PT1349580E

PT1349580E - Processo para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica

Info

Publication number: PT1349580E
Application number: PT01985427T
Authority: PT
Inventors: Gyoergy Lajos Kis; Andrea Fetz; Michel Pepiot
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-10-25
Also published as: CN100396334C; CA2431906A1; JP4125957B2; TW586946B; DK1349580T4; DK1349580T3; US20110173928A1; JP2004516099A; US20040063607A1; EP1349580B2; WO2002051452A1; CN1481259A; BR0116332A; DE60129597T3; ATE367831T1; AR032381A1; BR0116332B1; ES2287173T5; CY1106919T1; US20080300277A1

Description

ΡΕ1349580 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA MELHORAR A ESTABILIDADE DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção descreve em particular um método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica pondo em contacto a referida composição com um material polimérico compreendendo em particular um passo de esterilização com óxido de etileno.

As composições farmacêuticas, em particular as composições farmacêuticas aquosas são tipicamente distribuídas em contentores, contentores tais que devem ser esterilizados antes do enchimento. Um problema surge se o contentor compreende um material para ser espremido tal como polietileno (PE), polipropileno (PP) e/ou tereftalato de polietileno (PET) porque estes materiais podem por exemplo não ser tratáveis com calor, porque estes podem fundir. São conhecidos na arte precedente tratamentos alternativos de esterilização e é por exemplo o tratamento com óxido de etileno (ETO) ou o tratamento por irradiação com raios gama.

Descobrimos que a estabilidade de uma composição farmacêutica aquosa é tipicamente inaceitável se for utilizada para encher contentores em PE que tenham sido previamente esterilizados pelo tratamento por irradiação 2 ΡΕ1349580 com raios gama como é conhecido e praticado na arte precedente.

Adicionalmente descobrimos que o problema pode ser solucionado se a esterilização de um contentor em PE, PP e/ou PET vazio é levada a cabo com ETO, por exemplo como é conhecido e praticado na arte precedente antes do enchimento do referido contentor vazio com uma composição farmacêutica aquosa. A presente invenção relaciona-se portanto, em particular, com a utilização de um contentor em PE, PP e/ou PET esterilizado com ETO para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica aquosa que seja susceptível à degradação oxidativa.

Como aqui se utiliza, esterilizado com ETO, refere-se em particular aos passos de tratamento de: Expor um contentor, em particular um contentor em PE, PP e/ou PET vazio, a óxido de etileno (ETO) à temperatura ambiente, a uma concentração e durante um intervalo de tempo suficientes para se alcançar a esterilização; e após isso, remover o referido ETO, sob condições assépticas, do referido contentor durante um período de tempo suficiente para se alcançar um conteúdo em ETO de menos do que 1 ppm.

Portanto, um contentor esterilizado com ETO é tipicamente um contentor que tenha sido sujeito aos referidos passos de tratamento. 3 ΡΕ1349580

Os seguintes parâmetros são preferivelmente aplicáveis para o referido procedimento de esterilização com ETO: A concentração em ETO é tipicamente caracterizada pela sua composição, nomeadamente ele contém por exemplo 25% (vol./vol. à temperatura ambiente) de azoto, mais preferivelmente 50% e em particular 75% de azoto e/ou dióxido de carbono. O tempo de exposição ao ETO suficiente para se alcançar a esterilização é geralmente levado a cabo durante um intervalo de 0,5 - 24 horas, preferivelmente 2-15 horas e mais preferivelmente durante um periodo de 3-12 horas. O tempo de remoção do ETO, durante um periodo suficiente para se alcançar um conteúdo em ETO de menos do que 1 ppm, é tipicamente durante um periodo de 1 - 20 dias, preferivelmente 5-15 dias, e mais preferivelmente durante 8-10 dias. A remoção do referido ETO é tipicamente levada a cabo por difusão aérea e/ou sujeitando assepticamente o referido contentor a um jacto de um gás seleccionado a partir de azoto, árgon, dióxido de carbono, ar e preferivelmente com azoto. 4 ΡΕ1349580 A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que seja susceptivel à oxidação, compreendendo os passos de: expor um contentor para ser espremido, em particular um contentor em PE, PP e/ou PET vazio, a óxido de etileno (ETO) à temperatura ambiente, a uma concentração e durante um tempo suficiente para se alcançar a esterilização, - remover o referido ETO sob condições assépticas do referido contentor durante um periodo suficiente para se alcançar um conteúdo em ETO de menos do que 1 ppm, transferir sob condições assépticas uma composição farmacêutica para o referido contentor esterilizado, e - fechar o referido contentor compreendendo a referida composição farmacêutica com um dispositivo de fecho.

