CN1481259A - 改善药物组合物的稳定性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体描述了一种通过将药物组合物与高分子材料相接触以稳定该药物组合物的方法，该方法特别包含一步环氧乙烷灭菌的步骤。

Description

改善药物组合物的稳定性的方法
本发明具体描述了一种通过将药物组合物与高分子材料相接触以改善该药物组合物的稳定性的方法，该方法特别包含一步环氧乙烷灭菌的步骤。
药物组合物，特别是水性的药物组合物通常是在容器中提供的，所述容器必须在填充前进行灭菌。如果容器中含有可挤压材料如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和/或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)时会产生问题，因为这些材料由于会熔化而不能例如用热进行处理。现有技术中公知的其它灭菌方法是，例如环氧乙烷(ETO)法或γ辐射法。
我们发现，如果把水性药物组合物装入到已经通过现有技术中已知的γ辐射法灭菌的PE容器中，该药物组合物的稳定性通常难以令人接受。
此外，我们发现，如果在填充水性药物组合物之前将空的PE、PP和/或PET容器用ETO按照例如现有技术公知的方法进行灭菌，可以解决该问题。
因此，本发明具体涉及经ETO灭菌的PE、PP和/或PET容器用于提高水性药物组合物的稳定性，特别是提高易发生氧化降解的组合物的稳定性的用途。
文中所指的ETO灭菌特别是指以下操作步骤：将容器，特别是空的PE、PP和/或PET容器在室温下暴露于环氧乙烷(ETO)中，环氧乙烷的浓度和暴露时间需足以达到灭菌效果；随即将所述ETO在无菌条件下从所述容器中除去，除去的时间需足以使ETO含量达到小于1ppm的水平。
因此，ETO灭菌的容器通常是一种经过上述处理步骤的容器。
以下参数优选适用于所述ETO灭菌操作：
ETO浓度通常由其组分决定，即其含有例如25％(体积/体积，室温下)氮，更优选的是50％，特别是75％的氮和/或二氧化碳。
足以达到灭菌效果的ETO暴露时间通常需进行0.5-24小时，优选2-15小时，更优选的是3-12小时。
ETO除去时间，是指足以达到ETO含量小于1ppm的时间，通常为1-20天，优选为5-15天，更优选为8-10天。
除去所述ETO通常通过空气扩散和/或用选自氮、氩、二氧化碳、空气，优选氮气的气体无菌冲洗所述容器来进行。
此外，本发明还涉及提高对氧化敏感的药物组合物的稳定性的方法，该方法包括如下步骤：
-将可挤压容器，特别是空的PE、PP和/或PET容器在室温下暴露于环氧乙烷(ETO)中，环氧乙烷的浓度和暴露的时间需足以达到灭菌效果，
-在无菌条件下将所述ETO从所述容器中除去，除去的时间需足以使ETO含量达到小于1ppm的水平，
-在无菌条件下将药物组合物转移到所述灭菌的容器中，且
-将所述含有药物组合物的容器用封口装置封口。
上述方法步骤通常以常规方式，或以与实施例中所述类似的方式，或以实施例中所述的方式进行。
优选的实施方式在本发明上下文中均有描述。
文中所指的稳定化操作涉及在储存时，整个药物组合物的稳定性，特别是活性成分本身的稳定性(有效期稳定性)。
术语“可挤压材料”优选是指塑料材料，特别是指低密度聚乙烯(LDPE)、高密度PE(HDPE)、聚丙烯(PP)、(PET)以及它们的混合物。优选材料是LDPE和HDPE，更优选的是LDPE。
术语“容器”优选指瓶子，特别是指用于存放水性药物组合物的瓶子。非常优选的容器是含有LDPE的瓶子。
因此，术语“容器”特别是指聚乙烯瓶，更特别的是指LDPE瓶。这些瓶子可含有或不含有其它辅剂，诸如光吸收材料，如二氧化钛、色素、UV-吸收剂、抗氧化剂等。
