BR0116332B1 - “Método para aumentar a estabilidade de uma composição farmacêutica compreendendo cetotifeno, processo para produção da dita composição e uso de um recipiente de PE” - Google Patents

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invenpao para "METODO PARA AUMENTAR A ESTABILIDADE DE UMA COMPOSigAO FARMA- CEUTICA COMPREENDENDO CETOTIFENO, PROCESSO PARA PRO- DUQAO DA DITA COMPOSigAO E USO DE UM RECIPIENTE DE PE". A presente invengao refere-se de modo especifico a um metodo para o aumento da estabilidade de uma composipao farmaceutica atraves de por em contato a referida composipao com um material polimerico que com- preende, de forma especifica uma etapa de esterilizagao de oxido de etileno.

As composigoes farmaceuticas, de modo especifico as composi- goes farmaceuticas aquosas sao providas tipicamente em recipientes, cujos recipientes tem que ser esterilizados antes de serem enchidos. Um problema aparece se o recipiente compreender um material que possa ser comprimido tal como o polietileno (PE), polipropileno (PP), e/ou tereftalato de polietileno (PET) entretanto esses materiais podem, por exemplo, nao sertratados com calor, entretanto esses materiais podem se derreter. Os tratamentos alternati- vos para a esterilizagao sao conhecidos na tecnica anterior e e, por exemplo, o tratamento com oxido de etileno (ETO) ou o tratamento por irradiagao gama.

Foi descoberto que a estabilidade de uma composipao farma- ceutica aquosa e tipicamente inaceitavel se enchida no interior de recipien- tes de PE que nao tenham sido previamente esterilizados com um tratamen- to de irradiagao por raios gama como e conhecido e praticado na tecnica precedente.

Alem disso foi descoberto que o problema pode ser resolvido se a esterilizagao de um recipiente de PE, PP e/ou PET vazio for realizada com ETO, como por exemplo, na forma em que e conhecida e praticada na tecni- ca precedente antes do referido recipiente vazio ser enchido com uma com- posigao farmaceutica aquosa. A presente invengao, por essa razao refere-se de modo especi- fico a utilizagao de um recipiente de PE, PP e/ou PET esterilizado com ETO, para o aumento da estabilidade de uma composigao farmaceutica aquosa, e de forma especifica para o aumento da estabilidade de uma composigao que esta suscetivel a degradagao por oxidagao.

Na forma usada neste relatorio, ETO esterilizado refere-se, de modo especifico as etapas de tratamento de: expor um recipiente, de modo especifico um recipiente de PE, PP e/ou PET vazio ao oxido de etileno (ETO) em temperatura ambiente, em uma concen- tragao e por um tempo suficiente para conseguir a esterilidade; e logo apos removendo o referido ETO sob condigoes assepticas a partir do referido re- cipiente durante um periodo de tempo suficiente para ser conseguido um teor de ETO de menos do que 1 ppm.

Dessa forma, um recipiente esterilizado com ETO e de modo tipico um recipiente que tenha sido submetido as referidas etapas de trata- mento.

Os parametros que se seguem podem ser aplicados de prefe- rencia com relagao ao referido procedimento de esterilizagao com ETO: A concentragao de ETO e caracterizada de forma tipica atraves da composigao do mesmo, a saber contem, por exemplo 25% (vol/vol. em temperatura ambiente) de nitrogenio, de mais preferencia 50% e de modo especifico 75% de nitrogenio e/ou dioxido de carbono. O tempo de exposigao ao ETO suficiente para ser conseguida a esterilizagao executado de um modo gerai durante um tempo de 0,5 a 24 horas, de preferencia de 2 a 15 horas e de mais preferencia durante um pe- riodo de tempo de 3 a 12 horas. O tempo de remogao do ETO, durante um periodo de tempo que seja suficiente para ser conseguido um teor de ETO de menos do que 1 ppm, e tipicamente durante um periodo de tempo de 1 a 20 dias, de prefe- rencia de 5 a 15 dias e de mais preferencia durante 8 a 10 dias. A remogao do referido ETO e tipicamente realizada atraves de difusao do ar e/ou pela descarga de forma asseptica do referido recipiente com um gas selecionado a partir de nitrogenio, argonio, dioxido de carbono, ar e de preferencia com nitrogenio. A presente invengao refere-se ainda a um metodo para o au- mento da estabilidade de uma composigao farmaceutica que seja sensivel com relagao a oxidagao, que compreende as etapas de: - expor um recipiente gue possa ser comprimido, de forma espe- cifica o recipiente vazio PE, PP e/ou PET ao oxido de etileno (ETO) em tem- peratura ambiente, em uma concentragao e durante um espago de tempo suficiente para alcangar a esterilizagao, - remover o referido ETO sob condigoes assepticas a partir do referido recipiente durante um periodo de tempo suficiente para conseguir que o teor de ETO de menos do que 1 ppm, - transferir sob condigbes assepticas uma composigao farma- ceutica para dentro do referido recipiente esterilizado, e - fechar o referido recipiente que compreende a referida compo- sigao farmaceutica com um dispositivo de fechamento.

