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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren
zur Verbesserung der Stabilität einer
pharmazeutischen Zusammensetzung durch Kontaktierung dieser Zusammensetzung
mit einem Polymermaterial, wobei dieses Verfahren insbesondere eine
Sterilisationsstufe mit Ethylenoxid umfasst.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, insbesondere wässrige pharmazeutische Zusammensetzungen,
befinden sich typischerweise in Behältern, welche vor ihrer Befüllung sterilisiert
werden müssen.
Dabei tritt ein Problem dann auf, wenn der Behälter ein quetschbares Material
umfasst, wie Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) und/oder Polyethylenterephthalat
(PET), da diese nicht mit Hitze behandelt werden können, weil sie
schmelzen können.
Im Stand der Technik sind auch alternative Behandlungen zur Sterilisation
bekannt, wie beispielsweise eine Behandlung mit Ethylenoxid (ETO)
oder eine Behandlung mit Gammastrahlen.
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Es
wurde gefunden, dass die Stabilität einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung
typischerweise dann nicht akzeptabel ist, wenn die Zusammensetzung
in Behälter
aus PE abgefüllt
wird, die vorher durch eine Behandlung mit Gammastrahlen sterilisiert
worden sind, wie dies in der Technik bekannt ist und praktiziert
wird.
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Weiter
wurde nun erkannt, dass das erwähnte
Problem dann gelöst
werden kann, wenn die Sterilisation eines leeren Behälters aus
PE, PP und/oder PET mit ETO durchgeführt wird, wie dies beispielsweise
im Stand der Technik bekannt ist und praktiziert wird, bevor dieser
leere Behälter
mit einer wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung gefüllt wird.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich daher insbesondere auf die Verwendung
eines mit ETO sterilisierten Behälters
aus PE, PP und/oder PET zur Verbesserung der Stabilität einer
wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen oxidativen Abbau suszeptibel
ist.
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Unter
einer Sterilisation mittels ETO werden hierin insbesondere die folgenden
Behandlungsschritte verstanden:
Behandlung eines Behälters, insbesondere
eines leeren Behälters
aus PE, PP und/oder PET, mit Ethylenoxid (ETO) bei Raumtemperatur
und bei einer Konzentration und während einer Zeitdauer, die
zur Erzielung einer Sterilität
ausreicht und eine anschließende
Entfernung des ETO aus dem Behälter
unter aseptischen Bedingungen während
einer Zeitdauer, die zur Erzielung eines Gehalts an ETO von weniger
als 1 ppm ausreicht. Ein mit ETO sterilisierter Behälter ist
daher typischerweise ein Behälter,
der diesen Behandlungsschritten unterzogen worden ist.
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Für dieses
Sterilisationsverfahren mit ETO sind vorzugsweise die folgenden
Parameter anwendbar:
Die Konzentration an ETO ist typisch durch
die entsprechende Zusammensetzung charakterisiert und beträgt beispielsweise
25 Vol.-% (bei Raumtemperatur) Stickstoff, bevorzugter 50 Vol.-%
und insbesondere 75 Vol.-% Stickstoff und/oder Kohlendioxid.
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Die
Zeitdauer der Behandlung mit ETO, die zur Erzielung einer Sterilität ausreicht,
beträgt
allgemein 0,5 bis 24 h, vorzugsweise 12 bis 15 h und bevorzugter
3 bis 12 h.
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Die
Zeitdauer, die zur Erzielung eines Gehalts an ETO von weniger als
1 ppm ausreicht, beträgt
typisch 1 bis 20 Tage, vorzugsweise 5 bis 15 Tage und bevorzugter
8 bis 10 Tage.
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Die
Entfernung des ETO wird typisch durchgeführt durch aseptische Luftdiffusion
und/oder Spülung des
Behälters
mit einem Gas, das ausgewählt
ist aus Stickstoff, Argon, Kohlendioxid und Luft, wobei Stickstoff bevorzugt
ist.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich daher ferner auf ein Verfahren
zur Verbesserung der Stabilität einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine Oxidation sensitiv und
durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
- – Behandlung
eines quetschbaren Behälters,
insbesondere eines leeren Behälters
aus PE, PP und/oder PET mit Ethylenoxid (ETO) bei Raumtemperatur
und bei einer Konzentration und während einer Zeitdauer, die
zur Erzielung einer Sterilität
ausreicht,
- – Entfernung
des ETO aus dem Behälter
unter aseptischen Bedingungen während
einer Zeitdauer, die zur Erzielung eines Gehalts an ETO von weniger
als 1 ppm ausreicht,
- – Übertragung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter aseptischen Bedingungen
in den sterilisierten Behälter
und
- – Verschluss
des die pharmazeutische Zusammensetzung enthaltenden Behälters mit
einer Verschlussvorrichtung.
