CN111712238A - 含有2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯乙酸或其盐的滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供能够长期维持保存效力的含有2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂。本发明的滴眼剂为收容于滴眼容器的含有2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂，前述滴眼容器进一步被密闭包装。

Description

含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂
技术领域
本发明涉及含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂。
背景技术
2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸为下述式(1)所示的化合物。
Figure BDA0002536533690000011
2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的通用名为溴芬酸(Bromfenac)，作为非甾体类抗炎剂而被知晓，在眼科领域中，作为滴眼剂用于外眼部及眼前节的炎症治疗。
通常，滴眼剂(滴眼液)有在开封后一定期间内多次使用的类型(多剂量型滴眼液)和1次用完的类型(单剂量型滴眼液)。特别是，为了防止使用时的微生物污染等所导致的制品的腐败，通常多剂量型滴眼液中含有苯扎氯铵等防腐剂。
专利文献1中报道称，通过在含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的水性液剂组合物中组合溴芬酸和苯扎氯铵，从而制备了具有保存效力、稳定性优异的水性液剂组合物。但是，对于将含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的水性液剂组合物长期贮存时的保存效力没有进行任何研究。另外，也完全没有记载或启示对其包装形态进行研究。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2012/99142号小册子
发明内容
发明要解决的问题
目前为止没有对将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂长期贮存时的保存效力进行研究的例子。另外，也没有对含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的包装形态进行研究的例子。
本申请的发明人对将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂长期贮存时的保存效力进行了研究，结果发现了滴眼剂的保存效力随着时间经过发生了衰减、长期贮存时不能维持其保存效力的问题。本发明的课题在于提供能够长期维持保存效力的含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂。
用于解决问题的方案
本申请的发明人为了长期维持含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的保存效力而进行了深入研究，结果发现，通过将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器，并进一步进行密闭包装，进而通过与脱氧剂一起进行密闭包装，由此可长期维持该滴眼剂的保存效力，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下。
(1)滴眼剂，其收容于滴眼容器且含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐，前述滴眼容器进一步被密闭包装。
(2)如上述(1)所述的滴眼剂，其与脱氧剂一起被密闭包装。
(3)如上述(1)或(2)所述的滴眼剂，其中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的含量为0.05～0.2％(w/v)。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有苄烷铵盐。
(5)如上述(4)所述的滴眼剂，其中，苄烷铵盐为苯扎氯铵。
(6)如上述(4)或(5)所述的滴眼剂，其中，苄烷铵盐的含量为0.0001～0.01％(w/v)。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有亚硫酸盐。
(8)如上述(7)所述的滴眼剂，其中，亚硫酸盐为亚硫酸钠。
(9)如上述(7)或(8)所述的滴眼剂，其中，亚硫酸盐的含量为0.01～0.5％(w/v)。
(10)-(a)如上述(1)～(9)中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有硼酸、硼砂、依地酸钠水合物、聚维酮、及聚山梨酯80。
(10)-(b)如上述(1)～(9)中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有硼酸、硼砂、依地酸钠水合物、聚维酮、及泰洛沙泊。
