TW586946B - Process to improve stability - Google Patents

Description

A7

本發明特別敘述 其是將該組合物與 氧乙故滅菌步驟。 種改良醫藥組合物之穩定性的方法， 聚合材質接觸，該方法特別包含一環 供醫_藥1且ί物(特別是水性醫藥組合物)-般是以容器提 的& 必/員在填充之前被滅菌。如果容器包括可擠壓_ Α :，如:聚乙烯(ΡΕ)、聚丙烯(ρρ)、及/或聚對苯二甲二

HlMPET)，則因為這些材質不可以例如：熱處理（因為 」各化）因而會產生問題。纟習知技藝中已知另外的 /Y固處，其是例如環氧乙淀（ETO)處理或γ射線照射處 理0 我們已發現：如果填充到經γ射線照射處理滅菌的ρΕ容器 中（如先|技藝所知並實施者），則水性醫藥組合物的穩定 性一般是不可被接受的。 再者，我們發現：如果以ΕΤ〇進行空ρΕ、ρρ及/或？]£丁容 扣滅菌’例如：如習知技藝所知，並且是在以水性醫藥組 合物填充該空容器之前實施，則該問題可被解決。 因此本發明係特別關於ΕΤΟ滅菌PE ' ΡΡ及/或pet容器的 用途’以改良水性醫藥組合物的穩定性，特別是能改良易 被氧化分解之組合物的穩定性。 在此所用之ETO滅菌，特別意指下列的處理步驟： 一 將客器（特別是空的PE、PP及/或PET容器）在室溫下曝露一 於環氧乙燒（ET0)中，該曝露濃度及時間是足以達成滅菌 者；接著’在無菌條件下從該容器移除該ET0，該移除時 --- -4- 本紙張尺度適财® a家蘇^3) A4^(2iqx297公爱）一 586946 發明説明（ 間是足以使Ε1Ό含量達到低於1 ppm。 _ Q此L ET〇滅菌《容器一般為被加以該處理步驟的容 器。 下列的參數較佳地被用於該Ετ〇滅菌步驟： ΕΤΟ濃度-般是以其组成為特色，也就是其包含例如 25%(體積/體積，室溫）的氮’更佳為50%，並且特別是 75 %的氮及/或二氧化碳。 ΕΤ〇曝露時間係以達到滅菌的時間，其-般是進行〇.5_ 2 4 j時的時@ ’較佳為2 ] 5小時並且更佳為mj、時。 ETO移除時間係足以達到ET〇含量低於1鹏的時間，其 一般是1-20天，較佳為5-丨5天並且更佳為8_1〇天。 一該ET⑽，除一般是藉著空氣擴散、及/或以選自氮、 氮氧化石灭、2氣（較佳為氮氣）的氣體無菌地沖洗該容 器來進行。 ，本發明進一步係關於一種改良醫藥組合物之穩定性的方 法’隸合物是對氧化是敏感的，包含的步驟為： 口/知一個可掛壓之容器，特別是空的PE、PP及/或PET容 器’在室溫下曝露於環氧乙烷(ETO)中，曝露濃度及時間 是足以達成滅菌者； -在無菌條件下從該容器移除紐〇,移除時間是足以使 ET〇含量達到低於1 ppm的時間； -在無菌條件下將醫藥組合物轉移到該經滅菌之容器 中；及 -以一個封閉裝置封閉包含醫藥組合物之該容器。 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐)5------ B7 五、發明説明（ 上述的方法步驟一般是以習用的方式、或於實例中所述 的類似方式、或實例中所述的方式進行。 在本發明之内容中，較佳的具體實施例敘述於上文及下 文。 在此所用 < 減菌穩定作用係關於醫藥組合物的整體穩定 性’ 1且特別是當擺列儲存時，活性成份自身的穩定性 (貯存#命的穩定性）。 擠壓之材質較佳係意指塑膠材質，並且特別係意 扣低在度聚乙晞（LDpE)、高密度ρ E ( hdpe)、聚丙晞 (PP)、（PET)及其混合物。較佳的材質是匕腦及臟E，更 佳為LDPE。 “術語容器較佳係意指瓶子，特別是用來提供液態水性醫 藥組合物的瓶子。極佳的容器是包含]11)1)£的瓶子。 因此，術語容器係特別意指聚乙缔瓶子，並特別是意指 LDPE瓶子。此類瓶子可選擇地進—步包括輔劑，如·光吸 收材質（例如：：氧化旬、顏料、紫外線吸收劑、抗氧 及/或類似物。 