Os passos do método acima são tipicamente levados a cabo de uma forma convencional ou de uma forma análoga à descrita nos exemplos ou de uma forma como a descrita nos exemplos.

No contexto da presente invenção as formas de 5 ΡΕ1349580 realização preferidas são descritas acima e abaixo.

Como aqui se utiliza, estabilização relaciona-se com a estabilidade da composição farmacêutica na totalidade e em particular com a estabilidade do ingrediente activo propriamente referido quando exposto a armazenamento (estabilidade durante a duração de armazenamento). 0 termo material para ser espremido relaciona-se preferivelmente com um material plástico e em particular com o polietileno de baixa densidade (LDPE), o PE de alta densidade (HDPE), o polipropileno (PP), o (PET) e misturas deles. Um material preferido é o LDPE e o HDPE, ainda mais preferido é o LDPE. O termo contentor relaciona-se preferivelmente com um frasco, em particular com um frasco como os que se utilizam para distribuir composições farmacêuticas liquidas aquosas. Um contentor altamente preferido é um frasco compreendendo LDPE.

Consequentemente, o termo contentor relaciona-se em particular com um frasco de polietileno e em particular com um frasco de LDPE. Tais frascos podem conter opcionalmente outros auxiliares tais como um material absorvente da luz, por exemplo dióxido de titânio, um pigmento colorido, um absorvente de UV, um antioxidante e/ou semelhantes.

Como aqui se utiliza, o material de LDPE típica- 6 ΡΕ1349580 mente não contém antioxidante, no entanto o HDPE pode conter um antioxidante tal como por exemplo butil-hidroxi-tolueno (BHT). Num exemplo, um frasco é fabricado a partir de LDPE não contendo antioxidante, e a sua tampa a partir de HDPE contendo BHT.

Um composto farmaceuticamente activo é por exemplo seleccionado a partir do grupo de compostos que actuam por exemplo como: Fármacos anti-inflamatórios, tais como esterói-des, por exemplo dexametasona, fluorometolona, hidrocorti-sona, prednisolona; ou os chamados fármacos anti-infla-matórios não esteróides (NSAID) tais como os inibidores da COX, por exemplo diclofenac, cetorolac, ou indometacina; Fármacos antialérgicos, seleccionados por exemplo a partir de cromolina, cetotifeno, levocabastina, olopa-tadina, e rizabeno; Fármacos para tratar o glaucoma (em particular no tratamento da pressão intra-ocular), seleccionados por exemplo a partir de latanoprost, 15-ceto-latanoprost, uno-prostona isopropilica, betaxolol, clonidina, levobunolol e timolol; Fármacos anti-infecciosos, por exemplo seleccionados a partir de cloranfenicol, clortetraciclina, genta-micina, neomicina, ofloxacina, polimixina B e tobramicina; 7 ΡΕ1349580 Fármacos antifúngicos, por exemplo seleccionados a partir de anfotericina B, fluconazole e natamicina; Fármacos antivirais tais como aciclovir, fomivir-sen, ganciclovir, e trifluridina; Fármacos anestésicos, por exemplo seleccionados a partir de cloridrato de cocaína, lidocaína e cloridrato de tetracaína;

Mióticos, por exemplo seleccionados a partir de carbacol, pilocarpina e fisostigmina;

Inibidores da anidrase carbónica, por exemplo seleccionados a partir de acetazolamida e dorzolamida;

Agentes bloqueadores alfa, por exemplo seleccionados a partir de apraclonidina e brimonidina; e

Antioxidantes e/ou vitaminas, por exemplo seleccionados a partir de retinol, acetato de retinol, e pal-mitato de retinol.