(11)如上述(1)～(10)-(a)及(10)-(b)中任一项所述的滴眼剂，其pH为7.0～9.0。
(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的滴眼剂，其被密闭包装于枕式袋中。
(13)如上述(12)所述的滴眼剂，其中，枕式袋由铝膜形成。
(14)如上述(12)或(13)所述的滴眼剂，其中，枕式袋的透氧度为20ml/m2·atm·24h以下。
(15)如上述(2)～(14)中任一项所述的滴眼剂，其中，脱氧剂为铁系脱氧剂。
本发明还涉及以下。
(16)眼科用医药制品，其包含：含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂、收容有前述滴眼剂的滴眼容器、和对前述滴眼容器进行了密闭的包装。
(17)如上述(16)所述的眼科用医药制品，其中，包装还对脱氧剂进行了密闭。
本发明还涉及以下。
(18)眼科用医药制品的制造方法，其包括下述步骤：将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器，对前述滴眼容器进一步进行密闭包装。
(19)如上述(18)所述的眼科用医药制品的制造方法，其中，与脱氧剂一起进行密闭包装。
本发明还涉及以下。
(20)包装，其对收容有含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的滴眼容器进行了密闭。
(21)如上述(20)所述的包装，其还对脱氧剂进行了密闭。
本发明还涉及以下。
(22)滴眼剂的保存方法，其包括下述步骤：将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器，对前述滴眼容器进一步进行密闭包装。
(23)如上述(22)所述的滴眼剂的保存方法，其中，与脱氧剂一起进行密闭包装。
需要说明的是，前述(1)～(23)中记载的各构成可以任意选择2者以上而组合。
发明的效果
根据本发明，可以提供能够长期维持保存效力的含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂。
附图说明
[图1]图1为示出参考试验的结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明详细地进行说明。
本说明书中，只要没有特别说明，则含量的单位“％”是指“w/v％”，与“g/100mL”同义。
本说明书中，“滴眼容器”是指将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂(水性组合物)以药学上可接受的状态预先装入、即收容滴眼剂(水性组合物)的物体。
本说明书中，“包装”是指收容(收纳)本发明中的滴眼容器的物体，与前述的滴眼容器区别开。
另外，本说明书中，“进行包装”是指将对象物收容(收纳)于包装的内部，例如，也包括通过用膜包住对象物来将对象物收容(收纳)于由膜形成的袋的内部。而且，“进行密闭包装”是指将对象物密闭于包装的内部(形成密闭状态)，例如，也包括用膜包住对象物后、将由膜形成的袋的开口部合上而将对象物密闭于袋的内部(形成密闭状态)。需要说明的是，此处密闭状态也包括为气密状态、密封状态的情况。
本说明书中，“保存效力”是指滴眼剂所具有的防腐效果，“保存效力的维持”是指抑制滴眼剂的保存效力伴随时间经过而衰减。滴眼剂的保存效力例如可以通过是否满足第十七次修订版日本药典参考信息“保存效力试验法”中基准“IA类”来判定。
<滴眼剂>
本发明的滴眼剂含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐(以下，称为本化合物)，被收容于滴眼容器，进而连同滴眼容器一起被密闭包装于包装的内部。进而，本发明的滴眼剂例如可与脱氧剂一起被密闭包装于包装的内部。含有本化合物的滴眼剂通过被收容于滴眼容器，进而被密闭包装于包装的内部，进而通过与脱氧剂一起被密闭包装于包装的内部，由此可长期维持保存效力。进而，本发明的滴眼剂长期抑制本化合物的有关物质的生成，药学上是稳定的。本发明的滴眼剂优选为尽可能减少了其溶解氧量的状态，特别优选实质上不含溶解氧。
另外，本发明的滴眼剂例如可以为在药学上可接受的期间的贮存(保存)后保存效力得以维持的滴眼剂，例如，可以为在1～30℃、75％RH以下的条件下贮存3～36个月后、优选在40℃、75％RH以下的条件下贮存6个月和/或在25℃、60％RH以下的条件下贮存12个月后保存效力得以维持的滴眼剂。另外，本发明的滴眼剂例如可以为在药学上可接受的期间的贮存(保存)后药学上稳定的滴眼剂，例如可以为在1～30℃、40％RH以下的条件下贮存12～36个月后、优选在40℃、25％以下RH的条件下贮存6个月和/或在25℃、60％RH以下的条件下贮存12个月后药学上稳定的滴眼剂。
(包含本化合物的滴眼剂(水性组合物))
本发明的滴眼剂为含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐作为有效成分(药效成分)、且根据情况含有药学上可接受的添加物的眼科用组合物，优选为水性组合物。其性状例如可以为溶液、悬浮液等液态，优选为水溶液。另外，本发明的滴眼剂为水性组合物的情况下，可以使用的水性溶剂只要为含有水的溶剂，就没有特别限制，例如，可以为水、或醇等水溶性溶剂与水的混合物，优选为纯化水。