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Die
obigen Verfahrensschritte werden typisch in herkömmlicher Weise oder in einer
zur Beschreibung in den Beispielen analogen Weise oder in einer
in den Beispielen beschriebenen Weise durchgeführt.
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Im
Kontext mit der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten Ausführungsformen
oben oder im Folgenden beschrieben.
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Unter
einer Stabilisation wird hierin die Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung
insgesamt und insbesondere die Stabilität des Wirkstoffs bei einer
Lagerung verstanden, nämlich
die Gebrauchsdauer der jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Unter
einem quetschbaren Material wird vorliegend vorzugsweise ein Plastikmaterial
und insbesondere ein Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE), ein
Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE), ein Polypropylen (PP), ein
Polyethylenterephthalat (PET) und Gemische hiervon verstanden. Ein
bevorzugtes Material ist LDPE und HDPE, wobei LDPE sogar noch bevorzugter
ist.
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Die
Bezeichnung Behälter
bezieht sich vorzugsweise auf eine Flasche, insbesondere eine Flasche, wie
sie für
flüssige
wässrige
pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden kann. Ein hoch
bevorzugter Behälter
ist eine Flasche auf Basis von LDPE.
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Demnach
bezieht sich die Angabe Behälter
insbesondere auf eine Flasche aus Polyethylen und insbesondere auch
auf eine Flasche aus LDPE. Solche Flaschen können optional weitere Hilfsstoffe
enthalten, wie Lichtabsorber, beispielsweise Titandioxid, Farbpigmente,
UV-Absorber, Antioxidantien und/oder dergleichen.
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Das
Material LDPE, wie es hierin verwendet wird, enthält typisch
kein Antioxidant, wobei das HDPE jedoch auch ein Oxidant enthalten
kann, wie beispielsweise Butylhydroxytoluol (BHT). Bei einem Beispiel
ist eine Flasche aus LDPE hergestellt, welches kein Antioxidant
enthält,
während
ihr ebenfalls aus HDPE hergestellter Verschluss BHT enthält.
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Ein
pharmazeutischer Wirkstoff ist beispielsweise aus der Gruppe von
Verbindungen ausgewählt,
welche beispielsweise über
die folgenden Wirkungsspektren verfügen:
Antiinflammatorische
Wirkstoffe, wie Steroide, beispielsweise Dexamethason, Fluorometholon,
Hydrocortison oder Prednisolon oder so genannte nicht steroidale
antiinflammatorische Wirkstoffe (NSAID), wie COX-Inhibitoren, beispielsweise Diclofenac,
Ketorolac oder Indomethacin,
antiallergische Wirkstoffe, die
ausgewählt
sind beispielsweise aus Cromolyn, Ketotifen, Levocabastin, Clopatadin
und Azaben,
Wirkstoffe zur Behandlung von Glaukomen, insbesondere
zur Behandlung des Intraokulardruckes, die ausgewählt sind
aus beispielsweise Latanoprost, 15-Ketolatanoprost, Unoprostonisopropyl,
Betaxolol, Clonidin, Levobunolol und Timolol,
antiinfektive
Wirstoffe, die beispielsweise ausgewählt sind aus Chloramphenicol,
Chlortetracyclin, Gentamycin, Neomycin, Difloxacin, Polymyxin B
und Tobramycin,
antifungale Wirkstoffe, die beispielsweise
ausgewählt
sind aus Amphotericin B, Fluconazol und Natamycin, antivirale Wirkstoffe,
wie Acyclovir, Fomivirsen, Ganciclovir und Trifluridin,
antiseptische
Wirkstoffe, die beispielsweise ausgewählt sind aus Cocainhydrochlorid,
Lidocain und Tetracainhydrochlorid,
miotische Wirkstoffe, die
beispielsweise ausgewählt
sind aus Carbachol, Pilocarpin und Physostigmin, Carbonsäureanhydraseinhibitoren,
die beispielsweise ausgewählt
sind aus Acetazolamid und Dorzolamid, Alpha-Blocker, die beispielsweise
ausgewählt
sind aus Apraclonidin und Brimonidin, und
Antioxidantien und/oder
Vitamine, die beispielsweise ausgewählt sind aus Retinol, Retinolacetat
und Retinolpalmitat.
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Bevorzugte
pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe der antiinflammatorischen
Wirkstoffe, antiallergischen Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Behandlung
von Glaukom.