As etapas do metodo acima sao realizadas de forma tipica em uma maneira convencional ou de uma maneira analoga aquela descrita nos exemplos ou em uma maneira como as descritas nos exemplos.

No contexto da presente invengao as modalidades de preferen- cia estao descritas acima e abaixo.

Na forma usada neste relatorio, a estabilizagao refere-se a esta- bilidade da composigao farmaceutica de um modo total e de forma especifi- ca a estabilidade do proprio ingrediente ativo quanto exposto a um armaze- namento longo (estabilidade em vida de prateleira). A expressao material que pode ser comprimida refere-se de preferencia a um material plastico e de forma especifica a um polietileno de baixa densidade (LDPE), PE de alta densidade (HDPE), plipropileno (PP), (PET) e as misturas dos mesmos. Um material de preferencia e LDPE e o HDPE, ainda mais preferencialmente e LDPE. O termo recipiente refere-se de preferencia a um frasco, de modo especifico a um frasco como os utilizados para prover composigoes farmaceuticas liquidas aquosas. Um recipiente de elevada preferencia e um frasco compreendendo LDPE.

Por consequencia, o termo recipiente refere-se de forma especi- fica a um frasco de polietileno e de modo especifico a um frasco de LDPE.

Esses frascos podem conter de forma opcional outros auxiliares tais como um material de absorgao da luz, como por exemplo, dioxido de titanio, um pigmento de cor, um absorvente de radiagao ultravioleta, um antioxidante e/ou os assemelhados.

Na forma usada neste relatorio, o material de LDPE nao contem de forma tipica um antioxidante, no entanto o HDPE pode conter um antioxi- dante tal como, por exemplo, hidroxitolueno de butila (BHT). Em um exem- plo, e fabricado um frasco a partir de LDPE que nao contem um antioxidante, a tampa do mesmo a partir de HDPE contendo o BHT.

Um composto farmaceutico ativo e selecionado, por exemplo a partir do grupo de compostos, os quais atuam, por exemplo como: drogas antiinflamatorias, tais como esteroides, como por exem- plo, dexametasona, fluorometolona, hidrocortisona, prednisolona; ou as chamadas drogas antiinflamatorias nao-esteroides (NSAID) tais como os inibidores COX, como por exemplo, diclofenaco, querotolaco ou indometaci- na; drogas antialergicas, selecionadas, por exemplo, a partir de cromolina, cetotifeno levocabastina, olopatadina, e rizabeno; drogas para o tratamento do glaucoma (de forma especifica para o tratamento de pressao intra-ocular), selecionadas a partir de, por exemplo, latanoprost, 15-ceto-latanoprost, isopropil unoprostona, betaxolol, clonidina, levobunolol e timolol; drogas antiinfeciosas, selecionadas, por exemplo, a partir do clo- ramfenicol, clortetraciclina, gentamicina, neomicina, ofloxacina, polimixina B e tobramicina; drogas antifdngicas, selecionadas, por exemplo, a partir de an- fotericina B, fluconazol e natamicina; drogas antiviroticas, tais como aciclovir, fomivirsen, ganciclovir e trifluridina; drogas anestesicas, selecionadas, por exemplo, a partir de clori- drato de cocaina, lidocaina e cloridrato de tetracaina; mioticas, selecionadas, por exemplo a partir de carbacol, pilo- carpina e fisostigmina; inibidores carbonicos da anidrase, selecionados, por exemplo, a partir de acetazolamida e dorzolamida; agentes de bloquei alfa, selecionados, por exemplo, a partir de apraclonidina e brimonidina; e antioxidantes e/ou vitaminas, selecionadas, por exemplo, a partir de retinol, acetato de retinol e palmitato de retinol.

Os compostos farmaceuticos ativos de preferencia sao selecio- nados a partir do grupo de drogas antiinflamatorias, drogas antialergicas e drogas para o tratamento de glaucoma.