本发明中，滴眼剂及水性组合物或用于制造它们的水性溶剂优选尽可能减少溶解氧量而使用，特别优选形成实质上不含溶解氧的状态而使用。其方法没有特别限制，例如，通过利用氮气、氩气等非活性气体的置换操作等将滴眼剂及水性组合物或用于制造它们的水性溶剂中的溶解氧除去，能够减少它们的溶解氧量。
本发明的滴眼剂中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸可以以非解离的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸自身、2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的盐、两性离子体(羧基形成羧酸根离子、而且氨基形成铵离子)、阳性离子体(仅氨基形成铵离子)、阴性离子体(仅羧基形成羧酸根离子)的形式、以溶解的形态而存在。
本发明的滴眼剂中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的盐只要为药学上可接受的盐，就没有特别限制，作为盐，可举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、季铵盐、与卤素离子的盐、与碱金属的盐、与碱土金属的盐、金属盐、与有机胺的盐等。作为与无机酸的盐，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐，可举出与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄醣庚酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟基乙磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、单宁酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等的盐。作为季铵盐，可举出与溴甲烷、碘甲烷等的盐。作为与卤素离子的盐，可举出与氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子等的盐，作为与碱金属的盐，可举出与锂、钠、钾等的盐，作为与碱土金属的盐，可举出与钙、镁等的盐，作为金属盐，可举出与铁、锌等的盐。作为与有机胺的盐，可举出与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等的盐。本发明的滴眼剂中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的优选的盐为钠盐。
本发明的滴眼剂中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的浓度只要为足以发挥期望的药效的量，就没有特别限制，优选0.01～1.0％(w/v)，更优选0.03～0.5％(w/v)，进一步优选0.05～0.2％(w/v)，最优选0.08～0.1％(w/v)。需要说明的是，对于这些浓度而言，在使用2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的盐或它们的水合物的情况下，使用换算为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的质量来计算。
本发明的滴眼剂中可以进一步配合可用作医药品的添加物的苄烷铵盐。作为苄烷铵盐的例子，可举出苯扎氯铵(BAK)、苯扎溴铵等，优选为苯扎氯铵。
本发明的滴眼剂中的苄烷铵盐的浓度的上限没有特别限制，优选0.01％(w/v)，更优选0.008％(w/v)，特别优选0.006％(w/v)，最优选0.005％(w/v)。另一方面，浓度的下限没有特别限制，优选0.0001％(w/v)，更优选0.0005％(w/v)，特别优选0.0008％(w/v)，最优选0.001％(w/v)。作为浓度的范围，没有特别限制，优选0.0001％(w/v)以上且0.01％(w/v)以下，更优选0.0005％(w/v)以上且0.0008％(w/v)以下，特别优选0.001％(w/v)以上且0.006％(w/v)以下，最优选0.001％(w/v)或0.005％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以进一步配合可用作医药品的添加物的亚硫酸盐。作为亚硫酸盐的例子，可举出亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸镁、亚硫酸钙等，优选为亚硫酸钠。亚硫酸钠例如可以使用无水亚硫酸钠。
本发明的滴眼剂中的亚硫酸盐的浓度的上限没有特别限制，优选0.5％(w/v)，更优选0.3％(w/v)，特别优选0.25％(w/v)。另一方面，浓度的下限没有特别限制，优选0.01％(w/v)，更优选0.03％(w/v)，特别优选0.04％(w/v)。作为浓度的范围，没有特别限制，优选0.01％(w/v)以上且0.5％(w/v)以下，更优选0.03％(w/v)以上且0.3％(w/v)以下，特别优选0.04％(w/v)以上且0.25％(w/v)以下。
本发明的滴眼剂中，除了上述以外，根据需要还可以添加缓冲剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂等添加剂。
