CN102091597B - 25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相及其制备方法与应用 - Google Patents
25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种耗费成本低，合成的杯芳烃键合固定相键合量含量较高、稳定键合层较稳定的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相；制备方法为：在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，将γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶和杯芳烃衍生物酚钠盐通过氮气保护，于80℃条件下制得目标杯芳烃固定相。采用本发明合成的杯芳烃键合固定相具有键合量较高、键合层稳定、合成方法简便易行、成本较低、合成过程环保无污染等优点。此固定相不仅具有传统的ODS柱的反相色谱性能，因为其众多的作用位点，能同时具有包结络合作用，π-π作用、氢键作用和偶极-偶极作用，因此在一定程度上对比传统的ODS柱有其独特的分离性能。
Description
技术领域
本发明涉及分离技术，尤其是涉及一种成本低、键合含量较高的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相，本发明还涉及该固定相的制备方法与应用。
背景技术
随着分离科学的发展，液相色谱特别是高效液相色谱以其高灵敏度、高选择性、高柱效、重复性好和操作简便等特点，在石油、化工、环保、食品、医药、法检、临床和天然产物分析中，扮演着非常重要的角色，成为分离复杂样品的一项重要技术。随着科技的发展，分离体系越来越复杂，特别是结构和性质相似的位置异构体和光学异构体的分离，以及实际样品的分离分析对色谱技术尤其是色谱固定相提出了更高的要求，目前已经商品化的硅胶及改性硅胶种类十分丰富，以十八烷基键合硅胶(ODS)为代表的反相色谱固定相已经不能满足分离分析的要求。因此，高选择性的色谱固定相的研制和开发时色谱领域研究的核心内容之一。
Glennon等在1993年首次制备了酷化杯[4、6]芳烃键合硅胶固定相，研究了该固定相对碱金属离子的选择性。次年，又用酯化杯[4]芳烃键合硅胶固定相分离了碱金属离子合几种氨基酸酯，获得了令人满意的结果。1996年，该研究小组又通过一系列的反应先将对烯丙基杯[4]芳烃酷转变为对应的酰胺，再制备酰胺化杯[4]芳烃键合硅胶固定相，研究了碱金属离子、碱土金属离子以及氨基酸酯的色谱行为。
1995年，Krauss研究小组基于专利技术制备了一种含有短的亲水间隔基的对-叔丁基杯[4]芳烃键合硅胶固定相，考察了硝基苯胺位置异构体和核苷的保留行为。1998年他们比较了二取代苯位置异构体、碱基、雌二醇立体异构体在ODS、环糊精(α、β、γ-CD)和杯[4、6、8]芳烃键合硅胶固定相上的色谱行为，发现杯芳烃键合硅胶固定相对这几类溶质显示出良好的分离选择性。随后还研究了低温条件下(5 ℃)各种氨基酸的顺反异构体在杯[4、6、8]芳烃键合硅胶固定相上的保留行为，并与ODS、γ-环糊精和对-叔丁基苯氧乙酰键合硅胶固定相上的分离结果进行了比较。
Park等制备了磺酸基杯[6]芳烃键合硅胶固定相，考察了二取代苯位置异构体的保留行为后发现含有极性基团(如-NH2、-NH2、-OH等)的溶质分离选择性明显优于含非极性基团如(-CH3)的溶质，这是因为极性基团易于磺酸基杯芳烃发生偶极-偶极作用和氢键作用，有助于形成主客体包结物，从而提高了分离选择性。同年，Ohto等将杯[4]芳烃碳酸酯键合到聚丙烯酰树脂上，发现该固定相在大量Z+存在下仍对Pb+2显出很高的分离选择性。Sessler等制备了一种杯[4]吡咯键合硅胶固定相并成功分离了多氟联苯和N-保护氨基酸。Katz等报道了一种将杯[4]芳烃直接键合到硅胶表面的一步法，简化了制备过程。Maier等制备了两种新型脲联金鸡纳-杯芳烃杂合型键合硅胶固定相，考察了其对链状和环状氨基酸的手性识别能力，研究了氢键作用对立体选择性的贡献。
2000年Jira研究小组采用杯芳烃专利柱(德国产)，以苯酚、烷基取代芳香族化合物、多环芳烃、苯甲酸酯、巴比妥酸衍生物及黄嘌吟衍生物为分析样品，研究了杯[4、6、8]芳烃和对-叔丁基杯[4、6、8]芳烃键合硅胶固定相的色谱性能。2002年他们又用上述6种杯芳烃键合硅胶固定相和间苯二酚杯[4]芳烃键合硅胶固定相分别分离了三种硫杂蒽(氟呱噻唑、氯呱噻唑和氯普噻唑)抗精神病药物和多虑平抗抑郁药物的顺反异构体，发现杯芳烃和间苯二酚杯[4]芳烃键合硅胶固定相对药物的顺反异构体具有不同的分离选择性。次年，他们采用评价传统ODS固定相的方法评价了上述固定相的疏水性和立体选择性，结果表明，杯芳烃固定相的疏水保留因子、疏水选择因子和立体选择因子虽然都低于ODS，但前者对多种溶质却表现出更好的分离选择性，尤其是立体选择性。Jaszczolt等先后制备了两种杯[4]芳烃衍生物键合硅胶固定相，考察了取代芳烃位置异构体在其上的色谱行为，并应用于嘌吟、嘧啶碱基和非甾族消炎药的分离。
