JPH08325271A - ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体、その製造方法及び該誘導体の中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式（１）または（５）で示される新規ｐ
−ボロノフェニルアラニン誘導体。 【化１】 【化２】 【効果】 これらの新規化合物は、ｐ−ボロノフェニル
アラニンよりもはるかに高い水溶性値を示し、また癌細
胞に対して高い選択性を有することから、中性子捕捉療
法に有用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、黒色皮膚癌治療に用い
られているｐ−ボロノフェニルアラニン（以下、ＢＰＡ
と略す）の水溶性を改善した新規ＢＰＡ誘導体、その製
造方法及び該誘導体の中間体化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、中性子捕捉療法による癌治療を目
的として、有機ホウ素化学が新しい形で展開されてい
る。中性子捕捉療法（ＮＣＴ）は、ホウ素１０同位体を
選択的に癌細胞に取り込ませ、低エネルギー中性子を照
射して、細胞内で起こる核反応により癌を致死させるも
のである。

【０００３】このような目的に使用される有機ホウ素化
合物として、特に黒色皮膚がん治療のためにＢＰＡが臨
床レベルで使用されている（Ｙ．Ｍｏｒｉ，Ａ．Ｓｕｚ
ｕｋｉ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｎｏ，ａｎｄ Ｈ．Ｋａｋｉｈ
ａｎａ，Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２，２
７３（１９８９））。ＢＰＡはメラニンの生成のために
細胞中に強く取り込まれるフェニルアラニンあるいはチ
ロシン類の一種である。しかしながら、ＢＰＡは水への
溶解性が低く、そのため、通常はその塩酸塩あるいはア
ルカリ金属塩として用いられている。また最近では、Ｂ
ＰＡの単糖類錯体が水溶性改善のために用いられてい
る。しかしながら、ＢＰＡと単糖類との間の不安定な化
学的相互作用のため、細胞内においてＢＰＡ自体は錯体
から容易に解離してしまう。現在、前述の用途に用いう
る水溶性のＢＰＡ類似体の開発が所望されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、先に特
願平５−２２１０４８号に、水溶性の改善されたＢＰＡ
類似体を提案している庁ここに提案されているＢＰＡ類
似体は、従来のＢＰＡ類似体に代わり得る水溶性の改善
された新規のＢＰＡ類似体である。本発明の目的は前記
ＢＰＡ類似体と同等あるいはそれ以上の水溶性の改善さ
れた新規なＢＰＡ誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を課題を解決するべく鋭意検討した結果、下記の新規化
合物を得、本発明に到達した。

【０００６】即ち、本発明は下記式（１）または（５）

【０００７】

【化９】

【０００８】

【化１０】 で表わされる新規のＢＰＡ誘導体を提供するものであ
る。

【０００９】式（１）のＢＰＡ誘導体は以下の反応スキ
ームに従って合成される。

【００１０】

【化１１】

【００１１】即ち、原料の（±）−ＢＰＡのアミノ基を
カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基で保護し、式（２）
の化合物を得る。次に、化合物（２）のホウ素部分をＮ
−メチルジエタノールアミンによって保護した式（３）
を得、in situでエタノールアミンと反応させることに
より目的とする式（４）の化合物を得る。化合物（４）
から化合物（１）への変換は、化合物（４）のカルボベ
ンジルオキシ部を水酸化パラジウムの存在下で処理し
て、一旦化合物（１）の塩酸塩とし、これをイオン交換
樹脂及び高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用い
て精製することにより、化合物（１）が得られる。

【００１２】式（５）のＢＰＡ誘導体は以下の反応スキ
ームに従って合成される。

【００１３】

【化１２】

【００１４】即ち、前記同様にして得られた化合物
（２）のホウ素部分をＮ−メチルジエタノールアミンに
よって保護した式（３）を得、in situで２−アミノ−
１，３−ビス（１，３−ジベンジル−２−グリセロキ
シ）プロパン（式（６））、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）と反応
させることにより目的とする式（７）の化合物を得る。
化合物（７）から化合物（５）への変換は、化合物
（７）のベンジル部を水酸化パラジウムの存在下で処理
して脱ベンジル化し、一旦化合物（５）の塩酸塩とし、
これをイオン交換樹脂及び高速液体クロマトグラフィ
（ＨＰＬＣ）を用いて精製することにより、化合物
（５）が得られる。