本发明的滴眼剂中可以配合可用作医药品的添加物的缓冲剂。作为缓冲剂的例子，可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等。作为磷酸盐，可举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，作为硼酸盐，可举出硼砂、硼酸钠、硼酸钾等，作为柠檬酸盐，可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠等，作为乙酸盐，可举出乙酸钠、乙酸钾等，作为碳酸盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等，作为酒石酸盐，可举出酒石酸钠、酒石酸钾等。本发明中，优选的缓冲剂为硼酸或其盐，例如为硼酸、硼砂。
本发明的滴眼剂中的缓冲剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.01～15％(w/v)，更优选0.05～10％(w/v)，进一步优选0.1～6％(w/v)，特别优选0.5～5％(w/v)，最优选2～4％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以适宜配合可用作医药品的添加物的等渗剂。作为等渗剂的例子，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。作为离子性等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，作为非离子性等渗剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇等。本发明中，优选的等渗剂为氯化钠。
本发明的滴眼剂中的等渗剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.01～3％(w/v)，更优选0.02～2.5％(w/v)，进一步优选0.03～2％(w/v)，特别优选0.05～1％(w/v)，最优选0.1～0.5％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以配合适量的可用作医药品的添加物的pH调节剂。作为pH调节剂的例子，可举出盐酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。本发明中，优选的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠。
本发明的滴眼剂的pH优选为7.0～9.5，更优选为7.5～9.0，进一步优选为8.0～8.6，最优选为8.2～8.4。
本发明的滴眼剂中可以适宜配合可用作医药品的添加物的稳定剂。作为稳定剂的例子，可举出依地酸、依地酸钠、依地酸钠水合物、柠檬酸钠、水溶性高分子等。作为水溶性高分子，可举出聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、羧基丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸钠等。本发明中，优选的稳定剂为依地酸钠水合物以及聚维酮(优选聚维酮(K-30))。
本发明的滴眼剂中的稳定剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.001～5％(w/v)，更优选0.002～4％(w/v)，进一步优选0.003～3.5％(w/v)，特别优选0.005～3.0％(w/v)，最优选0.01～2.2％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以适宜配合可用作医药品的添加物的防腐剂。作为防腐剂的例子，可举出苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
本发明的滴眼剂中的防腐剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.00005～0.01％(w/v)，更优选0.0001～0.005％(w/v)，进一步优选0.0002～0.004％(w/v)，特别优选0.0005～0.003％(w/v)，最优选0.001～0.002％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以适宜配合可用作医药品的添加物的助溶剂。作为助溶剂的例子，可举出聚山梨酯80、泰洛沙泊、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000等，优选的助溶剂为聚山梨酯80或泰洛沙泊。
本发明的滴眼剂中的助溶剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.001～1.0％(w/v)，更优选0.005～0.5％(w/v)，进一步优选0.01～0.3％(w/v)，特别优选0.01～0.2％(w/v)，最优选0.02～0.18％(w/v)。
本发明的滴眼剂中可以适宜配合可用作医药品的添加物的增稠剂。作为增稠剂的例子，可举出聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、葡聚糖等。