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Weitere
bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind ausgewählt aus
der Gruppe Diclofenac, 15-Ketolatanoprost,
Ketorolac, Ketotifen, Latanoprost, Levobunolol, Levocabastin, Ofloxacin,
Pilocarpin, Polymyxin B, Prednisolon, Retinolsäure, Retinol, Retinolacetat,
Retinolpalmitat, Tetracyclin oder Unoprostonisopropyl und pharmazeutisch
annehmbaren Salzen hiervon.
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Stärker bevorzugte
pharmazeutische Wirkstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe Betaxolol,
Chlorampehnicol, Diclofenac, Ketotifen, Levobunolol, Levocabastin,
Pilocarpin, Retinolsäure,
Retinol, Retinolacetat, Retinolpalmitat oder Unoprostonisopropyl
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
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Noch
stärker
bevorzugt sind Ketotifen, Retinolsäure, Retinol, Retinolacetat,
Retinolpalmitat oder Unoprostonisopropyl und pharamzeutisch annehmbare
Salze hiervon.
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Ganz
bevorzugt sind Ketotifen und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon,
beispielsweise in Form des Hydrogenfumarats, wobei dieses Salz hierin
oft auch als Verbindung A bezeichnet wird.
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Eine
pharmazeutische Zusammensetzung ist hierin gekennzeichnet durch
den Träger,
worin der pharmazeutische Wirkstoff vermischt, suspendiert, gelöst und/oder
partiell gelöst
ist. Ein solcher Träger
kann beispielsweise aus einer breiten Vielfalt an Trägern ausgewählt sein,
wie sie bevorzugt für
ophthalmische Zusammensetzungen verwendet werden. Er kann auf einer
Flüssigkeit
basieren, die aus der Gruppe ausgewählt wird, welche besteht aus
Wasser, Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösemitteln,
wie C1-C7-Alkanole,
beispielsweise von Glycerin im Fall der Verbindung A. Ein hoch bevorzugter
Träger
ist Wasser. Die Konzentration des Trägers entspricht typisch dem
1 bis 100000fachen der Konzentration des Wirkstoffs. Unter der Angabe
wässrig
wird typisch eine wässrige
Zusammensetzung verstanden, in welcher der Träger in einer Menge von über 50 Gew.-%,
bevorzugter über
75 Gew.-% und insbesondere über
90 Gew.-% auf das Wasser bezogen vorhanden ist.
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Eine
bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise den
Erfordernissen der Ophthalmik angepasst, beispielsweise der Okularkompatibilität, und ist
insbesondere eine ophthalmische Zusammensetzung.
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Für die Verbindung
A typische Konzentrationen sind
- i) 0,025 %
und
- ii) 0,05 %.
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Weiter
bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich für eine okulare
Verabreichung eignet. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung
enthält
daher vorzugsweise weitere Wirkstoffe, welche den Erfordernissen
einer Okularverträglichkeit
entsprechen.
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Bei
einem besonderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
die Stabilisierung einer ophthalmischen Zusammensetzung, insbesondere
einer wässrigen
ophthalmischen Zusammensetzung.
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Weitere
Aspekte der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, wie sie in allen
abhängigen
und unabhängigen
Patentansprüchen
offenbart sind.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung
einer Flasche aus LDPE, die einer Behandlung mit ETO unterzogen
worden ist, beispielsweise entsprechend der Ausführungsbeispiele der vorliegenden
Erfindung, um hierdurch die Stabilität insbesondere gegen einen
oxidativen Abbau einer ophthalmischen Zusammensetzung zu verbessern,
beispielsweise einer 0,025 %igen Lösung von Ketotifen, wobei diese
Zusammensetzung dann entsprechend der Beschreibung der vorliegenden
Erfindung in die jeweilige Flasche übertragen wird.
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Die
Angabe % bezieht sich hierin auf Gewicht pro Gewicht (W/W), nämlich Gew.-%,
sofern nichts anderes gesagt ist.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
für die
bekannten Indikationen des jeweiligen pharmakologisch wirksamen
Mittels verwendet werden.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Behälter, der
eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung enthält und mit
ETO sterilisiert worden ist und der nach einer Methode oder einem Verfahren
erhältlich
ist, wie dies oben beschrieben worden ist
- a)
worin der Wirkstoff anders ist als Ketotifen oder
- b) als Wirkstoff Ketotifen enthalten ist und die jeweilige Zusammensetzung
nach einem anderen Verfahren hergestellt worden ist als dies in
einem Beispiel beschrieben worden ist.
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Ein
wiederum anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen
nicht verschlossenen und mit ETO sterilisierten Behälter, der
eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung enthält.
