WO1997005882A1

WO1997005882A1 - Composition d'emulsion aqueuse pour collyres

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Publication number: WO1997005882A1
Application number: PCT/JP1996/002187
Authority: WO
Inventors: Hidekazu Suzuki; Satoshi Yamazaki; Yoshikazu Naito; Takahiro Wada; Kaei Nagoshi; Noriko Tahira; Reiko Hirata; Touru Oguma; Mokoto Maeda
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-08-04
Filing date: 1996-08-05
Publication date: 1997-02-20
Also published as: CN1135984C; EP0844001A1; IL123091A0; AU6630396A; HK1017842A1; CN1196682A; ZA966579B; AU697961B2; DE69620193D1; EP0844001A4; ES2173303T3; US6132751A; DE69620193T2; KR19990036175A; CA2228288A1; EP0844001B1

Description

明細書点眼用 0ZWェマルジョン組成物技術分野

本発明は、点眼用 OZWェマルジヨン組成物に関する。さらに詳しくは、本発明はフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾ一ルより選ばれた 1種の薬物、リン脂質、流動パラフィン及び水を含有する点眼用 0/W ェマルジヨン組成物で、涙液に対するフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸ク口べ夕ゾールの溶解性に優れた点眼用組成物に関する。従来の技術

本発明に用いられるフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸ク口べタゾールは抗炎症作用の強い合成副腎皮質ホルモンで、特にフルォロメトロン及び酪酸クロべタゾンは外眼部及び前眼部の炎症疾患の治療に有用な薬物である。しかし、これらの薬物は水に対しては難溶性であるので、通常の水性点眼剤のようには調剤することができない。従ってフルォロメトロン及び酪酸クロベタゾンは、その結晶を微粒子化し、これを点眼用水性液剤に適量分散懸濁させた水性懸濁液として眼科領域で用いられているが、これらの水性懸濁液は使用感が悪く、また長期保存中に結晶粒子が容器底部に沈澱して固まり、激しく振とうしても均一に分散しない等の欠点がある。またフルォロメトロン及び酪酸クロべタゾン結晶粒子の涙液への溶解性が低いのでバイオアベィラビリティにも難点がある。一般に、種々の界面活性剤及びこれと同様の作用を持つ添加剤による水に難溶性の薬物の可溶化が行われている。しかし、市販の点眼剤に医薬品添加物として使用されているこれらの添加剤は、安全性の点から可溶化能の比較的弱いものに限られている。それらが通常医薬品添加物として使用されている添加量では、フルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾールのような水に難溶性の薬物を製剤として十分な量を可溶化することは難しい。以上のことから、フルォロメトロンをジメチル一 yS—シクロデキストリンに包接させてフルォロメトロンの水溶性を増大させる方法（特開昭 5 9 - 1 3 0 9 0 0 ) 及び酪酸ク口ベタゾンをヘプ夕キス（2 , 6—ジ一 0—メチル）一^一シクロデキストリンに包接させて酪酸クロべ夕ゾンの水溶性を増大させる方法（特開昭 6 1 - 1 2 9 1 1 5 ) が提案されているが、実用化には至っていない。

一方、水に難溶性の薬物の眼用投与賦形剤に関する先行技術としては、薬物、油、リン脂質及び界面活性剤からなる 0/Wェマルジョン組成物が開示されている（特開平 5— 1 8 6 3 3 3、 WO 9 4 0 5 2 9 8 ) 。発明の開示

本発明は、従来の水に難溶性の薬物の水への可溶化技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、フルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾールの涙液に対する溶解性に優れた新規な点眼用組成物を提供することにある。本発明者等は上記の目的を達成するために鋭意研究した結果、フルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾ一ルより選ばれた

1種の薬物、リン脂質、流動パラフィン及び水を含有する OZWェマルジヨン組成物が涙液に対するフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾールの溶解性を著しく向上させることを見い出し、本発明を完成した。すなわち本発明はフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾールより選ばれた 1種の薬物、リン脂質、流動パラフィン及び水を含有する OZWェマルジヨン組成物である。本発明の組成物は、それらの成分の配合比を適宜変えることによって、涙液へのフルォロメトロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸クロベタゾール溶解性を調整することができる。本発明のフルォ口メトロン、酪酸クロべタゾン又はプロピオン酸クロベタゾ一ル含有 OZWェマルジョン組成物は、点眼剤として外眼部及び前眼部の炎症疾患、例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎及び術後炎症などの疾患の治療に有効に適用することができる。図面の簡単な説明

図 1は、白色家兎におけるフルォロメトロン（F L M) ェマルジヨン点眼剤及び F LM懸濁製剤点眼後の結膜中 F LM濃度を示すグラフである。（平均値土 S. D. n = 3〜4)

図 2は、白色家兎における酪酸クロべタゾン（CB) ェマルジヨン点眼剤及び C B懸濁製剤点眼後の角膜中 C B濃度を示すグラフである。（平均値土 S . D . n= 4) 発明を実施するための最良の形態

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の点眼用 0/Wェマルジョン組成物は、好ましくは下記の成分 A〜Dを含有する。

A. 0.00 1〜0.05 % (w/v) のフルォロメトロン、酪酸クロベタゾン及びプロピオン酸ク口ベタゾールより選ばれた 1種の薬物、

B. A 1重量部に対して、 5〜 240重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対して 0.5〜80重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 25% (w/v) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

本発明の第 1の実施態様の点眼用 O/Wェマルジョン組成物は、好ましくは下記の成分 A〜Dを含有する。

A. 0.00 1〜0.05% (w/v) 、好ましくは 0.005〜0.05% (w/v) のフノレオロメトロン、

B. A 1重量部に対して、 1 0〜 240重量部、好ましくは 20〜 1 00重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対して 0.5〜20重量部、好ましくは 3〜20重量部で、且つ、 O/Wェマルジヨン中の濃度が 25 % (w/v) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

本発明の第 2の実施態様の点眼用 OZWェマルジョン組成物は、好ましくは下記の成分 A〜Dを含有する。

A. 0.00 1〜0.05% (w/v) 、好ましくは 0.006〜0.05% (w v) の酪酸ク口ベタゾン、

B. A 1重量部に対して、 5〜85重量部、好ましくは 1 0〜25重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対して 0.5〜80重量部、好ましくは 5〜80重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 25 % (w/v) 以下である流動バラフィン、及び

D. 適量の水

本発明の第 3の実施態様の点眼用 0/Wェマルジョン組成物は、好ましくは下記の成分 A〜Dを含有する。

A. 0.00 1〜0.05% (w/v) 、好ましくは 0.0 1〜0.05% (w/v) のプロピオン酸クロベタゾール、

B. A 1重量部に対して、 5〜85重量部、好ましくは 5〜1 0重量部のリン脂質、

C， B 1重量部に対して 0.5〜 80重量部、好ましくは 1 0〜 80重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 25% (w/v) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

本発明の点眼用 OZWェマルジヨン組成物は、等張化剤及び又は防腐剤を含有していてもよい。さらにまた、安定化剤として、トコフヱロール及びその誘導体、アミノ酸、クェン酸、 EDT A及びその薬学的に許容される塩より選ばれた少なくとも一種を含有していてもよい。本発明の点眼用 0/Wェマルジヨン組成物（以下、ェマルジヨンと略す）の薬物はフルォロメトロン（以下、 FLMと略す）、酪酸クロべタゾン（以下、 CB と略す）及びプロピオン酸クロベタゾール（以下、 CPと略す）より選ばれた 1 種で、その濃度は通常 0.00 1 ~ 0.05 %(wZv)である。薬物の濃度を 0.05 % (w/v) より高くしても、得られるェマルジヨンの涙液へのこれらの薬物の溶解濃度は向上しない。また薬物の濃度が 0.00 1 (w/v) より低い場合、涙液に溶解した薬物濃度が低くなるので好ましくない。また、組成物中の薬物濃度の好ましい範囲は、配合する薬物によって異なる。

薬物として FLMを配合する場合、その組成物中の濃度は 0.005〜0.05% (w/v) が好ましい。この範囲では、涙液への FLMの溶解濃度が特に高いェマルジョンが得られる。

薬物として CBを配合する場合、その組成物中の濃度は、 0.006〜0.05% (w/v) が好ましい。この範囲では、涙液への CBの溶解濃度が特に高いエマルジョンが得られる。