Θ 如在此所用，LDPE材質一般不包含抗氧化劑，然而Η〇ρΕ 可包含抗氧化劑，如··丁基羥基甲苯（BHT)。在一個實例 中’脱子由不包含抗氧化劑的LDpE製造，其蓋子則是由勺 含BHT的HDPE製造。 匕 醫藥活性化合物是例如:選自作用為下列的化合物族群· 抗發炎藥物，如：類固醇類，例如：德薩莫沙松類俨p (dex_th_e)、去氧氟化甲基去二氫可體 -6- 586946 A7 B7 五、發明説明（4 ) (fluorometholone)、氫輕腎上腺皮脂素（hydrocortisone)、強體松 (prednisolone);或所謂的非類固醇抗發炎藥物（NSAID)， 如：COX-抑制劑，例如：雙氯芬酸（diclofenac)、克多炎 (ketorolac)、或消炎痛（indomethacin); 抗過敏藥物，選自例如：色甘酸（cromolyn)、酮提芬 (ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastine)、歐樓巴達汀（olopatadine) 及瑞紗賓（rizabene)。 治療青光眼（特別是眼内壓治療）藥物，選自例如：樂通舒 特（latanoprost)、1 5 -酮基-樂通舒特（15_keto-latanoprost)、優語 普司通異丙基（unoprostone isopropyl)、貝它梭醇（betaxolol)、摧 壓降（clonidine)、左布諾醇（levobunolol)及滴目露（timolol); 抗傳染的藥物，例如：選自氣黴素、氯四環素、健大黴 素（gentamycin)、新黴素、氧氟沙星（ofloxacin)、多黏菌素B 及妥布黴素（tobramycin); 抗真菌的藥物，例如：選自安佛泰若新（amphotericin) B、 氟康嗤（fluconazole)及鏈黴菌素（natamycin); 抗病毒的藥物，例如：選自無環抗病毒素（acyclovir)、弗米 凡素（fomivirsen)、甘昔洛韋（ganciclovir)及三氟尿甘 (trifluridine)； 麻醉藥物，例如：選自古柯驗鹽酸鹽、來多卡因（lidocaine) 及丁卡因（tetracaine)鹽酸鹽； 縮瞳劑，例如：選自卡巴可（carbachol)、毛果芸香驗 (pilocarpine)及毒扁豆素（physostigmine); 碳酸if酶抑制劑，例如：乙山σ坐胺（acetaz〇iamide)及舒露瞳 ___士_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 586946 A7 B7 五、發明説明（5 (dorzolamide)； α阻k/f 例如：選自阿羅克勞丁（ apraclonidine)及不雷瑪 丁（ brimonidine);及 抗氧化劑及/或維他命，例如：選自維生素八醇㈣如吣、 醋酸維生素A及棕櫚酸維生素a。 較佳的醫藥活性化合物是選自抗發炎藥物、抗過敏藥物 及治療青光眼之藥物的族群。 其他較佳的醫藥活性化合物是選自雙氯芬酸、1 5 -酮基-木通舒特、克多炎、酮提芬、樂通舒特、左布諾醇、左卡 巴斯/丁氧氟/少星、毛果芸香驗、多黏菌素b、強體松、 、、隹生素A k ’維生素a醇、醋酸維生素a、棕摘酸維生素 A、四％素、優諾普司通異丙基及其製藥上之可接受鹽的 族群。 里 更佳的醫藥活性化合物是選自貝它梭醇、氯黴素、雙氯 芬酸、酮為芬、左布諾醇、左卡巴斯汁、毛果芸香鹼：維 生素A §父、維生素A醇、醋酸維生素a、棕櫚酸維生素a、 優諾普司通異丙基及其製藥可接受之鹽類的族群。 極佳的是酮提芬、維生素A酸、維生素A醇、醋酸維生 素A、棕櫚酸維生素A、優諾普司通異丙基及其製藥可接 受之鹽類。 特佳的是酮提芬及其製藥可接受之鹽類，例如：反丁缔 二酸氫鹽（此鹽在下文被通稱為化合物A)。 如在此所用，醫藥組合物的特徵在於載劑中該醫藥活性 化合物被混合、懸浮、溶解、及/或部份溶解。此載劑可