本发明的滴眼剂中的增稠剂的浓度可以考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响来适宜调整，作为其总量，优选0.001～5.0％(w/v)，更优选0.01～2.0％(w/v)，进一步优选0.05～1.0％(w/v)，特别优选0.1～0.75％(w/v)，最优选0.2～0.5％(w/v)。
(滴眼容器)
本发明中，滴眼容器只要为可以收容含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂、且药学上可接受的容器，就没有特别限定。滴眼容器可以由1个构件或多个构件形成，例如，可以为1件(piece)型滴眼容器、2件型滴眼容器或3件型滴眼容器。此处，例如，为3件型滴眼容器时，可由收容滴眼剂的容器主体和中栓、盖这3个构件形成，为同时进行吹塑成型和药液(滴眼剂)填充的一体成型型容器时，则根据其构件数而包含在前述滴眼容器中。另外，滴眼容器由多个构件形成的情况下，可以由基于同一材质的构件形成，也可以由基于不同材质的构件形成。进而，也可以是材质构成构件的一部分或全部、或者对构件的一部分或全部进行了涂覆的情况。
作为滴眼容器的材质，例如，可以使用聚乙烯(包含LDPE、MDPE、HDPE)、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯等，优选可以使用聚乙烯。
本发明中，收容有滴眼剂的滴眼容器内优选为尽可能减少了氧量的状态，特别优选实质上不含氧。其方法没有限制，例如，通过利用氮气、氩气等非活性气体的置换操作等将滴眼容器内的氧除去，能够形成滴眼容器内的氧量减少的状态。
(包装)
本发明中，包装只要为药学上可接受的包装，就没有特别限制，可以为瓶、罐、箱等定型容器，也可以为袋等不定形容器。本发明中，优选的包装为袋。作为袋，例如，可举出三边密封袋、四边密封袋、角撑袋(gusset bag)、枕式袋，优选为枕式袋。另外，包装不限定于由单层结构形成的包装，也可以由多层膜等多层结构形成。
另外，本发明中，包装例如可以为密闭容器、气密容器、或密封容器。此处，密闭容器是指在通常的处理、搬运或保存状态下，能够防止固态异物混入、防止内部物质的损失的容器。气密容器是指在通常的处理、搬运或保存状态下，固态或液态的异物不侵入、能够防止内容物的损失、风解、潮解或蒸发的容器。密封容器是指在通常的处理、搬运或保存状态下气体不会侵入的容器。
本发明中，包装内优选在密闭包装时或密闭包装后一定期间内为其氧量尽可能减少的状态，特别优选实质上不含氧。其方法没有限制，例如，通过将脱氧剂密闭于包装内部、或通过在进行密闭前通过利用氮气、氩气等非活性气体的置换操作等将包装内的氧除去，能够形成包装内的氧量减少的状态。
需要说明的是，本说明书中，所谓在包装(容器)内“实质上不含氧”，是指包装(容器)内的气体中的氧浓度为0、或者非常低，是指包装(容器)内的气体中的氧浓度例如为5容量％以下、1容量％以下、0.1容量％以下、0.01容量％以下、0.001容量％以下、0.0001容量％以下、0.00001容量％以下。而且，本说明书中，所谓在溶液中“实质上不含溶解氧”，是指溶液中的氧浓度为0、或者非常低，是指在溶液中的氧与气体中存在的氧达到平衡时，该气体中的氧浓度例如为5容量％以下、1容量％以下、0.1容量％以下、0.01容量％以下、0.001容量％以下、0.0001容量％以下、0.00001容量％以下。
此处，包装(容器)内的气体中的氧浓度、溶液中的溶解氧浓度的测定方法没有特别限定，可以通过通常已知的方法进行测定，例如可以使用市售的测定仪器按照其使用方法来测定。具体而言，包装(容器)内的气体中的氧浓度可以使用隔膜电极式、磁气式、氧化锆式等方式的氧浓度计来测定，溶液中的溶解氧浓度可以通过滴定法、隔膜电极法等测定方法来测定。
包装的材质只要为药学上可接受的材质，就没有特别限制，例如，可举出纸、玻璃、树脂及树脂膜、金属及金属膜等，或者，可以使用将它们组合而成者。另外，作为包装的材质，例如，可以将仅由纸形成的包装排除在外。具体而言，可举出铝箔、铝蒸镀膜、铝层压膜等铝膜。另外，包装可以为透明、半透明、不透明中任意者。
另外，对于包装的材质而言，例如为了抑制氧向包装内部的流入，优选为透氧度低的材质，具体而言，透氧度优选为20ml/m2·atm·24h以下，更优选为5ml/m2·atm·24h以下，最优选为1.5ml/m2·atm·24h以下。
本发明中，包装将收纳有本化合物的滴眼容器及任选的脱氧剂密闭于内部，也可以进一步将其他物质密闭于内部，例如，可以将其他医药品·医疗用品、硅胶等干燥剂、抗氧化剂、防虫剂等密闭于内部。
(脱氧剂)
本发明中，脱氧剂只要能够通过吸收周围的氧或与氧反应来减少周围的氧浓度，就没有特别限制，例如，可以使用铁系脱氧剂等金属系脱氧剂、有机系脱氧剂等，优选可以使用铁系脱氧剂。作为具体的铁系脱氧剂，例如，可举出WonderKeep型号、RP-30(注册商标：Powdertech Co.,Ltd.)、Ageless型号、ZP-32RY(注册商标：三菱瓦斯化学株式会社)、EVERFRESH型号、Q-30(注册商标：株式会社鸟繁产业)等。
需要说明的是，本发明中，脱氧剂例如与收容有本化合物的滴眼容器一起被密闭于包装的内部，此时，脱氧剂在包装的内部可以与包装脱离而配置，也可以与包装接触而配置。此处，与包装接触而配置的情况下，也包括包装与脱氧剂成为一体的情况，例如，包括在包装的内部的表面涂布有脱氧剂的情况、包装呈多层结构且内层或中间层包含脱氧剂的情况等。
<眼科用医药制品及其制造方法>