薬物として C Pを配合する場合、その組成物中の濃度は 0.0 1〜0.05 % (w /v) 力好ましい。この範囲では、涙液への CPの溶解濃度が特に高いェマルジョンが得られる。本発明に用いる「リン脂質」に特に制限はないが、例えば卵黄レシチン、大豆レシチン及びこれらレシチンのリゾ体もしくは水素添加物、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジセチルホスフェート、スフインゴミエリン、合成リン脂質であるジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンもしくはジステアロイルホスファチジルコリン及びこれらリン脂質の混合物を挙げることができる。

これらのリン脂質は、例えばコートソーム（登録商標） NC- 1 O S (高純度卵黄レシチン、日本油脂（株））、精製卵黄レシチン（旭化成（株））、卵黄レシチン PL— 1 00 H、同 PL— l 00 E、同 PL— l 00 LE、同 PC— 98 N (キューピー（株））、粉末卵黄レシチン（水素添加精製卵黄レシチン） R— 27、同 R— 20、同 R— 5 (旭化成（株））、コートソ一ム（登録商標） NC -2 1 (高純度水素添加大豆レシチン、日本油脂（株））、卵黄レシチン LP L 一 20及びスフィンゴリピッド CB— 1 (キューピー（株））等の商品名で販売されており容易に入手できる。

本発明のェマルジョンにおけるリン脂質の使用量は、配合する薬物に応じてその好ましい範囲が異なる。

薬物として FLMを配合する場合のリン脂質の使用量は、通常 FLM1重量部に対して好ましくは 1 0〜2 4 0重量部、さらに好ましくは 2 0〜1 0 0重量部であり、最も好ましくは 2 5〜7 5重量部である。リン脂質の使用量が F L M 1 重量部に対して 2 4 0重量部以下の範囲では、涙液への F L Mの溶解濃度が特に高いェマルジヨンが得られる。リン脂質の使用量が F L M 1重量部に対して 1 0 重量部未満では、ェマルジヨン中に F L M結晶が析出し易く、さらに目的の F L M濃度を有するェマルジョンを調製するのが困難なので好ましくない。また、リン脂質の使用量が F L M 1重量部に対して 2 4 0重量部を越えると、涙液への F L Mの溶解濃度が低下するので好ましくない。

薬物として C Bを配合する場合のリン脂質の使用量は、通常 C B 1重量部に対して好ましくは 5〜8 5重量部、さらに好ましくは 1 0〜2 5重量部である。リン脂質の使用量が C B 1重量部に対して 1 0〜 2 5重量部の範囲では、涙液への C Bの溶解濃度力《特に高いェマルジョンが得られる。リン脂質の使用量が C B 1 重量部に対して 5重量部未満では、ェマルジヨン中に C B結晶が析出し易く、さらに目的の C B濃度を有するェマルジョンを調製するのが困難なので好ましくない。また、リン脂質の使用量が C B 1重量部に対して 8 5重量部を越えると、涙液への C Bの溶解濃度が低下するので好ましくない。

薬物として C Pを配合する場合のリン脂質の使用量は、通常 C P 1重量部に対して好ましくは 5〜8 5重量部、さらに好ましくは 5〜1 0重量部である。リン脂質の使用量が C P 1重量部に対して 5〜1 0重量部の範囲では、涙液への C P の溶解濃度力く特に高いェマルジョンが得られる。リン脂質の使用量が C P 1重量部に対して 5重量部未満では、ェマルジヨン中に C P結晶が析出し易く、さらに目的の C P濃度を有するェマルジョンを調製するのが困難なので好ましくない。また、リン脂質の使用量が C P 1重量部に対して 8 5重量部を越えると、涙液への C Pの溶解濃度が低下するので好ましくない。

さらに、これらのリン脂質に乳化補助剤を添加してもよい。乳化補助剤としては、例えば、ホスファチジン酸、コレステロール等のステロール類、ステアリルァミン等の脂肪族ァミン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノ一ル酸、ォレイン酸等の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸もしくはこれらの薬学的に許容し得る塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）等を例示できる。これら乳化補助剤の使用量は、通常リン脂質 1重量部に対して、 0.2重量部以下で使用される。本発明に用いる「流動パラフィン」に特に制限は無いが、日本薬局方記載の軽質流動パラフィン（比重（2 0 / 20°C) 0.8 3 0〜0.8 7 0、動粘度 3 7 c s t (37.8 °C)未満）及び流動パラフィン（比重（ 2 0 / 2 0 °C) 0.8 6 0〜0.8 90、動粘度 3 7 c s t ( 37.8 °C) 以上）等を例示できる。このような流動パラフィンは、例えば三光化学工業（株）から軽質流動パラフィン No. 7 0_S、流動パラフィン No. 1 5 0— S、同 No. 2 6 0— S、同 No. 3 50— Sという商品名で販売されており容易に入手できる。

本発明において、流動パラフィンの使用量は、配合する薬物に応じてその範囲が異なる。

薬物として FLMを配合する場合の流動パラフィンの使用量は、リン脂質 1重量部に対して好ましくは 0.5〜2 0重量部、さらに好ましくは 3〜 2 0重量部、最も好ましくは 4〜1 5重量部であり、且つ、ェマルジヨン中の流動パラフィンの濃度は 25% (wZv) 以下であることが好ましい。 FLM配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対し 0.5重量部以上の範囲では、涙液への FLMの溶解濃度が特に高いェマルジヨンが得られる。同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 0.5重量部未満では、ェマルジョン中のリン脂質が酸化を受けやすく、ェマルジョンの安定性が低いので好ましくない。また、同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 2 0重量部を超えると乳化系が崩壊し易くなり、ェマルジヨンが不安定になるので好ましくない。さらにまたェマルジョン中の流動パラフィンの濃度が 2 5 %以上になるとェマルジヨンがクリーム状になり、点眼時の使用感が悪くなるので好ましくない。

薬物として CBを配合する場合の流動パラフィンの使用量は、リン脂質 1重量部に対して好ましくは 0.5〜8 0重量部、さらに好ましくは 5〜8 0重量部であり、且つ、ェマルジヨン中の流動パラフィンの濃度は 2 5 % (w/v) 以下であることが好ましい。 CB配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対し 5重量部以上の範囲では、涙液への C Bの溶解濃度が特に高いェマルジヨンが得られる。同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 0. 5重量部未満では、ェマルジョン中のリン脂質が酸化を受けやすく、ェマルジョンの安定性が低いので好ましくない。また、同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 8 0重量部を超えると乳化系が崩壊し易くなり、ェマルジョンが不安定になるので好ましくない。さらにまたェマルジョン中の流動パラフィンの濃度が 2 5 %以上になるとェマルジヨンがクリーム状になり、点眼時の使用感が悪くなるので好ましくない。

薬物として C Pを配合する場合の流動パラフィンの使用量は、リン脂質 1重量部に対して好ましくは 0. 5〜8 0重量部、さらに好ましくは 1 0〜8 0重量部であり、且つ、ェマルジヨン中の流動パラフィンの濃度は 2 5 % (w/ v ) 以下であること力《好ましい。 C P配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対し 1 0重量部以上の範囲では、涙液への C Pの溶解濃度が特に高いェマルジョン力、'得られる。同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 0. 5重量部未満では、ェマルジョン中のリン脂質が酸化を受けやすく、ェマルジョンの安定性が低いので好ましくない。また、同配合時の流動パラフィンの使用量がリン脂質 1重量部に対して 8 0重量部をこえると乳化系が崩壊し易くなり、ェマルジヨンが不安定になるので好ましくない。さらにまたェマルジヨン中の流動パラフィンの濃度が 2 5 %以上になるとェマルジヨンがクリーム状になり、点眼時の使用感が悪くなるので好ましくない。本発明のェマルジヨンを調製するにあたって、キシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン等の等張化剤、水酸化ナトリウム、塩酸等の p H調整剤、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等のパラベン類、又はクロロブ夕ノール等の防腐剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の增粘剤等を本発明の効果を損なわない範囲において、本発明の必須成分である水、流動パラフィンもしくはリン脂質に添加しても良い。