【００１５】本発明において、原料として用いられるＢ
ＰＡは、Ｈ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，８３５（１９５８）に記載され
た方法により合成することができる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。

【００１７】実施例１ Ｎ−メチルジエタノールアミン（１．９ｍｌ，１６．５
５ｍｍｏｌ）及び式（２）の化合物（２．５６１ｇ，
７．４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）
中、室温で１０分間攪拌した。この混合物中にエタノー
ルアミン（０．５０ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１．７０１ｇ，１１．１１
ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．７８２ｇ，９．３０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、
混合物を３Ｎ−ＨＣｌ（７５ｍｌ）溶液中に排出し、生
成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩
水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空濃縮
した。得られた粗生成物をクロロホルム／メタノール
（５０／１）を展開液として用いた短シリカゲルカラム
クロマトグラフィにより精製し、目的物（４）を白色固
体として得た。

【００１８】実施例２ 実施例１で得られた化合物（４）をエタノール１００ｍ
ｌ及びＨＣｌ水溶液（１２Ｎ，０．３４ｍｌ，４．０８
ｍｍｏｌ）中に溶解した溶液を懸濁させたＰｄ（ＯＨ）
₂−Ｃ（２．５０ｇ）の存在下に水素気流下、１時間、
室温で攪拌した。反応終了後、定法により目的物を得
た。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（「Ｓｈｉｍ−ｐａｃ
ｋ」（商品名、島津製作所製）、ＰＲＥＰ−ＯＤＳ、２
０．０ｍｍ×２５ｃｍ、５ｍｌ／ｍｉｎ．、メタノール
／水＝１／９で展開）で精製し、目的物（１）１．０８
８ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率
は２８％であった。

【００１９】得られた化合物はＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³
Ｃ−ＮＭＲ及び元素分析により式（１）の構造であるこ
とが確認された。以下に、ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−
ＮＭＲ及び元素分析のデータを示す。

【００２０】ＩＲ(ＫＢｒ)：３３５５，２４００，１６
５０，１５６０，１４３０，１３８５，１３５０，１０
５５，６７０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ，−Ｂ−Ｃ（ＣＨＣＨ）₂Ｃ−），７．１８
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−Ｂ−Ｃ（ＣＨＣＨ）₂
Ｃ−），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．９Ｈｚ，１
Ｈ，Ｄ₂Ｎ−ＣＨ−ＣＯＮＤ−），３．４５（ｄｔ，Ｊ
＝１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＯＮＤ−ＣＨ
₂−），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，
１Ｈ，−ＣＯＮＤ−ＣＨ ₂−），３．１５（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ ₂−ＯＤ），２．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＢＣ₆Ｈ₄−Ｃ
Ｈ ₂−），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，−ＢＣ₆Ｈ₄−ＣＨ ₂−）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ１７５．４，１３８．５，
１３３．５，１２８．７，５９．７，５５．９，４１．
０，４０．０

【００２１】合成例１ （２−アミノ−１，３−ビス（１，３−ジベンジル−２
−グリセロキシ）プロパン（６）の合成） １０．２６７ｇ（１７．０９ｍｍｏｌ）の１，３−ビス
（１，３−ジベンジル−２−グリセロキシ）−２−プロ
パノールと４．８９６ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）のｐ−
トシルクロリドをピリジン６．５ｍｌ中で混合し、該混
合液を０．４２８ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のジメチルア
ミノピリジンの存在下室温で１７時間攪拌した。反応終
了後、４０ｍｌの３Ｎ−ＨＣｌ溶液を０℃で加え、エー
テルで３回抽出した。抽出した有機相を合わせて飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥後、減圧濃縮した。このようにして得られたトシ
ル化物を精製せずにアジ化ナトリウム（３．３７９ｇ，
５１．９８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）中で１２０
℃５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水を加
え反応を停止させ、エーテルで３回抽出した。抽出した
有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、減圧濃縮してアジ化
物を得た。次に得られたアジ化物の５０ｍｌエーテル溶
液にリチウムアルミニウムヒドリド（１．００ｇ，２
６．３５ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を０℃
で滴下し、この混合物を０℃で３時間攪拌した。反応を
酢酸エチル／水を加えて止め、得られた懸濁を瀘過し
た。濾液をＭｇＳＯ₄で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル／エタノール（１００／１）を展開液として
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
し、目的物を無色油状物として得た（７．４５７ｇ，１
２．４３ｍｍｏｌ，収率７３％）。以下に、ＩＲ、¹Ｈ
−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ及び元素分析のデータを示す。