文中所指的LDPE材料通常不含有抗氧化剂，而HDPE可含有诸如丁基羟基甲苯(BHT)之类的抗氧化剂。在一个实施例中，瓶子可由不含抗氧化剂的LDPE制成，其盖子可由含BHT的HDPE制成。
药物活性化合物可选自例如以下示例性化合物的组合：
抗炎药，例如甾体化合物，如地塞米松、氟米龙、氢化可的松、强的松龙；或所谓的非甾体抗炎药(NSAID)如COX-抑制剂，如双氯芬酸、酮咯酸或吲哚美辛；
抗过敏药，选自如色甘酸、酮替芬、左卡巴斯汀、olopatadine和rizabene；
治疗青光眼(特别是治疗眼内压)的药物，选自如拉坦前列素、15-酮基-拉坦前列素、乌诺前列酮异丙酯、倍他洛尔、可乐定、左布诺洛尔和噻吗洛尔；
抗感染药物，选自如氯霉素、金霉素、庆大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素；
抗真菌药物，选自如两性霉素B、氟康唑和那他霉素；
抗病毒药物，诸如阿昔洛伟、福米韦生(fomivirsen)、更昔洛韦和曲氟尿苷；
麻醉药，选自如盐酸可卡因、利多卡因和盐酸丁卡因；
缩瞳剂，选自如卡巴胆碱、毛果芸香碱和毒扁豆碱；
碳酸酐酶抑制剂，选自如乙酰唑胺和多佐胺；
α阻断剂，选自如阿普可乐定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine)；及
抗氧化剂和/或维生素，选自如维生素A、醋酸维生素A和棕榈酸维生素A。
优选的药物活性化合物选自抗炎药、抗过敏药和治疗青光眼药物。
其它优选的药物活性化合物选自双氯芬酸、15-酮基-拉坦前列素、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、氧氟沙星、毛果芸香碱、多粘菌素B、强的松龙、视黄酸、维生素A、醋酸维生素A、棕榈酸维生素A、四环素、乌诺前列酮异丙酯，以及它们的可药用盐。
更优选的药物活性化合物选自倍他洛尔、氯霉素、双氯芬酸、酮替芬、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、毛果芸香碱、视黄酸、维生素A、醋酸维生素A、棕榈酸维生素A、乌诺前列酮异丙酯，以及它们的可药用盐。
更优选的是酮替芬、视黄酸、维生素A、醋酸维生素A、棕榈酸维生素A、乌诺前列酮异丙酯，以及它们的可药用盐。
特别优选的是酮替芬及其可药用盐，如其富马酸氢盐(下文中常将该盐称为化合物A)。
文中所指的药物组合物的特征在于药物活性化合物被混合、悬浮、溶解和/或部分溶解在其中的载体。这些载体可选自例如，各种优选适于眼科组合物的载体。载体可以选自如下的溶剂为基础：水、水和可与水混溶的溶剂例如C1-至C7-链烷醇(例如在化合物的情况下为甘油)的混合物。更优选的载体是水。载体浓度通常为活性成分浓度的1至100000倍。术语“水性的”通常是指其中的载体含有＞50％，更优选＞75％，特别优选＞90％重量的水的水性组合物。
优选的药物组合物优选需符合眼用所需的要求(如与眼睛的相容性)，并优选是一种眼用组合物。
化合物A的典型浓度为：
i)0.025％
ii)0.05％
进一步优选的是提供一种适于对眼睛给药的药物组合物。因此这种药物组合物优选含有其它成分以符合眼耐受性的必要条件。
具体地讲，本发明涉及眼用组合物、特别是水性眼用组合物的稳定化操作。
本发明的其它方面公开于从属和独立权利要求中。
本发明的另一方面是已经按照例如本申请实施例的描述在ETO中暴露过的LDPE瓶用于提高眼用组合物(如0.025％酮替芬溶液)的稳定性、特别是对氧化的稳定性的用途，所述组合物随后被转移入本发明所述的上述瓶子中。
若无另外说明，文中所用的％指重量/重量(W/W)。
本发明的药物组合物可用于这些药理学活性物质的已知的适应症。