また、アミノ酸、クェン酸、 E D T A (エチレンジァミン四酢酸）及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフエロール及びその誘導体、ゼラチン等の安定化剤より選ばれた少なくとも一種を本発明の効果を損なわない範囲において、本発明の必須成分である水、流動パラフィンもしくはリン脂質に添加しても良い。本発明で用いられるァミノ酸としては、ヒスチジン及びその薬学的に許容される塩（例えば塩酸塩等）、メチォニン、フヱニルァラニン、セリン等を例示でき。

本発明で用いられるクェン酸の薬学的に許容される塩として、クェン酸のナトリゥム塩、力リウム塩等が例示できる。

本発明で用いられる E D T Aの薬学的に許容される塩として、ェデト酸ナトリゥム、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム四水塩及びェデト酸カルシゥムニナトリゥム等が例示できる。

本発明で用いられるトコフヱロールの誘導体として、酢酸トコフヱロール、二コチン酸トコフヱロール及びコハク酸トコフヱロール等が例示できる。本発明のェマルジヨンはメンブランによるろ過滅菌、間欠滅菌法等による滅菌処理を施すことができる。

本発明のェマルジョンを長期にわたり保存するために、ェマルジョンを点眼瓶に充填し、これを脱酸素剤（例えば、エージレス（登録商標）、三菱瓦斯化学 (株））とともにポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装しても良い。

本発明のェマルジヨンは通常 p H 4. 5〜 8. 5で調製される力眼刺激性の点より p H 6. 0〜8. 0が好ましい。

次に、本発明のェマルジヨンの製造法を説明する。種々の公知の方法が利用可能であるが、例えば、卵黄レシチン及び所望によりホスファチジルエタノールァミン等のリン脂質及びォレィン酸等の乳化捕助剤と F L M、 C B及び C Pより選ばれた 1種の薬物をへキサン、ェタノ一ル等の適当な有機溶媒中に攪拌溶解後、溶媒を減圧留去して、脂質の薄膜を調製する。これに流動パラフィンと水を添加し、激しく振盪撹拌し予備乳化を行う。この液を通常用いられる乳化機で乳化する。乳化が終了した液に防腐剤、安定化剤等を添加後、 HC 1又は NaOHで目的の pHに調整し、本発明の FLM、 CB又は CP含有 O/Wェマルジヨンを得ることができる。更にこのェマルジヨンを点眼瓶に充塡後、滅菌し、本発明の点眼剤とする。

以下に実施例及び実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。実施例

点眼された薬物は、涙液のターンノーバー等により主な吸収部位である眼表面より素早く排泄されるので、涙液に対する FLM、 CB及び CPの溶解性評価には、短時間で涙液に溶解した FLM、 CB及び CP量を測定できる評価法が必要である。 FLM、 CB及び C Pの溶解性の評価は次のように行った。

涙液の代用とした人工涙液には、生化学的な試験に通常用いられている P B S (組成： NaC l 0.8 % (w/v) , KC 1 0.02 % (w/ v) 、 N a ₂ H P0₄ 0.1 1 5% (w/v) . KH₂ PO4 0.02% (w/v) , pH7.4) を用いた。この PBSを 1 5 mLのふた付き試験管に入れ、 36°Cの恒温槽中で定温に保持した。次に所定量のェマルジヨンを先の PBSに添加し、室温で 30 秒間緩やかに反転振とうを行った。なお、ェマルジヨンと P B Sの添加量は次のよつにィ了った。希釈倍率本発明の FLM含有ェマルジヨン（mL) PBS (mL)

5 1. 0 4. 0

1 0 0. 5 4. 5

2 1 0. 2 4. 0

5 1 0. 1 5. 0 希釈倍率本発明の CB又は CP含有ェマルジヨン（mL) PBS (mL) 2 1 0. 25 5. 0

4 1 0. 25 1 0. 0

1 0 1 0_. 1 ― _ 1 0. 0

このェマルジヨンを添加した PBS 0.4 mLを限外ろ過キット（ミリポア製ウルトラフリー C 3 LTK) に素早く分注（PBSにェマルジヨンを添加してから 3 分以内）し、遠心分離器 (MS- 1 50、（株）トミー精ェ）で、 FLM、 CB 又は CPが溶解している PBSとェマルジヨンを分離（8500 r pm、 5分）した。分離した PBS中の FLM、 CB及び CPは HPLCを用いて定量し、 PBS (人工涙液）に溶解している FLM、 CB及び CPの濃度（FLM溶解濃度、 CB溶解濃度及び CP溶解濃度）を求めた。実施例 1

卵黄レシチン（コートソーム（登録商標） C- 1 0 S、ホスファチジルコリン 95%、日本油脂（株）、以下、 E PCと略す）と精製卵黄レシチン（ホスファチジルコリン 70%、ホスファチジルエタノールアミン 20%、旭ィ匕成（株）、以下、 PYLと略す）を重量比 7対 3の割合でへキサンエタノ一ル（1 0/1

(v/v) ) 混合液に溶解した。別に FLMをエタノールに溶解し、先のリン脂質溶液と混合した後、エバポレーター、続いて真空ポンプにより溶媒を留去し FLMを含むリン脂質薄膜を形成させた。このリン脂質薄膜に流動パラフィン

(No. 260 -S 三光化学工業（株））と 2%グリセリン水溶液を加え、激しく振盪撹拌し予備乳化を行った。この予備乳化液にさらに 2%グリセリン水溶液を加え 1 0 OmLとした後、マイクロフリーダイザ一（Microfluidics社製： M- 1 1 0 EH) を用いて、 7 50 k g/cm² の加圧下で 30回通過させ乳化した。乳化が終了した液に 1 NN aOHを添加し、 pHを 6.5〜7.5に調整し、 F LMを含有する本発明のェマルジョンを得た。

表— 1には、 FLMを含有する本発明のェマルジヨン（以下、 FLMェマルジヨンと略す）の処方と、これらもしくは比較例として市販の FLM懸濁製剤（フルメトロン（登録商標） 0.1及び 0.0 2、参天製薬（株））を PBSで希釈した場合の F L M溶解濃度を示した。

FLMェマルジヨンは、 PBSの希釈倍率に関わらず、 FLM溶解濃度が非常に高いことを示した。この結果より、 FLM、リン脂質、流動パラフィン及び水より成る本発明のェマルジヨンは、人工涙液に対する FLM溶解性に優れている c なお、以後の FLM溶解性は FLMェマルジヨンの希釈を 5 1倍で検討した。表一 1 処方リン脂質流動パラフィン FLM濃度

¾(w/v) ¾(w/v) ¾(w/v)

1 0.35 3.5 0.02 11.84 6.92 4.24 2.64

2 0.75 7.5 0.02 14.92 10.86 5.73 3.19

3 1.50 15.0 0.02 8.78 6.20 4.82 2.64

4 懸濁製剤 (フルメトロン 0.02) 0.02 2.18 2.02 1.42 0.73

5 懸濁製剤（フルメト0ン 0.1) 0.10 2.73 2.37 1.94 1.54 溶解試験： FLMェマルジョンを PBSで 5〜5 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL= 7 : 3 (重量比）実施例 2

処方 1の FLMの濃度を 0.0 0 1〜0.0 6 % (w/v) に種々変化させ、以下実施例 1と同様にして、 FLMェマルジヨンを得た。表一 2には、 FLMェマルジョンの処方と、これらもしくは比較例として市販の懸濁製剤を PBSで 5 1倍希釈した場合の F L M溶解濃度を示した。

F LMェマルジョン中の F LM濃度に依存して F LM溶解濃度が増加するが、 0.0 5% (w/v) より高くなると FLM溶解濃度はこれ以上増加しなかった。よって、 FLMェマルジヨン中の FLM濃度は 0.0 5 % (w/v) 以下が好ましい。表一 2 処方リン脂質流動パラフィン FLM濃度 FLM溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v) ^g/ml

6 0.04 0.4 0.001 0.09

7 0.08 0.8 0.002 0.27

8 0.16 1.6 0.004 0.60

9 0.21 2.1 0.005 0.80

10 0.42 4.2 0.01 1.51

11 0.84 8.4 0.02 3.19

12 1.19 12.0 0.03 3.90

13 1.44 14.4 0.04 4.42

14 2.00 20.0 0.05 4.87

15 2.20 22.0 0.06 4.88

16 2.40 24.0 0.06 4.76

4 懸濁製剤（フル nン 0.02) 0.02 0.73

5 懸濁製剤 (フルメトロン 0.1) 0.10 1.54 溶解試験： FLMェマルジヨンを PBSで 5 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL= 7 : 3 (重量比）実施例 3

