TW201642843A - 他噴他多腸胃外給藥的穩定製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用於腸胃外給藥的含水藥物組合物，其包含他噴他多或其生理上可接受的鹽，其中他噴他多的濃度為0.10 to 8.00mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於所述組合物的總體積；並且其中所述組合物的pH值被緩衝並為4.0至6.0。本發明還涉及包含所述藥物組合物的容器和用於製備其的方法。本發明還涉及在包裝物中包含根據本發明的內容物的試劑套組。根據本發明的藥物組合物特別用於治療優選兒科患者中的疼痛，尤其是急性疼痛。

Description

他噴他多腸胃外給藥的穩定製劑
本發明涉及包含他噴他多或其生理上可接受的鹽的腸胃外給藥的含水藥物組合物，其中他噴他多的濃度為0.10至8.00mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於組合物的總體積，並且其中將組合物的pH緩衝為4.0至6.0。本發明還涉及包含藥物組合物的容器及用於製備其的方法。本發明還涉及在包裝物中包含根據本發明的包含物(contained)的試劑套組。根據本發明的藥物組合物特別用於治療疼痛，尤其是優選兒科患者的急性疼痛。
腸胃外給藥的各種製劑從現有技術是已知的。
WO 01/22998公開了適合於包裝入藥物小瓶中，而不產生溶液的抗氧化劑組分的變色的治療性鈣化三醇溶液。
WO 01/93830涉及使用容易氧化的活性成分，尤其是經歷長時間是穩定的酚用於獲得含水製劑的方法，其由以下步驟組成：通過在惰性氣體下填充入之前通過吹入惰性氣體清除空氣的瓶中使它們保持在惰性氣氛下，通過用惰 性氣體鼓泡使它們經歷極度去氧和/或將其放在真空下，使它們免於可能的氧的再吸收，然後用塞子塞住以得到最大65,000Pa的低壓，並由此得到具有2ppm以下，並優選1ppm並甚至0.5ppm剩餘氧濃度於溶液中的水溶液。
WO 02/072080涉及腸胃外給藥的，尤其是不溶性的乙醯胺苯酚水溶液，其在儲存中是穩定的並且沒有顆粒及變色。所述溶液包含以下物質的混合物：a)每升1至17克的乙醯胺苯酚，和b)每升0.01至0.17克的至少一種生理上相容的抗氧化劑，其選自抗壞血酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸和包含SH基團的不同於N-乙醯基-L-半胱氨酸的穩定劑化合物。所述水溶液不含有機溶劑並具有5.5至6.5的pH值和小於0.5毫克每升的氧含量。
WO 03/041687涉及用於生產穩定的不含抗氧化劑的基於酚物質的溶液的方法，其由以下步驟組成：在低溫下並以調節至大於3.0且小於5.0的pH，用惰性氣體將溶液去氧和容器的滯留氣體的去氧，製造管子的去氧和用稠密的惰性稀有氣體，例如氬氣將包含溶質的安瓿和燒瓶惰化以得到酚物質的穩定溶液，其包含在溶液中不大於0.02ppm的氧，通過雙重殺菌過濾將其過濾。
WO 2004/062689公開了組織因子途徑抑制劑(TFPI)或TFPI變體的穩定含水組合物，其包含增溶劑、抗氧化劑和緩沖劑。增溶劑和抗氧化劑的組合可以引起TFPI 或TFPI變體組合物的儲存壽命的顯著改進。增溶劑和抗氧化劑基本通過聚集和氧化抵消TFPI或TFPI變體的降解作用。
WO 2008/135601涉及對氧化穩定，基於酚活性成分，易受氧化影響的液體製劑，例如含水溶劑中的乙醯胺苯酚，並涉及用於製備這樣的製劑的方法。所述製劑和方法的特徵在於將活性成分摻合入含水溶劑，所述含水溶劑具有60℃至105℃的溫度，5.0至6.0的pH和小於0.0002%的氧濃度。
WO 2009/124586涉及穩定的含水藥物組合物，其包含水溶性甲磺酸鹽形式的5-[(2RS)-2-環丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺、生理氯化鈉溶液、乙醇和聚維酮(Povidone)12 PF，所述液體具有大於4.8但不大於5.2的pH，並且其中氧含量控制為0.8ppm或更小；其可通過過濾和/或通過熱處理殺菌，儲存更長時間並且其可用於大劑量注射(bolus injection)或稀釋用於靜脈輸注。
WO 2011/071400涉及藥物用途的乙醯胺苯酚的穩定液體製劑並涉及製備穩定乙醯胺苯酚溶液的方法。
WO 2013/144814公開了穩定的即用型藥物組合物，其包含培美曲塞(pemetrexed)或其藥學上可接受的鹽，其中所述組合物不含抗氧化劑、胺基酸和螯合劑。還提供了用於製備所述穩定的即用型藥物組合物的方法，其包括以下步驟：i)將惰性氣體吹掃入腸胃外可接受的含水溶劑中直 至溶劑的溶解的氧含量達到小於7mg/L，優選小於3mg/L；ii)在攪拌下添加培美曲塞二鈉；iii)調節所得溶液的pH至4至9；iv)任選添加額外的含水溶劑；其中在整個過程中用惰性氣體吹掃所述組合物。
他噴他多的藥物劑型從現有技術，例如WO 02/67651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/067703、WO 2009/092601、US 2010/272815和T.M.Tzschentke等，Drugs of the future,31(12),2006,1053-1061也是已知的。
WO 2012/119727涉及含水藥物組合物，其包含他噴他多或其生理上可接受的鹽，並且適合於口服。所述組合物具有優異的儲存穩定性，而不依賴存在大量的防腐劑。
WO 2012/119728公開了用於他噴他多給藥的腸胃外製劑。他噴他多在這些製劑中的濃度優選小於100mg/mL。他噴他多在根據WO 2012/119728的示例性製劑中的濃度分別為15mg/mL和20mg/mL。根據WO 2012/119728，他噴他多顯示抗菌性能。這些抗菌性能在更高pH值下更顯著。因此，可以省略防腐劑或者其在製劑中的含量至少可以降低。當他噴他多的含量足夠高使得由於其防腐性能，通過他噴他多本身的存在可以實現所需的保質期和使用穩定性時，優選完全不含防腐劑。為此，他噴他多的濃度優選為至 少10mg/mL，基於組合物的總體積。
然而，已經發現在稀釋的溶液中，溶解的他噴他多傾向於分解，其在這樣低濃度的他噴他多的情況下對腸胃外製劑的儲存穩定性具有負面影響。
本發明的目標是提供他噴他多的腸胃外製劑，其相比於現有技術的他噴他多的腸胃外製劑具有優點。所述腸胃外製劑應該包含相對低濃度下的他噴他多或其生理上可接受的鹽，但同時應該具有良好的儲存穩定性和保質期。
通過申請專利範圍之標的已經實現了該目標。
已經出人意料地發現在pH值為6至7.5的稀釋的溶液中，化學上非常藥理穩定的活性成分他噴他多經歷不可接受的化學降解。發明人已經意外地發現通過降低pH值和通過提高緩衝容量以提供經調節的和穩健保持的pH值可以實質上改進化學穩定性。儘管在高壓滅菌和長期儲存後，習知的他噴他多的稀釋的溶液是不穩定的並顯示pH值的連續增加，但根據本發明的組合物的pH值基本保持不變。
因此，已經出人意料地發現在小於8.0mg/mL，尤其小於5.0mg/mL，特別在約1.0mg/mL的濃度下的他噴他多的相對低濃度下，降低用於腸胃外給藥的藥物組合物的pH值具有穩定作用使得也在重複高壓滅菌後的壓力條件下可以顯著降低或甚至抑制他噴他多的分解(降解)。因此，看 來在某些條件下，一方面他噴他多的抗菌作用(參見WO 2012/119728)和另一方面他噴他多的化學穩定性都是pH值的函數，但在相反方向。