【００２２】ＩＲ(neat)：３３８０，３０３０，２８６
０，２３６０，１９１０，１８７０，１８１０，１５８
５，１４９５，１４５５，１４１０，１３６５，１３１
０，１２５０，１２０５，１１００，７３５，７００，
６１０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２１−７．３５
（ｍ，２０Ｈ，芳香族）、４．５０（ｓ，８Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄
ＣＨ₂ Ｏ−），３．４３−３．７４（ｍ，１４Ｈ，Ｃ₆Ｈ
₄ＣＨ₂ＯＣＨ₂ −及びＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ−），
３．１４（ｔｔ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ₂
Ｎ−ＣＨ−），１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ₂Ｎ−）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３８．１（芳香
族），１２８．３（芳香族），１２７．７（芳香族），
１２７．５（芳香族），７８．４（−ＨＣ−Ｏ−），７
３．２（ベンジル基），７２．６（メチレン基），５
１．３（Ｈ₂Ｎ−Ｃ−）

【００２３】実施例３ Ｎ−メチルジエタノールアミン（２．１ｍｌ，１８．２
９ｍｍｏｌ）及び式（２）の化合物（２．８５２ｇ，
８．３１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）
中、室温で１０分間攪拌した。この混合物中に合成例１
で得られた化合物（５．４６０ｇ，９．１０ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９１３
ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．９９５ｇ，
１０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間攪拌し
た。反応終了後、混合物を３Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）
溶液中に排出し、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機相を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホ
ルム／メタノール（３０／１）を展開液として用いた短
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、目的
物（７）を得た。

【００２４】実施例４ 実施例３で得られた化合物（７）をエタノール４０ｍｌ
及びＨＣｌ水溶液（１２Ｎ，２ｍｌ）中に溶解した溶液
を懸濁させたＰｄ（ＯＨ）₂−Ｃ（２．５０ｇ）の存在
下に水素雰囲気下、室温で３７時間攪拌した。反応終了
後、定法により目的物を得た。得られた粗生成物をＨＰ
ＬＣ（「Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ」（商品名、島津製作所
製）、ＰＲＥＰ−ＯＤＳ、２０．０ｍｍ×２５ｃｍ、５
ｍｌ／ｍｉｎ．、メタノール／水＝１／９で展開）で精
製し、目的物（５）１．３２１ｇ（３．０６８ｍｍｏ
ｌ）を白色固体として得た。収率は３７％であった。

【００２５】得られた化合物はＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³
Ｃ−ＮＭＲ及び元素分析により式（５）の構造であるこ
とが確認された。以下に、ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−
ＮＭＲ及び元素分析のデータを示す。

【００２６】ＩＲ(ＫＢｒ)：３３６０，２８７５，２３
６０，１６５５，１５６０，１４８０，１４３５，１３
５０，１１１０，１０７５，８２０，６６５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ，−Ｂ−Ｃ（ＣＨＣＨ）₂Ｃ−），７．２０
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−Ｂ−Ｃ（ＣＨＣＨ）₂
Ｃ−），３．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＤ−ＣＨ−），３．７
３−３．６９（ｍ，１５Ｈ，Ｄ₂Ｎ−ＣＨ−ＣＯＮＤ
−，−ＣＨ ₂−Ｏ−×１，−ＣＨ ₂−Ｏ−×５，−ＣＨ−
Ｏ−×３），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，−ＣＨ ₂−Ｏ−），２．９０（ｄ，Ｊ＝１
３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＢＣ₆Ｈ₄−ＣＨ ₂−），
２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｂ
Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ ₂−）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１７５．６，１３８．
８，１３３．７，１２８．８，１２７．０，８０．９，
６８．６，６７．８，６０．５，６０．４，６０．２，
５６．０，４９．０，４０．１