FLM、リン脂質及び流動パラフィンの濃度を種々変化させ、以下実施例 1と同様にして、 FLMェマルジヨンを得た。表一 3には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 5 1倍希釈した場合の FLM溶解濃度を示した。

F L M溶解性は F L Mェマルジョン中の F L M濃度、リン脂質と F L Mの重量比及び流動パラフィンとリン脂質の重量比に依存することが示された。特に、

A. 0.0 0 5〜0.0 5% (wZv) のフルォロメトロン

B. A 1重量部に対して、 1 0〜 2 4 0重量部のリン脂質

C. B 1重量部に対して、 0.5〜2 0重量部の流動パラフィン

を含有する F LMェマルジョンが F LM溶解性に優れている。表一 3 処方リン脂質流動パラフィン FLM濃度 Lip/FLM i¾パラ/ Up FLM溶解濃度 % (w/v) % (w/v) % (w/v) g/ml

17 0.05 0.25 0.005 10 5 0.59

18 0.05 0.84 0.005 10 16.8 0.63

19 0.10 0.50 0.005 20 5 0.70

20 0.10 2.00 0.005 20 20 0.61

21 0.13 0.50 0.005 25 4 0.71

22 0.13 1.88 0.005 25 15 0.72

23 0.15 0.38 0.005 30 2.5 0.60

24 0.15 3.00 0.005 30 20 0.67

25 0.20 0.20 0.005 40 1 0.62

26 0.20 0.60 0.005 40 3 0.73

27 0.20 0.80 0.005 40 4 0.73

28 0.20 3.00 0.005 40 15 0.72

29 0.25 2.50 0.005 50 10 0.79

30 0.38 0.19 0.005 75 0.5 0.63

31 0.38 0.94 0.005 75 2.5 0.74

32 0.38 1.50 0.005 75 4 0.71

33 0.38 7.50 0.005 75 20 0.72

34 0.50 1.50 0.005 100 3 0.72

35 0.50 2.50 0.005 100 5 0.73

36 0.50 10.00 0.005 100 20 0.61

37 0.75 11.25 0.005 150 15 0.60

38 1.00 0.50 0.005 200 0.5 0.63

39 1.00 10.00 0.005 200 10 0.62

40 1.10 1.10 0.005 220 1 0.63

41 1.10 5.60 0.005 220 5 0.61

42 1.20 3.00 0.005 240 2.5 0.60 丄 6 ·ΐ ΐ OS SO 0 0 6 OS 6 XL

18 C 9 21 07 0 0 UU 6 UU 6 ϋΖι

8S ν OF U U υυ i υυ 6 y

S OF U U UU υι UU on

6

ρ .

IS 6 S 6 07 U 0 UU UU 6

C9 Τ οτ οε SO 0 00 ST OS I 99 ε6 ε 9 oc SO 0 OS L OS I S9

19 ε ΟΖ 7

6 0 U UU bo ρ»

ho I

19 7 91 92 SO 0 i 81 S2 1 S9

01 sz SO 0 09 21 S2 ΐ 29

19 ε 02 02 SO 0 00 0ό 00 ΐ 19 ί\ ΟΤ OS SO 0 00 Οΐ 00 1 09

80 'Ζ ε 02 90 ·0 οο 'ε 00 ·ΐ 69

S9 ·ε 02 01 S0 "0 00 ΌΤ 09 ·0 89

16 1 ε 01 SO 0 09 ΐ 09 0 Α9

9L 6 Οό 6F 20 0 08 9ι 8 0 9S *

U ο πτ OF 6ϋ U U9 61 FtJ U

2U 67 Οό V 78 0 S τ»

92 6 c 6F όθ 0 OS 6 F8 0 £5

ヮ

LL 1 6 6V Ζυ U 01 6 FW 0 2S π Ο 6 Ul UUl όυ U UU Uo U0 6 IS β r "τ p Λ *Π

UUl υυ υι UU 6 O τ ·ρ Λ UΤ

31 0 l Ua 6U U υυ υι UU 1 D ου b Λ "Π υυ a Οϊ,

Ul υ Ο

An "Τ Ul U L ou υ UU 6 U2 U LV y υ UU ho 1 dv s ·0 9 '2 092 900 ·0 ει *8 S

OS "0 92 ·0 002 500 '0 9Ζ ·0 00 ·ΐ

25 Ό U '0 9丄 900 ·0 60 ·0 88 ·0

9 ΐ

L8lZ0/96df/lDd Z88S0/.6 OAV 72 2.50 7.50 0.05 50 3 4.29

73 2.50 10.00 0.05 50 4 4.44

74 2.50 25.00 0.05 50 10 3.94

75 3.75 1.88 0.05 75 0.5 2.63

76 3.75 9.38 0.05 75 2.5 3.96

77 3.75 15.00 0.05 75 4 4.09

78 5.00 15.00 0.05 100 3 4.04

79 5.00 25.00 0.05 100 5 3.27

80 7.50 18.75 0.05 150 2.5 2.84

81 10.00 25.00 0.05 200 2.5 1.99

82 3.75 0.94 0.05 75 0.25 1.77

83 4.25 1.06 0.05 85 0.25 1.41 溶解試験： FLMェマルジヨンを PBSで 5 1倍希釈

リン脂質： EPC： PYL=7 ： 3 (重量比）

L i pZFLM：リン脂質（^(W/V^ZFLM (%(W/V))

流パラ ZL i p ：流動パラフィン（％(W/V))Zリン脂質（％(W/V)) 実施例 4

処方 5 0の流動バラフィンを表— 4に示した流動バラフィン処方に代え、以下実施例 1と同様にして、 FLMェマルジヨンを得た。表一 4には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 5 1倍希釈した場合の F L M溶解濃度を示した。流動パラフィンの比重及び粘度を変えた FLMェマルジヨンはいずれも FLM 溶解性に優れている。表一 4

溶解試験： FLMェマルジヨンを PB Sで 5 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL=7 : 3 (重量比）

流動ノラフィン：

軽質流動パラフィン No.70- S (動粘度 14. lOcst (37.8°C) 、

比重（20/20°C) 0.841 、三光化学工業（株））

流動パラフィン No.150-S (動粘度 28. OOcst (37.8。C) 、

比重（20 20°C) 0.854、三光化学工業（株））

流動パラフィン NO.260-S (動粘度 56.50cst (37.8°C) 、

比重（20 20°0 0.861 、三光化学工業（株））

流動パラフィン 0.350-5(動粘度77.00じ51 (37.8°C) 、

比重（20ノ 20°C) 0.876、三光化学工業（株））

実施例 5

処方 1 1のリン脂質を表— 5に示したリン脂質及び乳化捕助剤処方に代え、以下実施例 1と同様にして、 F LMェマルジョンを得た。表— 5には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 5 1倍希釈した場合の F L M溶解濃度を示した。種々の乳化捕助剤を添加した F L Mェマルジヨンは、ずれも F L M溶解性に優れている。

表一 5 処方リン脂質及び乳化補助剤処方流動パラフィン FLM濃度 FLM溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v)

87 EPC(0.84) 8.4 0.02 2.25

88 PYL(0.84) 8.4 0, 02 3.21

89 BPC(0.59)， PYL(0.25), PCS(0.08) 8.4 0.02 3.19

90 EPC(0.59)， PYL(0.25), PCEH(0.08) 8.4 0.02 2.67

91 EPCC0.59)， PYL(0.25), MC(0.08) 8.4 0.02 3.12

92 EPCC0.59), PYL(0.25)， MA(0.08) 8.4 0.02 3.00

93 EPC(0.59), PYL(0.25), MGL(0.08) 8.4 0.02 3.07

94 EPCC0.59)， PYL(0.25), 0A(0.04) 8.4 0.02 2.98

95 EPC(0.59)， PYL(0.25)， choKO.08) 8.4 0.02 3.18

96 EPCC0.59)， PYL(0.25), PLA(0.08) 8.4 0.02 2.17 溶解試験： F LMェマルジヨンを P B Sで 5 1倍希釈

リン脂質及び乳化補助剤処方：

PCS ：大豆レシチン（ホスファチジルコリン 9 7 %、日本精化（株)） PC EH：水素添加卵黄ホスファチジルコリン（日本精化（株)） MC ：ジパルミトイルホスファチジルコリン（MC6060、日本油脂（株）） MA：ジパルミトイルホスファチジン酸（MA6060、日本油脂（株)） MGL ：ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（MGLS6060、

