CZ200313A3 - Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci - Google Patents

Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci Download PDF

Info

Publication number
CZ200313A3
CZ200313A3 CZ200313A CZ200313A CZ200313A3 CZ 200313 A3 CZ200313 A3 CZ 200313A3 CZ 200313 A CZ200313 A CZ 200313A CZ 200313 A CZ200313 A CZ 200313A CZ 200313 A3 CZ200313 A3 CZ 200313A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
acid
inert gas
paracetamol
ppm
Prior art date
Application number
CZ200313A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniéle Fredj
Francois Dietlin
Original Assignee
Pharmatop Scr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8851012&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ200313(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmatop Scr filed Critical Pharmatop Scr
Publication of CZ200313A3 publication Critical patent/CZ200313A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D19/00—Degasification of liquids
    • B01D19/0005—Degasification of liquids with one or more auxiliary substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu pro výrobu injekčních vodných roztoků s aktivními látkami, konkrétně aktivními látkami, které jsou užitečné k léčení a citlivé na kyslík, a také způsobu přípravy těchto způsobů balení a použití těchto způsobů.
Jeho cílem je přesněji nový způsob získávání vodných prostředků s aktivními látkami citlivými k oxidaci, které mohou být významným způsobem použity při přípravách injekcí stabilních po dlouhou dobu a obsahujících například fenolické nebo polyfenolické látky, aminoalkoholy nebo látky obsahující síru.
Dosavadní stav techniky
Vodné roztoky s aktivními látkami mají tradičně různá použití, zejména při léčbě, konkrétně ve formě injekčních roztoků určených pro lidi nebo zvířata. Stává se však, že některé z těchto aktivních látek přinášejí problémy se stabilitou roztoku. Tyto problémy mohou být spojeny se skutečností, že aktivní látky jsou citlivé k oxidaci a tvoří nežádoucí degradační produkty reakcí s kyslíkem ve vzduchu, nebo především s kyslíkem rozpuštěným ve vodném roztoku. Další aktivní látky jsou nepřímo citlivé na kyslík, tj. když
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
jsou skladovány, mají tendenci tvořit chemickými reakcemi oxidovatelné deriváty. Tyto deriváty reakcí s kyslíkem potom vedou k tvorbě nežádoucích sekundárních produktů. To je konkrétně případ paracetamolu. Žadatelé vlastně ukázali skutečnost, že paracetamol ve vodném roztoku se jedné straně podrobuje hydrolýze, a na druhé straně se degraduje na formu chinoniminu citlivou na polymeraci na dusíkaté polymery. Deriváty vzniklé z těchto reakcí jsou samy o sobě také citlivé k oxidaci a tvoří nežádoucí sekundární produkty.
Sekundární produkty vytvořené reakcí kyslíku s těmito aktivními látkami nebo jejich deriváty vedou k četným nevýhodám, jako například ke ztrátě aktivity produkce alergenních produktů.
Výsledkem degradace oxidací je vlastně výrazně nekontrolovatelně snížen titr aktivní látky ve vodném roztoku a vytváří velký problém, zvláště když se roztoky používají při léčbě, konkrétněji ve formě injekčních roztoků, kdy je důležité, aby byla dávka aktivní látky určena přesně.
Produkty oxidace vedou navíc ke tvorbě zabarvených sloučenin, což způsobí, že vodný roztok bude nevhodný pro terapeutické použití.
Navíc tvorba sekundárních produktů může následkem zvýšené teploty dále růst, což může vzápětí způsobit, že je tepelná sterilizace vodných roztoků s těmito aktivními látkami nemožná, nebo přinejmenším obtížná.
Zde a v dále uvedeném testu znamená výraz fenolicky aktivní látka citlivá k oxidaci jakoukoliv složku, která
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · · · může nebo nemusí být léčivá, zahrnuje fenolickou strukturu a/nebo funkce doplněné fenolickou strukturou, které snadno reagují s kyslíkem, a která se degraduje za tvorby produktů oxidace, zabarvených nebo bezbarvých, nebo produktů hydrolýzy nebo produktů polymerace.
Aktivní látky citlivé na kyslík jsou v podstatě organické složky nesoucí oxidační funkce, z nichž mohou být jmenovitě uvedeny následující: fenoly, polyfenoly, aminofenoly, fenolické alkoholy a fenolické ketony, stejně jako aromatické aminy nebo konkrétně hydrogenované cyklické struktury, jako jsou deriváty anthrachinonu. Je možno uvést také následující: sloučeniny s enolickou strukturou nebo s aldehydickou funkcí, nebo ketonové funkce nebo alkoholové funkce.
Je možné uvést také aminosidy, které jsou také citlivé na přítomnost kyslíku.
Mezi snadno oxidovatelnými látkami, které budou začleněny do vodných roztoků podle tohoto vynálezu, mohou být uvedeny konkrétněji následující: fenoly nebo aminofenoly, jako je paracetamol, epinefrin, norepinefrin, adrenalin, isoprenalin, orciprenalin, isoxuprin, fenylefrin aromatické aminy budou uvedeny bupivakain, tetrakain, butoform,
L-dopa nebo karbidopa; jako aminoketon bude uveden následující: Propafenon; jako aminoglykosidy budou uvedeny gentamyciny, amikacin, dibekacin, netilmycin, tobramycin, mikronomycin; jako fenothiaziny, promethaziny; jako hydroaromatické molekuly, riboflavin,
9-aminodihydroakridin, dále mohou být uvedeny deriváty kortisonu jako dexamethason, betamethason, triamcinolon, nebo dobutamin; jako následující: prokain, následuj ící sisomycin,
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 *» · · • · ·· ···♦ fluocinonid, flunisolid, fluocinolonacetonid, fluocortolon, clobetason a jejich deriváty, beclometason a jeho estery; tetracyklinové deriváty, jako je doxycyklin nebo minocyklin.
Pro účely zlepšení stability takových léčivých aktivních látek, které jsou citlivé na kyslík, a tedy pro předcházeni výše popsaných nevýhod, byl již učiněn návrh na prevenci proti působení kyslíku, bud' eliminací kyslíku nebo jeho neutralizováním, nebo dále kombinací obou druhů opatření.
Pro tyto účely se používá několik způsobů:
a) eliminace kyslíku zvýšením teploty vodného roztoku, vložením vodného roztoku do vakua nebo probubláváním inertním plynem, jako je dusík, oxid uhličitý nebo argon, roztokem.