另一方面，本发明提供了一种含有无菌药物组合物的容器，该容器经ETO灭菌，并可通过上文描述的方法和操作获得，
a)其中的活性剂不是酮替芬
b)含有酮替芬并且不是按照实施例中描述的操作制备的。
另一方面，本发明提供了含有无菌药物组合物的未封口的ETO灭菌的容器。
在另一个方面，本发明提供了按照本文所描述的方法用ETO处理的未封口的容器，其中含有无菌药物组合物，特别是酮替芬组合物。
上述容器的封口装置可由PE、PP和/或PET(如HDPE)制得，并可以经γ辐射法灭菌，特别是当该封口装置在很大程度上不会与上述药物组合物接触时。
实施例1含酮替芬的眼科用滴眼液组合物。
描述眼科用溶液的制备作为典型的例子。所有的成分溶于注射用水中，并调节溶液的pH值。随后将溶液调制最终重量并无菌过滤到收集容器中，然后用该容器将产品填入灭菌的容器中。生产按照GMP标准进行。
在无菌环境中，使用无菌工艺将溶液倒入预先灭菌的瓶子中，加上塞子并用无菌组件帽封。
开发性研究显示，蒸气灭菌(即，极限灭菌)由于产品和容器(PE-瓶)的热敏感性因而是不可接受的。过滤灭菌后无菌充入已灭菌容器的操作对于眼科用溶液来说是标准的工业操作方法。
未分装的溶液在灭菌过滤前需常规性的评估其生物承载量(bioburden)，且EU限为每100ml中含有10个生物体。灭菌级薄膜过滤器需要进行完整性测试，并在操作控制中检查pH、重量克分子渗透浓度、气味和外观。酮替芬滴眼液含有，例如：
组分
酮替芬富马酸氢盐(酮替芬含量)     0.0345％(0.025％)
甘油，纯化合物     2.125％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠1N     0.074％
注射用水，加至     100ml
PH     5.32
重量克分子渗透浓度(mOsmol)     240
实施例2
对实施例1组合物的稳定性进行测试，测试其在按照不同方法灭菌的容器(或包装组件)中的储存期稳定性。
将酮替芬0.025％滴眼液的包装组件通过γ辐射法灭菌，最低剂量为25kGy(样品III)。制备6批10至400升的滴眼液以进行稳定性测试。
从这些批次中释放的结果是令人满意的，且批次之间没有显著的差异。然而，稳定性测试却显示有显著的差异。一些批次在很长的时间内仍保持稳定，其它的则显示其活性化合物富马酸酮替芬早在几个月内就发生明显的减少。我们推测此现象可能与瓶子进行了γ辐射有关。因此，我们进行了加速稳定性测试以证实该假设。将酮替芬0.025％滴眼液充入到未经处理的瓶子、经γ辐射的瓶子和用环氧乙烷灭菌的瓶子中并将所有的样品在80℃下存放15小时。实验结果在下表中进行比较。
根据这些数据可以发现，对于酮替芬0.025％滴眼液，将LDPE瓶子和滴管用环氧乙烷灭菌是较好的处理办法。需要强调的是，只有在环氧乙烷残留量低于1ppm的水平时(如，经ETO暴露(处理)后，容器需通风约2周)，该容器才可以使用。HDPE封口可以仍用γ辐射灭菌，因为它们并不与滴眼液接触。
样品 I  II  III  IV  V
            0-值：pH重量克分子渗透浓度(mOsmol)％酮替芬％降解产物I％降解产物II 5.28238100.2n.d.n.d. 5.28238100.2n.d.n.d. 5.2524099.8n.t.0.05 5.4024199.8n.d.n.d. 5.42244102.4n.d.n.d.
80℃下的应力测试。15小时：pH重量克分子渗透浓度(mOsmol)％酮替芬％降解产物I％降解产物H 5.224196.8～0.05～0.1 4.8324491.6～1.4～3.2 4.7524188.61.22.8 5.2224194.5n.d.n.d. 5.2424897.7n.d.n.d.