日本油脂（株））

OA：ォレイン酸

c h o 1 ：コレステロ一ノレ

PLA：パルミチン酸実施例 6

処方 1 1のリン脂質に酢酸 α—トコフヱロールを混合し、以下実施例 1と同様にして、 FLMェマルジヨンを得た。別に、処方 1 1の流動パラフィンに酢酸 α 一トコフヱロールを混合し、以下実施例 1と同様にして、 FLMェマルジヨンを得た。

表一 6には、それぞれの製剤処方とこれらを PB Sで 5 1倍希釈した場合の FLM溶解濃度を示した。

酢酸 α—トコフヱロールを異なる方法で添加した FLMェマルジヨンのいずれも F L Μ溶解性に優れている。表一 6

処方リン脂質処方油分処方 FLM濃度 FLM溶解濃度

% (w/v) % (w/v) zg/ml

97 EPC(0.59), PYL(0.25), 流パラ（8.40) 0.02 3.15

toc(0.04)

98 EPC(0.59)， PYL(0.25) 流パラ（8.40), 0.02 2.63

toc(0.084) 溶解試験： ? 1^ェマルジョンを？83で5 1倍希釈

流パラ：流動パラフィン

t o e :酢酸な一トコフエロール実施例 7

0.5 % (w/v) クロロブ夕ノール、 0.1 % (w/v) ヒスチジン及び 0.04 % (w/v) クェン酸を含む 2 %グリセリン水溶液（pH6.0) に処方 1 1の

>

FLMェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を HC 1で pH 6.0に調整後、孔径 0.4 5〃mのメンブランでろ過し上記添加剤を含む F LMェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。さらに、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱瓦斯化学（株））をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネ一ト袋にピロ一包装した。実施例 8

0.0 5 2 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸メチル、 0.0 2 8 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル、 0.0 1 % (w/v) EDTA - 2 N aを含む 2 %グリセリン水溶液（ p H 7.0 ) に処方 1 1の F L Mェマルジョンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を NaOHで pH7.0に調整後、孔径 0.4 5 〃mのメンブランでろ過し上記添加剤を含む FLMェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。実施例 9

実施例 1記載のェマルジヨン調製法において FLMを CBに代えて、 CBを含有する本発明のェマルジヨンを得た。表— 7には、 CBを含有する本発明のエマルジョン（以下、 CBェマルジヨンと略す）の処方と、これらもしくは比較例として市販の CB懸濁製剤（CLOBURATE (登録商標）、 0.1 % (w/v) CB、 Cu s i (UK) L t d) を PBSで希釈した場合の CB溶解濃度を示した。

CBェマルジヨンは、 PBSの希釈倍率に関わらず、 CB溶解濃度が非常に高いことを示した。この結果より、 CB、リン脂質、流動パラフィン及び水より成る本発明のェマルジヨンは、人工涙液に対する CB溶解性に優れている。なお、以後の CB溶解性は CBェマルジヨンの希釈を 4 1倍で検討した。表一 7 処方リン脂質流動パラフィン CB濃度 CB溶解濃度：

% (w/v) % (w/v) % (w/v) 21倍希釈 41倍希釈 101倍希釈

99 0.30 24.00 0.01 0.41 0.35 0.30

100 0.20 9.00 0.02 1.08 0.87 0.68

101 0.40 18.00 0.02 0.61 0.46 0.32

102 0.90 25.00 0.03 0.33 0.22 0.12

103 懸濁製剤 0.1 0.24 0.17 0.09 溶解試験：〇8ェマルジョンを？85で2 1〜1 0 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL= 7 : 3 (重量比）

懸濁製剤： CLOBURATE (登録商標）

(CB懸濁点眼液、 0.1 % (w/v) CB、 Cu s i (UK)L t d)

実施例 1 0

CBの濃度を 0.0 0 0 8〜0.1 % (w/v) に種々変化させ、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。表一 7には、 CBェマルジヨンの処方と、これらもしくは比較例として懸濁製剤を P B Sで 4 1倍希釈した場合の C B溶解濃度を示した。 CBェマルジヨン中の CB濃度に依存して CB溶解濃度が増加するが、 0.0 5 % (w/v) より高くなると CB溶解濃度はこれ以上増加しなかった。よって、 CBェマルジヨン中の CB濃度は 0.0 5% (w/v) 以下が好ましい。表一 8 処方リン脂質流動パラフィン CB濃度 CB溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v) /g/ml

104 0.008 0.36 0.0008 0.10

105 0.012 0.54 0.0012 0.17

106 0.025 1.13 0.0025 0.15

107 0.05 2.25 0.005 0.30

108 0.06 2.70 0.006 0.56

109 0 1丄0 4 50 001 0.68

100 0.20 9.00 0.02 0.87

110 0.50 22.50 0.05 0.98

111 0.40 4.00 0.02 0.35

112 L00 10.00 0.05 0.36

113 1.60 16.00 0.08 0.25

114 2.00 20.00 0.1 0.21

115 0.60 6.00 0.02 0.27

116 1.50 15.00 0.05 0.28

117 3.00 30.00 0.1 0.23

103 懸濁製剤 0.1 0.17 溶解試験 CBェマルジョンを PBSで 4 1倍希釈

リン脂質 EP C ： PYL= 7 ： 3 (重量比）

懸濁製剤 CLOBURATE (登録商標）

(CB懸濁点眼液、 0.1 % (w/v) CB、 C u s i (UK)L t d)

実施例 1 1

CB、リン脂質及び流動パラフィンの濃度を種々変化させ、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。表一 9には、それぞれの製剤処方とこれらを PB Sで 4 1倍希釈した場合の CB溶解濃度を示した。

C Bェマルジヨンの C B溶解性は C B濃度、リン脂質と C Bの重量比及び流動パラフィンとリン脂質の重量比に依存することが示された。特に、

A. 0.0 0 6 0.0 5 % (w/v) の酪酸クロべ夕ゾン

B. A 1重量部に対して、 1 0 2 5重量部のリン脂質

C. B 1重量部に対して、 5 8 0重量部の流動パラフィン

を含有する C Bェマルジョンが C B溶解性に優れている。表一 9 処方リン脂質流動バラフイン CB濃度 Lip/CB 流パラ/い p CB溶解濃度 % Cw/v Vノ % (w/v)ノ % (w/v) // σ /ml