Tyto způsoby však mají nevýhodu v tom, že umožňují pouze částečnou a nedostatečnou eliminaci kyslíku nebo vyžadují nezanedbatelné množství času. Probublávání dusíkem, způsob ve farmaceutickém průmyslu nejpoužívanější, umožňuje snížit obsah kyslíku pouze maximálně na hodnotu řádově 2 ppm.
b) neutralizace kyslíku rozpuštěného ve přidáním antioxidantu do tohoto roztoku, thiolových derivátů a derivátů sirných siřičítanů, bisiřičitanů nebo m-bisiřičitanů alkalických kovů.
vodném roztoku jako například anhydridů, j ako
c) kombinace eliminace kyslíku a přidání antioxidantu.
Způsob tohoto typu je popsán přihláškou na francouzský
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · · * patent 2 751 875.
Všechny výše uvedené způsoby mají určitou účinnost. Kyslík však vykazuje velmi vysokou schopnost rozpouštět se ve vodě, takže je nezbytné zajistit, aby jakmile je roztok odkysličený, nepřišel vzápětí do styku s atmosférickým vzduchem, jinak by byla výhoda předtím eliminovaného kyslíku ztracena.
V rámci průmyslové výroby injekčních roztoků je snadné odkysličit roztoky hromadně ve vzduchotěsných nádobách a skladovat je tak v nepřítomnosti vzduchu. Avšak při následných postupech plnění a balení lahví nebo vaků je složité držet roztoky zcela v nepřítomnosti vzduchu. Navzdory opatřením, která mohou být pro tyto účely učiněna, zvláště při plnění a balení lahví s přidáním inertního plynu, jakmile jsou zabaleny, mohou konzervy s roztoky znovu obsahovat nebo přijmout nebo vázat významné množství rozpuštěného kyslíku.
Pokud mají být tyto roztoky sterilizované tepelně, zvláště při vysokých teplotách okolo 120°C, může zbytkové množství rozpuštěného kyslíku snadno reagovat s aktivní látkou citlivou k oxidaci, což vede k její úplné nebo částečné degradaci.
Prakticky bylo zjištěno, že přítomnost jakéhokoliv kyslíku je škodlivá a že toto infinitesimální množství jsou dostatečná k přivození oxidační reakce, zvláště při teplotě sterilizace. Limitní koncentrace zbytkového kyslíku přítomná v médiu schopná způsobit oxidační efekt je v řádu 2 ppm.
Žadatelé tedy použili způsob stabilizace roztoků
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 fenolickych, snadno oxidovatelných složek, ve kterých bylo předtím provedeno odkysličení na stupeň, který by zamezil možnosti objevení této degradace
Dále je známo, že použití výhodné. Použité antioxidanty takže je nezbytné přidávat jich se zajistila dostatečná ochrana
Je také možné zkombinovat antioxidantu.
antioxidantů není vždy zcela totiž postupně degradují, poměrně vysoká množství, aby aktivní látky.
eliminaci kyslíku s přidáním
Komplementární testy ukazují, že problém stabilizace přípravků podle tohoto vynálezu byl výrazně složitější, než se předpokládalo, a bylo zvláště zjištěno, že se bez antioxidantu v podstatě odkysličený roztok po určitém čase v pokojové teplotě zabarvil do růžová. Z tohoto hlediska bylo pozorováno, že se injekční roztoky, které nejsou zcela odkysličené, výrazně nezabarvují, když se do roztoku předtím přidá α-hydroxypolykaboxylová kyselina, konkrétně přidání kyseliny citrónové nebo alkalického citronanu, nebo jejich směsi, umožňuje zpomalení procesu zabarvení.
Dále se objevilo, že je možné dokončit odkysličení roztoku látky citlivé k oxidaci použitím vakua. Výsledkem je větší stabilita antioxidantu a menší tvorba sekundárních produktů plynoucích z oxidativní degradace, zvláště po několika sterilizačních cyklech.
α-hydroxypolykarboxylové kyseliny a jejich soli hrají důležitou úlohu. Nepůsobí ani stabilizací pH, ani vychytáváním volných radikálů. S výhodou nahrazují polyhydroxylováné sloučeniny, jako je sorbitol nebo manitol.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ··, » · · * ·· ····
I · · • ··· » · · ·· ··<
V konkrétním případě paracetamolu je použita přednostně směs citronanu trisodného a kyseliny citrónové v množství dostatečném k získání hodnoty pH řádově 5 až 6 a přednostně 5,5.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy postup přípravy přípravků vodných roztoků s fenolickými aktivními látkami, konkrétně aktivními látkami citlivými k oxidaci, jako paracetamolu, které umožňují dodat vysoký stupeň stability během času.
Dalším předmětem tohoto vynálezu zahrnuje použití těchto přípravků k výrobě injekčních vodných roztoků určených pro člověka nebo zvířata, obsahujících přidanou fenolicky aktivní látku, ke které může/ ale nemusí být přidáno protizánětlivé léčivo a/nebo centrální analgetikum.
Předmětem tohoto vynálezu je konkrétně způsob výroby vodných přípravků obsahujících snadno oxidovatelné fenolické aktivní látky, které jsou stabilní po dlouhý časový úsek, případně obsahujících antioxidanty, vyznačujících se tím, že se získávají podrobemím extrémnímu odkysličení bud' probubláváním inertním plynem, nebo jejich umístěním do vakua, potom jejich ochranou před případnou opětovnou absorpcí kyslíku během výroby tím, že se udržují v atmosféře inertního plynu, jejich zabalením do lahví předem zbavených vzduchu naplněním inertním plynem a zvláště dolitím plynem, který je těžší než vzduch, jako argon, dále tím, že jsou v okamžiku zátkování vystaveny snížení tlaku, takže je
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · ·· ···· • · • · · · dosaženo tlaku, který je nižší než atmosférický, maximálně 65 000 Pa, přednostně od 5 000 do 50 000 Pa, aby se získal vodný roztok s koncentrací kyslíku v roztoku nižší než 2 ppm.
Podle jiného hlediska tohoto vynálezu se vynález skládá ze způsobu přípravy přípravku, jak bylo výše popsáno, který obsahuje následující etapy:
a) vodný roztok s nejméně jednou aktivní látkou podrobí extrémnímu a pokud možno kompletnímu odkysličení,
b) v atmosféře inertního plynu se část nebo všechen odkysličený vodný roztok vpraví do nádoby předem zbavené v ní obsaženého vzduchu,
c) nádoba se uzavře v atmosféře inertního plynu takovým způsobem, aby se uvnitř nádoby vytvořil tlak maximálně 65 000 Pa.
