性改性的键合相。极性硅烷可以是长链极性硅烷或短链极性硅烷，或者是这两种的组合，只要极性官能团和烷基官能团都存在即可。
术语“长链硅烷”指依据本发明的δ为0-3、β为1-30、α为0或1的硅烷，其中，硅烷包含至少有7个碳原子的烃基。
术语“短链硅烷”指依据本发明的δ为0-3、β为1-30、α为0或1的硅烷，其中，硅烷可包含碳原子数等于或小于6的烃基。
术语“烃基”一般指烷基部分，尽管该术语也包括烯基或炔基部分。
术语“指定相对湿度的气氛”指受控制的恒定相对湿度，诸如饱和盐溶液或水合盐的溶液上方的相对湿度。通常，样品可在保持在密封容器如干燥器中的饱和盐溶液或水合盐上方平衡。
术语“平衡”指没有其它变化发生的稳态的条件。使无机基材在指定相对湿度的气氛中平衡通常需要数天或数星期，以达到稳态或平衡，其中，无机基材表面上的水量是恒定的。在相对湿度较高的气氛中平衡会使无机基材上的表面键合水量较多。相反，在相对湿度较低的气氛中平衡会使无机基材上的表面键合水量较少。
术语“手性识别配体”指具有手性或旋光性的部分，与分析物的其它对映异构体相比，该部分能够优先与分析物的一种对映异构体相互作用。
文中所用的术语“不对称”或“峰不对称”指描述色谱峰形状的因子，定义为10％峰高处峰尖和色谱曲线后边之间的距离与10％峰高处峰尖和色谱曲线前边之间的距离之比。
本发明揭示了下一代键合相和使用表面改性步骤制备该键合相的方法，其中一种或多种硅烷与无机基材反应，得到性能优越的具有最小残余阴离子交换活性如硅烷醇活性的的色谱吸着剂。本发明提供制备这些键合相的改进方法，可以使共价键合硅烷覆盖面积达到最大。不存在阴离子交换活性是这些下一代材料的最重要进步。该键合相还在对碱和酸处理的稳定性、长使用寿命和可再现色谱性能方面取得显著的进步。
本发明还提供可用于制备改性的烷基和极性键合相的硅烷。揭示了含有所需取代基因而可以通过比两步改性方法优越的一步反应键合到无机基材表面上的硅烷。两种或更多种不同的硅烷也可以有利地键合到无机基材上，并且可以一步反应或以接续反应键合。
制备下一代固定相的方法与先前已知的固定相相比，有许多优点：(1)固定相保持反相特征；(2)该相与传统的烷基相相比，具有不同的选择性；(3)不足以保留在常规烷基柱上的极性分析物可以与这些新相中的极性基团相互作用，造成保留增强；(4)通过使固定相完全润湿，甚至是在100％的水性流动相中，极性基团有助于极性化合物的保留；(5)抑制硅烷醇活性，得到更好的峰形，并且减少了碱性化合物的拖尾现象，尤其是在中间pH值时，(6)这些相还能与高有机流动相相容。可以覆盖全范围流动相组成(从100％水性到100％有机相)的能力，可用于开发分析既含有高极性又含有非极性的分析物的样品的梯度方法。
以下揭示了用在本发明改进的固定相中的改性无机基材及其制备方法。
II.硅烷
用于制备本发明组合物的硅烷可通过常规的合成方法来制备，例如，环氧化物的水解、胺与酰氯的反应、和醇或胺对碳-氮双键的加成。例如，O-烷基-N-(三烷氧基甲硅烷基烷基)氨基甲酸酯可按授予Nau等的美国专利第6071410中所述来制备。其它极性硅烷在授予Liu等的美国专利6645378和授予Neue等的美国专利5374755中有所描述。具有极性部分如下文中所述Q的硅烷可由有机合成领域的技术人员合成。合适的烯丙醚、酰胺、脲等与二甲基乙氧基硅烷反应生成具有所需R1 δ-Qα-(CH2)β组分的二甲基乙氧基硅烷，这样可容易地制备极性硅烷。
在一个实施方式中，用于改性无机基材的硅烷的通式如下：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团。较佳地，对于用于制备键合相的硅烷中的至少一种，α是1。优选的Q是-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-或-NHC(NH)NH-。在其它实施方式中，Q是-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-S-、-SS-、-NO2、-NO或-OPO3-。
III.烷基和极性键合相
本发明涉及以下发现：键合短链极性硅烷并键合长链烷基如C8-C18是研发在高水性条件下能保持极性分析物再现性的固定相的成功方法。键合这些短链极性硅烷或亲水性硅烷可以使二氧化硅表面被水润湿，并使其可以与长链烷基完全作用。制备此类反相填充材料的键合和封端方法最少也是两步法。在一个实施方式中，在第一步中，将至少一种长链硅烷(例如，C8或C18)，可以是烷基硅烷或极性改性的硅烷或它们的混合物，键合到如二氧化硅之类的无机基材上。第二键合步骤中使用短链硅烷或封端剂。封端反应也可以在最先两步键合步骤之后进行。表1示例性地例举了用于制备所述键合相的硅烷。
实施例3-11中的相
极性或亲水性短链硅烷在键合后可以水解生成硅烷醇基。这些接近表面的硅烷醇基使最终的烷基键合相具有高度的极性，但是它们比键合的二氧化硅基材表面上存在的残余硅烷醇酸性低，结果亲硅烷醇的分析物的保留值和拖尾变小。
在另一个实施方式中，在第一步中，将至少一种长链烷基硅烷或极性改性的硅烷键合到无机基材上。使用短链极性改性的硅烷进行第二键合步骤，任选接着使用封端剂进行第三键合步骤。
因此，本发明提供一种用作色谱固定相的组合物，其包含用至少一种通式如下的硅烷改性的无机基材：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团。
可通过对R1、R2、β和Q进行选择来调节固定相所需的疏水性和极性。在一个优选的实施方式中，无机基材是硅胶，并用至少两种硅烷进行过改性。在一个实施方式中，先用第一硅烷对硅胶基材进行改性，接着用第二硅烷对硅胶基材进行改性。在另一个实施方式中，第一硅烷或第二硅烷或第一和第二硅烷两者包含硅烷的混合物。
在某些优选的实施方式中，硅胶基材用至少一种δ为0-3的硅烷和一种δ为0或1的硅烷进行改性。在某些其它实施方式中，硅胶基材用至少两种δ为0-3的硅烷进行改性。