本发明的眼科用医药制品包含：含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂、收容有前述滴眼剂的滴眼容器、和对前述滴眼容器进行了密闭的包装，更优选包含：含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂、收容有前述滴眼剂的滴眼容器、脱氧剂、和对前述滴眼容器及前述脱氧剂进行了密闭的包装。另外，本发明的制造方法包括将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器、并对前述滴眼容器进一步进行密闭包装，更优选包括将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器、并将前述滴眼容器进一步与脱氧剂一起进行密闭包装。本发明的眼科用医药制品可以提供包含能够长期维持保存效力的含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的眼科用医药制品，本发明的制造方法可以制造包含能够长期维持保存效力的含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的眼科用医药制品。所述眼科用医药制品及其制造方法中可以直接援引前述的滴眼剂相关的记载。
<包装>
本发明的包装为对收容有含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的滴眼容器进行了密闭的包装，更优选为对收容有含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的滴眼容器及脱氧剂进行了密闭的包装。本发明的包装可以提供对能够长期维持保存效力的含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂进行密闭的包装。该包装中可以直接援引前述的滴眼剂相关的记载。
<保存方法>
本发明的保存方法为将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器、对前述滴眼容器进一步进行密闭包装的方法，更优选为将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器、将前述滴眼容器进一步与脱氧剂一起进行密闭包装的方法。通过该方法，滴眼剂在药学上可接受的期间的贮存(保存)后维持了保存效力。另外，本发明的保存方法也是例如抑制滴眼剂的保存效力的衰减的方法、维持滴眼剂的保存效力的方法。本发明的保存方法中可以直接援引前述的滴眼剂相关的记载。
实施例
以下示出试验例及制剂例，但这些是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
1.测试样品的制备
(实施例1)
在纯化水90mL中加入2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠·3/2水合物(以下，也称为本化合物)0.1g、硼酸1.1g、硼砂1.1g、依地酸钠水合物0.02g、聚维酮(K-30)2g、无水亚硫酸钠0.2g、0.15g聚山梨酯80、0.5％苯扎氯铵溶液1mL，充分进行搅拌。加入1N氢氧化钠水溶液，使pH为8.3左右后，适量加入纯化水，使总量为100mL，制备水性组合物(滴眼剂)。需要说明的是，该水性组合物的渗透压为约300mOsm。
接着，将该水性组合物填充至聚乙烯制(Petrocene(ペトロセン)175K(注册商标：东曹株式会社制))的滴眼容器后，将5个该滴眼容器与1个铁系脱氧剂Ageless ZP-32RY(注册商标：三菱瓦斯化学株式会社)一起用透氧度为1.5ml/m2·atm·24h以下的厚度约90μm的铝层压膜(Sun A.Kaken Co.,Ltd.制)进行枕式包装，将5个滴眼容器及1个脱氧剂密闭于包装内部。进而，将其放入纸箱中，作为实施例1的测试样品。
(比较例1)
与实施例1同样地操作，制备含有本化合物的水性组合物，并填充至滴眼容器。不将其与Ageless(注册商标)一起进行枕式包装，而是直接放入纸箱中，作为比较例1的测试样品。
2.保存效力试验
对实施例1及比较例1的测试样品进行在40℃、25％RH以下的条件下保存6个月的加速试验，对加速试验开始时及结束时(经过6个月时)的实施例1及比较例1中的水性组合物的保存效力进行研究。另外，对于实施例1的测试样品，还进行在25℃、40％RH以下的条件下保存12个月的长期保存试验，对长期保存试验开始时及结束时(经过12个月时)的实施例1中的水性组合物的保存效力也进行研究。具体而言，通过进行以下的保存效力试验来研究各个水性组合物的保存效力。
(保存效力试验方法)
保存效力试验依据第十七次修订版日本药典的保存效力试验法来进行。本试验中，作为接种菌，使用以下的菌株。
细菌：
大肠杆菌，Escherichia Coli ATCC 8739(也称为E.coli)
绿脓杆菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(也称为P.aeruginosa)
金黄色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538(也称为S.aureus)
酵母菌及霉类：
念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(也称为C.albicans)