此外，已經出人意料地發現即使在4.0至6.0的組合物的pH值下，並且即使在這樣相對低的他噴他多濃度下，也可以提供用於腸胃外給藥的穩定藥物組合物，其既不需要防腐劑也不需要抗氧化劑，然而是長期儲存穩定的。這特別出人意料，因為他噴他多本身的抗菌作用是其濃度和pH值的功能，使得當其濃度和pH值相對低時，他噴他多的抗菌作用應該顯著降低。
此外，已經出人意料地發現所述組合物在高壓滅菌的嚴酷條件下，例如在2bar和121℃下至少20分鐘，保持化學穩定。因此，根據本發明的組合物的儲存穩定性不需要單獨依賴於他噴他多的抗菌作用。高壓滅菌實現相對於抗菌淨化的足夠的儲存穩定性，而不需要防腐劑。
此外，已經出人意料地發現分別通過脫氣和在惰性氣氛下提供所述組合物，例如通過用氮氣吹掃脫氣，他噴他多可以抵抗化學分解而足夠穩定。因此可以避免使用抗氧化劑。
本發明的第一方面涉及用於腸胃外給藥的穩定含水藥物組合物，其包含他噴他多或其生理上可接受的鹽，其中他噴他多的濃度為0.10至8.00mg/mL，優選0.10至5.00 mg/mL，更優選0.50至1.50mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於組合物的總體積，其中所述組合物的pH值被緩衝，優選通過檸檬酸鹽緩衝劑，並且其中pH值為4.0至6.0，優選4.5至5.5，特別在高壓滅菌前後。因此優選地，根據本發明的組合物已經經歷高壓滅菌，至少優選至少在2bar和至少121℃下保持至少20分鐘，並且高壓滅菌前的pH值以及高壓滅菌後的pH值獨立地為4.0至6.0，優選4.5至5.5。
術語「藥物組合物」包括定制給藥至人類或動物的任何藥物配製品或製劑。優選地，所述組合物是水溶液。
除非另有明確說明，所有百分數是相對於根據本發明的藥物組合物的總重量的重量百分數。
除非另有明確說明，以mL計的所有值涉及根據本發明的藥物組合物的總體積。
除非另有明確說明，根據如歐洲藥典(Ph.Eur.)中闡述的要求和推薦確定和測量參數和條件(例如溫度、壓力、相對濕度、體積、重量、濃度、pH值、滴定酸度、緩衝容量、滲透壓、分子氧含量、儲存穩定性、顏色等)。除非另有明確說明，所有對Ph.Eur.的引用表示在2015年3月正式生效的版本。一般條件通常是環境條件。
就本說明書而言，術語「他噴他多」包括游離鹼((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及任何其生理上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽((1R,2R)-3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚鹽酸鹽)。
因此，除非另有明確說明，術語「他噴他多」不僅表示游離鹼而且表示任何生理上可接受的鹽。此外，除非另有明確說明，所有量、含量和濃度是關於他噴他多游離鹼的當量。
優選地，他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽存在於根據本發明的組合物中。在優選實施方案中，他噴他多作為溶解的他噴他多鹽酸鹽形式A存在。形式A的他噴他多鹽酸鹽從現有技術是已知的。就這一點，可以參考例如US 2007/0213405。優選地，形式A的特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
他噴他多的濃度為0.10 to 8.00mg/mL，優選0.10 to 5.00mg/mL，更優選0.50 to 1.50mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於組合物的總體積。在優選實施方案中，所述濃度為1.0±0.8mg/mL或1.0±0.7mg/mL或1.0±0.6mg/mL或1.0±0.5mg/mL或1.0±0.4mg/mL或1.0±0.3mg/mL或1.0±0.2mg/mL或1.0±0.1mg/mL。
根據本發明的組合物是含水的，即組合物包含通常用於注射目的的水，即高純度和無菌水。
優選地，水含量為至少50wt%，更優選至少60 wt%，還更優選至少70wt%，又更優選至少80wt%，最優選至少85wt%，並特別至少為90wt%，基於組合物的總重量。
優選地，水含量為至少95wt%，更優選至少96wt%，還更優選至少97wt%，又更優選至少98wt%，最優選至少99wt%，並特別至少為99.5wt%，基於組合物的總重量。
在優選實施方案中，水含量為99.020±0.970wt%或99.020±0.900wt%或99.020±0.800wt%或99.020±0.700wt%或99.020±0.600wt%或99.020±0.500wt%或99.020±0.400wt%或99.020±0.300wt%，基於組合物的總重量。
除水之外，根據本發明的組合物還可以包含其他溶劑。
其他合適的溶劑包括所有類型的生理上可接受的親水溶劑，優選選自由乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙烯二醇300所組成之群組。
然而優選地，根據本發明的組合物不包含除水外的其他溶劑。
根據本發明的組合物的pH值被緩衝，即組合物包含緩衝劑(即共軛酸和共軛鹼對)。
優選的緩衝劑來自以下酸：有機酸，例如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、丙二酸、蘋果酸、杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸，或無機酸，例如磷酸。當緩衝劑來自任何上述酸時，緩衝劑由所述酸和它的一種或多種共軛 鹼組成。特別優選來自乙酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸或磷酸的緩衝劑。
技術人員充分意識到多質子酸可以形成多於一對的共軛酸和共軛鹼。例如，檸檬酸是三質子酸，使得其形成以下共軛酸和共軛鹼對：(i)檸檬酸-檸檬酸二氫鹽，(ii)檸檬酸二氫鹽-檸檬酸氫鹽和(iii)檸檬酸氫鹽-檸檬酸鹽。換言之，任何檸檬酸、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸氫鹽可以是與共軛鹼的緩衝劑的酸。技術人員還充分意識到共軛酸和共軛鹼是彼此平衡的並且可以基於組合物的pKA值和pH值確定在檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸的混合物中存在的主要物質。
就本說明書而言，表述「緩衝劑」表示共軛酸和共軛鹼的總量。例如，當緩衝劑來自檸檬酸，即是檸檬酸鹽緩衝劑時，表述「緩衝劑」表示檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸的總量。此外，技術人員充分意識到可以通過添加檸檬酸和合適量的氫氧化鈉，或檸檬酸鈉和合適量的鹽酸，或檸檬酸和檸檬酸二氫鈉建立緩衝劑，例如檸檬酸作為共軛酸並且檸檬酸二氫鈉作為共軛鹼。除非另有明確說明，「檸檬酸鈉」同義於「檸檬酸三鈉」。二水檸檬酸鈉(=二水檸檬酸三鈉)因此有直線的分子式HOC(COONa)(CH2COONa)2．2H2O以及294.10g/mol的相對分子量。
因此，如果組合物包含合適量的其鹽酸鹽形式的他噴他多，可以通過添加檸檬酸鈉，例如以檸檬酸二水合物的形式建立緩衝劑。然而，他噴他多及其生理上可接受的鹽不認為是緩衝劑的共軛酸或共軛鹼。