在具体实施方式中，硅胶基材用第一硅烷、接着用第二硅烷进行改性。第一硅烷的δ值为1-3，第二硅烷的δ值为0-3。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基、Q是酰氨基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氨基甲酰基、氰基或环氧丙氧基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是氨基甲酸基(carbamato)或氨基甲酸酯基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氨基甲酰基、氰基或环氧丙氧基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基、氨基甲酸酯基(carbamate)、氨基甲酸酯基(urethane)或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是异氰酸基、二醇基、乙氧基、丙氧基、羰基、羧基或丙酮基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基、氨基甲酸基、氨基甲酸酯基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是硫代基、二硫代基、醚基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、硫酸基、磺酰氨基、氨基、腈基、异腈基、环氧基、胍基、硝基、亚硝基或磷酸基。
而在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为1，β值为1-30，γ值为0、1或2，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基或氨基甲酰基，第二硅烷的δ值为0、1、2或3，α值为0，β值为0-30，γ值为0、1或2，R1是氢或取代或未取代的C1-C6烃基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C30烃基，Q是酰氨基，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
在其它实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是异氰酸基、二醇基、乙氧基、丙氧基、羰基、羧基或丙酮基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，γ值为0、1或2，R1是氢，第二硅烷的δ值为1，R1是取代或未取代的C1-C6烃基，Q是硫代基、二硫代基、醚基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、硫酸基、磺酰氨基、氨基、腈基、异腈基、环氧基、胍基、硝基、亚硝基或磷酸基。
在另一个实施方式中，第一硅烷的δ值为1，α值为0，β值为8-30，R1是氢，γ值为0、1或2，第二硅烷的δ值为0或1，β值为1-30，α值为0或1，R1(如果存在的话)是氢或取代或未取代的C1-C6烃基，Q是酰氨基、氰基或环氧丙氧基。
本领域技术人员会意识到上述实施方式只是示例性的，硅烷和封端剂的其它组合也包括在文中所揭示的组合物和方法内。
而在其它实施方式中，进一步用至少一种其它硅烷对硅胶基材进行改性，这些其它硅烷例如封端硅烷。较佳地，封端硅烷是单硅烷、二硅烷、三硅烷或四硅烷、或它们的组合。可用于封端的单硅烷包括，例如，三甲基氯硅烷、N，N-二甲基三甲基甲硅烷基胺、三甲基甲硅烷基咪唑、二甲基二氯硅烷、二甲氧基二甲基硅烷、三甲基硅烷醇、三甲基甲硅烷基膦或N-三甲基甲硅烷基乙酰胺。可用于封端的二硅烷包括，例如，六甲基二硅氮烷或1，3-二甲氧基四甲基二硅氧烷。可用于封端的三硅烷包括，例如，六甲基环三硅氧烷。可用于封端的四硅烷包括，例如，八甲基环四硅氧烷。
在其它方面，本发明提供一种用于液相或气相色谱的色谱柱，该色谱柱中固定相包含上述的改性无机基材。在其它方面，改性的键合相可用在微流体应用中，如下文进一步讨论的。
IV.烷基和极性改性的键合相的制备
揭示了用于改性无机基材的方法，其包括以下步骤：
(a)使无机基材在指定相对湿度的气氛中平衡；
(b)用至少一种硅烷改性无机基材；
(c)进一步用封端硅烷改性无机基材。
较佳地，至少一种硅烷的通式为：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团。
在具体实施方式中，该方法还包括用第二硅烷改性无机基材的步骤，其中第二硅烷的δ为0-3。在其它实施方式中，第二硅烷的δ为0或1。在某些其它实施方式中，第二硅烷的δ为1，第二硅烷的R1为C1-C6烃基。在具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤与用一硅烷的改性步骤同时进行，而在其它实施方式中，用第二硅烷的改性步骤在用第一硅烷的改性步骤之后进行。
图1示意性地说明了合成极性改性的键合相的示例性反应。生成键合相的第一步是多孔硅胶与长链硅烷的反应，接着是与短链极性硅烷反应。尽管发生两种甲硅烷基化反应，少量可反应的硅烷醇可能仍然留在硅胶的表面上。因此，可进行封端反应，以使任何不合乎需要的残余硅烷醇转化为吸附性较少的三甲基甲硅烷基。该操作优选通过使键合的二氧化硅与过量的封端剂接触来进行。该操作应该进行足够的时间，以确保可接近的残余硅烷醇的完全处理。
图2示意性地表示了极性改性的键合相的结构，其中，长链硅烷配体和短链硅烷配体改性了约一半的硅胶表面硅烷醇。残余的表面硅烷醇用合适的如三甲基氯硅烷之类的封端剂进行封端。