586946 A7 B7 五、發明説明（6 選自例如：偏好用於眼科組合物之雇 以選自包含水、水和與水互溶之溶劑 混合物族群的溶劑為基質，例如:化合物;甘:= 佳的載劑為水。載劑的濃度一般是活性成份濃度㈣ :=二二水性—般代表水性组合物，其中載劑是>50 的水份更佳為〉75%，並且特佳為>9Q%的水份 :::圭醫藥組合物較佳地是符合眼科的必要條件(例如.眼 睛的相客性）並且其特別是為眼科組合物。 化合物A的一般濃度是： i) 0.0025% ii) 0.05%。 更佳的是產生適於眼科施用的醫藥組合物。因此 藥組合物較佳地係另外包含符合眼科： 成份。： 义要釭件的 在-個特別態樣中’本發明係關於眼科組合物的穩一 性，並且特別是水性眼科組合物的穩定性。 ％、疋 項=外態樣是揭示在申請專利範園中的所有附屬 本發明的另-個態樣是使用删瓶予， 露網例如：根據本申請書之工作經驗)以改良:争： 軋化 < 眼科組合物的穩定性，該眼科組合物 a 芬_。溶液，該組合物接著根據本發明之择示== 該瓶中。 谈轉移到 MMin t ® H m^TNS) Α4^(210 χ 297^)1 A7

果…、不同地特別敘逑，則在此所用之％意指重量/重量 (W/W) 〇 _ 本發明之醫藥組合物可用於醫藥活性劑的已知症狀。 哭在另自恐樣中，本發明提供包含無菌醫藥組合物的容 态，琢容器經ET0滅菌並且以上述之方法或製程獲得， a) 其中活性劑是非酮提芬的其他物 b) 包含酮提芬，並且以非實例中所述之方法產生。 二 、在另一個態樣中，本發明提供一個包含無菌醫藥組合物 <未封閉的經ETO滅菌容器。 在另個怨樣中，本發明提供一個如在此所述以ETO處 里的未封閉容咨，其包含無菌醫藥組合物，特別是酮提芬 組合物。 上述谷器的封閉裝置可以由P E、P P及/或PET製造， t · HDPE ’並且特別是如果該封閉裝置不與上述之醫藥組 口物接觸到相f的程度，則其仍以丫射線照射滅菌。 實例1 包含酮提芬的眼科眼液組合物 艮科/容液的製造被敘述於一般的實例中。所有的成份被 /合解於 >王射水中，並且調整溶液的pH。然後溶液被補加到 取終重1及經無菌過濾填充到主體容器中，然後填充產物 到經滅菌的容器裡。製造法是根據GMP指導方針來進行。一 /谷液被填充到預先滅菌的瓶子裡，並在無菌的環境中使一 用殺菌技術加蓋無菌物件。 發展研先顯示蒸氣滅菌（即：終端滅菌）是不被接受的，此 本紙張尺度適用_家標準(^HK(21〇 X 297_ 10 586946 A7 B7 五、發明説明（8 ) 乃由於產品及容器（PE瓶）的熱敏感度。以過濾滅菌，接著 後續殺菌填充到經滅菌之容器中，是眼科溶液的標準工業 實施法。 主體溶液常規地在無菌過滤之前被評估生物負荷量 (bioburden)，並且E U限制為每100毫升被附上1 0個微生物。 滅菌級的薄膜濾器被測試完整性並且檢查pH、滲透性、味 道及物理外觀，以提供適當的製程中控制。 酉同提芬眼滴落液包含例如： 組合物 酮提芬反丁烯二酸氫鹽 0.0345% (酮提芬含量） (0.025%) 甘油，純化合物 2.125% 氯芊烷銨 0.01% 氫氧化納1Ν 0.074% 注射水加至 100毫升 pH 5.32 滲透性(mOsmol) 240 實例2 在經不同滅菌方法滅菌之容器（或包裝物件）中研究實例 1組合物的貯存穩定性。 酮提芬0.025%眼滴液的包裝物件以最低劑量2 5 kGy(樣本 III)的γ射線照射滅菌。製造1 0至400升之六個批次用於穩定 ____-11-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