Vodný roztok se přednostně odkysličí probubláváním
inertním plynem, j ako je dusík. Proces probublávání může
pokračovat, dokud se nedostane obsah nižší než 2 ppm,
přednostně obsah 1 - 0,5 ppm a konkrétně i 0,05 ppm kyslíku ve vodném roztoku. Takto získaný odkysličený roztok se potom může dále transportovat, zabezpečený před vzduchem, do plnícího stroje k rozlévání do nádob jako jsou flakónky, ampulky nebo lahve.
Vodný roztok se do nádoby vpraví v atmosféře inertního plynu, jako je dusík. Předtím, než se vodný roztok s aktivní látkou vpraví do nádoby, nádoba se zbaví obsaženého vzduchu, například naplněním inertním plynem, přednostně inertním plynem těžším než vzduch, jako je argon, takže (plyn) není podle Archimédova zákona okamžitě vytlačen vzduchem.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ····
_ g _♦······
Jakmile se nádoby naplní konstantně naplněným inertním plynem, lahve se zazátkují v extrémním vakuu, aby si po zazátkování udržely pod tlakem 65 000 Pa nebo méně, přednostně mezi 5 000 Pa a 50 000 Pa. Pro dosažení tohoto se mohou použít známé prostředky, jako je umístění vakuového krycího zvonu na hrdlo nádoby ihned potom, co se do něj dá zátka. Potom, co se dá do hermetického kontaktu, umístí se vnitřek krycího zvonu do vakua například jeho propojením s nádobou za vakua. Zátka nádoby se zvedne a plyn vznášející se nad roztokem se nasaje. Zátka se poté dá zpátky do nádoby a později se může hermeticky utěsnit, například zasunutím do pouzdra a následným zalisováním. Jakmile je nádoba zazátkována, může být podrobena sterilizačnímu procesu, konkrétně sterilizaci autoklávem nebo ozářením.
Před tím, než je tento roztok naplněn do nádoby, se může vodný roztok obsahující aktivní látku vystavit sterilizaci sterilizací filtrováním. Roztok se poté naplní do nádoby, přednostně v aseptických podmínkách v inertním plynu, přičemž tento plyn je výhodně sterilní.
Inertní plyn, který se ve způsobu podle tohoto vynálezu přednostně používá pro probublávání, je dusík, k doplnění se používá argon, který je těžší než vzduch. Mohou se použít také xenon nebo neon.
Potom, co se láhve naplní roztokem snadno oxidovatelné látky s konstantním zavedením inertního plynu, je láhev v extrémním vakuu zazátkována, aby se v lahvích po zazátkování udržel tlak větší než 300 mm rtuťového sloupce (40 000 Pa), nebo maximální tlak 65 000 Pa.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ····
Podle postupu podle vynálezu napomáhá nízký tlak panující v láhvi eliminaci kyslíku v roztoku stále přítomného, a to představuje zřejmou výhodu.
Tato eliminace umožňuje snížit množství antioxidantu potřebného k ochraně aktivní látky, nebo dokonce jeho přidání činí zbytečným. Také umožňuje tepelnou sterilizaci roztoků, které předtím sterilizovány být nemohly vzhledem k degradaci aktivní látky a/nebo antioxidantu oxidací během tohoto úkonu. Toto snížení množství antioxidantu může také umožnit, aby byly roztoky stabilizovány na delší období.
Francouzský patent 2 751 875 tedy zmiňuje, že vodné roztoky paracetamolu jsou stabilní 48 hodin při pokojové teplotě na světle a při teplotě 70 °C ve tmě, pokud se vystaví probublávání dusíkem, plnění pod dusíkovou atmosférou a přidání antioxidantu. Je možné získat stabilitu na delší dobu použitím popsaného postupu, jak je ukázáno v následujících příkladech.
Antioxidant, který může být vhodný pro přidání do média, je siřičitan nebo siřičitanový derivát, thiolová složka, jako například cystein, acetylcystein, dithiothreitol nebo a-thioglycerol, kyselina thiojablečná, thioglycerol, methionin; hydroxylované složky jako kyselina askorbová, kyselina isoaskorbová, mannitol, sorbitol, ethylenem nenasycené složky jako kyselina sorbová, kyselina undecylenová nebo kyselina fumarová nebo kyselina hydroxy polykarboxylová, nebo redukovaný cukr jako trehalulosa, maltulosa nebo isomaltulosa.
Dále se zjistilo, že přidání kyseliny hydroxypolykarboxylové společně s nebo místo kroku
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ., ·· .*·· > · · ϊ .
• · · · !
- 11 *......
»· ···· ’ • · · • ··· · to · · · odkysliČení má za výsledek značné snížení spotřeby antioxidantu a vede ke snížení koncentrace antioxidantu. Množství antioxidantu, které může být vhodné přidat, je nízké, přednostně v rozsahu od 0,1 mg do 100 0 mg na' litr roztoku a přednostně od 0,2 do 20 mg.
Může být také výhodné přidat činidlo regulující pH, konkrétně pufrační činidlo, zvláště když jsou snadno oxidovatelné fenolové aktivní látky náchylné k degradaci nebo hydrolýze v rámci konkrétních rozsahů pH. Může být tedy na místě nastavit pH roztoků mezi 4 a 8 a konkrétně mezi 4,5 a 6,0, kde bude oxidovatelnost fenolových molekul nižší. Vhodným pufrem bude například směs hydrogenfosforitanu sodného / kyseliny chlorovodíkové, směs hydrogenfosforitanu sodného / hydroxidu sodného, směs fosforitanu sodného / kyseliny fosforite, směs kyseliny octové / octanu sodného, kyseliny citrónové / citronanu sodného, citronanu trisodného / kyseliny chlorovodíkové. Výběr pH bude záviset hlavně na povaze aktivní látky a na jejím charakteru oxidace.
Přípravky podle tohoto vynálezů se používají v oblasti terapeutik v injekční formě aplikované přímo nebo přidávané do infuzního vaku jako analgetické nebo antíbíotické nebo jako kardiovaskulární léčivo podle tohoto vynálezu se analgetickými vasokonstrikční
Injekční roztok paracetamolu odlišuje celkem výraznými
Může dále obsahovat adrenalin nebo centrální vlastnostmi. látku jako analgetikum jako kodeín nebo dextropropoxylen nebo protizánětlivé činidlo jako kyselina tiaprofenová nebo jedna z jejích solí.
Příprava takového roztoku se provádí pod dusíkovou atmosférou. Koncentrace rozpuštěného kyslíku je nižší než
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ···· »· ·· , · · « ·» ···· « · · • ···
- 12 -.......
0,05 ppm.