较佳地，改性在惰性溶剂和清除剂存在下进行，这些惰性溶剂例如甲苯或二甲苯，清除剂诸如吡啶、三乙胺、咪唑或N，N-二甲基丁胺或它们的组合。较佳地，进行硅胶基材改性的反应温度是惰性溶剂的回流温度。
在一个优选的实施方式中，无机基材是硅胶基材，并通过以下步骤进行改性：
(a)使硅胶基材在指定相对湿度的气氛中平衡；
(b)用至少一种硅烷改性硅胶基材；
(c)用封端硅烷进一步改性硅胶基材。
在其它实施方式中，进一步改性步骤通过使用第二硅烷在步骤(b)之后或与步骤(b)同时进行。在某些实施方式中，第二硅烷的δ为1，第二硅烷的R1是C1-C6烃基。在具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤与用第一硅烷的改性步骤同时进行，而在另一些具体实施方式中，用第二硅烷的改性步骤在用第一硅烷的改性步骤之后进行。
键合过程中硅烷的用量与二氧化硅表面上硅烷醇的数目有关，优选在等当量至约5倍过量的范围内。因为二氧化硅理论上每平方米表面具有约8微摩尔的硅烷醇基，这意味着每平方米二氧化硅表面上约有8/3至40/3微摩尔的硅烷(考虑每硅烷有三个活性氯或烷氧基)是优选的。最终与二氧化硅键合的硅烷的量并不是强烈地取决于硅烷的加入量，而较佳的是，以二氧化硅表面上硅烷醇的摩尔数为基准计，键合过程中硅烷的用量约过量50％。三官能甲硅烷基化剂可以每平方米二氧化硅表面有约2至10微摩尔、优选约3至6微摩尔/平方米的该试剂的含量与二氧化硅表面反应。这些含量足以使二氧化硅表面避免亲硅烷醇物作用。
V.基材
可用于本发明的基材包括无机基材，诸如金属氧化物和准金属氧化物，包括，例如，二氧化钛、氧化锆、氧化钒、氧化铝和二氧化硅。也可以使用包含二氧化硅和二氧化硅复合物的玻璃。基材还包括复合材料，诸如富铝红柱石、沸石、CaTiO3(钙钛矿)、FeTiO3(钛铁矿)、Mg2TiO4(尖晶石)。无机基材包括多孔无机材料，诸如二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、氧化锆和其它金属氧化物或它们的混合物。无机基材可以颗粒或整料等形式存在，但是也可以作为其它无机或有机载体材料的涂层或组分存在。
有机载体材料可由多糖或亲水性合成聚合物组成，多糖例如纤维素、淀粉、右旋糖酐、琼脂或琼脂糖，亲水性合成聚合物例如取代或未取代的聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基亲水性聚合物、聚苯乙烯、聚砜等。
或者，复合无机和有机材料也可用作固体载体材料，在该固体载体材料上置有无机基材。此类复合材料可通过有机载体材料与无机载体材料接触时发生共聚或形成反应来形成。合适的复合材料的例子包括多糖-合成聚合物和/或多糖-矿物结构和/或合成聚合物-矿物结构，诸如美国专利第5268097、5234991和5075371中所揭示的。
无机基材的形式可为粒度约为0.01毫米至10毫米的珠粒或规则或无规则的颗粒、任何尺寸的纤维(中空或其它形式)、膜、厚度在例如约0.1毫米至10毫米之间变化的平整表面，以及海绵状材料如带有直径从几微米至几毫米的孔洞的玻璃料。
较佳地，无机基材是金属氧化物或准金属氧化物，诸如二氧化硅、氧化铝、沸石、富铝红柱石、氧化锆、氧化钒或二氧化钛，或它们的混合物或复合物，其具有能与烷氧基硅烷、氨基硅烷、羟基硅烷或卤代硅烷反应的活性金属氧化物。在用硅烷对无机基材改性后，硅烷通过氧键共价连接到无机基材上。
在优选的实施方式中，无机基材的形式为整料或多孔颗粒。整料包括玻璃纤维、光学纤维、毛细管或非多孔颗粒，它们就基材表面而言是连续的。较佳地，多孔颗粒的平均孔径约为60埃至1000埃，平均粒度约为3微米至60微米。
在优选的实施方式中，无机基材包含平均孔径约为60埃至1000埃、平均粒度约为3微米至60微米的硅胶颗粒。
VI.在指定相对湿度的恒定气氛中平衡
本发明的键合方法涉及硅烷共价连接到如二氧化硅之类的无机基材上，形成用于液相或气相色谱分离的稳定键合固定相。存在一些水，对于烷氧基硅烷中的一些烷氧基水解生成硅烷醇通常是必需的，这些硅烷醇随后可与无机基材表面上的OH基反应，结果发生聚合、交联和键合到无机基材表面上，并形成键合相。
用在键合过程中的无机基材在一步或多步改性前，先在恒定相对湿度的气氛上方达到平衡，以更好地控制硅烷反应程度和再现性。用恒定的相对湿度维持和平衡无机基材对于实现各批间的再现性和固定相的最佳性能是必需的。
通过用上述不同饱和盐溶液或水合盐上方的恒定相对湿度的气氛中的水蒸气来平衡二氧化硅，实现对如二氧化硅之类的无机基材上水量的控制。使二氧化硅在氯化钾饱和溶液上方的约11-12％的相对湿度下平衡是容易实现的，但是在其它盐的溶液上方或以其它方式得到的其它湿度水平也是可行的。平衡时间不是至关重要的，只要达到平衡即可。时间为一星期至三星期通常是足够的。平衡温度不是至关重要的，尽管其变化不应超过约5℃，通常采用的是室温。二氧化硅表面上的水量对各批应该是恒定的，优选每平方米二氧化硅表面有约10微摩尔至40微摩尔。
较佳地，指定相对湿度的气氛由水合盐或饱和盐溶液提供，这些水合盐或饱和盐溶液包括氟化铯、溴化锂、溴化锌、氢氧化钾、氢氧化钠、氯化锂、溴化钙、乙酸钾、氟化钾、氯化镁、碘化钠、碳酸钾、硝酸镁、溴化钠、氯化钴、亚硝酸钠、碘化钾、氯化锶、硝酸钠、氯化钠、氯化铵、溴化钾、硫酸铵、氯化钾、硝酸锶、氯化钡、硝酸钾或硫酸钾。较佳地，指定的相对湿度小于50％。在具体实施方式中，湿度约为0％至10％，约为10％至20％，约为20％至30％，约为40％至50％，约为50％至60％，约为60％至70％，约为70％至80％，约为80％至90％，或者约为90％至100％。在一个优选的实施方式中，饱和盐溶液是LiCl，其提供相对湿度约为11％至12％的气氛。