性測試。 声=一 2'人的釋出結果是良好的，其在批次之間並無重大 2 /、A 而，穩疋性測試的結果顯示重大的差別。雖然一 一 4人、准持知定一段長時間，但是其他批次顯示活性化合 A -δ 刀反丁烯一酸鹽已在幾個月内大大地減少。目前假 叹·此現象係與瓶子的γ射線照射m。目此進行加速穩定 ^研❹測試此假設。酮提芬().()25%眼滴溶液被填充到未 、’广處理的規子、經γ射線照射的瓶子及經環氧乙统滅菌的 幵瓦子中，並且所有的樣本儲存在8 (TC下1 5分鐘。測試的結 果在下表中比較。 曰根據這些資料，觀察到：以環氧乙燒滅菌⑽賊及滴管 疋酮提分0.025%眼滴液的優越處理法。必須強調：該容器只 在殘餘之環氧乙烷降低到低於丨ppm的含量時使用（例如：在 ETO曝路（處理）之後將容器通風約兩週）。封閉物因為 不與眼滴k接觸，因此，其仍可以丫射線照射滅菌。 ____-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^ou^o 五、發明説明（

樣本 膜 pH 滲透性 (mOsmol) 酮提芬％ 分解產物I % 分解產物II % 5.28 238 100.2 n.d. n.d. 5.2 241 96.8 〜〇·〇5 二0.1 III IV V 5.28 5.25 5.40 5.42 238 240 241 244 100.2 99.8 99.8 102.4 n.d. n.t. n.d. n.d. n.d. 0.05 n.d. n.d. 4.83 4.75 5.22 5.24 244 241 241 248 91.6 88.6 94.5 97.7 〜1_4 1.2 n.d. n.d. ^32 2.8 n.d. n.d. 在 80°C 下 壓力測笔 pH 滲透性 (mOsmol) 酉同提分％ 分解產物I % _分解產物II % 說明： 樣本I:新製備眼 ,,^ ，同硬，將之填充到未經處理的PE瓶中。 樣本II··新製備眼 的.PE瓶中。. /同硬，將之填充到經γ射線照射（40 kGy: 樣本ΙΠ·新製備眼滴液’接著將之儲存在5 t下幾天，填 本紙張尺度適财® a家標準(CNS) Μ規格⑽ X 297公釐） -13- 裝 訂 線 586946 A7 B7 五、發明説明（u )