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Ein
noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist gerichtet auf
einen nicht verschlossenen Behälter,
der wie hierin beschrieben mit ETO behandelt worden ist und der
eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung enthält, insbesondere
eine Zusammensetzung auf Basis von Ketotifen.
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Die
Verschlussvorrichtung eines oben beschriebenen Behälters kann
beispielsweise hergestellt sein aus PE, PP und/oder PET, wie HDPE,
und kann aber durch Gammastrahlen sterilisiert sein, insbesondere dann,
wenn diese Verschlussvorrichtung nicht in einem wesentlichen Ausmaß mit der
obigen pharmazeutischen Zusammensetzung in Kontakt steht.
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Beispiel 1
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Ketotifen enthaltende opthalmische Augentropfenzusammensetzung
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Die
Herstellung der ophthalmischen Lösung
wird für
ein typisches Beispiel beschrieben. Alle Bestandteile werden in
Wasser zur Injektion gelöst,
und der pH der Lösung
wird eingestellt. Die Lösung
wird dann auf das finale Gewicht gebracht und in einen Sammelbehälter steril
filtriert, der dann zum Einfüllen
des Produkts in sterilisierte Behälter verwendet wird. Die Herstellung
wird nach den GMP Richtlinien durchgeführt.
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Die
Lösung
wird in vorsterilisierte Flaschen gefüllt, welche mit Stöpseln und
Kappen versehen werden, wobei sich die sterilen Komponenten innerhalb
einer sterilen Umgebung befinden, was unter Anwendung aseptischer
Techniken geschieht.
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Dabei
zeigt sich durch Entwicklungsstudien, dass eine Dampfsterilisation,
nämlich
eine terminale Sterilisation aufgrund einer Hitzesensitivität des Produkts
und des Behälters
(Flasche aus PE) nicht akzeptabel ist. Eine Sterilisation durch
Filtration unter anschließender
aseptischer Abfüllung
in sterile Behälter
ist eine standardisierte industrielle Praxis für ophthalmische Lösungen.
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Die
Vorratslösung
wird vor einer Sterilfiltration bezüglich ihrer Biobelastung beurteilt,
wobei die EU Grenze von 10 Organismen pro 100 ml Lösung eingehalten
wird. Die sterilisierenden Qualitätsmembranfilter werden bezüglich ihrer
Integrität
geprüft,
wobei Prüfungen
bezüglich
des pHs, der Osmolalität,
des Geruchs und des physikalischen Aussehens für geeignete Prozesssteuerungen
sorgen.
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Eine
Ketotifen enthaltende Augentropfenlösung enthält beispielsweise folgende
Komponenten
| Zusammensetzung | |
| Ketotifenhydrogenfumarat
(Gehalt
an Ketotifen) | 0,0345
%
(0,025 %) |
| Glycerin,
reine Verbindung | 2,125
% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,01
% |
| Natriumhydroxid
1 N | 0,074
% |
| Wasser
zur Injektion ad | 100
ml |
| pH
Wert | 5,32 |
| Osmolalität (mOsmol) | 240 |
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Beispiel 2
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Die
Stabilität
der Zusammensetzung von Beispiel 1 wird bezüglich ihrer Lagerstabilität in Behältern (oder
Verpackungskomponenten) geprüft,
welche mit verschiedenen Sterilisationsmethoden sterilisiert werden.
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Die
Packungskomponenten von Augentropfen mit einem Gehalt an 0,025 %
Ketotifen werden durch Gammastrahlung mit einer Minimaldosis von
25 kGy (Probe III) sterilisiert. Zur Stabilitätsprüfung werden sechs Ansätze von
10 bis 400 l hergestellt.
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Die
Freisetzungsergebnisse aus diesen Ansätzen sind zufrieden stellend
mit keiner signifikanten Variation zwischen den verschiedenen Ansätzen. Die
Ergebnisse der Stabilitätsprüfung zeigen
jedoch signifikante Unterschiede. Einige Ansätze bleiben eine längere Zeit
stabil, wobei andere Ansätze
aber einen signifikanten Abbau des als Wirkstoff vorhandenen Ketotifenfumarats
innerhalb von Monaten zeigen. Es wird derzeit angenommen, dass dieses
Phänomen
mit der Behandlung der Flaschen durch Gammastrahlung zusammenhängen kann.
Aus diesem Grund wird eine beschleunigte Stabilitätsstudie
durchgeführt,
um diese Hypothese zu prüfen.