例如，为了使无机基材在相对湿度约为10％至20％的气氛中平衡，可以使用提供11.3％的相对湿度的LiCl盐溶液。为了使无机基材在相对湿度约为20％至30％的气氛中平衡，可以使用提供22.5％的相对湿度的乙酸钾溶液。为了使无机基材在相对湿度约为30％至40％的气氛中平衡，可以使用提供32.8％的相对湿度的MgCl2溶液。为了使无机基材在相对湿度约为40％至50％的气氛中平衡，可以使用提供43.2％的相对湿度的K2CO3溶液。为了使无机基材在相对湿度约为50％至60％的气氛中平衡，可以使用提供57.6％的相对湿度的NaBr溶液。为了使无机基材在相对湿度约为60％至70％的气氛中平衡，可以使用提供68.9％的相对湿度的KI溶液。类似地，为了使无机基材在相对湿度约为70％至80％的气氛中平衡，可以使用提供75.3％的相对湿度的NaCl溶液。为了使无机基材在相对湿度约为80％至90％的气氛中平衡，可以使用提供81.0％的相对湿度的硝酸铵溶液。能提供用于平衡的其它相对湿度值的其它盐溶液也是可用的，并且可选自Handbook of Chemistry and Physics，″Table of constant RH Solutions″(Chemical Rubber Co.Press，Cleveland，OH)。
VII.色谱性能和使用方法
一方面，当改性的无机基材用作色谱固定相时，其对酸性和碱性条件的稳定性提高。在优选的实施方式中，即使置于酸性或碱性洗脱条件达1000小时，改性的无机基材表现出在被分离分析物的保留时间、峰对称性和保留因子方面的变化也不超过约3％。较佳地，即使置于酸性或碱性洗脱条件达3000小时，被分离分析物在所述固定相上的保留时间、峰对称性和保留因子的变化也不超过约5％。
制备色谱用烷基和极性键合的固定相的本发明方法在分析碱性分析物时表现出突出和显著的改进，完全没有其它键合相中出现的拖尾和峰不对称性问题。例如，实施例19中说明了碱性分析物没有这种拖尾而且分离优良，实施例19描述了苯胺同系物苯胺、2-乙基苯胺、N-乙基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N-丙基苯胺的分离，示于图11A。图11B表明β-阻断剂的分离((普拉洛尔(峰1)，吲哚洛尔(峰2)，比索洛尔(峰3)和阿普洛尔(峰4))。图11C表明三环抗抑郁药的分离(去甲基多塞平(峰1)，普罗替林(峰2)，地昔帕明(峰3)，去甲替林(峰4)，多塞平(峰5)，丙米嗪(峰6)，阿米替林(峰7)和曲米帕明(峰8))。填充有固定相1的柱表现出极佳的峰形，具有显著的选择性(图11A-C)。
这些键合相提供优越的色谱性能，特别是用残余硅烷醇活性和碱减活性进行评价时。例如，吡啶/苯酚峰不对称性的比例(As1/As2)表明几乎检测不到碱相对于醇对键合相的亲和力比所有其它测试的键合相都优越。(参见Li等，New Reversed Phase HPLC Columns for Drug Discovery andPharmaceutical Method Development，发表在Pittcon 2003)。
与由十八烷基硅烷(“C18”)制备的纯烷基键合相相比，实施例中所述的极性改性的键合相提供高水性溶液中优越的润湿性、对酸性或碱性流动相优越的稳定性、分析物的良好保留性、良好的疏水选择性和基于疏水性和极性的分析物之间良好鉴别力。
本发明的改性无机基材可用作色谱应用的固定相，并且可用在分离多个分析物的方法中，该方法包括使用包含被上述至少一种硅烷改性的无机基材的固定相进行色谱分离。可使用气态或液态的流动相进行色谱分离。在一个实施方式中，流动相包含0至100％的水。例如，色谱应用或分离方法可以是薄层色谱法、高效液相色谱法、反相色谱法、正相色谱法、离子色谱法、离子对色谱法、反相离子对色谱法、离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水色谱法、尺寸排阻色谱法、手性识别色谱法、灌流色谱法、电色谱法、分配色谱法、微柱型液相色谱法、毛细管色谱法、液固色谱法、制备色谱法、亲水色谱法、超临界流体色谱法、沉淀液相色谱法、键合相色谱法、快速液相色谱法、快速色谱法、液相色谱-质谱联用法、气相色谱法、微流体基分离、固相提取分离或整料基分离等。
在一个优选的实施方式中，本发明的方法提供一种使用色谱法在硅胶基材上分离分析物的改进方法，改进之处在于提供用至少一种通式如下的硅烷进行过改性的硅胶基材：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；α是0或1；β是0-30；γ是0、1或2；δ是0-3；R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；Q为-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、CH3C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN、-NC、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；X是离去基团；其中，硅胶基材在用至少一种硅烷进行改性前，先在指定相对湿度的气氛中平衡，用至少一种δ为0-3的硅烷、至少一种δ为0或1的硅烷和封端剂对硅胶进行改性。在一个具体实施方式中，硅胶基材在相对湿度为11％的气氛中平衡。较佳地，X是卤素、烷氧基、氨基或酰氧基。
在某些实施方式中，Q、R1或R2是手性识别配体。较佳地，手性识别配体是旋光的，可包括一种手性化合物，包括类脂、氨基酸、缩氨酸、糖、羟基取代的胺或羟基取代的酸。在某些实施方式中，手性识别配体是杂环烷基部分或连接的杂环烷基部分，诸如环糊精。
VIII.毛细管色谱法和微流体应用