黑曲霉，Aspergillus brasiliensis ATCC16404(也称为A.brasiliensis)
将加速试验开始时及结束时(经过6个月时)的实施例1及比较例1中的水性组合物以及长期保存试验开始时及结束时(经过12个月时)的实施例1中的水性组合物作为试验试样。然后，以使各试验试样中的菌液浓度成为105～106个/mL(共5个菌种)的方式，将接种菌液接种于试验试样。具体而言，以成为107～108cfu/mL的方式制备各接种菌液，将该接种菌液以成为105～106cfu/mL的方式接种于试验试样，均匀地混合。接着，将菌液接种后的试验试样在遮光下于20～25℃保存，在各采样点(菌液接种7天后、14天后或28天后)，用微量移液器从各试验试样中采取1mL，测定活菌数。
(试验结果及考察)
将试验结果示于表1及表2。对于表1及表2的试验结果而言，以常用对数值(对数减少值)来表示接种时的菌数(B)相对于对各接种菌进行检查时的活菌数(A)的比(B/A)，例如“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。另外，判定是否符合基于第十七次修订版日本药典参考信息“保存效力试验法”的基准“IA类”的基准。
[表1]
实施例1(有脱氧剂、枕式包装)
Figure BDA0002536533690000161
[表2]
比较例1(无脱氧剂、枕式包装)
Figure BDA0002536533690000171
如表1及表2所示，就对水性组合物(滴眼剂)进行了枕式包装的、更详细而言为与脱氧剂一起进行了枕式包装的实施例1的测试样品而言，不仅在加速试验开始时、而且在加速试验结束时也对5种菌全部表现出防腐效果，符合基于第十七次修订版日本药典参考信息“保存效力试验法”的基准“IA类”的基准。与此相对，就未将水性组合物(滴眼剂)与脱氧剂一起进行枕式包装的比较例1的测试样品而言，在加速试验开始时符合该基准，但加速试验结束时防腐效果发生了衰减，不符合该基准。根据该结果可知，通过对含有本化合物的水性组合物(滴眼剂)进行枕式包装、更优选与脱氧剂一起进行枕式包装，可更好地维持防腐效果、即保存效力。另外可知，就将水性组合物(滴眼剂)与脱氧剂一起进行了枕式包装的实施例1的测试样品而言，在长期保存试验开始时及结束时也符合该基准，可长期维持保存效力。
3.定量分析
对实施例1及比较例1的测试样品进行前述的加速试验或长期保存试验，对试验中的水性组合物的溴芬酸钠水合物及无水亚硫酸钠的含量的变化进行研究。具体而言，通过下述条件的高效液相色谱(HPLC)分别对加速试验开始时以及试验开始后经过3个月及6个月时的实施例1及比较例1中的水性组合物中包含的溴芬酸钠水合物及无水亚硫酸钠进行定量。另外，同样地通过高效液相色谱(HPLC)对长期保存试验开始时以及试验开始后经过3个月、6个月及9个月时的实施例1及比较例1中的水性组合物中包含的苯扎氯铵及无水亚硫酸钠进行定量。需要说明的是，HPLC装置使用Waters公司制的装置。
(无水亚硫酸钠定量条件)
检测器：电导率计
柱：Shodex IC I-524A(12μm、4.6mm×100mm、昭和电工株式会社制)
柱温度：50℃左右的一定温度
流动相：0.25mM对羟基苯甲酸/1.2mM二乙基氨基乙醇/水溶液
流量：约1.5mL/min.
分析时间：20分钟
(溴芬酸钠水合物定量条件)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：266nm)
柱：Xbridge C18(5μm、4.6×250mm、Waters公司制)
柱温度：40℃左右的一定温度
流动相A：20mM磷酸缓冲液pH7.3/乙腈(75/25)
流动相B：20mM磷酸缓冲液pH7.3/乙腈(30/70)
梯度条件：0％B(0min)-0％B(30min)-90％B(60min)
流量：约1.0mL/min.
分析时间：70分钟
(结果及考察)
将定量分析的结果示于表3及表4。表3示出无水亚硫酸钠的分析结果，表4示出溴芬酸钠水合物的分析结果。对于表3及表4的分析结果而言，将加速试验或长期保存试验开始时的各化合物的含量设为100％，用％表示试验开始后经过规定时间后的各化合物的含量。需要说明的是，该分析结果为各自进行3次的分析结果的平均值。
[表3]
无水亚硫酸钠含量
Figure BDA0002536533690000191
[表4]
溴芬酸钠水合物含量
Figure BDA0002536533690000192
如表3所示，就对水性组合物(滴眼剂)进行了枕式包装的、更详细而言为与脱氧剂一起进行了枕式包装的实施例1的测试样品而言，在加速试验及长期保存试验中，其水性组合物的无水亚硫酸钠的含量未产生大的变化。与此相对，就未对水性组合物(滴眼剂)进行枕式包装的比较例1的测试样品而言，在加速试验及长期保存试验中，无水亚硫酸钠的含量大幅减少。根据该结果可知，通过对含有本化合物的水性组合物(滴眼剂)进行枕式包装、更优选与脱氧剂一起进行枕式包装，可更好地维持水性组合物(滴眼剂)的无水亚硫酸钠的含量。需要说明的是，同样地对实施例1的测试样品及比较例1的测试样品中的水性组合物(滴眼剂)的苯扎氯铵进行了定量，但实施例1的测试样品及比较例1的测试样品中的苄烷铵的含量均未发生大幅变化(未示出数据)。