Je také možné použít kyselinu hydroxypolykarboxylovou, kyselinu vinnou nebo alkalický monovínan, jako sodná nebo draselná sůl v přítomnosti dimetalického vínanu, aby se získala hodnota pH řádu 5,5. Také bylo poznamenáno, že v přítomnosti kyseliny hydroxypolykarboxylové je pH daleko stabilnější. To samé platí pro ostatní hydroxypolykarboxylové kyseliny, jako je kyselina glukonová, kyselina cukrová, kyselina citrojablečná nebo kyselina j ablečná.
Je také možné použít soli hydroxypolykarboxylové kyseliny, jako citronan trisodný nebo vínan disodný, a upravit pH mírným přidáním kyseliny chlorovodíkové.
Přidání kyseliny hydroxypolykarboxylové a zvláště kyseliny citrónové v koncentracích, které umožňuji dostat hodnotu pH řádu 5,5, hraje významnou roli. Bylo ukázáno, že koncentrace v rozsahu od 5 do 200 mg na 100 ml zajišúují efektivní ochranu proti oxidaci (absence zabarvení) a ochranu před degradaci antioxidantu ověřenou nízkým obsahem produktů degradace cysteinu používaného jako antioxidant.
Konkrétně v případě paracetamolu po přidání citronanu trisodného v koncentraci 70 mg / 100 ml roztoku je zbytková koncentrace cysteinu přibližně dvojnásobná, než při přípravě bez citronanu, neobjevilo se žádné zabarvení ani po 7 týdnech při 40 °C a nenastala žádná změna v koncentraci paracetamolu.
Na závěr čtyři parametry, které je třeba vzít v úvahu jako zásadní pro uchování po tepelné sterilizaci vodných
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ·*♦· • · · • ·*· • · • · “»··· ··· ·· ·· » » · « » · « » · · • · · ·· ···« přípravků s aktivními látkami citlivými k oxidaci, jsou, prováděny zvlášť nebo v kombinaci:
• celkové odkysličení probubláváním inertním plynem pod koncentraci kyslíku nižší než 2 ppm, • dokončené možným přidáním antioxidantu, • přidání kyseliny hydroxypolykarboxylové a • naplnění vodných roztoků v atmosféře inertního plynu, jako je argon, do nádoby, ze které byl předtím odstraněn vzduch.
Za těchto podmínek nepodstoupi koncentrace aktivních látek žádnou změnu a absence oxidace může být dosaženo udržením bezbarvého roztoku pro delší časové období.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD I
Výroba vodné sloučeniny paracetamolu
Roztok paracetamolu se připraví ve vodě v koncentraci v rozsahu od 2 do 50 mg/1. Extrémní odkysličení na méně než 2 ppm bylo provedeno probubláváním inertního plynu, poté umístěním láhví do inertního plynu a ve vakuu (méně než 65 000 Pa zbytkového tlaku) . V roztoku je tak udržována koncentrace zbytkového kyslíku menší než 2 ppm a přednostně pod 1 ppm.
Hodnota pH roztoku je mezi 4 a 8 a přednostně od 4,5 do 6,0. Pro tyto účely se přidá pufrovací systém pravený na hodnotu pH 5,5.
Přidání antioxidantu přispívá ke stabilitě roztoku.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
·» 99
9 9 9
9999 • · · • ···
9
Upřednostňované antioxidanty jsou: kyselina askorbová, askorbát, thiol, polyol nebo hydroxypolykarboxylová kyselina. Upřednostňovaný antioxidant směs cysteinu a citronanu sodného.
Do roztoku se může přidat isotonizující činidlo.
PŘÍKLAD 2
Výroba vodné sloučeniny paracetamolu bez antioxidantu (příklad pro srovnání)
Připraví se vodný roztok paracetamolu v koncentraci 10 mg/ml. Úprava na hodnotu pH 5,5 se provede přidáním kyseliny chlorovodíkové a pufrování přidáním hydrogenfosforitanu sodného.
Odkysličení se poté provede probubláváním dusíkem, dokud nezískáme zbytkový obsah kyslíku přibližně 0,2 ppm. Potom, co se při prodlouženém probublávání dusíkem láhve naplní roztokem, se sterilizují 15 minut při teplotě 121 °C.
Potom, co je skladován po 6 měsíců při teplotě 2 5 °C, je roztok stále bezbarvý, není žádná změna v obsahu paracetamolu a obsah produktů degradace paracetamolu určený pomocí HPLC zůstává nižší než 0,015% paracetamolu.
V jiném testu byl roztok paracetamolu, po vystavení probublávání dusíkem, balen pod dusíkovou atmosférou. Jamile jsou láhve s roztokem zazátkovány, použije se vakuum, aby se získal zbytkový tlak menší než 10 000 Pa. Zbytkový obsah rozpuštěného kyslíku byl 0,16 ppm. Po sterilizaci 15 minut
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
AA AA··
Α» AA
A A A
A A
AA AAAA • ·
A ···
A
A
AAA
A A A A
AA AAAA
AAA A A ·
A A A A
AA AA při teplotě 121 °C a po 8 dnech skladování při teplotě 30 °C zůstal roztok bezbarvý.
Zdá se tedy, že klíčovým prostředkem je odkysličení pod zbytkovou koncentraci řádu 0,2 ppm a tento prostředek umožňuje získat celkové zachování na delší dobu. Případná přítomnost antíoxidantu dokončí účinky odkysličení, ale nenahradí je.
PŘÍKLAD III
Výroba vodného roztoku paracetamolu obsahující citronanové ionty
Bylo zjištěno, že vodné roztoky paracetamolu obsahující mírně vyšší zbytkové koncentrace kyslíku, tj . řádu 0,3 až 0,4 ppm, se uchovávají méně dobře vzhledem ke skutečnosti, že paracetamol může reagovat s velmi malými množstvími kyslíku a může tvořit zabarvené sloučeniny.
Roztok paracetamolu 10 mg/ml nastaveného kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 bylo tedy vystaveno probublávání dusíkem, dokud se nezískal obsah kyslíku přibližně 0,4 ppm. Láhve byly sterilizovány 15 minut při 121°C a skladovány při pokojové teplotě.
Po 8 dnech skladování bylo v roztoku paracetamolu pozorováno žlutě růžové zabarvení.
Naopak, když se ke stejné směsi jako je výše uvedeno přidá stabilizující činidlo ve formě směsi kyseliny citrónové a citronanu sodného, nastává úprava na hodnotu pH 5,5 spontánně a není třeba přidávat kyselinu
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · • · • · · · • ·
• · • · chlorovodíkovou. Po probublávání dusíkem je zbytkový obsah kyslíku v řádu 0,4 ppm. Potom se roztok zabalí ve vakuu do láhví a sterilizuje 15 minut při teplotě 121 °C. Láhve jsou skladovány 67 dní při pokojové teplotě. Roztok zůstává zcela bezbarvý.