液体分离技术小型化到纳米级涉及小柱内径(＜100微米，内径)和低流动相流速(＜300纳升/分钟)。如毛细管色谱法、毛细管区带电泳(CSZ)、纳米-LC、开口管柱液相色谱法(OTLC)和毛细管电色谱法(CEC)之类的技术与常用级的高效液相色谱(HPLC)相比，具有许多优点。这些优点包括分离效率更高、高速分离、可以分析低体积样品和可以与2-维技术联合使用。
用上述硅烷对无机基材改性也可以在这些应用中提供更优越的色谱性能。例如，熔融石英毛细管可用作固定相，并且可用至少一种上述硅烷进行改性，用在毛细管色谱法或毛细管区带电泳应用中。尺寸为360微米OD×250微米ID的熔融石英管(Polymicro Technologies，Phoenix，Ariz.)适用于制备用于微量色谱或微流体应用的硅烷改性的石英毛细管。
毛细管电色谱法是一项混合技术，该技术利用液相色谱中典型的固体固定相填充的毛细管柱内电泳分离方法中的电驱动流动性质。该项技术结合了反相液相色谱法的分离能力与毛细管电泳的高效率。毛细管电色谱法分离可得到的的效率比液相色谱法高，因为与压力驱动流动造成的抛物线型流动外形图相比，由电渗流动造成的流动外形图是平的，这是由于沿着分离通道壁的磨擦阻力减少。此外，可用在毛细管电色谱法中的颗粒粒度比液相色谱法中的小，因为电渗流动不会产生反压。毛细管电色谱法能够分离中性分子，因为根据液相色谱分离机理分析物可以在柱颗粒的固定相和流动相之间进行分配。
已经开发了微芯片基分离器件用来快速分析大量样品。与其它常规分离器件相比，这些微芯片基分离器件具有更高的样品处理量，样品和试剂的消耗减少，因而减少了化学废弃物的量。微芯片基分离器件的液体流速就大多数应用而言在约1-300纳升/分钟的范围内。微芯片基分离器件的例子包括用于毛细管电泳法、毛细管电色谱法和高效液相色谱法的器件。此类分离器件与其它常规的分析仪器相比，能够进行快速分析，并且提高了分析的精确性和可靠性。
可使用反应性离子蚀刻技术在玻璃基材上蚀刻整料载体结构(或柱(post))。蚀刻技术可用来产生在5至20微米范围内的玻璃基材细部(feature)。也可以将多孔或非多孔颗粒加入到微流体图案中，使颗粒处于微芯片基分离器件上的微通道内。多孔和非多孔的颗粒以及整料结构都可以用上述硅烷进行有利的改性，用于微流体应用中。
应理解，虽然结合上述优选的具体实施方式对本发明进行了描述，但是以上的描述和以下的实施例都旨在说明而非限制本发明的范围。除非另有说明，本发明的实施可以采用本领域技术人员已知的有机化合物、聚合物化学、生物化学等中的常规技术。本发明范围内的其它方面、优点和修改对本发明涉及领域内的技术人员将是显而易见的。这类技术在文献中有完整解释。
在以下实施例中，已经努力确保所用数字的准确性(例如，数量、温度等)，但是应考虑到有一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度为℃，压力等于或接近大气压。所有有机溶剂从J.T.Baker(Phillipsburg，NJ，USA)购得。有机硅烷试剂来自Gelest(Tullytown，PA，USA)或Silar Laboratories(Wilmington，NC，USA)。硅胶从Varian，Inc.(Lake Forest，CA，USA)购得，规格如下：粒径为5微米，平均孔径为200埃，表面积为180平方米/克。使用来自Agilent(Palo Alto，CA，USA)的型号为HP1100系列的设备进行液相色谱分离，化学键合的硅胶柱来自Varian Inc.(Lake Forest，CA，USA)。所用的化学品来自Sigma-Aldrich，Inc.(Milwaukee，WI，USA)。HPLC级乙腈、甲醇和水来自VWR Scientific Products(San Dimas，CA，USA)。
除非另有说明，所有反应一般在氩气惰性气氛下进行。
缩写：
k保留因子，k＝(tR-t0)/t0
tR测量峰的保留时间
t0非保留组分的保留时间
mL毫升
实施例1
三甲氧基甲硅烷基丙基乙酰胺的制备
向配置有机械搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三颈圆底烧瓶中加入3-氨基丙基三甲氧基硅烷(18克，Gelest Inc.)、甲苯(40毫升，Aldrich)和三乙胺(13克，Aldrich)。开始搅拌，向烧瓶中滴加合适的酰氯如乙酰氯(18毫升，Aldrich)。将混合物在氩气气氛下在室温搅拌16小时。
实施例2
烷基和极性改性的键合相的制备
本实施例说明了烷基和极性改性的键合相的常规制备方法。使5微米粒度的硅胶在干燥器中在氯化锂的饱和水溶液上方平衡三星期。将10克经过平衡的硅胶样品悬浮在100毫升二甲苯中，加入过量50摩尔％的长链三官能硅烷和吡啶(计算当量为每平方米二氧化硅表面有12微摩尔该试剂)。将悬浮液机械搅拌，并在氩气气氛下回流24小时。过滤混合物，并用二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇和水-甲醇混合物充分洗涤，以促进三官能硅烷的剩余离去基团的水解。
然后用乙腈/四氢呋喃/水(1∶1∶1，120毫升)对烷基或极性改性的键合相进行水解，并回流24小时。该反应结束后，过滤硅胶，并按照上述键合步骤中所述的操作进行洗涤。所得固体材料在80℃的烘箱中干燥20小时。
用短链极性硅烷按照最初键合步骤中所述进一步改性干燥的长链硅烷官能化的硅胶(10克)。在第二键合步骤后，用浓度为0.5％的三氟乙酸在4∶1MeOH∶水中的溶液在室温下水解该硅胶24小时。过滤该材料，并按照最初键合步骤中所述进行洗涤。样品在80℃干燥20小时。
在键合步骤后，硅胶表面未反应的硅烷醇基通过与封端剂反应而被封闭。简而言之，通过约10克经过改性的硅胶在100毫升二甲苯中与化学计量过量的封端剂如20毫升三甲基氯硅烷一起回流来进行硅烷醇封端反应。在混合物回流24小时后，过滤硅胶，用二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲醇、水、最后再用甲醇进行反复洗涤来纯化产物。极性键合相硅胶在80℃干燥20小时。为了制备低键合相表面浓度，可以减少硅烷的化学计量用量和/或降低反应温度。