Outros compostos ativos farmaceuticamente sao selecionados a partir do grupo de diclofenaco, 15-ceto-latanoprost, cetorolac, cetotifeno, la- tanoprost, levobunolol, levocabastina, ofloxacina, pilocarpina, polimixina B, prednisolona, acido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, tetraciclina, unoprostona isopropil, e os sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos.

Os compostos ativos farmaceuticamente preferivelmente sao os selecionados a partir do grupo de betaxolol, cloranfenicol, diclofenaco, ceto- tifeno, levobunolol, levocabastina, pilocarpina, acido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, unoprostona isopropila, e os sais farmaceuti- camente aceitaveis dos mesmos.

Sao de elevada preferencia o cetotifeno, acido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, unoprostona isopropila, e os sais far- maceuticamente aceitaveis dos mesmos.

Sao de preferencia bastante especificos o cetotifeno e os sais farmaceuticamente aceitaveis do mesmo, como por exemplo, o fumarato de hidrogenio (a partir deste relatorio este sal e frequentemente referido como o Composto A).

Na forma usada neste relatorio, uma composipao farmaceutica e caracterizada atraves do veiculo em que o referido composto farmaceutica- mente ativo esta misturado, posto em suspensao, dissolvido e/ou dissolvido de forma parcial. Um tal veiculo pode ser escolhido a partir de, por exemplo, uma ampla variedade de veiculos usados de preferencia para as composi- poes oftalmicas. Ele pode ser baseado em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em agua, misturas de agua e solventes misciveis na agua, tais como os Ci ate C7 alcanois, por exemplo, no caso do Composto A o glicerol. Um veiculo de elevada preferencia e a agua. A concentragao do veiculo e, de forma tipica, a partir de 1 ate 100.000 vezes a concentragao do ingrediente ativo. O termo aquoso indica de forma tipica uma composigao aquosa na qual o veiculo esta em um grau de > 50%, de mais preferencia > 75% e de forma especifica > 90% em peso de agua.

Uma composigao farmaceutica de preferencia e adaptada de preferencia a pre-requisitos oftalmicos (como por exemplo, compatibilidade ocular) e e, de forma especifica uma composigao oftalmica.

Para o Composto A as concentragoes tipicas sao: i) 0,025% ii) 0,05% E dada uma preferencia adicional a uma composigao farmaceu- tica que seja adequada para a administragao ocular. Por esse motivo, essa composigao farmaceutica de preferencia, compreende de outros pre- requisitos para tolerancia ocular.

Em um aspecto especifico, a presente invengao refere-se com a estabilizagao de uma composigao oftalmica, e de modo especifico a uma composigao oftalmica aquosa.

Outros aspectos da presente invengao sao aqueles descritos em todas as reivindicagoes dependentes e independentes.

Um outro aspecto da presente invengao e a utilizagao de um frasco de LDPE, que tenha sido submetido a exposigao do ETO, por exem- plo, de acordo com os exemplos de trabalho do presente pedido, para o au- mento da estabilidade de forma especifica com relagao a oxidagao de uma composigao oftalmica, como por exemplo, uma solugao de cetotifeno a 0,025%, cuja composigao e em seguida transferida para o interior do referido frasco de acordo com a descrigao da presente invengao.

Na forma usada neste relatorio os percentuais referem-se a peso/peso (W/W) se nao especificados de modo diferente.

As composigoes farmaceuticas da presente invengao podem ser usadas para as indicagoes conhecidas do agente farmaceuticamente ativo.

Em um outro aspecto a presente invengao proporciona um reci- piente que contem uma composigao farmaceutica esteril, cujo recipiente te- nha sido esterilizado com ETO e que possa ser obtido atraves de um metodo ou de um processo como descrito acima, a) em que o ingrediente ativo e outro que nao o cetotifeno, b) contenha cetotifeno e que seja produzido de outra forma que nao um processo tal como descrito em um exemplo.

Em ainda um outro aspecto a presente invengao prove um reci- piente esterilizado com ETO nao-fechado que contenha uma composigao farmaceutica esteril.

Em ainda um outro aspecto a presente invengao prove um reci- piente nao-fechado tratado por ETO como descrito neste relatorio que con- tenha uma composigao farmaceutica esteril, de modo especifico uma com- posigao de cetotifeno. O dispositivo de fechamento de um recipiente descrito acima pode ser fabricado a partir de PE, PP e/ou PET, tal como HDPE, e pode ain- da ser esterilizado atraves de irradiagao gama, de modo especifico se o refe- rido dispositivo de fechamento nao entrar em contato - em um grau substan- cial - com uma composigao farmaceutica acima.