充到經γ射線照射（至少2 5 kGy)的P E瓶中。 樣本I v:新製備眼滴液，將之以無菌填充到經ET〇滅菌之 p E瓶中。 樣本V : I V的重覆。 分解產物I及11分別代表嗣提分N -氧化物，其為酮提芬 的氧化產物。其存在的形式為有相同化學計量式的兩個非 對映異構物。 %代表總重量百分比。 n . d ·意為：不可偵測的；低於偵測的限制。 η · t.意為：無法測定；高於偵測的限制，但是低於定量的 限制。 HPLC方法已顯示對酮提芬反丁晞二酸氫鹽及對所有的下 列已知雜質有選擇性，該等雜質可能如下般被發現於眼滴 液中： 貯存壽命:穩定性： 成品：酮提芬0.025%眼滴液被儲存在經ETO滅菌之p E容器 中’與被儲存在經γ射線照射之P E容器中的酮提芬0.025% 眼滴液（樣本ΙΠ)比較，其顯示經改良的穩定性。該結果說 明，當儲存在溫度高至2 5 t下1 2個月時，酮提芬0.025%眼 滴液有良好的穩定性。 結論： 因為γ射線照射顯示對溶液的穩定性有害，因此，以環 氧乙烷減菌容器為所選擇的方法。 : -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A BCD

   586946 第090130924號專利申請案 :一 -中文申請專利範圍替換本(93年1月) 六、申請專利範圍 1· 一種改良對氧化敏感之醫藥組合物穩定性之方法，其包 含的步驟為： -將一空的PE及/或PET容器，在室溫下曝露於環氧乙烷 (ETO)中，該曝露濃度及時間足以達成滅菌， -在無菌條件下，從容器中移除該ETO，移除時間足以 使ETO含量達到低於1 ppm， -在無菌條件下，將醫藥組合物轉移到該經滅菌之容器 中，及 -以一封閉裝置封閉包含醫藥組合物之該容器。 2.如申請專利範圍第1項的方法，其中該醫藥組合物是水性 眼科組合物。 3·如申請專利範圍第1項的方法，其中該容器是LDPE及/或 HDPE容器，更佳的是LDPE容器，且特別是LDPE容器。 4·如申請專利範圍第1項的方法，其中該醫藥組合物包含醫 藥活性成份成份，該醫藥活性成份是選自雙氯芬酸 (diclofenac)、15 -酮基·樂通舒特（15-keto-latanoprost)、克多炎 (ketorolac)、酮提芬（ketotifen)、樂通舒特（latanoprost)、左布 語醇（levobunolol)、左卡巴斯、;丁（ levocabastine)、氧氟沙星 (ofloxacin)、毛果芸香驗（pilocarpine)、多黏菌素B、強體松 (prednisolone)、維生素A酸、維生素A醇、醋酸維生素A、 棕櫚酸維生素A、四環素、優語普司通異丙基（unoprostone isopropyl)及其製藥上之可接受鹽的族群。 5.如申請專利範圍第1項的方法，其中該ETO的移除是藉由 空氣擴散及/或以一氣體無菌沖洗該容器，其中該氣體係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐) ，裝 訂

   選自氮、氬、二氧化碳、空氣且較佳為氮氣。 6·如申清專利範圍第1至5項中任一項的方法，其中該ETO是 以1 - 2 0天的時間被移除。 7·如申請專利範圍第1項的方法，其中該容器被曝露於ETO 的時間是〇·5- 2 4小時。 8·如申凊專利範圍第1項的方法，其中該ETO包含7 5 % (體積 /體積，在室溫下）的氮及/或二氧化碳。 9·如申請專利範圍第1項的方法，其中該封閉裝置是經由γ 射線照射滅菌。 10. 種在谷器中生產穩定醫藥組合物的方法，其包含的步 驟為： a) 在室溫下以環氧乙烷（ΕΤΟ)滅菌一 ρε容器，該滅菌 濃度及時間足以達成滅菌， b) 在無菌條件下，從該容器中移除該ET〇，移除時間足 以使ETO含量達到低於1 ppm，例如：在空氣擴散條件下， c) 在無菌條件下，將醫藥組合物轉移到該經滅菌之容 器中，及 d) 以一封閉裝置封閉包含醫藥組合物之該容器。 11. 如申請專利範圍第1 〇項的方法，其中該封閉裝置是經由丫 射線照射滅菌。 12·—種以環氧乙烷（ET〇)滅菌之pe容器，其係用以改良水 性醫藥組合物之貯存壽命的穩定性。 -2 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)