118 0.0025 10 in

106 0.025 1 13 0.0025 10 45 0 15

119 0.05 4.00 0.0025 20 80 0.12

120 0.063 0.63 0.0025 25 10 0.13

121 0.03 0.30 0.003 10 10 0.15

122 0.03 1.95 0.003 10 65 0.39

123 0.06 0.60 0.003 20 10 0.19

124 0.06 2.70 0.003 20 45 0.25

125 0.06 4.80 0.003 20 80 0.23

107 0.05 2.25 0.005 10 • 45 0.30

126 0.05 4.00 0.005 10 80 0.29

127 0.10 1.00 0.005 20 10 0.21

128 0.15 1.50 0.005 30 10 0.23

129 0.15 6.75 0.005 30 45 0.23

130 0.20 9.00 0.005 40 45 0.14

131 0.03 2.40 0.006 5 80 0.51

108 0.06 2.70 0.006 10 45 0.56 0.06 4.80 0.006 10 80 0.34

0.09 0.45 0.006 15 5 0.34

0.15 12.00 0.006 25 80 0.23

0.05 4.00 0.01 5 80 0.58

0.10 4.50 0.01 10 45 0.68

0.10 8.00 0.01 10 80 0.72

0.20 2.00 0.01 20 10 0.25

0.20 5.00 0.01 20 25 0.35

0.20 16.00 0.01 20 80 0.39

0.30 0.75 0.01 30 2.5 0.11

0.30 1.50 0.01 30 5 0.20

0.30 24.00 0.01 30 80 0.35

0.35 24.50 0.01 35 70 0.34

0.40 0.20 0.01 40 0.5 0.25

0.40 2.00 0.01 40 5 0.28

0.40 24.00 0.01 40 60 0.30

0.45 24.75 0.01 45 55 0.22

0.10 5.5 0.02 5 55 0.99

0.20 9.00 0.02 10 45 0.87

0.30 3.00 0.02 15 10 0.51

0.30 24.00 0.02 15 80 0.48

0.40 4.00 0.02 20 10 0.35

0.40 6.00 0.02 20 15 0.48

0.40 18.00 0.02 20 45 0.46

0.40 20.00 0.02 20 50 0.56

0.40 24.00 0.02 20 60 0.72

0.50 25.00 0.02 25 50 0.63

0.60 6.00 0.02 30 10 0.27

0.60 24.00 0.02 30 40 0.33 0.70 3.50 0.02 35 5 0.24

0.70 24.50 0.02 35 35 0.26

1.00 2.50 0.02 50 2.5 0.34

1.30 25.00 0.02 65 19 0.20

1.70 0.85 0.02 85 0.5 0.36

1.70 4.25 0.02 85 2.5 0.20

0.15 9.75 0.03 5 65 0.97

0.30 19.50 0.03 10 65 1.01

0.30 24.00 0.03 10 80 1.00

0.45 24.75 0.03 15 55 0.85

0.60 15.00 0.03 20 25 0.56

0.60 24.60 0.03 20 41 0.70

0.75 22.50 0.03 25 30 0.33

0.90 25.00 0.03 30 28 0.22

1.05 0.53 0.03 35 0.5 0.25

0.50 22.50 0.05 10 45 0.98

0.50 25.00 0.05 10 50 0.96

0.75 24.75 0.05 15 33 0.43

1.00 10.00 0.05 20 10 0.36

1.00 25.00 0.05 20 25 0.56

1.25 25.00 0.05 25 20 0.34

1.50 15.00 0.05 30 10 0.28

2.00 10.00 0.05 40 5 0.26

3.00 7.50 0.05 60 2.5 0.21

3.00 15.00 0.05 60 5 0.18 溶解試験： CBェマルジヨンを PB Sで 4 1倍希釈

リン脂質： E PC : PYL= 7 ： 3 (重量比）

L i p/CB ：リン脂質（^(W/V^/CB (%(W/V))

流パラ/ L i p ：流動パラフィン（^(W/V))/ リン脂質（％(W/V)) 実施例 1 2

処方 1 0 1の流動パラフィンを表— 1 0に示した流動パラフィン処方に代え、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。表— 1 0には、それぞれの製剤処方とこれらを P B Sで 4 1倍希釈した場合の C B溶解濃度を示した。流動パラフィンの比重及び粘度を変えた CBェマルジヨンはいずれも CB溶解性に優れている。表一 1 0

溶解試験： CBェマルジヨンを PBSで 4 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL=7 : 3 (重量比）

流動パラフィン：

軽質流動パラフィン No.70-S (動粘度 14. lOcst (37.8°C)

比重（20 20°C) 0.841 、三光化学工業（株））

流動パラフィン No.260- S (動粘度 56.50cst (37.8°C) 、

比重（20/20°C) 0.861 、三光化学工業（株））

流動パラフィン No.350- S (動粘度 77.00cst (37.8°C) 、

比重（20 20°C) 0.876、三光化学工業（株））実施例 1 3

処方 1 0 0又は 1 0 1のリン脂質を表— 1 1に示したリン脂質及び乳化補助剤処方に代え、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。表ー 1 1には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 4 1倍希釈した場合の CB溶解濃度を示した。

種々の乳化補助剤を添加した C Bェマルジョンはいずれも C B溶解性に優れている。表一 1 1 処方リン脂質及び乳化補助剤処方流動パラフィン CB濃度 CB溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v) ^g/ml

178 EPCC0.2) 9.00 0.024 0.32

179 PYLC0.2) 9.00 0.023 1.06

180 EPCC0.14)， PYL(0.06), PCEH(0.02) 9.00 0.02 0.88

181 EPC(0.28)， PYL(0.12), MC(0.012) 18.00 0.02 0.38

182 EPC(0.28), PYL(0.12), MGL(0.012) 18.00 0.02 0.32

183 EPC(0.28)， PYL(0.12)， 0A(0.012) 18.00 0.02 0.36 溶解試験： C Bェマルジヨンを P B Sで 4 1倍希釈

リン脂質及び乳化捕助剤処方：

PCEH：水素添加卵黄ホスファチジルコリン（日本精化（株)）

MC ：ジパルミトイルホスファチジルコリン（MC6060、日本油脂（株)）

MGL ：ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（MGLS6060、日本油脂（株)）

OA：ォレイン酸実施例 1 4

処方 1 0 1のリン脂質に酢酸一トコフヱロールを混合し、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。別に、処方 1 0 1の流動パラフィンに酢酸 α—トコフヱロールを混合し、以下実施例 9と同様にして、 CBェマルジヨンを得た。

表— 1 2には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 4 1倍希釈した場合の CB溶解濃度を示した。

酢酸一トコフヱロールを異なる方法で添加した CBェマルジョンのいずれも CB溶解性に優れている。表一 1 2 処方リン脂質処方油分処方 CB濃度 CB溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v) /z /ml

184 EPCC0.28)， PYLC0.12)，流パラ（18.00) 0.02 0.48

toc(0.008)

185 EPC(0.28)， PYL(0.12) 流パラ（18.00)， 0.02 0.52

toc(0.08) 溶解試験：〇8ェマルジョンを？83で4 1倍

流パラ：流動パラフィン

t o e :酌酸 a―トコフェローノレ実施例 1 5

0.5 % (w/v) クロロブタノール、 0.0 1 % (w/v) EDTA - 2 Naを含む 2 %グリセリン水溶液 (pH6.0) に処方 1 0 0の CBェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を HC 1で pH6.0に調整後、孔径 0.8 ； mのメンブランでろ過し上記添加剤を含む CBェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。さらに、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱瓦斯化学（株））をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包装した。実施例 1 6

0.0 5 2 % (wZv) パラヒドロキン安息香酸メチル、 0.0 2 8 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル、 0.1 % (w/v) ポリビニルアルコール（重合度約 2 0 0 0、和光純薬工業（株））、 0.1 % (w/v)ヒスチジン及び 0.04 % (w/v) クェン酸ナトリウムを含む 2%グリセリン水溶液（pH8.0) に処方 1 0 0の C Bェマルジョンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を NaOHでpH8.0に調整後、孔径 0.8 のメンブランでろ過し上記添加剤を含む C Bェマルジョンを調製した。このェマルジョンを点眼瓶に充塡し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。さらに、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱瓦斯化学（株））をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネ一ト袋にピロ一包装した。実施例 1 7

0.0 5 2% (w/v) パラヒドロキシ安息香酸メチル、 0.0 2 8 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル、 0.1 % (w/v) ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標） 3 0、 BASF Ak t i e n g e s e l l s c ha f t) 及び 0· 0 1 % (w/v) EDTA · 2 N aを含む 2 %グリセリン水溶液（pH 7.0) に pH7.0に調整した処方 1 0 0の CBェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を孔径 0.8 zmのメンブランでろ過し上記添加剤を含む CBェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充塡し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。実施例 1 8

実施例 1記載のェマルジヨン調製法において、 FLMを CPに代えて、 CPを含有する本発明のェマルジヨンを得た。また、 0.0 5 gの CPに 2%グリセリン水溶液 (pH7.0) 5 OmLを加え、攪拌及び超音波処理（BRANSON I C 1 2 (ブランソン社製）使用）により分散懸濁後、この液を 1 Nの NaOHで PH7.0に調整し C P懸濁液を調製した。

表— 1 3には、 CPを含有する本発明のェマルジヨン（以下、 CPェマルジョンと略す）の処方と、これらもしくは比較例として上記 CP懸濁液を PBSで希釈した場合の C P溶解濃度を示した。

本発明の CPェマルジヨンは、 PBSの希釈倍率に関わらず、 CP溶解濃度が非常に高いことを示した。この結果より、 CP、リン脂質、流動パラフィン及び水より成る本発明のェマルジヨンは、人工涙液に対する CP溶解性に優れている。なお、以後の CP溶解性は CPェマルジヨンの希釈を 4 1倍で検討した。表一 1 3 処方リン脂質流動パラフィン CP濃度 CP溶解濃度：