Os compostos farmaceuticamente activos preferidos são seleccionados a partir do grupo dos fármacos anti-in-flamatórios, fármacos antialérgicos e fármacos para tratar o glaucoma. ΡΕ1349580

Outros compostos farmaceuticamente activos preferidos são seleccionados a partir do grupo do diclofenac, 15-ceto-latanoprost, cetorolac, cetotifeno, latanoprost, levobunolol, levocabastina, ofloxacina, pilocarpina, poli-mixina B, prednisolona, ácido retinóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, tetraciclina, unoprostona isopropilica, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos farmaceuticamente activos mais preferidos são seleccionados a partir do grupo de, betaxolol, cloranfenicol, diclofenac, cetotifeno, levobunolol, levocabastina, pilocarpina, ácido retinóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, unoprostona isopropilica, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Altamente preferidos são cetotifeno, ácido retinóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, unoprostona isopropilica, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Muito particularmente preferido é o cetotifeno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo o hidrogenofumarato (daqui em diante este sal é frequentemente referido como o Composto A).

Como aqui se utiliza, uma composição farmacêutica é caracterizada pelo veiculo em que o referido composto farmaceuticamente activo está misturado, suspenso, dissolvido e/ou parcialmente dissolvido. Um tal veiculo pode ser 9 ΡΕ1349580 escolhido por exemplo a partir de uma larga variedade de veículos utilizados preferivelmente para composições oftálmicas. Ele pode ser baseado num solvente seleccionado a partir do grupo consistindo de água, misturas de água e solventes miscíveis em água, tais como alcanóis(Ci—C7), por exemplo no caso do Composto A, glicerol. Um veículo altamente preferido é a água. A concentração do veículo é, tipicamente, de 1 a 100000 vezes a concentração do ingrediente activo. O termo aquoso denota tipicamente uma composição aquosa em que o veículo está numa extensão de >50%, mais preferivelmente >75% e em particular >90% em peso de água.

Uma composição farmacêutica preferida está preferivelmente adaptada aos pré-requisitos oftálmicos (por exemplo compatibilidade ocular) e é em particular uma composição oftálmica.

Para o Composto A as concentrações típicas são: i) 0,025% ii) 0,05% É dada preferência adicional a uma composição farmacêutica que é apropriada para administração ocular. Portanto, uma tal composição farmacêutica compreende preferivelmente ingredientes adicionais de forma a satisfazer os pré-requisitos para a tolerabilidade ocular. 10 ΡΕ1349580

Num aspecto particular, a presente invenção relaciona-se com a estabilização de uma composição oftálmica e em particular com uma composição oftálmica aquosa.

Aspectos adicionais da presente invenção são aqueles divulgados em todas as reivindicações dependentes e independentes.

Um aspecto adicional da presente invenção é a utilização de um frasco em LDPE, que tenha sido sujeito à exposição a ETO por exemplo de acordo com os exemplos de trabalho do presente pedido de patente, para melhorar a estabilidade em particular em relação à oxidação de uma composição oftálmica, por exemplo uma solução a 0,025% de cetotifeno, composição que é subsequentemente transferida para o referido frasco de acordo com a divulgação da presente invenção.

Como aqui se utiliza, % refere-se a peso/peso (p/p) se não for especificado de outra forma.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas para as indicações conhecidas do agente farmacologicamente activo.

Num aspecto adicional a presente invenção proporciona um contentor contendo uma composição farmacêutica estéril, contentor esse que foi esterilizado por ETO e se pode obter por um método ou processo descrito acima, ΡΕ1349580 11 a) em que o agente activo é diferente de ceto- tifeno b) contém cetotifeno e é produzido por um processo diferente do descrito num exemplo.

Ainda num outro aspecto a presente invenção proporciona um contentor não fechado esterilizado por ETO contendo uma composição farmacêutica estéril.

Ainda num outro aspecto a presente invenção proporciona um contentor não fechado tratado com ETO como aqui descrito contendo uma composição farmacêutica estéril, em particular uma composição com cetotifeno. 0 dispositivo de fecho de um acima descrito contentor pode ser fabricado a partir de PE, PP e/ou PET, tal como HDPE, e pode ainda ser esterilizado por irradiação por raios gama, em particular se o referido dispositivo de fecho não for contactar - até um grau substancial - uma composição farmacêutica acima.