另外，如表4所示，就对水性组合物(滴眼剂)进行了枕式包装的、更详细而言为与脱氧剂一起进行了枕式包装的实施例1的测试样品及未对水性组合物(滴眼剂)进行枕式包装的比较例1的测试样品而言，在加速试验中其水性组合物的溴芬酸钠水合物的含量均未发生大幅变化。另外，在加速试验开始后6个月，实施例1中的水性组合物中产生了2种溴芬酸有关物质(相对于溴芬酸钠水合物而言存在0.05％以上)，而比较例1中的水性组合物中产生了5种溴芬酸有关物质(相对于溴芬酸钠水合物而言存在0.05％以上)(示于下述表5)。根据该结果可知，通过对含有本化合物的水性组合物(滴眼剂)进行枕式包装、更优选与脱氧剂一起进行枕式包装，可抑制水性组合物(滴眼剂)中的溴芬酸有关物质的生成。
[表5]
溴芬酸有关物质
Figure BDA0002536533690000201
a)将测定时的溴分酸的量设为100％，以％表示。
b)表示相对于溴芬酸的峰的相对保留时间。
4.参考试验
通过以下的试验研究水性组合物(滴眼剂)的无水亚硫酸钠的含量与水性组合物的保存效力的相关性。
(试验方法)
通过将实施例1中的水性组合物在40℃/25％RH以下或25℃/40％RH的条件下保存一定时间，形成无水亚硫酸钠的含量不同的7种水性组合物。接着，对于这些水性组合物，与前述的保存效力试验同样地操作，进行针对S.aureus的保存效力试验。另外，对于无水亚硫酸钠的含量而言，与前述的定量分析同样地进行定量。
(试验结果及考察)
将试验的结果示于图1。图1是以水性组合物的无水亚硫酸钠的含量(将含量0.2g设为100％，用％表示)为X轴、以水性组合物的保存效力(S.aureus接种7天后的对数减少值)为Y轴而描绘出的图。
如图1所示，确认到水性组合物的无水亚硫酸钠的含量与水性组合物的保存效力呈正相关(R2＝0.9831)。根据该结果可知，对于含有本化合物的水性组合物而言，通过维持无水亚硫酸钠的含量，能够维持其保存效力。
<制剂例>
以下示出使用本化合物的代表性的制剂例。需要说明的是，下述制剂例中各成分的配合量为100mL中的含量。
制剂例1
Figure BDA0002536533690000211
制剂例2
Figure BDA0002536533690000212
Figure BDA0002536533690000221
制剂例3
Figure BDA0002536533690000222
制剂例4
Figure BDA0002536533690000223
Figure BDA0002536533690000231
需要说明的是，可以适宜调整前述制剂例1～4中的各成分、即本化合物及其他添加物的配合量、配合比。

Claims (23)

1.滴眼剂，其收容于滴眼容器且含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐，所述滴眼容器进一步被密闭包装。
2.如权利要求1所述的滴眼剂，其与脱氧剂一起被密闭包装。
3.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的含量为0.05～0.2％(w/v)。
4.如权利要求1～3中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有苄烷铵盐。
5.如权利要求4所述的滴眼剂，其中，苄烷铵盐为苯扎氯铵。
6.如权利要求4或5所述的滴眼剂，其中，苄烷铵盐的含量为0.0001～0.01％(w/v)。
7.如权利要求1～6中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有亚硫酸盐。
8.如权利要求7所述的滴眼剂，其中，亚硫酸盐为亚硫酸钠。
9.如权利要求7或8所述的滴眼剂，其中，亚硫酸盐的含量为0.01～0.5％(w/v)。
10.如权利要求1～9中任一项所述的滴眼剂，其中，还含有硼酸、硼砂、依地酸钠水合物、聚维酮、及聚山梨酯80。
11.如权利要求1～10中任一项所述的滴眼剂，其pH为7.0～9.0。
12.如权利要求1～11中任一项所述的滴眼剂，其被密闭包装于枕式袋中。
13.如权利要求12所述的滴眼剂，其中，枕式袋由铝膜形成。
14.如权利要求12或13所述的滴眼剂，其中，枕式袋的透氧度为20ml/m2·atm·24h以下。
15.如权利要求2～14中任一项所述的滴眼剂，其中，脱氧剂为铁系脱氧剂。
16.眼科用医药制品，其包含：
含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂、
收容有所述滴眼剂的滴眼容器、和
对所述滴眼容器进行了密闭的包装。
17.如权利要求16所述的眼科用医药制品，其中，包装还对脱氧剂进行了密闭。
18.眼科用医药制品的制造方法，其包括下述步骤：将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器，对所述滴眼容器进一步进行密闭包装。
19.如权利要求18所述的眼科用医药制品的制造方法，其中，与脱氧剂一起进行密闭包装。
20.包装，其对收容有含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂的滴眼容器进行了密闭。
21.如权利要求20所述的包装，其还对脱氧剂进行了密闭。
22.滴眼剂的保存方法，其包括下述步骤：将含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的滴眼剂收容于滴眼容器，对所述滴眼容器进一步进行密闭包装。
23.如权利要求22所述的滴眼剂的保存方法，其中，与脱氧剂一起进行密闭包装。
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