【００２７】得られた化合物（１）（ＢＰＡ（ＯＨ））
及び（５）（ＢＰＡ（ＯＨ）₄）の室温における水溶
性、細胞毒性（細胞の残存率）、細胞取り込みを、ＢＰ
Ａ、特願平５−２２１０４８で提案したＢＰＡ（ＯＨ）
₂と比較した。

【００２８】水溶性 ほう素化合物の十分量を純水に加え、混合物を２０℃で
１２時間攪拌し、各ほう素化合物の飽和溶液を得た。不
溶のほう素化合物はメンブランフィルターにより瀘過
し、各飽和溶液のほう素原子の濃度をＩＣＰ−ＡＥＳを
用いて求めた。各試験を３回繰り返し行った。値は平均
±Ｓ．Ｅ．として示される。結果を表１に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】細胞毒性（細胞の残存率） 各ＢＰＡ誘導体のＢ−１６メラノーマ細胞（Ｂ−１６）
及びＴＩＧ−１−２０Fibroblast細胞（ヒト胎児肺正常
細胞、ＴＩＧ）に対する細胞毒性を表２に示す。細胞培
養液にＥａｇｌｅ−ＭＥＭ（１０％胎牛血清）を用い、
各ほう素化合物（７０μｍｏｌ）を７ｍｌの培養液に溶
解し、得られた混合物をメンブランフィルターを通して
瀘過し、滅菌した。濾液（３ｍｌ）と細胞の懸濁培養液
（１×１０⁵細胞／ｍｌ，１ｍｌ）をＦａｌｃｏｎ３０
０２培養皿（直径６０ｍｍ）中に加え、ほう素化合物の
濃度が１．５×１０^-2Ｍとなるように同媒体で希釈し
た。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で懸濁を３日間培
養した。懸濁の上澄みを除去し、残っている細胞をトリ
プシンで処理し、生存細胞の数を計測した。観察された
値を、ほう素化合物を加えなかった標準系の数で除し
た。この操作を３回繰り返した。値は平均±Ｓ．Ｅ．と
して示される。結果を表２に示す。

【００３１】

【表２】

【００３２】細胞取り込み性 次に、各ほう素化合物の細胞への浸透性を、ＩＣＰ−Ａ
ＥＳ法を用いて行なった。Ｂ−１６細胞をＦａｌｃｏｎ
３０２５皿（直径１５０ｍｍ）で培養し、８０％飽和状
態に細胞が成長した時の細胞数を数えた（５．０×１０
⁶細胞／皿）。一皿は対照試験（ほう素化合物フリー）
のために用いた。これらの皿に各ＢＰＡ誘導体の２ｍＭ
をを加え、３７℃、５％二酸化炭素存在下で３，１２，
２４時間細胞を培養した。懸濁の上澄みを除去後、残留
細胞を３回Ｃａ−Ｍｇ−フリーの燐酸緩衝溶液［ＰＢＳ
（−）］で洗浄し、ゴム性ポリスマンでかき集めて、６
０％ＨＣｌＯ₄水溶液／３０％Ｈ₂Ｏ₂溶液７ｍｌで溶解
し、７０℃で１時間分解した。メンブランフィルター
（ミリポア（Millipore），０．２２μｍ）で瀘過した
後、ほう素濃度をＩＣＰ−ＡＥＳ（島津製作所製、ＩＣ
Ｐ−１０００−III）で確定した。対照試験のほう素濃
度を各皿の細胞のほう素濃度から差し引いた。ＴＩＧ−
１−２０細胞の場合も同様の手順を用いた。各試験は３
回繰り返し、値は平均±Ｓ．Ｅ．として示される。な
お、ＢＰＡ自身についてはその溶解性が低いため、ＢＰ
Ａ−ＨＣｌを用い、濃度を２ｍＭに調整した。結果を図
１に示す。