% (w/v) % (w/v) % (w/v) 21倍希釈 41倍希釈 101倍希釈

186 0.05 2.25 0.01 2.49 1.42 0.67

187 0.10 5.50 0.02 4.73 2.86 1.54

188 0.20 10.00 0.02 1.76 1.08 0.58

189 0.50 5.00 0.05 2.03 1.65 1.09

190 0.50 25.00 0.05 2.95 2.51 1.54

191 懸濁液 0.1 0.85 0.60 0.24 溶解試験： 0?ェマルジョンを？85で2 1 1 0 1倍希釈

リン脂質： EPC ： PYL=7 ： 3 (重量比）

懸濁液： 0.1 % (W/V)CP 2 % (W/V)グリセリン、 pH7.0 実施例 1 9

CPの濃度を 0.0 0 0 8 0. 1 % (w/v) に種々変化させ、以下実施例 1 8と同様にして、 CPェマルジヨンを得た。表 1 4には、本発明の CPエマルジョンの処方と、これらもしくは比較例として懸濁液を PBSで 4 1倍希釈した場合の C P溶解濃度を示した。

本発明の C Pェマルジヨンは C P濃度に依存して溶解濃度が増加するが、 0.0 5% (w/v) より高くなると溶解濃度はこれ以上増加しなかった。よって、 CPェマルジヨン中の CP濃度は 0.0 5 % (w/v) 以下が好ましい。

表— 1 4 処方リン脂質流動パラフィン CP濃度 CP溶解濃度

% (w/v) % (w/v) % (w/v) /zg/ml

192 0.004 0.22 0.0008 0.11

193 0.0125 0.69 0.003 0.49

194 0.025 1.38 0.006 0.84

195 0.05 2.75 0.01 1.35

187 0.10 5.50 0.02 2.86

196 0.25 13.75 0.05 3.83

197 0.50 27.50 0.1 2.72

191 懸濁液 0.1 0.60 溶解試験：じェマルジョンを？83で4 1倍希釈

リン脂質： EPC ： PYL=7 ： 3 (重量比）

懸濁液： 0.1 %(W/V) C P、 2 %(W/V) グリセリン、 p H 7.0 実施例 2 0

CP、リン脂質及び流動パラフィンの濃度を種々変化させ、以下実施例 1 8と同様にして、 CPェマルジヨンを得た。表ー 1 5には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 4 1倍希釈した場合の CP溶解濃度を示した。

CPェマルジヨンの CP溶解性は CP濃度、リン脂質と CPの重量比及び流動パラフィンとリン脂質の重量比に依存することが示された。特に、

A. 0.0 1〜0.05% (w/v) のプロピオン酸クロベタゾール

B. A 1重量部に対して、 5〜 1 0重量部のリン脂質

C. B 1重量部に対して、 1 0〜8 0重量部の流動パラフィン

を含有する C Pェマルジョンが C P溶解性に優れている。表一 1 5 処方リン脂質流動パラフィン C P濃度 Lip/CP流パラ/ Lip CP溶解濃度 % (w/v) % (w/v) % (w/v) /zg/ml

198 0.05 0.25 0.01 5 5 0.83

186 0.05 2.25 0.01 5 45 1.42

195 0.05 2.75 0.01 5 55 1.35

199 0.05 4.00 0.01 5 80 1.75

200 0.1 0.05 0.01 10 0.5 0.54

201 0.1 5.50 0.01 10 55 1.34

202 0 1 8.00 0.01 10 80 1 57

203 0 3 24.00 0.01 30 80 0 57

204 24.75 0.01 45 55 Q 97

205 0.43 0.01 85 0.5 0 3

206 0 85 25.00 0.01 85 29

207 0 10 4.00 0.02 5 40 1 3

187 0 10 5.50 0.02 5 55 2.86

208 0.10 8.00 0.02 5 80 3.43

209 0.20 0.10 0.02 10 0.5 1.01

210 0.20 0.50 0.02 10 2.5 0.91

188 0.20 10.00 0.02 10 50 1.08

211 0.20 16.00 0.02 10 80 2.54

212 0.30 24.00 0.02 15 80 0.98

213 0.40 25.00 0.02 20 62.5 1.29

214 0.60 6.00 0.02 30 10 0.58

215 0.60 25.00 0.02 30 42 0.55

216 0.70 22.40 0.02 35 32 0.41

217 0.80 4.00 0.02 40 5 0.55

218 1.20 1.20 0.02 60 1 0.76

219 1.20 25.00 0.02 60 21 0.21 220 1.70 0.35 0.02 85 0.2 0.33

221 1.70 25.00 0.02 85 15 0.12

222 0.40 22.00 0.04 10 55 2.48

196 0.25 13.75 0.05 5 55 3.83

223 0.25 20.00 0.05 5 80 3.66

189 0.50 5.00 0.05 10 10 1.65

224 0.50 20.00 0.05 10 40 2.12

190 0.50 25.00 0.05 10 50 2.51

225 0.75 25.00 0.05 15 33 1.00

226 1.00 25.00 0.05 20 28 0.40

227 1.25 25.00 0.05 25 20 0.38

228 1.75 0.88 0.05 35 0.5 0.97

229 3.00 25.00 0.05 60 8.3 0.16

230 4.25 25.00 0.05 85 5.9 0.23 溶解試験： CPェマルジヨンを PBSで 4 1倍希釈

リン脂質： EPC : PYL=7 : 3 (重量比）

L i p/CP：リン脂質（％(W/V))ノ CP (%(W/V))

流パラ ZL i p ：流動パラフィン（％(W/V))Zリン脂質（％(W/V)) 実施例 2 1

処方 1 88の流動バラフィンを表一 1 6に示した流動パラフィン処方に代え、以下実施例 1 8と同様にして、 CPェマルジヨンを得た。表一 1 6には、それぞれの製剤処方とこれらを PBSで 4 1倍希釈した場合の C P溶解濃度を示した。流動パラフィンの比重及び粘度を変えた C Pェマルジョンはいずれも C P溶解性に優れている。表一 1 6

溶解試験： CPェマルジョンを PBSで 4 1倍希釈

リン脂質： EPC ： PYL = 7 : 3 (重量比）

流動パラフィン：

軽質流動パラフィン No. 70- S (動粘度 14.10cst (37.8°C)

比重 (20/20°C) 0.841 、三光化学工業

流動パラフィン No.150- S (動粘度 28.00cst (37.

比重 (20/20°C) 0.854 、三光化学工業

流動パラフィン No.260- S (動粘度 56.50cst (37.888((((

比重 (20/20°C) 0.861 、三光化学工業株株。株。。株； C C C

流動パラフィン No.350 S (動粘度 77.00cst (37.

比重 (20/20°C) 0.876 、三光化学工業実施例 2 2

0.5 % (w/v) クロロブタノール、 0.0 1 % (w/v) EDTA · 2 Naを含む 2%グリセリン水溶液（pH6.0) に処方 222の CPェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を HC 1で pH6.0に調整後、孔径 0.8 mのメンブランでろ過し上記添加剤を含む CPェマルジョンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充塡し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。さらに、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱瓦斯化学（株））をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネート袋にピロ一包し 7»-ο 実施例 2 3

0.0 5 2 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸メチル、 0.0 2 8 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル、 0.1 % (w/v) ポリビニルアルコール（重合度約 2 0 0 0、和光純薬工業（株））、 0.1 % (w/v) ヒスチジン及び 0.0 4% (w/v) クェン酸ナトリウムを含む 2%グリセリン水溶液（pH 8.0) に処方 222の CPェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を N a OHで p H 8.0に調整後、孔径 0.8 mのメンブランでろ過し上記添加剤を含む CPェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充填し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。さらに、得られた本発明の点眼剤とエージレス（登録商標） Z (三菱瓦斯化学（株））をポリエチレンフィルムとアルミ箔のラミネ一ト袋にピロ一包装した。実施例 24

0.052 % (w/v)パラヒドロキシ安息香酸メチル、 0.028 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル、 0.1% (w/v) ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標） 30、 BASF Ak t i enge s e l l s cha f t) 及び 0.01 % (w/v) EDTA · 2Naを含む 2%グリセリン水溶液（pH 7.0) に ρΗ7·0に調整した処方 222の CPェマルジヨンを等容量添加し、よく混合した。この混合液を孔径 0.8 /zmのメンブランでろ過し上記添加剤を含む CPェマルジヨンを調製した。このェマルジヨンを点眼瓶に充塡し、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の点眼剤を得た。実験例