優選地，調節緩衝劑，優選為檸檬酸鈉或其二水合物的濃度以提供足夠的緩衝容量。
已經出人意料地發現通過調節藥物組合物中的緩衝劑的含量，可以顯著改進保質期，特別是他噴他多在相對低濃度下在組合物中的化學穩定性，特別還在高壓滅菌的情況下。已經發現可以建立最佳緩衝劑濃度，其一方面提供組合物的足夠的穩定性，另一方面不夾帶顯著量的材料進入待治療的生物體並且不顯著改變待治療的生物體的體液的pH值。
優選地，根據本發明的組合物包含含有選自檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸的一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的緩衝劑。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有至少0.015wt%，更優選至少0.020wt%，還更優選至少0.025wt%，並最優選至少0.030wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有不大於0.055wt%，更優選不大 於0.050wt%，還更優選不大於0.045wt%，又更優選不大於0.040wt%，並最優選不大於0.035wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有0.015至0.055wt%，更優選0.020至0.050wt%，還更優選0.025至0.045wt%，最優選0.030至0.045wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在優選實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.020±0.018wt%或0.020±0.016wt%或0.020±0.014wt%或0.020±0.012wt%或0.020±0.010wt%或0.020±0.008wt%或0.020±0.006wt%或0.020±0.004wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在另一個優選實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.030±0.018wt%或0.030±0.016wt%或0.030±0.014wt%或0.030±0.012wt%或0.030±0.010wt%或0.030±0.008wt%或0.030±0.006wt%或0.030±0.004wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在又一個優選實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.040±0.035wt%或0.040±0.030wt%或0.040±0.025wt%或0.040±0.020wt%或0.040±0.015wt%或0.040±0.010wt%或0.040±0.005wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物 的總重量。
在又一個優選實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.060±0.035wt%或0.060±0.030wt%或0.060±0.025wt%或0.060±0.020wt%或0.060±0.015wt%或0.060±0.010wt%或0.060±0.005wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在又一個優選實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.080±0.035wt%或0.080±0.030wt%或0.080±0.025wt%或0.080±0.020wt%或0.080±0.015wt%或0.080±0.010wt%或0.080±0.005wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
在特別優選的實施方案中，緩衝劑，優選檸檬酸鈉或其二水合物的含量為0.032±0.030wt%、0.032±0.026wt%、0.032±0.024wt%、0.032±0.020wt%、0.032±0.016wt%、0.032±0.012wt%、0.032±0.008wt%、0.032±0.004wt%，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於組合物的總重量。
當緩衝劑不是檸檬酸鈉和其二水合物，而是不同的緩衝劑時，所述不同的緩衝劑的含量優選在給定pH值下達到相同的緩衝容量必需的當量含量，如同緩衝劑是以wt%計的以上含量的檸檬酸鈉或其二水合物時。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有至少0.5mmol/L，更優選至 少0.6mmol/L，還更優選至少0.7mmol/L，有更優選至少0.8mmol/L，並最優選至少0.9mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於組合物的總體積。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有不大於1.5mmol/L，更優選不大於1.4mmol/L，還更優選不大於1.3mmol/L，並最優選不大於1.2mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於組合物的總體積。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有0.5至1.5mmol/L，更優選0.6至1.4mmol/L，還更優選0.7至1.3mmol/L，並最優選0.8至1.2mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於組合物的總體積。
根據本發明的組合物的經緩衝的pH值為4.0至6.0，優選4.5至5.5。
在優選實施方案中，組合物具有4.5±0.5，更優選4.5±0.4，還更優選4.5±0.3，又更優選4.5±0.2，並特別是4.5±0.1的經緩衝的pH值。
在另一優選實施方案中，組合物具有5.0±1.0，更優選5.0±0.9，還更優選5.0±0.8又更優選5.0±0.7，甚至更優選5.0±0.6或5.0±0.5，最優選5.0±0.4或5.0±0.3，並特別是5.0±0.2或5.0±0.1的經緩衝的pH值。
在又一個優選實施方案中，組合物具有5.5±0.5，更優選5.5±0.4，還更優選5.5±0.3，又更優選5.5±0.2，並特別是5.5±0.1的經緩衝的pH 值。
優選地，組合物的分子氧的含量，即溶解的分子氧的含量不大於9.0mg/L，更優選不大於7.0mg/L，還更優選不大於5.0mg/L，又更優選不大於3.0mg/L，並最優選不大於1.0mg/L，基於組合物的總體積。
優選地，組合物中分子氧的含量不大於0.2mg/L，更優選0.1mg/L，還更優選0.05mg/L，基於組合物的總體積。