将所得的键合相分别填充到用于评价色谱性能的两根150毫米长×4.6毫米内径的柱中。
进行类似的反应和步骤来制备其它极性改性的键合相、封端它们表面上未反应的硅烷醇和提供用极性改性的键合硅胶填充的柱。
实施例3-11
这些实施例说明了使用实施例2中所述的步骤制备相1-9。用于建立各相的硅烷列在上表1中。对于各相，按照实施例2中所述的步骤，不同之处如下：
实施例3(相1)：长链硅烷是N-(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基棕榈酸酰胺，短链硅烷是N-(3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基乙酰胺。
实施例4(相2)：长链硅烷是O-辛基-N-(三乙氧基甲硅烷基丙基)氨基甲酸酯，链硅烷是N-(3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基乙酰胺。
实施例5(相3)：长链硅烷是N-(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基棕榈酸酰胺，短链硅烷是封端剂三甲基氯硅烷。
实施例6(相4)：长链硅烷是正十八烷基三氯硅烷，短链硅烷是3-环氧丙氧基三甲氧基硅烷。
实施例7(相5)：长链硅烷是正辛基三氯硅烷，短链硅烷是3-环氧丙氧基三甲氧基硅烷。
实施例8(相6)：长链硅烷是正十八烷基三氯硅烷，短链硅烷是3-氰基丙基二甲基氯硅烷。
实施例9(相7)：长链硅烷是正辛基三氯硅烷，短链硅烷是3-氰基丙基二甲基氯硅烷。
实施例10(相8)：长链硅烷是正十八烷基三氯硅烷，短链硅烷是N-(3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基乙酰胺。
实施例11(相9)：长链硅烷是正辛基三氯硅烷，短链硅烷是N-(3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基乙酰胺。
实施例12
通过检测吡啶、普鲁卡因胺、阿米替林、普萘洛尔、山梨酸、水杨酸和萘的保留因子和峰形来研究本发明的极性改性和烷基键合的相的惰性和化学稳定性。不对称性是描述色谱峰峰形的因子，定义为10％峰高处峰尖与色谱曲线后边之间的距离与10％峰高处峰尖与色谱曲线前边之间的距离的比值。还通过进行Engelhardt测试来评价键合相的亲硅烷醇活性。通过检测亚甲基的相对保留时间以及空间相互作用和氢键相互作用来研究键合相的疏水选择性。保留因子依据测量参数表示为k＝(tR-t0)/t0，其中tR是测量峰的保留时间，t0是非保留组分的保留时间。图3A-3D和图4A-4D中分别显示了极性改性和烷基键合的相在酸性和碱性条件下的化学稳定性。标为8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64和68的线表示的是甲苯分别在酸性和碱性溶液中的保留时间，而标为9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65和69的线表示的是甲苯分别在酸性和碱性溶液中的保留因子。标为10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66和70的线表示的是甲苯的峰不对称性，而标为11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67和71的线表示的是吡啶的峰不对称性。
如图3A-D和4A-D中所示，甲苯和吡啶的保留时间、对称性和保留因子在连续在20mM磷酸钠缓冲溶液(pH10)和1％三氟乙酸(Ph1.5)溶液中运行两个月或更长时间(1500至3000小时)的过程中都几乎恒定，没有出现性能变差。
实施例13
通过研究抗溃疡药物和头孢菌素抗生素类药物的分离来比较极性改性的键合相与烷基键合相的选择性。法莫替丁(峰1)、雷尼替丁(峰2)、尼扎替丁(峰3)和西眯替丁(峰4)的混合物在由如实施例3中所述的相1组成的固定相上和在C18固定相上进行色谱分离，使用pH为7.0的磷酸缓冲液和甲醇的混合物作为流动相。各固定相上的总洗脱时间分别为少于10分钟和约14分钟。烷基相和极性改性相之间不仅选择性明显不同，而且在分析物的洗脱顺序中有颠倒。色谱图示于图5中。
实施例14
通过研究头孢菌素抗生素混合物的分离来比较极性改性的键合相与烷基键合相的选择性。头孢羟氨苄(峰1)、头孢克洛(峰2)和头孢氨苄(峰3)在由如实施例3中所述的相1组成的固定相上和在C18固定相上进行色谱分离，使用pH为3.0的磷酸缓冲液和甲醇的混合物作为流动相。各固定相上的总洗脱时间分别约为4分钟和6分钟。烷基相和极性改性相之间不仅选择性明显不同，而且在分析物的洗脱顺序中有颠倒。色谱图示于图6中。
实施例15
烷基和极性改性的柱在中性非缓冲流动相的条件下在选择性上也有区别，如图7所示的对羟基苯甲酸酯类的色谱分析中所示的。对于C18烷基键合相，对羟基苯甲酸乙酯(峰2)、对羟基苯甲酸丙酯(峰3)和对羟基苯甲酸丁酯(峰4)与作为内标的对羟基苯甲酸甲酯(峰1)相比的相对保留比分别为1.94、4.41和10.73。对于极性改性的键合相1，该项值分别为1.84、3.94和9.02。由对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯之间的相对保留比计算的亚甲基选择性，对C18烷基键合相来说为2.43，对极性改性的键合相1来说为2.29。
对羟基苯甲酸类在极性改性的键合相1上保留的时间更长，这是由于该物质与固定相发生极性相互作用；但是，C18烷基键合相的相对保留比更高，因为不同于对羟基苯甲酸甲酯的对羟基苯甲酸类同系物只是在亚甲基的数目上不同，它们只通过疏水机理与键合相相互作用。