【００３３】図１から分かるように、ほう素取り込み性
は、細胞及びほう素誘導体の種類に関係なく、時間の経
過と共に増加している。Ｂ−１６メラノーマ細胞による
ＢＰＡ（ＯＨ）_nの細胞取り込みはいずれの時間におい
てもＴＩＧ正常細胞よりも大きい。この観察は、Ｂ−１
６が癌細胞でありＴＩＧが正常細胞の一種であること、
Ｂ−１６の成長がＴＩＧよりも速いことの事実を反映し
ているように思われる。

【００３４】２４時間における細胞取り込みを図２に示
す。ＢＰＡ（ＯＨ）_nの水溶性の増加に伴い、ほう素取
り込み性はＢ−１６メラノーマとＴＩＧ胎児肺細胞に関
わりなく減少している。図２からは細胞取り込み性の選
択性があることが観察され、明らかに、Ｂ−１６細胞の
ＴＩＧ細胞に対するほう素取り込み比はＢＰＡの場合よ
りもＢＰＡ（ＯＨ）₄の場合のほうが大きくなってい
る。

【００３５】図３はＢＰＡ（ＯＨ）_nの水溶性とＢ−１
６細胞のＴＩＧ細胞に対するほう素取り込み比の間の関
係を示している。これは癌細胞による選択取り込みが水
溶性の増加に伴って強められていることから有効な結果
である。

【００３６】２４時間での細胞取り込み（ＢＰＡ（Ｏ
Ｈ）_nの細胞内モル濃度）と細胞残存率の直接対比を図
４（Ｂ−１６に対して）及び図５（ＴＩＧに対して）に
示す。細胞取り込みは親水性の増加に基づいて減少して
いることから、化合物の親水性の増加と細胞毒性の低下
との間に相関関係があると考えられる。

【００３７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の式（１）
及び（５）で表わされる新規ＢＰＡ誘導体は、ＢＰＡよ
りもはるかに高い水溶性値を示し、また癌細胞に対して
高い選択性を有することから、中性子捕捉療法に有用な
化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】各ほう素化合物のＢ−１６及びＴＩＧ細胞への
培養時間に対する浸透性を示すグラフである。

【図２】図１における２４時間での細胞取り込み性を示
す図である。

【図３】ＢＰＡ（ＯＨ）_nの水溶性とＢ−１６細胞のＴ
ＩＧ細胞に対するほう素取り込み比の間の関係を示すグ
ラフである。

【図４】Ｂ−１６細胞の残存率と細胞内のほう素濃度と
の関係を示すグラフである。

【図５】ＴＩＧ細胞の残存率と細胞内のほう素濃度との
関係を示すグラフである。

フロントページの続き (72)発明者 山本 嘉則 宮城県仙台市青葉区荒巻字青葉 東北大学 理学部内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 で表わされるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体。
2. 【請求項２】 ｐ−ボロノフェニルアラニンのアミノ基
   をカルボベンジルオキシ基で保護した下記式（２） 【化２】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表わす。）
   にＮ−メチルジエタノールアミンを作用させてホウ素部
   分を保護し、さらにエタノールアミンを反応させ、下記
   式（４） 【化３】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表わす。）
   を得、得られた式（４）の化合物を脱カルボベンジルオ
   キシ化することを特徴とする請求項１の式（１）で表さ
   れるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 下記式（４） 【化４】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表わす。）
   で表わされる化合物。
4. 【請求項４】 下記式（５） 【化５】 で表わされるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体。
5. 【請求項５】 ｐ−ボロノフェニルアラニンのアミノ基
   をカルボベンジルオキシ基で保護した下記式（２） 【化６】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表わす。）
   にＮ−メチルジエタノールアミンを作用させてホウ素部
   分を保護し、さらに２−アミノ−１，３−ビス（１，３
   −ジベンジル−２−グリセロキシ）プロパンを反応さ
   せ、下記式（７） 【化７】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を、Ｂｎはベ
   ンジル基を表わす。）を得、得られた式（７）の化合物
   を脱ベンジル化することによる請求項４の式（５）で表
   されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】 下記式（７） 【化８】 （式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を、Ｂｎはベ
   ンジル基を表わす。）で表わされる化合物。