说明：样品I：新鲜配制的滴眼液充入未经处理的PE瓶。样品II：新鲜配制的滴眼液充入经γ辐射(40kGy)的PE瓶。样品III：新鲜配制的滴眼液在5℃下储存数天后再充入经γ辐射辐射(至
     少25kGy)的PE瓶。样品IV：新鲜配制的滴眼液无菌充入经ETO灭菌的PE瓶。样品V：重复IV。降解产物I和II分别是指酮替芬N-氧化物，它是酮替芬的一种氧化产物。它以两种非对映体的形式存在，具有相同的化学计量式。％表示总的重量％n.d.表示：未检测倒；在检测限以下n.t.表示：无法确定；在检测限之上但在定量限以下
已证实HPLC法对于酮替芬富马酸氢盐和以下已知的可能存在于滴眼液中的杂质具有选择性。储存稳定性：
最终成品，储存于经ETO灭菌的PE容器中的酮替芬0.025％滴眼液，与储存于经γ辐射的PE容器中的酮替芬0.025％滴眼液(样品III)相比，显示出稳定性的提高。该结果证实酮替芬0.025％滴眼液在25℃下储存12个月具有良好的稳定性。结论：
由于γ辐射显示对于溶液的稳定性有所损害，可以选择将容器用环氧乙烷灭菌。

Claims (12)

1.提高对氧化敏感的药物组合物的稳定性的方法，包括以下步骤：-在室温下将空的PE、PP和/或PET容器暴露于环氧乙烷(ETO)中，其中，环氧乙烷的浓度和暴露的时间要足以达到灭菌的效果，-在无菌条件下将所述ETO从所述容器中除去，除去的时间需足以使ETO含量达到小于1ppm的水平，-在无菌条件下将药物组合物转移到所述灭菌的容器中，且-将所述含有药物组合物的容器用封口装置封口。
2.权利要求1的方法，其中所述药物组合物是水性的眼用组合物。
3.权利要求1的方法，其中所述容器是LDPE和/或HDPE容器，更优选的是LDPE容器，特别是LDPE容器。
4.权利要求1的方法，其中所述药物组合物含有选自双氯芬酸、15-酮基-拉坦前列素、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、氧氟沙星、毛果芸香碱、多粘菌素B、强的松龙、视黄酸、维生素A、醋酸维生素A、棕榈酸维生素A、四环素、乌诺前列酮异丙酯和它们的可药用盐的药物活性成分。
5.权利要求1的方法，其中所述ETO通过空气扩散和/或用选自氮、氩、二氧化碳、空气，优选氮气的气体无菌冲洗所述容器来除去。
6.权利要求1或6的方法，其中所述ETO需除去1-20天，优选5-15天，更优选8-10天。
7.权利要求1的方法，其中所述容器暴露在ETO中0.5-24小时，优选2-15小时，更优选3-12小时。
8.权利要求1的方法，其中所述ETO含有25％(体积/体积，在室温下)氮气，更优选50％，特别优选75％氮和/或二氧化碳。
9.权利要求1的方法，其中封口装置通过γ辐射灭菌。
10.制备在容器中的稳定的药物组合物的方法，包括以下步骤：a)在室温下用环氧乙烷(ETO)灭菌容器，特别是PE和/或PP容器，ETO的浓度和灭菌时间需足以达到灭菌效果，b)在无菌条件下，如在空气扩散条件下，从所述容器中除去ETO，除去的时间需足以使ETO含量到达小于1ppm的水平，c)在无菌条件下将药物组合物转移到所述灭菌的容器中，且d)将所述含有药物组合物的容器用封口装置封口。
11.权利要求10的方法，其中所述封口装置通过γ辐射灭菌。
12.经ETO(环氧乙烷)灭菌的PE、PP和/或PET容器的用途，用于提高水性药物组合物的稳定性，特别是用于提高对氧化降解敏感的组合物的稳定性。
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