Exemplo 1

Composição oftálmica em gotas oculares contendo cetotifeno. 0 fabrico da solução oftálmica é descrito para um 12 ΡΕ1349580 exemplo típico. Todos os ingredientes são dissolvidos em água para injecções e o pH da solução é ajustado. A solução é então levada ao peso final e é filtrada esterilmente para um contentor de grande volume que é utilizado então para encher contentores esterilizados com o produto. O fabrico é levado a cabo de acordo com as recomendações GMP. A solução é utilizada para encher frascos pré-esterilizados que são rolhados e encapsulados com componentes estéreis num ambiente estéril utilizando técnicas assépticas.

Os estudos de desenvolvimento mostraram que a esterilização por vapor (isto é, a esterilização terminal) não era aceitável devido à sensibilidade ao calor do produto e do contentor (frasco em PE). A esterilização por filtração com subsequente enchimento asséptico de contentores estéreis é uma prática padronizada na indústria para soluções oftálmicas. A solução em grande volume é rotineiramente verificada em relação à população microbiana do produto "bioburden" antes da filtração estéril e o limite da UE de 10 organismos por 100 mL é também respeitado. Os filtros de membrana de grau para esterilização são testados em relação à integridade e os testes sobre o pH, osmolalidade, odor e aspecto físico proporcionam controlos apropriados durante a produção. 13 ΡΕ1349580

Uma solução em gotas oculares de cetotifeno compreende por exemplo:

Composição hidrogenofumarato de cetotifeno (conteúdo 0,0345% em cetotifeno) (conteúdo em cetotifeno) (0,025%) glicerol, composto puro 2,125% cloreto de benzalcónio 0, 01% hidróxido de sódio a 1 N 0,074% água para injecções adicionada até 100 mL pH 5,32 Osmolalidade (mOsmol) 240

Exemplo 2 A estabilidade da composição do Exemplo 1 foi investigada em relação à sua estabilidade durante a duração de armazenamento em contentores (ou componentes de embalagem) esterilizados por diferentes métodos de esterilização .

Os componentes de embalagem das Gotas Oculares de Cetotifeno a 0,025% foram esterilizadas por irradiação com raios gama com uma dosagem minima de 25 kGy (amostra III). Foram preparados seis lotes de 10 a 400 litros para os testes de estabilidade.

Os resultados que se obtiveram a partir destes 14 ΡΕ1349580 lotes foram satisfatórios sem variação significativa entre lotes. No entanto, os resultados dos testes de estabilidade apresentaram diferenças significativas. Enquanto alguns lotes permaneciam estáveis durante um período mais longo, outros apresentaram uma diminuição significativa do composto activo fumarato de cetotifeno já dentro de alguns meses. É presentemente assumido que este fenómeno pode estar relacionado com a irradiação por raios gama dos frascos. Portanto, um estudo acelerado de estabilidade foi levado a cabo para testar esta hipótese. Encheram-se frascos não tratados com solução de Gotas Oculares de Cetotifeno a 0,025%, irradiaram-se os frascos com raios gama e os frascos foram esterilizados com óxido de etileno e todas as amostras foram armazenadas a 80 °C durante 15 horas. Os resultados do teste são comparados no quadro reproduzido abaixo:

Com base nestes dados, observou-se que a esterilização dos frascos de LDPE e conta-gotas por óxido de etileno é um tratamento superior para as Gotas Oculares de Cetotifeno a 0, 025%. Deverá ser dada ênfase a que os contentores apenas serão utilizados quando o óxido de etileno residual tenha caído abaixo do nível de 1 ppm (por exemplo pela ventilação dos contentores durante cerca de duas semanas após a exposição ao ETO (tratamento)) . As tampas em HDPE poderão ainda ser esterilizadas por irradiação por raios gama dado que elas não entram em contacto com as gotas oculares. ΡΕ1349580 15

Amostra I II III IV V Valor 0: pH 5,28 5, 28 5,25 5, 40 5, 42 Osmolalidade (mOsmol) 238 238 240 241 244 % cetotifeno 100, 2 100,2 99, 8 99, 8 102, 4 % degradação produto I n.d. n.d. n.t. n.d. n.d. % degradação produto II n.d. n.d. 0,05 n.d. n.d. Teste de stress a 80 aC, 15 horas: PH 5,2 4, 83 4, 75 5,22 5,24 Osmolalidade (mOsmol) 241 244 241 241 248 % cetotifeno 96,8 91,6 88,6 94,5 97, 7 % degradação produto I -0,05 -1,4 1,2 n.d. n.d. % degradação produto II -o,i -3,2 2,8 n.d. n.d.