在優選實施方案中，組合物中分子氧的含量不大於0.20mg/L或0.18mg/L或0.16mg/L或0.14mg/L或0.12mg/L或0.10mg/L或0.09mg/L或0.08mg/L或0.07mg/L或0.006mg/L或0.05mg/L或0.04mg/L或0.03mg/L或0.02mg/L。
在優選實施方案中，組合物中分子氧的含量不大於0.048mg/L或0.046mg/L或0.044mg/L或0.042mg/L或0.040mg/L或0.038mg/L或0.036mg/L或0.034mg/L或0.032mg/L或0.030mg/L或0.028mg/L或0.026mg/L或0.024mg/L或0.022mg/L或0.020mg/L或0.018mg/L或0.016mg/L或0.014mg/L或0.012mg/L或0.010mg/L。
根據本發明的組合物優選包裝在容器中，例如包裝在玻璃安瓿中。容器的內部空間通常包括至少兩相，即液相和氣相(頂部空間)。就分子氧的含量而言，液相中的氧含量和頂部空間中的氧含量通常是平衡的。因此，測量頂部空間的氣相中的分子氧含量允許對也涉及液相(即含水組合物)的溶解的分子氧的含量下結論。
在優選實施方案中，當將2.0ml的組合物填充入具有3.0ml的內部體積並含有純氮氣的封閉玻璃安瓿使得經填充的安瓿包含作為液 相的組合物和液相以上的頂部空間中的氣相，並允許氣體溶解在液相中，並且氣相中的氣體達到平衡時，氣相具有不大於2.5%Vbar，更優選不大於2.4%Vbar，還更優選不大於2.3%Vbar，又更優選不大於2.2%Vbar，甚至更優選不大於2.1%Vbar，並最優選不大於2.0%Vbar的分子氧含量。在優選實施方案中，在給定條件下，氣相優選具有不大於1.8%Vbar，更優選不大於1.6%Vbar，還更優選不大於1.4%Vbar，又更優選不大於1.2%Vbar，甚至更優選不大於1.0%Vbar，並最優選不大於0.8%Vbar的分子氧含量。
用於調節和確定含水藥物組合物的氧含量的合適的方法對技術人員是已知的，並且合適的測量裝置是市售的。通過用惰性氣體，例如氮氣吹掃組合物和/或通過使組合物經歷減壓和/或通過用惰性氣體，例如氮氣吹掃組合物的頂部空間可以降低氧含量。優選地，通過電化學氧感測器，例如頂部空間分析儀Orbisphere 510，Hach Lange確定頂部空間中的氧含量。
已經出人意料地發現通過降低藥物組合物的氧含量，可以顯著改進保質期，特別是組合物中相對低濃度的他噴他多的化學穩定性。
組合物的滲透壓取決於它的成分的含量，並優選在組合物製造期間通過添加合適量的等滲劑(isotonizing agent)，優選氯化鈉來調節。也可以替代或額外添加其他等滲劑，例如甘露醇或山梨醇。優選離子等滲劑。
因此，根據本發明的組合物優選包含等滲劑，更優選氯化鈉。
優選地，氯化鈉的含量不大於1.0wt%，更優選不大於0.8wt%，還更優選不大於0.6wt%，又更優選不大於0.4wt%，最優選不大於0.2wt%，並特別是不大於0.1wt%，基於組合物的總重量。
在優選實施方案中，氯化鈉的含量為0.848±0.800wt%或0.848±0.700wt%或0.848±0.600wt%或0.848±0.500wt%或0.848±0.400wt%或0.848±0.300wt%或0.848±0.200wt%或0.848±0.100wt%，基於組合物的總重量。
優選地，根據本發明的組合物不包含任何防腐劑。就本說明書而言，「防腐劑」優選表示通常添加至藥物組合物中以使它們免於微生物降解或微生物生長的任何物質。就這點而言，微生物生長通常扮演重要作用，即防腐劑用於避免微生物污染的主要目的。另一方面，還可以期望避免微生物分別對活性成分和賦形劑的任何作用，即以避免微生物降解。
防腐劑的代表性實例包括羥基氯苯胺、氯化本索寧、苯甲酸、苯甲酸鈉、苄醇、溴硝醇(bronopol)、溴棕三甲胺(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、洛赫西定、氯丁醇、氯甲苯酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑烷基脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸鉀。
優選地，根據本發明的組合物不包含任何螯合劑，例如EDTA或其鈉或鈣鹽。然而，根據本發明的組合物可以包含檸檬酸鹽緩衝 劑並且在這些情況下，檸檬酸及其鹽視為緩衝劑並且不視為螯合劑，儘管已知檸檬酸及其鹽也具有一定程度的螯合能力。
優選地，根據本發明的組合物不包含抗氧化劑。優選不包含在根據本發明的組合物中的抗氧化劑的實例包括但不限於：-沒食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯，-丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)，-抗壞血酸、抗壞血酸鈉，-單硫代甘油，-偏二亞硫酸鉀或鈉，-丙酸，-沒食子酸丙酯，-亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉，和-生育酚或維生素E。
優選地，根據本發明的組合物不包含任何防腐劑和任何抗氧化劑。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物基本由他噴他多、緩衝劑、等滲劑和水組成。
根據本發明的組合物的A1至A8的特別優選的實施方案總結在下表中：
優選地，根據本發明的組合物具有不大於1.8mmol/L，更優選不大於1.7mmol/L，還更優選不大於1.6mmol/L，又更優選不大於1.5mmol/L，並最優選不大於1.4mmol/L的滴定酸度。
優選地，根據本發明的組合物具有1.0至1.8mmol/L，更優選1.4至1.8mmol/L的滴定酸度。尤其在兒科患者中，滴定酸度是關於較低血容量的重要參數。
優選地，在37℃下，在氬氣下在0mm Hg的CO2分壓下確實滴定酸度。當在這些條件下用0.01M NaOH滴定根據本發明的組合物時，直至pH 7.4的終點。
在優選實施方案中，特別當組合物具有5.0±0.5的pH值時，滴定酸度優選為1.20±0.20mmol/L，更優選1.20±0.10mmol/L。
在另一優選實施方案中，特別當組合物具有4.5±0.5的pH值時，滴定酸度優選為1.60±0.20mmol/L，更優選1.60±0.10mmol/L。
為了分別滿足對輸注和注射溶液的高品質要求，組合物必 須顯示生理上可接受的滲透壓和生理上可接受的pH。
等滲氯化鈉溶液(生理鹽水)例如包含0.9wt%的氯化鈉並顯示0.308osmol/L的滲透壓，其接近血液的滲透壓。
優選地，組合物具有至少0.20或至少0.22osmol/L，更優選至少0.23osmol/L，還更優選至少0.24osmol/L，又更優選至少0.25osmol/L，最優選至少0.26osmol/L，並特別是至少0.27osmol/L的滲透壓。
優選地，組合物具有不大於0.36osmol/L，更優選不大於0.34osmol/L，還更優選不大於0.32osmol/L，又更優選不大於0.31osmol/L，最優選不大於0.30osmol/L，並特別是不大於0.29osmol/L的滲透壓。
在優選實施方案中，組合物具有0.28±0.08osmol/L，更優選0.28±0.06osmol/L，還更優選0.28±0.04osmol/L，又更優選0.28±0.03osmol/L，最優選0.28±0.02osmol/L，並特別是0.28±0.01osmol/L的滲透壓。