実験例 1

F LMェマルジョン点眼剤点眼後の結膜への F LM移行性試験

(実験方法）実施例 8で得られた本発明のフルォロメトロン含有 0/Wェマルジョン点眼剤もしくは処方 5 (F LM懸濁製剤、フルメトロン 0.1 ) の 50〃 L を白色家兎に点眼し、点眼後 5、 15及び 60分の結膜中の FLM濃度を測定した。結膜中の FLM濃度は、結膜をホモジナイズした後有機溶媒で抽出し、溶媒留去後 H P L C移動相に溶解し、以下の H P L C条件で定量した。

HPLC条件：

カラムケムコパック（ケムコソルブ 5— ODS— H、（株）ケムコ製）移動相 35 % (v/v) ァセ卜二卜リル/水

流速 0.7 mL/m i n 検出： UV 2 4 0 nm

(実験結果）表一 1 7及び図一 1に点眼剤の処方、 P B Sへの F LM溶解濃度及び点眼後 5、 1 5及び 6 0分の結膜中の FLM濃度を示した。本発明の FLM ェマルジョン点眼剤中の F LM濃度が懸濁製剤のおよそ 1/1 0にも関わらず、結膜への薬物移行性に差は認められなかった。表一 1 7 点眼剤リン脂質流動パラフィン FLM濃度 FLM溶解濃度

¾(w/v) / V) ¾(w/v) g/ml

実施例 8の FLM 0.42 4.2 0.01 1.5

ェマルジ 3ン点眼剤

処方 5の懸濁製剤 - - 0.10 1.5

(フルメトロン 0.1) 表— 1 7の続き点眼剤結膜中の FLM濃度： ^g/g(S. D.)

点眼後 5分点眼後 15分点眼後 60分実施例 8の FLM 0.924(±0.293) 0.123 (±0.002) 0.052 (±0.053) ェマルジ 3ン点眼剤

処方 5の懸濁製剤 1.031(±0.318) 0.116 (±0.027) 0.035 (±0.030) (フルメトロン 0.1) 溶解試験： FLMェマルジヨンを PBSで 5 1倍希釈

結膜中の F L M濃度は例数 3〜 4の平均値実験例 2

C Bェマルジョン点眼剤点眼後の眼組織への C B移行性試験

(試料調製） 0.0 4% (w/v) CB、 0.4% (w/v) リン脂質（EPC ： PYL=7 ： 3 (重量比））、 20% (w/v) 流動パラフィン及び 2% (w/ V) グリセリンを含む C Bェマルジョンを実施例 9に記載した方法により調製した。このェマルジヨンに 0.0 5 2 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸メチル、 0.0 2 8 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル及び 0.0 1 % (w/v) E D T A · 2 Naを含む 2 %グリセリン水溶液（ p H 7.0 ) を等容量添加し、よく混合した。この混合液を N a OHで pH7.0に調整後、孔径 0.8 / mのメンブランでろ過し、点眼瓶に充填した。そして、間欠滅菌法による熱滅菌を行い、本発明の C Bェマルジヨン点眼剤を得た。

(実験方法）上記調製の本発明の C Bェマルジョン点眼剤もしくは処方 1 03 の CB懸濁製剤（CLOBURATE (登録商標）、 0.1 % (w/v) CB、 C u s i (UK) L t d) 5 0 Lを白色家兎に点眼し、点眼後 5、 3 0及び 1 20分の眼組織（結膜、角膜、房水）中の CB濃度を測定した。眼組織中の CB濃度は、組織をホモジナイズした後有機溶媒で抽出し、溶媒留去後 HP LC 移動相に溶解し、以下の H PLC条件で定量した。

HPLC条件：

カラム： YMC— Pa c k ODS-AQ (AQ- 3 1 2)

( (株）ヮイエムシィ製）移動相： 67% (v/v) ァセトニトリル OmMリン酸緩衝液

(pH6.0) 流速： 1.0 mL/ m i n

検出： UV 245 nm

(実験結果）表一 1 8及び図— 2に点眼剤の処方、 P B Sへの C B溶解濃度及び点眼後 5、 30及び 1 20分の眼組織中の C B濃度を示した。本発明の C Bェマルジョン点眼剤中の C B濃度が懸濁製剤のおよそ 1 / 5にも関わらず、眼組織への薬物移行性は本発明の C Bェマルジョン点眼剤の方が有意に高かった。表一 1 8

溶解試験： C Bェマルジョン点眼剤及び懸濁製剤を P B Sで 4 1倍希釈リン脂質： EPC : PYL=7 : 3 (重量比）

C Bェマルジョン点眼剤に含まれる添加剤：

パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.026 % (w/v) パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.0 1 4 % (w/v)

エチレンジァミン四酢酸ニナトリウム 0. O O S^ CwZv) グリセリン 2 % (w/v)

表一 1 8の続き

表一 1 8の続き

表一 1 8の続き

各点眼剤 5 0 Lを白色家兎に点眼

眼組織（結膜、角膜、房水）中の CB濃度は例数 3〜4の平均値

* ： p < 0.0 5で懸濁製剤に対して有意差有り（t検定）

* * ： p < 0.0 1で懸濁製剤に対して有意差有り（ t検定）

産業上の利用可能性

本発明の点眼用 ozwェマルジヨン組成物は、涙液に対するフルォロメトロン、酪酸ク口べタゾン及びプロピオン酸ク口ベタゾールの溶解性に優れていることが示された。これにより、フルォロメトロン水性懸濁液（市販製剤）、酪酸クロべタゾン水性懸濁液（市販製剤）及びプロピオン酸クロベタゾール水性懸濁液より低投与量で同等あるいはそれ以上の抗炎症活性が期待でき、経済性に優れ、さらに、これら薬物の点眼時に懸念される全身的な副作用の軽減が期待できる。

Claims

言肯 it m

1. フルォロメトロン、酪酸クロべ夕ゾン及びプロピオン酸クロベタゾ一ルより選ばれた 1種の薬物、リン脂質、流動パラフィン及び水を含有する点眼用 0/ Wェマルジヨン組成物。

2. 下記の成分 A〜Dを含有する請求項 1記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。

A. 0. 0 0 1〜0. 0 5 % (w/ v ) の、フルォロメ卜ロン、酪酸クロべタゾン及びプロピオン酸ク口ベタゾールより選ばれた 1種の薬物、

B. A 1重量部に対して、 5〜 2 4 0重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対して 0. 5〜8 0重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 2 5 % (w/ v ) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

3. 下記の成分 A〜Dを含有する請求項 1記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。

A. 0. 0 0 1〜0. 0 5 % (w/ v ) のフルォロメトロン、

B. A 1重量部に対して、 1 0〜2 4 0重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対して 0. 5〜2 0重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 2 5 % (w/ v ) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

4. A. 0. 0 0 5〜0. 0 5 % (w/ v ) のフルォロメトロンを含有する請求項 3 記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。

5. 下記成分 A〜Dを含有する請求項 1記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。

A. 0. 0 0 1〜0. 0 5 % (w/ v ) の酪酸クロべタゾン又はプロピオン酸ク口ベタゾール、

B. A 1重量部に対して、 5〜 8 5重量部のリン脂質、

C . B 1重量部に対して 0. 5〜8 0重量部で、且つ、 OZWェマルジヨン中の濃度が 2 5 % (w/ v ) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

6. 下記成分 A〜Dを含有する請求項 5記載の点眼用 OZWェマルジヨン組成物。 A. 0.006〜0.05 % (wZv) の酪酸クロベタゾン、

B. A 1重量部に対して、 1 0〜25重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対し 5〜80重量部で、且つ、 0/Wェマルジヨン中の濃度が 25% (w/v) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

7. 下記成分 A〜Dを含有する請求項 5記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。

A. 0.0 1〜0.05% (w/v) のプロピオン酸クロべタゾール、

B. A 1重量部に対して、 5〜 1 0重量部のリン脂質、

C. B 1重量部に対し 1 0〜80重量部で、且つ、 0 Wェマルジヨン中の濃度が 25% (w/v) 以下である流動パラフィン、及び

D. 適量の水

8. 等張化剤及び又は防腐剤を含有している請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の点眼用 0/Wェマルジョン組成物。

9. 安定化剤として、トコフヱロール及びその誘導体、アミノ酸、クェン酸、 E DT A及びその薬学的に許容される塩より選ばれた少なくとも一種を含有している請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の点眼用 OZWェマルジョン組成物。