Tento výsledek je neočekávaný, jelikož působení citronanového iontu nemůže být připisováno ani komplexním vlastnostem antioxidantu, ani jejich posilujícím vlastnostem. Co více, konkrétní působení citronanového iontu nemůže být připisováno antioxidačnímu působení.
PŘÍKLAD IV
Stabilizace částečně odkysličených vodních roztoků paracetamolu
Pro větší zbytkové obsahy kyslík, které mohou dosahovat
1,5 ppm, se upřednostňuje uchýlit se k přidání stabilizujícího činidla s mocnějšími antioxidačními vlastnostmi, jako je siřičitan, deriváty thiolu nebo askorban.
Vodný roztok paracetamolu 10 mg/ml nastavený na pH 5,5 hydroxidem sodným a pufrovaný na tuto hodnotu octanem sodným byl izotonizován dostatečným množstvím chloridu sodného, potom se k němu přidal antioxidant, v tomto případě 0,20 mg/ml chlorhydrátu cysteinu. Tento roztok se vystavil probublávání dusíkem, potom se před zazátkováním láhví vakua (nízký tlak přibližně 550 mm Hg Obsah zbytkového kyslíku představoval umístil do (73 300 Pa)) přibližně 1,5 ppm rozpuštěného kyslíku. Po sterilizaci byly
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • 9
99 9 • »
- 17 »·· láhve obsahující tento roztok skladovány 24 měsíců při 2 5 °C. Po této době zůstaly láhve bezbarvé, obsah paracetamolu byl 100 % původní hodnoty a produkty degradace paracetamolu naměřené pomocí HPLC představovaly obsah menší než 0,02 % obsahu paracetamolu.
Přítomnost antioxidantu tedy sehrála důležitou roli. V roztoku paracetamolu reaguje antioxidant jako cystein s rozpuštěným kyslíkem tím, že zaujme místo fenolové molekuly, která má být chráněna.
Avšak po skladování cystein téměř úplně zmizel a vytvořil se cystin, který je hlavním oxidačním produktem cysteinu.
PŘÍKLAD V
Pufrované a stabilizované vodné roztoky paracetamolu
Na základě znalosti, že citronanové ionty mají na paracetamol stabilizující účinek, bylo žádoucí prověřit, jestli by mohl být tento účinek vysvětlen ochranným působením vůči antioxidantu, jako je cystein.
Vodný roztok cysteinu 0,25 mg/ml byl upraven na hodnotu pH 5,5, izotonizován chloridem sodným a pufrován použitím pufrovacího činidla: dehydrovaný citronan sodný (0,70 mg/ml), octan sodný, hydrogenfosforitan sodný, v ekvimolárním množství, jako citronan.
Tyto roztoky, které neprošly ani probublávání dusíkem, ani nebyly umístěny do vakua, obsahovaly přibližně 7 ppm
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · φφφφ • ΦΦΦ • φ φφφφ rozpuštěného kyslíku. Byly uschovávány 3 dny ve tmě při 25° C.
Provedená dávkování ukázala, že nejnižší zbytkový obsah cysteinu se nachází buď v nepufrovaných roztocích (15 %) , nebo v přítomnosti citronanu. Naopak v přítomnosti octanu (18 %) nebo hydrogenfosforitanu (21 %) je vyšší.
Z toho vyplývá, že citronanové ionty nemají žádný konkrétní účinek vůči antioxidantů, jako je cystein.
PŘÍKLAD VI
Příprava pufrovaných roztoků paracetamolu
V tomto testu byly dány dohromady paracetamol, cystein a pufr. Určité množství citronanu sodného (ve formě dihydrátu citronanu disodného) bylo přidáno do vodných roztoků paracetamolu 10 mg/ml, které byly izotnizovány chloridem sodným a stabilizovány přidáním hydrochloridu cysteinu (0,25 mg/ml) vhodného k úpravě pH na hodnotu 5,5. Určité množství citronanu řádu 0,7 mg/ml je dostačující. Porovnávací roztoky byly připraveny bez citronanu sodného nebo nahrazením citronanových iontů ekvimolárními množstvími, jako citronanu, buď octanu sodného, nebo hydrogenfosforitanu sodného; ve všech případech byla hodnota pH upravena na hodnotu 5,5 přidáním hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové.
Roztoky nebyly vystaveny probublávání inertním plynem (dusíkem) a byly skladovány 3 dny ve tmě při 25°C.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 flflflfl • « fl · · · • fl «« • a * ·· flflflfl fl · • · fl · <
fl · fl ··· ···· ·· flflflfl ·· fl·
Přítomnosti zbytkového cysteinu je tak dosaženo ve vzrůstajících množstvích, v nepufrovaném roztoku (42 %), v přítomnosti octanu sodného (17 %), v přítomnosti hydrogenfosforitanu sodného (21 %) , v přítomnosti citronanu (22 %), v tomto pořadí.
Po skladování po 2 0 dní byly všechny roztoky silně zabarveny s výjimkou roztoku obsahujícího citronanové ionty, který zůstal bezbarvý. Bylo zjištěno, že v přítomnosti paracetamolu je cystein chráněn přítomností citronanu, zatímco při absenci citronanu nemá cystein žádný ochranný účinek.
Tabulka 1 níže znázorňuje výše naznačené závěry:
Experimenty dokazují interakce v přítomnosti různých obsahů kyslíku.
Roztok Obsah kyslíku Výsledky
Samotný paracetamol 0,2 ppm Žádná degradace paracetamolu
Paracetamol + citronan 0,4 ppm Žádná degradace paracetamolu
Paracetamol + cystein 1,5 ppm Žádná degradace paracetamolu
Cystein + citronan 7 ppm Žádná ochrana cysteinu
Paracetamol + cystein + citronan 7 ppm Ochrana paracetamolu a cysteinu
Neočekávaně bylo nej lepších konzervačních vlastností dosaženo kombinací paracetamolu, cysteinu a citronanu, jak pro cystein, tak pro paracetamol i při přítomnosti kyslíku.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · ··· · « · • ·
Stejné testy pokračovaly s více koncentrovanými roztoky paracetamolu.
Složka Samotný paracetamol (P) Paracetamol + citronan (PC) Paracetamol + citronan + cystein (PCC)
Paracetamol i g i g i g
Citronan sodný 0 0,070 g qsp pH 5,5 (tj. 0,07 g citronanu)
Chlorhydrát cysteinu 0 0 0,0Ž5 g
Naci 0,09 0,09 0,09 g
HC1 nebo NaOH qsp pH 5,5 qsp pH 5,5 0
Inertní plyn qsp O2 cca 0,5 ppm qsp 02 cca 0,5 ppm qsp O2 cca 0,5 ppm
Voda qsp 100 ml qsp 100 ml qsp 100 ml
Baleni: pod dusíkovou atmosférou (A) nebo pod zbytkovým tlakem přibližně 10 000 Pa.