本發明的另一方面涉及包含根據本發明的藥物組合物的容器，其中所述容器優選是封閉和氣密容器。以上關於根據本發明的組合物已經限定的所有優選實施方案類似地也適用于根據本發明的容器。
根據本發明的容器包含適合於腸胃外給藥至患者的明顯體積的根據本發明的組合物。由於根據本發明的含水組合物通常是液體，其優選在容器中提供。在腸胃外給藥前，將根據本發明的組合物完全(單劑量)或部分(多劑量)從容器移除。
優選地，所述容器是玻璃安瓿。優選地，所述容器由滿足腸胃外製劑的Ph.Eur.的要求的品質類型I玻璃製成。
優選地，所述容器包含作為液相的組合物和液相上部頂部空間中的氣相，其中氣相具有不大於2.5%Vbar，更優選不大於2.4%Vbar，還更優選不大於2.3%Vbar，又更優選不大於2.2%Vbar，甚至更優選不大於2.1%Vbar，並最優選不大於2.0%Vbar的分子氧含量。在優選實施方案中，在給定條件下，氣相優選具有不大於1.8%Vbar，更優選不大於1.6%Vbar，還更優選不大於1.4%Vbar，又更優選不大於1.2%Vbar，甚至更優選不大於1.0%Vbar，並最優選不大於0.8%Vbar的分子氧含量。
根據本發明的容器可以包含單劑量的他噴他多或者可以是多劑量。就本說明書而言，「多劑量」優選表示容器包含多於一單劑量單元。
在優選實施方案中，所述容器以超過單次給藥劑量(劑量單元)的量包含根據本發明的組合物。在這些情況下，所述容器包含多劑量單元，即大於優選通過注射單次給藥而定制。
例如，當容器包含多劑量注射溶液時，其總體積大於通常一次給藥的體積。而是將多劑量注射溶液分成多個在通常包括幾天的治療期中給藥的劑量單元而定制。單一劑量單元可以優選通過注射器與多劑量單元分開。根據本發明的包含多劑量單元的容器的典型實例優選是用隔膜密封的無菌玻璃容器。所述玻璃容器包含遠超過擬在一次給藥至患者的單一體積的單一劑量單元的體積的藥物組合物。例如，當容器具有250mL的總體積並且規定的劑量單元是25mL每日一次時，在治療期第1天，患者取出25mL，使得容器中剩餘225mL；在治療期第2天，患者取出另外25mL，使得容器中剩餘200mL，以此類推，直至第10天，患者取出全部的 量。
優選地，所述容器包含至少2，更優選至少3，甚至更優選至少5，又更優選至少10，最優選至少12，並特別是至少15單一劑量單元。
在另一優選實施方案中，所述容器包含單一劑量單元，即僅一個單一劑量單元。在這些情況下，所述容器優選包含1.0至3.0mL的組合物。
優選地，單一劑量單元具有0.25mL至3.0mL，更優選0.5mL至2.75mL，還更優選0.75mL至2.5mL，並最優選1.0mL至2.0mL的體積。
在優選實施方案中，單一劑量單元具有1.0±0.9mL，更優選1.0±0.75mL，還更優選1.0±0.5mL，又更優選1.0±0.4mL，甚至更優選1.0±0.2mL，最優選1.0±0.15mL，並特別是1.0±0.1mL的體積。
在另一優選實施方案中，單一劑量單元具有2.0±0.9mL，更優選2.0±0.75mL，還更優選2.0±0.5mL，又更優選2.0±0.4mL，甚至更優選2.0±0.2mL，最優選2.0±0.15mL，並特別是2.0±0.1mL的體積。
在又一個優選實施方案中，單一劑量單元具有3.0±0.9mL，更優選3.0±0.75mL，還更優選3.0±0.5mL，又更優選3.0±0.4mL，甚至更優選3.0±0.2mL，最優選3.0±0.15mL，並特別是3.0±0.1mL的體積。
可以定制包含在容器中的一個或多個單一劑量單元用於任選在定期時間間隔中給藥一次、兩次、三次、四次、五次、六次或甚至更經常。
還可以定制包含在容器中的組合物用於連續給藥，優選通 過輸注。優選地，包含在容器中的組合物適合於連續給藥至少30分鐘或45分鐘，更優選1h或2h，還更優選至少3h或4h，又更優選至少6h或8h，最優選至少10h，並特別是至少12h。
以治療有效量給藥他噴他多。構成治療有效量的量根據被治療的情況、所述情況的嚴重性和被治療的患者而變化。
優選地，單一劑量單元中包含的他噴他多的量優選為0.2至0.6mg/kg體重。
在優選實施方案中，單一劑量單元中包含的他噴他多的量優選為10mg至250mg，更優選為15mg至200mg，還更優選為20mg至150mg，又更優選為30mg至130mg，並最優選為40mg至115mg，並特別為50mg至100mg。
在另一優選實施方案中，單一劑量單元中包含的他噴他多的量優選為0.1mg至60mg，更優選為0.1mg至55mg，還更優選為0.2mg至50mg。
優選地，根據本發明的容器包含1.00mg至3.00mg的量的他噴他多，基於他噴他多游離鹼的重量。
優選地，他噴他多的每日劑量不大於250mg，更優選不大於225mg，又更優選不大於200mg，還更優選不大於175mg，並特別為不大於150mg。
優選地，他噴他多的每日劑量為至少15mg，更優選至少20mg，又更優選至少25mg，還更優選至少30mg，最優選至少35mg，並特別為至少40mg。
根據本發明的組合物，特別當它被包含在根據本發明的容器中時，具有優異的保質期和儲存穩定性。因此優選地，根據本發明的組合物在儲存時是穩定的。
優選地，根據本發明的組合物當在40℃和75%相對濕度下儲存至少3個月，更優選至少6個月的加速儲存條件下儲存時是穩定的。優選地，穩定性判據分別根據Ph.Eur.和EMEA指南，優選根據在2015年3月生效的版本。
在優選實施方案中，在40℃和75%相對濕度下儲存至少3個月，更優選至少6個月的加速儲存條件下儲存後，組合物的pH值與儲存前組合物的初始pH值相對相差不大於±0.4pH單位，更優選不大於±0.3pH單位，更優選不大於±0.2pH單位。
優選地，組合物在40℃和75%相對濕度下儲存至少3個月，更優選至少6個月的加速儲存條件下儲存前和儲存後是無色的。優選地，組合物在儲存前和儲存期間/儲存後，特別是在大於3個月，優選大於6個月，更優選大於12個月，最優選至少24個月的儲存期間/儲存後是無色的。
在優選實施方案中，在40℃和75%相對濕度下儲存至少3個月，更優選至少6個月的加速儲存條件下儲存後，組合物具有不大於1.0wt%，更優選不大於0.9wt%，還更優選不大於0.8wt%，又更優選不大於0.7wt%，甚至更優選不大於0.6wt%，並最優選不大於0.5wt%的他噴他多的分解產物的含量，相對於儲存前初始包含在組合物中的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。優選由HPLC分析他噴他多的分解產物。
就本說明書而言，可以額外地區別保質期和在用穩定性。 保質期優選表示封閉容器的儲存穩定性。在用穩定性優選表示包含多劑量單元製劑的已經使用一次的儲存容器。通常，多劑量單元製劑的保質期比它的在用穩定性長得多。優選地，穩定性判據分別根據Ph.Eur.和EMEA指南，優選根據在2015年3月生效的版本。
優選地，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，在環境條件下顯示至少6個月，更優選至少12個月，還更優選至少15個月，又更優選至少18個月，最優選至少21個月並特別是至少24個月的保質期。
優選地，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，作為在環境條件下顯示至少1周，更優選至少2周，還更優選至少3周，又更優選至少4周，最優選至少5周，並特別是至少6周的在用穩定性的多劑量單元製劑而提供。