Legenda : Amostra I: Frascos em PE não tratados cheios com gotas oculares preparadas recentemente. Amostra II: Frascos em PE sujeitos a irradiação por raios gama (40 kGy) cheios com gotas oculares preparadas recentemente. Amostra III: Frascos em PE sujeitos a irradiação por raios gama (pelo menos 25 kGy) , cheios com gotas oculares preparadas recentemente, gue foram subseguentemente armazenados a 5 °C durante vários dias. Amostra IV: Frascos em PE esterilizados por ETO cheios assepticamente com gotas oculares preparadas recentemente. Amostra V: Repetição de IV. Degradação do produto I e II denota respectivamente n-óxido de cetotifeno que é um produto de oxidação do cetotifeno. Este existe na forma de dois diastereómeros com a mesma fórmula estequiométrica. % denota a % total em peso. n.d. significa: não detectável; abaixo do limite de detecção. n.t. significa: não determinável; acima do limite de detecção, mas abaixo do limite de quantificação._ 16 ΡΕ1349580 O método de HPLC tem mostrado ser selectivo em relação ao hidrogenofumarato de cetotifeno bem como a todas as seguintes impurezas que podem possivelmente ser encontradas nas gotas oculares como se segue:

Estabilidade durante o armazenamento: O produto final, gotas oculares de cetotifeno a 0,025% armazenado em contentores de PE esterilizados por ETO, apresentou uma estabilidade melhorada em comparação com as gotas oculares de cetotifeno a 0,025% armazenado em contentores de PE sujeitos a irradiação por raios gama (amostra III). Os resultados demonstram a boa estabilidade das gotas oculares de cetotifeno a 0,025% durante 12 meses quando armazenado a temperaturas de até 25 °C.

Conclusão: A esterilização dos contentores pelo óxido de etileno é o método de escolha dado que a irradiação por raios gama tem mostrado ser prejudicial para a estabilidade da solução.

Lisboa, 15 de Outubro de 2007

Claims

ΡΕ1349580 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que seja susceptivel à oxidação, compreendendo os passos de: - expor um contentor em PE, PP e/ou pet, vazio, a óxido de etileno (ETO) à temperatura ambiente, a uma concentração e durante um tempo suficiente para se alcançar a esterilização, - remover o referido ETO do referido contentor sob condições assépticas durante um período suficiente para se alcançar um conteúdo em ETO de menos do que 1 ppm, - transferir sob condições assépticas uma composição farmacêutica para o referido contentor esterilizado, e - fechar o referido contentor compreendendo a referida composição farmacêutica com um dispositivo de fecho.
2. Método da reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é uma composição oftálmica aquosa.
3. Método da reivindicação 1, em que o referido contentor é um contentor em LDPE e/ou HDPE, mais preferi- 2 ΡΕ1349580 velmente um contentor em LDPE, e em particular um contentor em LDPE.
4. Método da reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica compreende um ingrediente farmaceu-ticamente activo seleccionado a partir do grupo consistindo de diclofenac, 15-ceto-latanoprost, cetorolac, cetotifeno, latanoprost, levobunolol, levocabastina, ofloxacina, pilo-carpina, polimixina B, prednisolona, ácido retinóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, tetraci-clina, unoprostona isopropílica, e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
5. Método da reivindicação 1, em que o referido ETO é removido por difusão aérea e/ou sujeitando assepti-camente o referido contentor a um jacto de um gás seleccionado a partir de azoto, árgon, dióxido de carbono, ar e preferivelmente com azoto.
6. Método da reivindicação 1 ou 5, em que o referido ETO é removido durante um período de 1 - 20 dias, preferivelmente de 5-15 dias, e mais preferivelmente durante 8-10 dias.
7. Método da reivindicação 1, em que o referido contentor é exposto ao ETO durante um período de 0,5 - 24 horas, preferivelmente 2-15 horas e mais preferivelmente durante um período de 3 - 12 horas. 3 ΡΕ1349580
8. Método da reivindicação 1, em que o referido ETO contém 25% (vol/vol à temperatura ambiente) de azoto, mais preferivelmente 50% e em particular 75% de azoto e/ou dióxido de carbono.
9. Método da reivindicação 1, em que o dispositivo de fecho é esterilizado por via de irradiação por raios qama. Lisboa, 15 de Outubro de 2007