Sterilizace 15 minut při 121°C.
Výsledky (po sterilizaci):
a) roztoky P: PV (ve vakuu) a PA (v dusíku) jsou růžové
b) roztoky PC: PCV (citronan) jsou bezbarvé a PCA (v dusíku) j e růžový
c) roztoky PCC: PCCV a PCCA jsou bezbarvé, ale zbytkový obsah cysteinu je vyšší, než když je použito PCV
Závěr
Pro zbytkové obsahy kyslíku řádu 0,5 ppm vakuum samo o sobě nedostačuje k zajištění stability paracetamolu.
Na druhé straně působí synergicky s citronanem vzhledem k udržení vlastností jak paracetamolu, tak cysteinu.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · ·»·· • 9 9
999
9999 999
PŘÍKLAD VII
Stabilita roztoku paracetamolu a roztoku paracetamolu, ke kterému byl přidán citronan sodný za přítomnosti dusíku nebo dusíku ve vakuu
Příprava roztoků
Složka Paracetamol (P) Paracetamol - citronan (PC)
Paracetamol (mg) 1000 1000
Citronan trisodný, 2H2O (mg) 70
NaCl (mg) 700 700
HCI q.s.p. pH 5,50 5,50
H2O q.s.p. (ml) 100 100
Roztoky jsou vyrobeny pod dusíkovou atmosférou (<0,50 ppm). Plnění se odehrává v dusíkové atmosféře o objemech 80 ml do 100 ml láhví. Před zazátkováním je láhvemi probubláván dusík po dobu 30 sekund.
Polovina láhví před zazátkováním je umístěna do extrémního vakua.
Roztoky jsou tepelně sterilizovány 15 minut při teplotě + 120 °C.
Roztoky jsou stabilizovány při + 25 °C a při +40 °C.
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
- 22 Analýza při T=0.
Roztok Kyslík Zbytkový pH
(ppm) tlak v Pa
Paracetamol/dusík, 0,40 - 5,92
nesterilizováno
Paracetamol/dusík, sterilizováno 0,34 - 6,03
Paracetamol/vakuum, 0,55 < 10 000 5,98
nesterilizováno
Paracetamol/vakuum, sterilizováno 0,50 < 10 000 6,28
Paracetamol/citronan/dusík, 0,50 - 5,50
nesterilizováno
Paracetamol/citronan/dusík, 0,60 - 5,53
sterilizováno
Paracetamol/citronan/vakuum, 0,36 < 10 000 5,50
nesterilizováno
Paracetamol/citronan/vakuum, 0,40 < 10 000 5,54
sterilizováno
HPLC analýza neukazuje přítomnost píku odpovídajících produktům degradace (<0,01%).
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
Vzhled roztoků po skladování 2 měsíce ve tmě při 25°C
Roztok zabarvení po 9 dnech zabarvení po 13 dnech zabarvení po 21 dnech zabarvení po 2S dnech zabarvení po 1 měs. zabarvení po 2 měs.
Paracetamol/d usík steril. bezbarvý bezbarvý žlutý odstín žlutý odstín žlutý + žlutý +
Paracetamol bez- bez- bez- bez- bez- žlutý
umístěný ve vakuu r steril. barvý barvý barvý barvý barvý odstín
Paracetamol bez- bez- bez- žlutý žlutý žlutý +
/citronan /dusík, steril. barvý barvý barvý odstín Paraceta mol/dusí k odstín
Paracetamol bez- bez- bez- bez- bez- bez-
/citronan ./umístěný ve vakuu, steril. barvý barvý barvý barvý barvý barvý
Závěr
Celkovou konzervaci paracetamolu zaručuje pouze kombinace citronanu a vakua.
PŘÍKLAD VIII
Stabilita roztoků paracetamolu chráněného citronanem sodným a cysteinem pro koncentrace kyslíku přibližně 1 ppm
Složení roztoku
Složka Množství
Paracetamol (g) 1
Cyslein HCl, H20 (mg) 25
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
·· ·« » · · • ·« • · ·······
Citronan sodný, H2O (mg) 70
Cloríd sodný (mg) 700
Vodou doplněno na 100 ml
Příprava roztoku probíhá za stálého probublávání dusíkem. Naplní se pod dusíkovou atmosférou do 100 ml lahví, dokud se nezíská roztok obsahující od 0,7 do 1,0 ppm kyslíku.
Lahve se potom zazátkují v atmosféře dusíku nebo ve vakuu (přibližně 10 000 Pa) . Po sterilizaci při 121°C po dobu 15 minut se lahve skladují ve tmě při 4 0°C. Zabarvení, pH, obsah kyslíku a obsah zbytkového cysteinu se vyhodnotí ihned po sterilizaci, potom po 14 dnech skladování.
Výsledky
Roztok Zabarvení pst Kyslík (ppm) Zbytkový cystein (%)
Roztok v dusíku, po sterilizaci bezbarvý 5,53 0,85 75
Roztok ve vakuu, po sterilizaci bezbarvý 5,51 0,90 85
Roztok v dusíku, po 14 dnech při 40°C žluté 5,58 0,60 27
Roztok ve vakuu, po 14 dnech při 40°C bezbarvý 5,59 0,90 85
Závěr
Skladování ve vakuu má na paracetamol a cystein ochranný účinek, když se roztok skladuje v podmínkách zrychlené degradace. Naopak konzervace je v dusíku nedostatečná. Zdá se, že vakuum inhibuje oxidační reakce paracetamolu a cysteinu, což potvrzuje snížení zbytkového kyslíku v dusíku, když ho porovnáme s udrženým zbytkovým
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ···· ♦ · « ··· • · ·· ··· kyslíkem ve vakuu.
PŘÍKLAD IX
Roztok 1% síranu dobutaminu
Roztok síranu dobutaminu se připraví rozpuštěním dobutaminu v 50 ml vody a přidá se 19 ml roztoku 0,10 % askorbanu sodného za stálého probublávání dusíkem. Potom se přidá 25 mg hydratovaného chlorhydrátu cysteinu a 70 mg hydratovaného citronanu sodného, dále 700 mg chloridu sodného k zajištění izotonicity. Roztok se doplní na 100 ml přidáním destilované vody pro injekční přípravky.