已經出人意料地發現，即使在相對低濃度的他噴他多下，可以控制pH值和分子氧含量使得可以降低不期望的他噴他多的分解反應。不需要額外的賦形劑用於穩定化。
優選地，根據本發明的組合物顯示符合Ph.Eur.，優選其2010版本的要求的抗菌穩健性。優選地，實現相對於金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、志賀氏菌(S.spp.)、白色念珠菌和/或黑麯黴的優選滿足7天後1，優選3的對數降低，並且28天後不增加的要求的抗菌穩健性。在特別優選的實施方案中，實現相對於細菌滿足14天後3的對數降低和相對於黴菌和酵母菌的14天後1的對數降低的要求的抗菌穩健性。
根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容 器中時，顯示優異的高壓滅菌性，即它可以在合適的條件下經歷合適時間段的高壓滅菌，而不引起在通常高壓滅菌的激烈條件下的他噴他多的顯著降解。優選地，組合物在高壓滅菌時是穩定的並優選在高壓滅菌時顯示不變的pH值。
優選地，組合物在121℃和2bar下高壓滅菌20分鐘時是穩定的。優選地，組合物在121℃和2bar下高壓滅菌20分鐘時是穩定的並優選在這些條件下高壓滅菌時顯示不變的pH值。
優選地，穩定性判據分別根據Ph.Eur.和EMEA指南，優選根據在2015年3月生效的版本。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，在高壓滅菌後具有不大於0.05wt%，更優選不大於0.04wt%，並最優選不大於0.03wt%的他噴他多的分解產物的含量，相對於高壓滅菌前初始包含在組合物中的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。
優選地，根據本發明的藥物組合物用於治療疼痛。
因此，本發明的另一個方面涉及用於治療疼痛的方法，其包括將治療有效量的如上所述的可以在如上所述的根據本發明的容器中提供的根據本發明的藥物組合物腸胃外給藥至需要其的對象。
此外，本發明還涉及他噴他多或其生理上可接受的鹽用於生產如上所述的根據本發明的藥物組合物或包含如上所述的根據本發明的藥物組合物的容器，用於治療疼痛的用途。優選地，他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽多晶型形式A使用。他噴他多鹽酸鹽的形式A從現有技術是已 知的。就這點而言，可以參考例如US 2007/0213405。形式A優選特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
所述疼痛可以是慢性疼痛或急性疼痛。優選急性疼痛。
優選地，所述疼痛選自炎性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛、分娩疼痛、癌症疼痛、圍手術期和手術後疼痛。
在優選實施方案中，所述疼痛是癌症疼痛，優選由癌症引起的神經性疼痛，包括作為末梢神經上癌症的直接結果或作為化療、外科手術或放射傷害的副作用的神經性疼痛。
在另一優選實施方案中，所述疼痛是圍手術期或手術後(外科手術後)疼痛。
在又一個優選實施方案中，根據本發明的藥物組合物用於緊急疼痛處理。
優選地，根據本發明的藥物組合物用於治療哺乳動物的疼痛。優選地，所述哺乳動物是人類。優選地，所述人類是兒科患者。
就本說明書而言，兒科患者優選包括早產兒、新生兒、嬰兒、大至2歲的兒童、兒童和青少年。優選地，兒科患者的年齡上限是1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16或17。優選地，兒科患者的體重下限是30kg或25kg，更優選20kg或15kg，還更優選10kg或7.5kg，又更優選5kg或3kg，最優選2kg或1kg，並特別是500g。
在優選實施方案中，所述組合物適合於腸胃外給藥至具有 10至15kg、16至20kg、21至25kg、26至30kg、31至35kg、36至40kg和/或41或45kg的體重的兒童。在另一優選實施方案中，所述組合物適合於腸胃外給藥至具有小於0.5kg、0.6kg至0.9kg、1.0kg至1.9kg、2.0kg至2.9kg、3.0kg至3.9kg、4.0kg至4.9kg、5.0kg至5.9kg、6.0kg至8.0kg和/或8.1kg至9.9kg的體重的嬰兒和兒童。
在優選實施方案中，所述兒科患者是新生兒。優選地，根據本發明的藥物組合物用於治療新生兒的急性疼痛。
在另一優選實施方案中，所述兒科患者是早產兒。優選地，根據本發明的藥物組合物用於治療早產兒的急性疼痛。
優選地，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，是選自由注射溶液、注射懸浮液、輸注溶液、輸注懸浮液的腸胃外製劑和長效(depot)製劑，例如長效注射溶液、長效注射懸浮液、埋植劑和輸注泵所組成之組群。
相比於口服製劑，腸胃外製劑具有幾個優點，尤其當患者幼小或具有吞咽問題時。它們可以例如根據患者的體重精確計量，其在兒科患者中可以特別重要。此外，它們可以通過在較長時間(例如24h)連續輸注，例如通過輸注泵給藥。
在優選實施方案中，根據本發明的腸胃外製劑是輸注溶液或輸注懸浮液。
在另一優選實施方案中，腸胃外製劑是輸注溶液或輸注懸浮液，其優選是單劑量單元形式或多劑量單元形式。多劑量單元輸注溶液優選被包含在注射小瓶中，而單劑量單元形式優選被包含在一次性使用的 注射器中。
在又一個優選實施方案中，腸胃外製劑是可植入裝置，例如可植入輸注泵。
在優選實施方案中，根據本發明的腸胃外製劑是長效製劑(延遲製劑)。
優選地，長效製劑是輸注溶液或輸注懸浮液，優選定制用於肌肉或皮下給藥。
優選地，長效製劑還包含增加黏度的賦形劑，例如甲基纖維素、明膠和聚烯吡酮(聚乙烯吡咯烷酮)，其優選具有不大於40,000g/mol的分子量。通過選擇合適類型和合適量的增加黏度的賦形劑，可以影響長效製劑的長效作用。
優選地，長效製劑能夠在至少12h或14h，更優選至少16h或18h，還更優選至少20h，又更優選至少24h，最優選至少36h，並特別至少48h的時間段釋放藥物。
長效製劑優選給藥用於治療急性疼痛和/或外科手術後疼痛。
在優選實施方案中，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，適合於局部給藥。就這點而言，局部給藥包括每次將組合物給藥至與病症部位相同和/或至少位於附近的部位。特別地，局部給藥具有將他噴他多直接遞送至所需的作用部位，由此避免全身性副作用的目的。在這些情況下，他噴他多的全身性濃度優選保持在小於治療濃度，即當藥物僅全身性給藥時，在治療期間，他噴他多的全身性濃 度從不達到需要顯示治療作用的水準。
在另一優選實施方案中，根據本發明的組合物，特別當其被包含在根據本發明的容器中時，適合於全身性給藥。在該實施方案中，組合物的給藥優選具有引起他噴他多的全身性作用的目的。
根據本發明的組合物適合於腸胃外給藥，優選通過注射或輸注。
根據本發明的組合物適合於他噴他多的腸胃外給藥。所述腸胃外給藥可以通過輸注或注射進行。
輸注溶液或懸浮液可以連續、間歇或患者控制給藥。對於給藥，可以使用輸注裝置，例如可植入輸注泵、非可植入輸注泵和脊髓泵(spinal pump)。
組合物的給藥可以通過肌肉、靜脈、皮下、硬膜外、鞘內、脊柱內和/或腦室內方式進行。特別優選靜脈給藥。