在国内，武汉大学的冯钰锜、达世禄课题组在1998年以γ-(环氧丙氧)丙基三乙氧基硅烷为偶联剂，用高氯酸为催化剂制备了对叔丁基杯[6]芳烃键合硅胶固定相，其键合量和柱效较低，对多环芳烃、二取代苯位置异构体和核苷的分离，取得了一定的进展。此后又制备了含酰胺基对叔丁基杯[4、6、8]芳烃键合硅胶固定相，系统研究了多环芳烃、二取代苯位置异构体、核苷及碱基和喹诺酮类药物的色谱性能，并与ODS键合相的色谱性能进行比较，结果表明，杯芳烃键合相的色谱性能呈现出明显优势。2004年，他们使用碱性催化剂和相转移催化剂制备了对叔丁基杯[4、6、8]芳烃和对-叔丁基杯[6]芳烃-1.4-苯并冠-4-键合硅胶固定相，并考查了多环芳烃、取代芳烃位置异构体、核苷、碱基、水溶性维生素以及激素类和磺胺类药物在这些固定相上的色谱行为。通过比较发现在碱催化条件下，键合量和柱效比在酸催化条件下有所增加。
杯芳烃键合硅胶作为一类新型的大环化合物固定相，具有很好的分离性能，有着广阔的应用前景。由于杯芳烃的溶解性差和大环位阻效应，其制备技术难度远远大于ODS等通用固定相，虽然已有部分商品化产品，但公开报道制备方法的研究报告不多，且多为专利文献。与冠醚、环糊精等大环化合物相比，杯芳烃固定相品种有限，相关的色谱理论研究和应用实例较少，所以关于杯芳烃在色谱分离中的基础与应用研究有待深入。
发明内容
本发明的目的在于提供一种耗费成本低，合成的杯芳烃键合固定相键合量含量较高、稳定键合层较稳定的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相，本发明还提供了该固定相的制备方法及应用。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相的结构式为：
。
其制备方法为：在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，将γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶和杯芳烃衍生物酚钠盐通过氮气保护，于80 ℃条件下制得目标杯芳烃固定相。所述的杯芳烃衍生物酚钠盐是由氢化钠和杯芳烃衍生物在新蒸无水甲苯作溶剂，80 ℃条件下制得的。
所述的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相在一些难分离物质对分离方面的应用。
本发明的优点在于采用γ-环氧丙氧基三乙氧基硅烷(KH-560)为偶联剂，在强碱性(NaH)和相转移催化剂(四丁基溴化铵)协同作用下，合成了杯芳烃键合固定相。所得固定相通过红外光谱、元素分析，热重分析表征了其结构。在研究其分离性能时，发现在硅胶表面，杯芳烃固定相与溶质分子存在着包结络合作用，氢键作用对溶质分子进行分子识别，识别作用与溶质的具体结构相关。实验表明，采用本发明合成的杯芳烃键合固定相具有键合量较高、键合层稳定、合成方法简便易行、成本较低、合成过程环保无污染等优点。此固定相不仅具有传统的ODS柱的反相色谱性能，因为其众多的作用位点，能同时具有包结络合作用，π-π作用、氢键作用和偶极-偶极作用，因此在一定程度上对比传统的ODS柱有其独特的分离性能。
附图说明
图1是本发明的结构式。
图2是本发明的合成路线图。
图3是三种苯酚在TBS-4柱上的分离色谱图。
图4是邻间对硝基苯胺在TBS-4柱上的分离色谱图。
图5是五种苯胺在TBS-4柱上的分离色谱图。
图6是多环芳烃在TBS-4柱上的分离色谱图。
具体实施方式
本发明所述的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相（TBS-4）的结构式如下：（如图1）
其合成路线如图2：
。
一、活化硅胶制的制备
称取一定量的硅胶于圆底烧瓶中，加入25%(体积比)的盐酸，多孔硅胶质量(g)：盐酸(ml)= 1: 15～1: 20。浸泡24 h，搅拌回流12 h以除去金属离子，G5砂芯漏斗趁热抽滤，二次重蒸水多次洗涤至中性，再用丙酮洗涤三次，160 ℃下真空干燥12 h得活化硅胶。
二、γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶的制备
加入新蒸甲苯200 ml，加入20 ml硅烷化试剂KH-560于500 ml三口瓶中搅拌10 min，加入16 g活化硅胶，滴入0.4 ml三乙胺(新蒸无水处理)，氮气保护下回流10 h。反应结束后，G5砂芯漏斗趁热抽滤，依次用甲苯，丙酮，二次重蒸水，丙酮洗涤反复洗涤，80 ℃下真空干燥10 h既得γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶，保存于干燥器中备用。
三、25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相的制备