Eine 0,025 % Ketotifen enthaltende Augentropfenlösung wird in unbehandelte Flaschen,
in mit Gammastrahlen behandelte Flaschen und in mit Ethylenoxid
sterilisierte Flaschen abgefüllt,
wobei alle Proben während
15 h bei 80°C
aufbewahrt werden. Die Prüfergebnisse
werden in der folgenden Tabelle verglichen.
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Auf
Basis dieser Daten ist zu beobachten, dass eine Sterilisation der
Flaschen aus LDPE und deren Tropfern mit Ethylenoxid eine überlegene
Behandlung für
Ketotifen 0,025 % Augentropfen ist. Dabei ist zu betonen, dass die
Behälter
nur dann verwendet werden, wenn das restliche Ethylenoxid auf einen
Wert von unter 1 ppm gefallen ist, beispielsweise durch Ventilation
der Behälter
während
etwa zwei Wochen nach der Behandlung mit ETO. Dabei können aber
die Verschlüsse
aus HDPE noch immer durch Gammastrahlen sterilisiert werden, da
sich diese nicht im Kontakt mit den Augentropfen befinden.
| Probe | I | II | III | IV | V |
| 0-Wert | | | | | |
| pH | 5,28 | 5,28 | 5,25 | 5,40 | 5,42 |
| Osmolalität (mOsmol) | 238 | 238 | 240 | 241 | 244 |
| %
Ketotifen | 100,2 | 100,2 | 99,8 | 99,8 | 102,4 |
| %
Abbauprodukt I | n.d. | n.d. | n.t. | n.d. | n.d. |
| %
Abbauprodukt II | n.d. | n.d. | 0,05 | n.d. | n.d. |
| Stresstest
bei 80°C über 15 h | | | | | |
| pH | 5,2 | 4,83 | 4,75 | 5,22 | 5,24 |
| Osmolalität (mOsmol) | 241 | 244 | 241 | 241 | 248 |
| %
Ketotifen | 96,8 | 91,6 | 88,6 | 94,5 | 97,7 |
| %
Abbauprodukt I | ~0,05 | ~1,4 | 1,2 | n.d. | n.d. |
| %
Abbauprodukt II | ~0,1 | ~3,2 | 2,8 | n.d. | n.d. |
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Legende:
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- Probe I: Frisch zubereitete Augentropfen, die in nicht behandelte
Flaschen aus PE abgefüllt
sind.
- Probe II: Frisch zubereitete Augentropfen, die in mit Gammastrahlen
(40 kGy) behandelte Flaschen aus PE abgefüllt sind.
- Probe III: Frisch zubereitete Augentropfen, die anschließend mehrere
Tage aufbewahrt werden und in mit einer Gammastrahlung (wenigstens
25 kGy) in Flaschen aus PE abgefüllt
sind.
- Probe IV: Frisch zubereitete Augentropfen, die aseptisch in
mit ETO sterilisierte Flaschen aus PE abgefüllt sind.
- Probe V: Wiederholung der Probe IV.
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Bei
den Abbauprodukten I und II handelt es sich um Ketotifen-N-oxid,
welches ein Oxidationsprodukt von Ketotifen ist. Dieses existiert
in Form von zwei Diastereomeren mit der gleichen stöchiometrischen
Formel.
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Die
Angabe % bedeutet ein Gesamtgewicht in %.
n.d. bedeutet: nicht
detektierbar, unter der Detektionsgrenze.
n.t. bedeutet: nicht
bestimmbar, über
der Detektionsgrenze, aber unter der Quantitationsgrenze.
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Die
HPLC Methode hat gezeigt, dass sie selektiv ist für Ketotifenhydrogenfumarat
und auch für
alle im folgenden angegebenen bekannten Verunreinigungen, die möglicherweise
in Augentropfen gefunden werden können.
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Gebrauchsdauer:
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Das
fertige Produkt, nämlich
die Ketotifen 0,025 % Augentropfen, welche in mit ETO sterilisierten
Behältern
aus PE aufbewahrt werden, verfügen über eine
verbesserte Stabilität
im Vergleich zur Stabilität
von Ketotifen 0,025 % Augentropfen, die in mit Gammastrahlen behandelten
Behältern
aus PE (Probe III) aufbewahrt werden. Diese Ergebnisse zeigen die
gute Stabilität
der Ketotifen 0,025 % Augentropfen während einer Aufbewahrung über 12 Monate
bei Temperaturen bis hinauf zu 25°C.
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Schlussfolgerung:
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Eine
Sterilisation der Behälter
durch Ethylenoxid ist die Methode der Wahl, da eine Behandlung durch Gammastrahlen
gezeigt hat, dass dies für
die Stabilität
der Lösung
abträglich
ist.