在優選實施方案中，給藥通過脊柱內，其為鞘內或硬膜外方式，優選通過輸注進行。脊柱內給藥特別適合於治療選自手術期疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛和癌症疼痛的疼痛。可以通過輸注泵，其通過患者或通過選擇合適穩定的或間歇輸注速率來控制脊柱內給藥的劑量。
在另一優選實施方案中，給藥通過肌肉、靜脈或皮下方式進行。該類型的給藥特別優選用於四肢末端的疼痛的局部或區域治療。
長效製劑優選通過肌肉或皮下方式給藥。
本發明的另一方面涉及用於分別製備根據本發明的藥物組合物或根據本發明的容器的方法，所述方法包括以下步驟： (a)製備包含他噴他多或其生理上可接受的鹽、水和緩沖劑的混合物。
在優選實施方案中，他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽多晶型形式A使用，所述形式A優選特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
優選地，在分別製造根據本發明的組合物和根據本發明的容器的過程中，用惰性氣體，優選氮氣吹掃在方法步驟後得到的中間混合物以除去溶解氧和避免來自組合物上方的氣氛中的氧的夾帶。
優選地，根據本發明的方法的步驟(a)包括關於將每種成分添加至組合物的子步驟，其中所述子步驟包括添加、溶解/混合和用惰性氣體，優選氮氣吹掃。
因此，根據本發明的方法的步驟(a)優選包括-提供用於注射的水和用惰性氣體吹掃的子步驟(a1)；-添加緩衝劑，優選檸檬酸鈉二水合物，溶解和用惰性氣體吹掃的子步驟(a2)；-添加他噴他多，優選他噴他多鹽酸鹽，溶解和用惰性氣體吹掃的子步驟(a3)；-添加等滲劑，優選氯化鈉，溶解和用惰性氣體吹掃的子步驟(a4)；-添加酸，優選鹽酸，混合和用惰性氣體吹掃的子步驟(a5)；和-添加用於注射的額外的水，混合和用惰性氣體吹掃的子步驟(a6)。
子步驟(a1)至(a6)可以按數字順序或按任何其他順序 進行。
優選地，根據本發明的方法包括一個或多個選自由以下的額外步驟所組成之群組：(b)用惰性氣體吹掃混合物；和/或(c)將混合物過濾通過濾器，所述濾器優選具有不大於1.0μm，更優選不大於0.5μm，還更優選不大於0.2μm的平均孔徑；和/或(d)將所述混合物填充入合適的容器，優選玻璃安瓿；和/或(e)在高溫和高壓，優選在121℃和2bar下將所述混合物高壓滅菌至少20分鐘。
優選地，步驟(b)、(c)、(d)和/或(e)按字母順序進行。
本發明還涉及通過如上所述的根據本發明的方法可得到的組合物或容器。
本發明的另一方面涉及包含如上所述的根據本發明的容器和包裝物的試劑套組，其中用包裝物包裝所述容器。所述容器可以視為所述組合物的基本包裝物，而所述包裝物可以視為所述基本包裝物的二次包裝物。
因此，當根據本發明的組合物被包含在容器，例如玻璃安瓿中時，優選進一步由包裝物包裝所述容器。優選地，所述包裝物包括印刷資訊和/或提供對光的屏障。
優選地，所述包裝物由對可見光不透明的材料製成。
優選地，所述包裝物是一次性的。合適的包裝材料對技術人員是已知的，並且包括但不限於紙、硬紙板、塑膠和金屬箔。優選地， 所述包裝包括或基本由硬紙板組成。
優選地，被包含在容器中並通過包裝物包裝的組合物是光穩定的。
在優選實施方案中，使試劑套組經歷24小時的540Wh/m2下和1320kLxh的照度的UV輻射後，組合物中他噴他多的分解產物的含量不大於0.05wt%，更優選不大於0.04wt%，並最優選不大於0.03wt%，相對於使組合物經歷UV輻射之前組合物中初始包含的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。
本發明的另一方面涉及他噴他多或其生理上可接受的鹽用於製備如上所述的根據本發明的藥物組合物或如上所述的根據本發明的容器的用途。優選地，他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽多晶型形式A使用，所述形式A優選特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
以下實施例進一步舉例說明本發明但不解釋為限制其範圍。
實施例1-製備組合物和容器
製備以下藥物組合物(50L)並隨後填充入玻璃安瓿(2.00mL)：
將用於注射的水稱量在不銹鋼容器中並用氮氣吹掃。將檸檬酸鈉二水合物稱量在合適的容器中並隨後添加至用於注射的水同時吹掃。將用於腸胃外使用的他噴他多鹽酸鹽稱量在合適的容器中並隨後添加至檸檬酸鈉溶液同時用氮氣吹掃。將氯化鈉稱量在合適的容器中並隨後添加至溶液同時用氮氣吹掃。
測量pH值並使用1N鹽酸將其調節至5.0。如果需要，添加1N氫氧化鈉溶液以再調節pH至目標值。將剩餘水添加至溶液同時用氮氣吹掃。再次測量pH值。
使用具有0.2μm孔的濾器(Fluorodyne® KA3DFLP1，聚偏二氟乙烯，Pall)過濾溶液。將經過濾的溶液填充(填充和密封機AFV 6015，Bausch & Ströbel)入清潔(洗滌機AWU 8000，Bausch & Ströbel)和無菌(殺菌隧道DST 8000，Bausch & Ströbel)的類型I的透明玻璃安瓿中，同時用氮氣析氣(gassing)。通過焊割方法(填充和密封機AFV 6015，Bausch & Ströbel)封閉安瓿。
測量安瓿的填充重量並在121℃，2bar下將安瓿高壓滅菌20分鐘(Belimed高壓滅菌器IV，Belimed)。將安瓿外部清洗(洗滌機 DAR150，Seidenader)，視覺控制(EISAI AIM 287,Eisai)並經歷高電壓下的洩露測試(Densok HDB II，Nikka-Densok)。
由此得到的容器中的組合物在高溫滅菌時是穩定的，並具有優異的保質期。
實施例2-儲存穩定性(pH、顏色、他噴他多的分解)
根據實施例1製備根據本發明的藥物組合物的比較組合物。關於兩種組合物的相關資訊總結在下表中：
研究儲存穩定性。結果總結在下表中：
比較組合物1：
發明組合物1：
關於溶液顏色，代碼BG7、GG4、GG6和GG7參考The Munsell Book of Color(Munsell Color Macbeth Division of Kollmorgan Instruments Corporation)。
實施例3-儲存穩定性(光穩定性)
使在2ml透明玻璃安瓿(玻璃類型I)(基本包裝)中的根據實施例1的發明性組合物經歷根據ICH Q1B的光穩定性測試，研究顏色、清晰度和降解(在250W/m2下照射)。進行多達24h的對應於540Wh/m2和1320kLxh(ICH Q1B要求：不小於200Wh/m2和不小於1200kLxh)的輻射。平行地，將基本包裝放入作為二級包裝的硬紙板箱。
實驗結果總結在下表中：
n.d.=未檢出或低於報告閾值
-=未進行測試
如由以上資料表明的，24小時後顏色未改變。降解產物增加。8h輻射後，降解產物仍在說明書的範圍內，但在24h後未達到該限值。然而相比於初始測試，在二級包裝物硬紙板箱中輻射24h未導致任何變化。
此外，在4天中使包裝在安瓿中的用於注射的1mg/mL他噴他多溶液在窗盤上經過總計24h的日光輻射以評估人造輻射和正常日光之間的可比性。降解的程度類似於6h人工輻射(UV：135Wh/m2，照度：330kLxh)。然而，二級包裝物提供足夠的光防護。

Claims (60)