Naplní se v dusíku do 100 ml lahví, dokud není obsah zbytkového kyslíku pod 0,8 ppm. Lahve se potom zazátkují ve vakuu (přibližně 10 000 Pa) a sterilizují 20 minut při 121 °C.
Po odstranění z autoklávu se lahve skladují ve tmě v termostatu při 50 °C.
Jako indikace oxidace, obsahu zbytkového kyslíku a obsahu zbytkového cysteinu se provede stanovení druhotných produktů absorpcí na 308 nm ihned po sterilizaci, poté se 14 dnů skladuje při 50 °C.
Výsledky
V teple se nevyskytuje žádná degradace dobutaminu.
Použitím kapalinové chromatografie se zjistí přítomnost sekundárních píků za detekce absorpce při 308 nm, jejíž hodnota klesá se vzrůstající hodnotou pH. Zabarvení zůstává
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 • · mírné a snižuje se se vzrůstající hodnotou pH.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r.
gÍ-ír-M f QVfiW® T’A KAMC Z !%
Vti; í i/..· χA'; ft'f =.A;ΆΚ KALsU-íťrAÝ
A PARTNER!
120 00 Praha 2, haličova 2 Česka republika
85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
7**-

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ···· '15
    JUDr. Petr Kalenský advokát
    120 00 Praha 2, Hálkova 2
    1. Způsob přípravy vodného roztoku s aktivní látkou fenolové povahy citlivé k oxidaci, která se uchovává po delší dobu, vyznačuj ící se tím, že se využívá odkysličení roztoku probubláváním alespoň jedním inertním plynem a/nebo umístěním do vakua, dokud není obsah kyslíku pod 2 ppm, vodný roztok se případně doplní atmosférou inertního plynu a umístí do uzavřené nádoby, ve které je převážně tlak maximálně 65 000 Pa, obsah kyslíku je ve vodném roztoku menší nebo roven 2 ppm a účinek odkysličení roztoku se dokončí přidáním antioxidantu.
    2. Způsob přípravy přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinek odkysličení roztoku dokončí přidáním kyseliny hydroxypolykarboxylové.
    3. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fenolicky aktivní látkou je paracetamol.
    4. Způsob přípravy přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah zbytkového kyslíku ve vodném roztoku je pod 1 ppm. 5. Způsob přípravy přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah zbytkového kyslíku ve vodném roztoku je roven 0,5 ppm nebo je pod touto hodnotou
    6. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se
    85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 a· ··»· ·« ···!
    ·· ···· • · · • ··· .· /·
    - 28··hydroxypolykarboxylová kyselina vybere z kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny glukonové, kyseliny cukrové, kyseliny citrojablečné a kyseliny jablečné.
    7. Způsob přípravy přípravku podle j ednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydroxypolykarboxylová kyselina je kyselina nebo její sůl.
    8. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny hydroxypolykarboxylová a/nebo jejích solí je v rozsahu od 5 do 200 mg / 100 ml vodného roztoku.
    9. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se antioxidant vybere z thiolů, derivátů kyseliny askorbové a redukujících cukrů.
    10. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se antioxidant vybere z kyseliny askorbové a kyseliny isoaskorbové.
    11. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se antioxidant vytvoří ze směsi citronanu sodného cysteinu.
    12. Způsob přípravy přípravku podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že:
    - vodný roztok obsahující nejméně jednu fenolíčky aktivní látku, ke které se případně přidaly antioxidant a hydroxypolykarboxylová kyselina, se vystaví extrémnímu odkysličení,
    85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ···· ·· ···· • · » ···· _ -· · · ·
    2 - se v atmosféře inertního plynu, jako je argon, část nebo všechen odkysličený vodný roztok naplní do nádoby předem zbavené v ní obsaženého vzduchu,
    - nádoba se zazátkuje v atmosféře inertního plynu, jako je argon, takovým způsobem, aby se v uzavřené nádobě vytvořil tlak maximálně 65 000 Pa,
    - získá se vodný roztok s fenolicky aktivní látkou umístěný v uzavřené nádobě, ve které je obsah kyslíku menší nebo roven 2 ppm.
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že odkysličení se dosáhne probubláváním inertním plynem.
    14. Způsob podle nároku 12, vyznačující tím, že odkysličení se dosáhne použitím vakua.
    15. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že po zazátkování se roztok vystaví sterilizaci, konkrétně autoklávem nebo ozářením.
    16. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 15, vyznačující se tím, že se vodný roztok s oxidovatelnou aktivní látkou podrobí sterilizaci sterilizováním filtrací v inertním plynu.
    17. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 16, vyznačující se tím, že inertním plynem použitým pro probublávání je dusík.
    18. Způsob podle jednoho z nároků 11 až 17, vyznačující se tím, že inertní plyn na doplnění je těžší než vzduch, jako je argon.
    85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003 ·· ···· > · · • ··· . · ·· ···· ,t·· ··.· • · ··
    19. Způsob podle jednoho z nároků vyznačující se tím, že se nádoba obsaženého vzduchu naplněním inertním plynem.
    až 18, zbaví v ní
    20. Využití přípravku připraveného podle jednoho z nároků 1 až 11, obsahujícího fenolicky aktivní látku, zamýšlené pro přípravu injekčního roztoku pro podávání lidem nebo zvířatům. ''
    21. Využití podle nároku 20, vyznačující se tím, že aktivní látkou je paracetamol.
    22. Využití podle nároku 20 a/nebo 21, vyznačující se tím, že se k paracetamolu přidá protizánětlivé léčivo nebo centrální analgetikum.
    23. Injekční vodné roztoky obsahující jako aktivní přísadu látku fenolové povahy citlivou k oxidaci, jejich konzervace, konzervace po delší dobu, pokud jsou získány podle způsobu podle nároku 1.
    Zastupuj e ·.