实施例16
按照实施例15中所述，使用抗惊厥药物的混合物进行本实验，氯硝西泮(峰1)作为内标。氯氮
(峰2)和地西泮(峰3)(分别示于图8中)的相对保留比，使用C18烷基键合相时为2.83和3.34，使用极性改性的键合相1时为1.98和2.09。
这类抗惊厥药物在两种不同的固定相上的保留时间表现出更明显的不同，并且其趋势与实施例15中的对羟基苯甲酸酯类的洗脱曲线的趋势相反。抗惊厥药物主要通过疏水机理与键合相相互作用，并且因为C18烷基键合相比极性改性的键合相的疏水性强，所以抗惊厥药物在C18相上保留的时间比在极性改性的键合相1上保留的时间长得多。因此，两种键合相之间的选择性的差异是因为分析物与它们作用的方式，也就是说，相互作用机理是疏水还是极性的。
实施例17
不同的极性改性的固定相在分析物选择上表现出差异，如感冒药的分离所证实。在由填充到HPLC柱中的C18、相3和相8组成的固定相上研究去甲伪麻黄碱(峰1)和对乙酰氨基酚(峰2)的分离，使用15∶85的乙腈/25mM磷酸氢二钾缓冲液流动相条件进行洗脱。两种药物在烷基为主的固定相(C18和相18)上的洗脱顺序与在极性嵌入固定相(相3)柱上的洗脱顺序相反，对乙酰氨基酚保留在极性嵌入相上的时间更长，伪麻黄碱保留在烷基为主的相上的时间还要长(图9A)。这些差异是由于各药物分子与固定相的相互作用不同。对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟基和酰胺部分，可以对极性嵌入相上的极性官能团表现出强极性相互作用。另一方面，伪麻黄碱的苯环上带有羟基化的甲基氨基丙基链，该链可以主要通过疏水机理来相互作用。当流动相中有机组分增加时，两种药物在烷基为主的相上的洗脱次序改变。但是，两种药物在极性嵌入相上的洗脱次序保持不变(图9B)。这清楚地表明固定相在极性上的区别。
实施例18
本发明的极性改性的相与传统的烷基相相比，在选择性上表现出不同，对酸性化合物的分离性能更好。4-氨基苯甲酸(峰1)、山梨酸(峰2)和苯甲酸(峰3)的混合物在C18固定相和极性改性的相8上进行色谱分析，使用0.1％的甲酸和乙腈混合物作为流动相。在两种相上的洗脱时间都约为15分钟，如图10中所示。在使用这些流动相条件下，甲酸和苯甲酸的完全拆分只在极性改性的键合相上得以实现，而这两种化合物在烷基键合相上不能得到分离。
实施例19
碱性化合物在烷基相上容易出现拖尾，因为它们与二氧化硅表面的硅烷醇相互作用。这通常导致保留时间增加，性能(峰形)下降。检测了碱性化合物的复杂混合物在本发明的极性改性的键合相之一(相1)上的分离。分离碱性化合物的三种不同混合物，如图11A-C所示。图11A表示苯胺同系物的分离(苯胺(峰1)，邻-甲苯胺(峰2)，2-乙基苯胺(峰3)，N-乙基苯胺(峰4)，N，N-二甲基苯胺(峰5)和N-丙基苯胺(峰6))。图11B表示β-阻断剂的分离(普拉洛尔(峰1)，吲哚洛尔(峰2)，比索洛尔(峰3)和阿普洛尔(峰4))。图11C表示三环抗抑郁药的分离(去甲基多塞平(峰1)，普罗替林(峰2)，地昔帕明(峰3)，去甲替林(峰4)，多塞平(峰5)，丙米嗪(峰6)，阿米替林(峰7)和曲米帕明(峰8))。用固定相1填充的柱表现极佳的峰形和显著的选择性(图11A-C)。
实施例20
许多新型的烷基相具有高键合密度，用于提高碱性化合物的峰形和在高pH值时的稳定性。但是，因为这些相的高疏水性，键合密度的提高通常会导致在100％水性流动相中的保留时间不稳定。本发明的极性改性的键合相可以解决这种两难的问题，使分析物保留时间在100％水性流动相条件下稳定且可再现。图12A表示核苷酸在100％水性流动相条件下在极性改性的键合相1上的分离(5′-CTP(峰1)，5′-CMP(峰2)，5′-GDP(峰3)，5′-GMP(峰4)，5′-ADP(峰5)和5′AMP(峰6))，图12B表示儿茶酚胺在100％水性流动相条件下在极性改性的键合相1上的分离(去甲肾上腺素(峰1)、肾上腺素(峰2)和多巴胺(峰3))。
实施例21
有机物/水的比例高的流动相对于LC/MS分析来说是理想的，因为分析物能够更有效地去溶剂化，从而提高灵敏度、分离度和质量准确性。本发明的极性改性的键合相在流动相中含有高浓度有机溶剂的条件下，对脂肪酸(亚麻酸(峰1)，亚油酸(峰2)和油酸(峰3)，如图13A所示)和维生素(δ-维生素E(峰1)、γ-维生素E(峰2)和α-维生素E(峰3)，如图13B所示)的保留性能极佳。因此，本发明的极性改性的键合相可用于LC/MS分析，产生最佳的MS信号强度。
实施例22
还检测了烷基键合相和极性改性的键合相对于缩氨酸分离的选择性。使用0.1％TFA和乙腈的混合物作为流动相，使Gly-Tyr(峰1)、Val-Tyr-Val(峰2)、甲硫氨酸脑啡肽(峰3)、血管紧张素II(峰4)和亮氨酸脑啡肽(峰5)的混合物在辛基相(C8)上进行色谱分析，并与相2(极性嵌入的C8烷基)进行比较。如图14所示，总洗脱时间约为12分钟。烷基键合相和极性改性的键合相之间不仅在选择性上明显不同，而且在甲硫氨酸脑啡肽和血管紧张素II的洗脱顺序中有颠倒。
Claims (17)
1.一种用作色谱固定相的组合物，其包含用至少一种下面通式的硅烷进行改性的无机基材：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
α是0或1；
β是0-30；
γ是0、1或2；
δ是0-3；
R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO-、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN-、-NC-、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；
X是卤素、烷氧基、氨基或酰氧基；