Exemplo 1 Composigao oftalmica de gotas oculares que compreende o ce- totifeno. A fabricagao da solugao oftalmica e descrita com relagao a um exemplo tipico. Todos os ingredientes sao dissolvidos em agua para inje- goes e o pH da solugao e ajustado. A solugao e em seguida trazida para o peso final e filtrada de forma esteril para dentro de um recipiente de grande volume que e usado para o enchimento do produto para dentro dos reci- pientes esterilizados. A fabricagao e realizada de acordo com as diretrizes GMP. A solugao e enchida para o interior dos frascos pre-esterilizados e tampados com componentes estereis no interior de um ambiente esteril com a utilizagao de tecnicas assepticas.

Os estudos em desenvolvimento mostraram que a esterilizagao com vapor (isto e, a esterilizagao terminal) nao era aceitavel devido a sensi- bilidade ao calor do produto e do recipiente (frasco de PE). A esterilizagao por filtragem, seguida pelo enchimento asseptico para dentro dos recipientes estereis e uma pratica padrao da industria com relagao as solugoes oftalmi- cas. A solugao em volume e avaliada de forma rotineira com relagao a carga biologica antes da filtragem esteril e o limite de EU de 10 organis- mos por 100 ml e aderido. Os filtros com membrana do tipo de esterilizagao sao testados com relagao a integridade e a checagem com relagao ao pH, osmolalidade, odor e a aparencia fisica proporcionam controles adequados durante o processo.

Uma solugao de gotas oftalmicas de cetotifeno e composta, por exemplo, de: Exemplo 2 A estabilidade da composigao do exemplo 1 e investigada com relagao a sua estabilidade em prateleira em recipientes (ou componentes de embalagem) sendo esterilizados com metodos diferentes de esterilizagao.

Os componentes de embalagem das Gotas Oftalmicas de Ceto- tifeno a 0,025% sao esterilizados atraves de irradiagao gama com uma do- sagem minima de 25 kGy (amostra III). Sao fabricados seis lotes de 10 ate 400 litros para testar a estabilidade.

Os resultados liberados de tais lotes sao satisfatorios sem uma variagao significativa entre os lotes. No entanto, os resultados dos testes de estabilidade mostram diferer^as significativas. Enquanto alguns lotes per- manecem estaveis durante um periodo de tempo mais longo, outros mos- tram uma redugao significativa do composto ativo fumarato de cetotifeno du- rante de meses. E presumido no presente que esse fenomeno pode estar relacionado a irradiagao gama dos frascos. Por essa razao um estudo de estabilidade acelerada e realizado para testar essa hipotese. A solugao de Gotas Oftalmicas de Cetotifeno a 0,025% e enchida em frascos nao- tratados, em frascos irradiados com gama e em frascos esterilizados atraves de oxido de etileno e todas as amostras sao armazenadas a 80° C durante 15 horas. Os resultados do teste estao comparados na tabela reproduzida abaixo: Legenda: Amostra I: gotas oftalmicas recem preparadas enchidas em frascos de PE nao-tratados Amostra II: gotas oftalmicas recem preparadas enchidas em frascos de PE irradiados com gama (40 kGy) Amostra III: gotas oftalmicas recem preparadas sendo em seguida arma- zenadas a 5°C durante varios dias, enchidas em frascos de PE irradiados com gama (25 kGy).

Amostra IV: gotas oftalmicas recem preparadas enchidas de forma assepti- ca em frascos de PE esterilizados com ETO.

Amostra V: Repetigao de IV

Os produtos de degradagao I e II indicam respectivamente o N- oxido de cetotifeno que e um produto da oxidagao do cetotifeno. Ele existe na forma de dois diastereomeros com a mesta formula estequiometrica. % indica % de peso total n. d. significa: nao detectavel; abaixo do limite de detecgao n. t. significa: nao determinavel; acima do limite de detecgao, porem abai- χο do limite de quantificagao.