    Dr. Petr Kalenský v //
    Λ,
    A PA* y 00 Pm.··· kova 2
    85476 (2785476_CZ.doc) 18.2.2003
CZ200313A 2000-06-06 2001-06-06 Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci CZ200313A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0007231A FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2000-06-06 Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200313A3 true CZ200313A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8851012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200313A CZ200313A3 (cs) 2000-06-06 2001-06-06 Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6992218B2 (cs)
CN (1) CN1556694A (cs)
AP (1) AP1880A (cs)
AU (1) AU2001266120A1 (cs)
CA (1) CA2415403C (cs)
CZ (1) CZ200313A3 (cs)
DZ (1) DZ3384A1 (cs)
FR (1) FR2809619B1 (cs)
MA (1) MA26926A1 (cs)
MX (1) MXPA03000001A (cs)
NZ (1) NZ523458A (cs)
PE (1) PE20030508A1 (cs)
RU (1) RU2003100090A (cs)
TW (1) TWI237570B (cs)
WO (1) WO2001093830A1 (cs)
YU (1) YU103A (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
ITMI20012135A1 (it) 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
FR2832063B1 (fr) * 2001-11-15 2004-08-27 Aguettant Lab Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
FR2851164B1 (fr) 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
US20050020554A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-27 Ahmed Salah U. Stability of hormone formulations
FR2880807B1 (fr) * 2005-01-19 2007-04-13 Aguettant Sa Lab Composition pharmaceutique injectable
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070077303A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN103127100A (zh) 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
JP4929352B2 (ja) * 2006-07-18 2012-05-09 スペイン ファルマ ソシエダ アノニマ 注入可能なパラセタモール液剤
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
DE102007026975A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Antioxidationsmittel für Lebensmittel
WO2009081283A2 (en) * 2007-06-18 2009-07-02 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
AR067048A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
US9399012B2 (en) * 2007-11-13 2016-07-26 Mallinckrodt Ip Reduced dose intravenous acetaminophen
US20110015273A1 (en) * 2008-01-17 2011-01-20 Rajnarayana Kandhagatla Stable pharmaceutical aqueous compositions
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
CN102056490A (zh) * 2008-06-11 2011-05-11 曼海姆/奥克森福特旭德楚克股份公司 基于海藻糖的高效抗氧化剂
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP2464332B1 (en) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
AU2009353168B2 (en) * 2009-09-24 2014-09-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Carbon dioxide gas absorbent solution
CN102711726A (zh) 2009-12-10 2012-10-03 特克尼梅德医疗技术股份公司 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
EP2672955A1 (en) * 2011-02-10 2013-12-18 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
JP6046057B2 (ja) 2011-03-04 2016-12-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤
ES2414557B1 (es) * 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
CN103006550A (zh) * 2012-12-11 2013-04-03 哈药集团三精制药股份有限公司 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
US20140303254A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-09 InnoPharma Licensing LLC Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation
UY35988A (es) 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
WO2016008546A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Everbright Pharmaceuticals S.A.R.L. Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
CN104288099B (zh) * 2014-09-25 2017-02-15 西安仁仁药业有限公司 一种布洛芬注射液的制备方法
WO2016156147A1 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
TN2017000497A1 (en) 2015-06-18 2019-04-12 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
TN2017000499A1 (en) 2015-06-18 2019-04-12 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
HUE053952T4 (hu) 2016-02-05 2021-09-28 Innopharma Inc Eljárás oxidációra érzékeny készítményhez stabil, alkalmazásra kész infúziós tasak elõállítására
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
WO2019150381A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Joshi Mahendra R A stable pharmaceutical composition and process for production of isoproterenol hydrochloride injection
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
CA3100314A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Bayer Healthcare Llc High concentration suspension formulation for cold and flu soft gel capsule medications
JP2022514151A (ja) * 2018-10-08 2022-02-10 メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー 神経毒プレフィルドバイアル
US10478453B1 (en) 2019-01-15 2019-11-19 Exela Pharma Sciences, LLC Stable, highly pure L-cysteine compositions for injection and methods of use
US12097170B2 (en) 2020-03-06 2024-09-24 Baxter International Inc. Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation
CN113105040A (zh) * 2021-04-02 2021-07-13 武汉工控工业技术研究院有限公司 一种自然水体无菌处理及长期保存技术
CN116803376B (zh) * 2023-08-04 2024-02-13 广州白云山星群(药业)股份有限公司 一种复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443004A (en) * 1965-04-08 1969-05-06 Ciba Geigy Corp Injectable solution containing 6-chloroor 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl - 1,2,4-benzothiodiazine-1,1-dioxide diuretic
DD153578A1 (de) * 1980-10-22 1982-01-20 Hans Meffert Stabilisierung von oxydationsempfindlichen wirkstoffen,vorrangig dithranol in arzneizubereitungen
RO93391B (ro) * 1984-12-20 1988-03-31 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor saruri de dobutamina
AU5405894A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Alcon Laboratories, Inc. Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery
WO1994013274A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Abbott Laboratories Stabilized catecholamine solutions
FR2740338B1 (fr) * 1995-12-01 1997-12-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant de la dobutamine
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Also Published As

Publication number Publication date
CA2415403A1 (fr) 2001-12-13
PE20030508A1 (es) 2003-06-25
US6992218B2 (en) 2006-01-31
AP2002002711A0 (en) 2002-12-31
RU2003100090A (ru) 2004-05-10
US20040054012A1 (en) 2004-03-18
NZ523458A (en) 2005-08-26
DZ3384A1 (fr) 2001-12-13
TWI237570B (en) 2005-08-11
MXPA03000001A (es) 2004-03-19
FR2809619A1 (fr) 2001-12-07
CA2415403C (fr) 2011-05-24
AP1880A (en) 2008-08-19
YU103A (sh) 2006-05-25
WO2001093830A1 (fr) 2001-12-13
AU2001266120A1 (en) 2001-12-17
MA26926A1 (fr) 2004-12-20
CN1556694A (zh) 2004-12-22
FR2809619B1 (fr) 2004-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200313A3 (cs) Způsob získávání vodných prostředků z aktivní látky citlivé k oxidaci
EP0858329B1 (fr) Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
EP2437781B1 (en) Stabilised composition comprising at least one adrenergic compound
US20120245230A1 (en) Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
JP4929352B2 (ja) 注入可能なパラセタモール液剤
WO2003041687A2 (fr) Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
PT1349580E (pt) Processo para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica
UA104381C2 (uk) Стабільна готова до застосування композиція парацетамолу для ін&#39;єкцій
KR102625301B1 (ko) 낮은 용존 산소 함량, 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 nsaid들을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법 및 이에 의해 수득된 조성물
TW201642843A (zh) 他噴他多腸胃外給藥的穩定製劑
FI75991B (fi) Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat.
RU2271800C2 (ru) Новые препараты альфа-2,4-дисульфофенил-n-трет-бутилнитрона
AU2006203741B2 (en) Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
EP1293206A1 (en) Water-based liquid preparation
CZ284584B6 (cs) Injekční roztoky mesny
CA2241515A1 (en) Aqueous composition comprising cromoglycic acid
KR101016595B1 (ko) 수성액제 및 광안정화된 수성액제
JP2011184452A (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
EP2343048B1 (en) Stabilized and preserved ketotifen ophthalmic compositions
US11806320B2 (en) Isoproterenol compositions and methods
JP2005298452A (ja) アズレン誘導体含有の水性液剤の安定化法
CN114159384A (zh) 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液