其中，所述无机基材在用至少一种硅烷进行改性前，先在具有指定的相对湿度的气氛中平衡。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述无机基材是金属氧化物或准金属氧化物。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述无机基材的形式为整料或多孔颗粒。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述无机基材包含二氧化硅。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述无机基材包含用至少两种硅烷改性过的硅胶。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，用第一硅烷对硅胶进行改性，然后再用第二硅烷对硅胶基材进行改性。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，用至少一种δ为0-3的硅烷和至少一种δ为0或1的其它硅烷对硅胶基材进行改性。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述其它硅烷是封端硅烷。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，Q、R1或R2是手性识别配体。
10.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，通过以下步骤改性硅胶：
(a)使硅胶在具有指定的相对湿度的气氛中平衡；
(b)用至少一种硅烷改性硅胶；
(c)用封端硅烷进一步改性硅胶。
11.一种改性无机基材的方法，其包括以下步骤：
(a)使无机基材在具有指定的相对湿度的气氛中平衡，以使无机基材表面的水量得到控制；
(b)用至少一种硅烷改性无机基材；
(c)用封端硅烷进一步改性无机基材；
其中硅烷的通式为：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
α是0或1；
β是0-30；
γ是0、1或2；
δ是0-3；
R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO-、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN-、-NC-、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；
X是卤素、烷氧基、氨基或酰氧基。
12.如权利要求11所述的方法，还包括以下步骤：用第二硅烷对无机基材进行改性，其中第二硅烷的δ为0-3。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，指定的相对湿度小于50％。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述无机基材是金属氧化物或准金属氧化物基材。
15.一种分离多种分析物的方法，其包括使用一种固定相进行色谱分离，所述固定相包含用至少一种通式如下的硅烷改性过的无机基材：
R1 δ-Qα-(CH2)βSiR2 γX3-γ，
式中，R1是氢、C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
α是0或1；
β是0-30；
γ是0、1或2；
δ是0-3；
R2是C1-C100取代或未取代的烃基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，取代基选自C1-C12烃基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、磺基和羰基；
Q独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NCO-、-CHOHCHOH-、CH2OCHCH2O-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2CH2O)n-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2C(O)CH2-、-S-、-SS-、-CHOH-、-O-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO3-、-SO2NH-、-SO2NMe-、-NH-、-NMe-、-NMe2 +-、-N[(CH2)n]2 +-、-CN-、-NC-、-CHOCH-、-NHC(NH)NH-、-NO2、-NO、-OPO3-，其中n是1-30；
X是卤素、烷氧基、氨基或酰氧基；
其中，所述无机基材在用至少一种硅烷进行改性前，先在具有指定相对湿度的气氛中平衡。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，使用薄层色谱法、高效液相色谱法、反相色谱法、正相色谱法、离子色谱法、离子对色谱法、反相离子对色谱法、离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水色谱法、尺寸排阻色谱法、手性识别色谱法、灌流色谱法、电色谱法、分配色谱法、微柱型液相色谱法、毛细管色谱法、液固色谱法、制备色谱法、亲水色谱法、超临界流体色谱法、沉淀液相色谱法、键合相色谱法、快速液相色谱法、快速色谱法、液相色谱-质谱联用法、气相色谱法、微流体基分离、固相提取分离或整料基分离来进行色谱分离。
17.一种色谱柱，其中固定相包含如权利要求1所述的改性无机基材。
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