Com base nesses dados, e observado que a esterilizagao dos frascos e dos pingadores de LDPE atraves do oxido do etileno e um trata- mento superior para as Gotas Oftalmicas de Cetotifeno a 0,025%. Deve ser enfatizado que os recipientes irao ser utilizados somente quando o oxido de etileno residual esteja abaixo do nivel de 1 ppm (por exemplo com a ventila- gao dos recipientes durante cerca de duas semanas depois da exposigao ao ETO) (tratamento). As tampas de HDPE podem ainda ser esterilizadas atra- ves de irradiagao gama uma vez que elas nao entrem em contato com as gotas oftalmicas. O metodo HPLC mostrou ser seletivo com relagao ao fumarato de hidrogenio de cetotifeno bem como a todas as impurezas que se seguem que possam possivelmente ser encontradas nas gotas oftalmicas como se segue: Estabilidade de Vida em Prateleira: O produto acabado, gotas oftalmicas de cetotifeno a 0,025% ar- mazenado em recipientes de PE esterilizados com ETO exibe, uma estabili- dade aumentada se comparada com aquela das gotas oftalmicas de cetoti- feno a 0,025% armazenadas em recipientes de PE irradiados com gama (amostra II). Esses resultados demonstram a boa estabilidade das gotas of- talmicas de cetotifeno a 0,025% durante 12 meses quando armazenadas em temperaturas de ate 25° C.

Conclusao: A esterilizagao dos recipientes atraves do oxido de etileno e o metodo de escolha uma vez que a irradiapao com raios gama mostrou ser prejudicial com relapao a estabilidade da solupao.

REIVINDICAQOES

Claims (11)

1. Metodo para aumentar a estabilidade de uma composigao farmaceutica compreendendo cetotifeno que seja sensivel com relagao a oxidagao, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: - expor um recipiente vazio que possa ser comprimido, de forma especifica de PE ao oxido de etileno (ETO) em temperatura ambiente, em uma concentragao e durante um espago de tempo suficiente para alcangar a esterilizagao, - remover o referido ETO sob condigoes assepticas a partir do referido recipiente durante um periodo de tempo suficiente para conseguir que o teor de ETO de menos do que 1 ppm, - transferir sob condigoes assepticas uma composigao farmaceu- tica para dentro do referido recipiente esterilizado, e - fechar o referido recipiente que compreende a referida compo- sigao farmaceutica com um dispositivo de fechamento.

2. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que a referida composigao farmaceutica e uma composigao oftalmica aquosa.

3. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que o referido recipiente e um recipiente de LDPE ou de HLDPE, de mais preferencia um recipiente de LDPE, e de modo especifico um recipien- te de LDPE.

4. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que o referido ETO e removido por difusao de ar e/ou pela descarga do referido recipiente de forma asseptica com um gas selecionado a partir de nitrogenio, argonio, dioxido de carbono, ar e de preferencia com nitrogenio.

5. Metodo de acordo com a reivindicagao 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que o referido ETO e removido durante um periodo de 1 a 20 dias, de preferencia de 5 a 15 dias, e de mais preferencia durante de 8 a 10 dias.

6. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que o referido recipiente e exposto ao ETO durante um periodo de 0,5 a 24 horas, de preferencia de 2 a 15 horas e de mais preferencia durante um periodo de 3 a 12 horas.

7. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que o referido ETO contem 25% (volume/volume em temperatura ambiente) de nitrogenio, preferivelmente 50% e de forma especifica 75% de nitrogenio e/ou dioxido de carbono.

8. Metodo de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de fechamento e esterilizado atraves de irradiagao gama.

9. Processo para a produgao de uma composigao farmaceutica compreende cetotifeno estavel em um recipiente, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: - esterilizar um recipiente, de forma especifica um recipiente de PE com o oxido de etileno (ETO) em temperatura ambiente, em uma con- centragao e durante um espago de tempo suficiente para conseguir a esteri- lizagao, - remover o referido ETO a partir do referido recipiente sob con- digoes assepticas durante um periodo de tempo suficiente para ser conse- guido um teor de ETO de menos do que 1 ppm, por exemplo, sob condigoes de difusao de ar, - transferir sob condigoes assepticas uma composigao farmaceu- tica para o interior do referido recipiente esterilizado, e - fechar o referido recipiente que compreende a referida compo- sigao farmaceutica com um dispositivo de fechamento.

10. Processo de acordo com a reivindicagao 9, caracterizado pelo fato de que o referido dispositivo de fechamento e esterilizado atraves de irradiagao gama.

11. Uso de um recipiente de PE esterilizado com ETO (oxido de etileno), caracterizado pelo fato de ser para o aumento da estabilidade de uma composigao farmaceutica aquosa compreendendo cetotifeno, de modo especifico para o aumento da estabilidade de uma composigao que esta sendo suscetivel a degradagao por oxidagao.