在装有冷凝管、氮气包、氯化钙干燥管和磁力搅拌的干燥三口瓶装置中加入1 g 25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃，加入40 ml新蒸无水甲苯，氮气保护，磁力搅拌下加入0.3 g NaH(80%，石油醚洗涤)，迅速升温至80 ℃搅拌30-40 min，停止反应，静置1 h后，取上清液于100 ml三口瓶中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵和2.5 g γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶，氮气保护，迅速升温至80 ℃，反应48 h，停止反应。趁热用G5砂芯漏斗抽滤，依次用甲苯，丙酮，二次重蒸水，N,N-二甲基甲酰胺和丙酮反复洗涤。120 ℃真空干燥10 h，储存于干燥器中，待用。
四、固定相表征
经元素分析，测得所键合的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相碳含量是13.38 %，经计算得到键合量是每克硅胶键合0.0964 mmol杯芳烃。热分析结果表明，在0-630℃范围内，失重15.72%，起始失重温度大于180℃。这说明杯芳烃的键合量比较高，而且失重温度较高，化学性能较为稳定。
五、色谱柱的装填
所制备的固定相用匀浆法分别装入150×4.6 mm i.d.清洗干净的不锈钢管柱中，匀浆液是二氧六环和四氯化碳，顶替液是甲醇，装柱压力为50 MPa。具体步骤：称取2.5 g 杯芳烃键合硅胶固定相倒入100 ml小烧杯中，加入30 ml二氧六环和20 ml四氯化碳，超声混匀5 min，迅速倒入装柱机的匀浆罐中，启泵，用顶替液甲醇充满匀浆罐后立即拧紧上盖，压力迅速上升至50 MPa，调节泵的频率使压力维持在50 MPa，半小时后，缓慢地降压，停泵。待压力完全降至零后，小心卸下充满填料的柱子装上滤片和柱接头，标上柱方向、填料、柱尺寸和装柱日期。在0.8 ml/min的流速下用甲醇冲洗6 h，再用流动相平衡。
六、固定相在液相色谱分析中应用实例：
本发明所述的固定相用于多环芳烃、硝基苯胺位置异构体，苯二胺位置异构体、苯酚类化合物、苯甲酸类化合物等的分离研究：各类溶质都得到了较好的分离。样品均用甲醇溶解，保存于冰箱中，样品浓度在50-100 mg/ml之间，进样量为5 μl。所有的色谱测定均在室温30℃下进行，每个样品至少重复测定两次。实验结果如图3-图6所示。
图3是三种苯酚在TBS-4柱上的分离色谱图；图中：1、溶剂，2、间三苯酚，3、间二苯酚，4、苯酚；流动相：甲醇:水=35: 65(v:v)；流速 0.5 ml/min；检测波长: 254 nm；柱温: 30 ℃。
图4是邻间对硝基苯胺在TBS-4柱上的分离色谱图；图中：1、间硝基苯胺 2、对硝基苯胺 3、邻硝基苯胺；流动相：甲醇: 水=30: 70（v:v）；流速 0.8 ml/min；检测波长：254 nm；柱温：30 ℃。
图5是五种苯胺在TBS-4柱上的分离色谱图；图中：1、间苯二胺 2、邻苯二胺 3、苯胺 4、2,5-二甲基苯胺 5、联苯胺；流动相：甲醇: 0.1%三乙胺=30: 70(v:v)；流速 0.8 ml/min；检测波长： 254 nm；柱温： 30 ℃。
图6是多环芳烃在TBS-4柱上的分离色谱图；图中：1、苯 2、联苯 3、苊 4、蒽 5、芘 6、屈；流动相：甲醇:水=70: 30（v:v）；流速 0.8 ml/min；检测波长：260 nm；柱温：30 ℃。
由于难分离物质对的分离一直是色谱分离的难点和重点，ODS固定相的色谱柱广泛应用于日常的分离分析，但是ODS固定相的分离主要是基于疏水作用，所以，疏水性差异极小的物质之间的分离选择性很差。现对上述多环芳烃、苯酚类、苯胺类和苯甲酸等难分离的物质对考察了25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃色谱柱的分离选择性，发现这些物质在色谱柱上都能得到较好的分离，分离的主要机理是疏水作用，同时氢键作用、π-π作用、包结作用是提高分离选择性的重要因素。
Claims (2)
1.一种25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相，其特征在于：所述固定相的结构式为：
上述固定相的制备方法为：相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，将γ-缩水甘油醚氧丙基键合硅胶和杯芳烃衍生物酚钠盐通过氮气保护，于80 ℃条件下制得25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相；所述的杯芳烃衍生物酚钠盐是由氢化钠和杯芳烃衍生物在新蒸无水甲苯作溶剂，80 ℃条件下制得的。
2.根据权利要求1所述的25,27-二(3-甲基噻二唑基硫代乙氧基)杯[4]芳烃固定相在一些难分离物质对分离方面的应用。
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