  1. 一種用於腸胃外給藥的含水藥物組合物，其包含他噴他多或其生理上可接受的鹽，其中他噴他多的濃度為0.10至8.00mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於所述組合物的總體積；並且其中所述組合物的pH值被緩衝並為4.0至6.0。
  2. 根據請求項1的組合物，其在儲存時是穩定的。
  3. 根據請求項2的組合物，其在40℃和75%相對濕度下儲存至少3個月的加速儲存條件下儲存時是穩定的。
  4. 根據請求項3的組合物，其中儲存後所述組合物的pH值與儲存前所述組合物的初始pH值相對相差不大於0.4pH單位。
  5. 根據請求項3或4的組合物，其在儲存前和儲存期間/儲存後，特別在大於3個月，優選大於6個月，更優選大於12個月，最優選至少24個月的儲存時間期間/之後是無色的。
  6. 根據請求項3至5中任一項的組合物，其在儲存後具有不大於1.0wt%的他噴他多的分解產物的含量，相對於儲存前組合物中初始包含的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。
  7. 根據前述請求項中任一項的組合物，其在高壓滅菌時是穩定的並在高壓滅菌時優選顯示不改變的pH值。
  8. 根據請求項7的組合物，其在121℃和2bar下高壓滅菌20分鐘時是穩定的並當在這些條件下高壓滅菌時優選顯示不改變的pH值。
  9. 根據請求項8的組合物，其在高壓滅菌後具有不大於0.05wt%的他噴他多的分解產物的含量，相對於高壓滅菌前組合物中初始包含的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。
  10. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中所述組合物中分子氧的含量不大於9.0mg/L，基於所述組合物的總體積。
  11. 根據請求項10的組合物，其中所述組合物中分子氧的含量不大於0.2mg/L，基於所述組合物的總體積。
  12. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中，當將2.0ml的組合物填充入具有3.0ml的內部體積並含有純氮氣的封閉玻璃安瓿使得經填充的安瓿包含作為液相的組合物和液相以上的頂部空間中的氣相，並允許氣體溶解在液相中，並且氣相中的氣體達到平衡時，所述氣相具有不大於2.5%Vbar的分子氧的含量。
  13. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中所述pH值為4.5至5.5，特別在高溫滅菌之前和之後。
  14. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有選自由檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸所組成 之群組的一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的緩衝劑。
  15. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有至少0.015wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於所述組合物的總重量。
  16. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有不大於0.055wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於所述組合物的總重量。
  17. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有0.015至0.055wt%的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總重量並基於所述組合物的總重量。
  18. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有至少0.5mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於所述組合物的總體積。
  19. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有不大於1.5mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於所述組合物的總體積。
  20. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含含有一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸，並具有0.5至1.5mmol/L的濃度的緩衝劑，基於一種或多種共軛鹼和一種或多種共軛酸的總含量並基於所述組合物的總體積。
  21. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽存在。
  22. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中他噴他多作為溶解的他噴他多鹽酸鹽形式A存在，形式A特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
  23. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中他噴他多的濃度為1.0±0.5mg/mL，基於他噴他多游離鹼的重量並基於所述組合物的總體積。
  24. 根據前述請求項中任一項的組合物，其包含等滲劑。
  25. 根據前述請求項中任一項的組合物，其中所述等滲劑是氯化鈉。
  26. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有至少0.20osmol/L的滲透壓。
  27. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有不大於0.36osmol/L的滲透壓。
  28. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有0.28±0.08osmol/L的滲透壓。
  29. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有不大於1.8mmol/L的滴定酸度。
  30. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有1.0至1.8mmol/L的滴定酸度。
  31. 根據前述請求項中任一項的組合物，其不包含任何抗氧化劑和/或螯合劑。
  32. 根據前述請求項中任一項的組合物，其不包含任何防腐劑。
  33. 根據前述請求項中任一項的組合物，其具有1.0至3.0mL的體積。
  34. 根據前述請求項中任一項的組合物，其以1.00mg至3.00mg的量包含他噴他多，基於他噴他多游離鹼的重量。
  35. 一種用於治療疼痛的根據前述請求項中任一項的組合物。
  36. 根據請求項35的組合物，其中係用於治療哺乳動物的疼痛。
  37. 根據請求項36的組合物，其中係用於所述哺乳動物的人類。
  38. 根據請求項37的組合物，其中係用於所述人類的兒科患者。
  39. 根據請求項38的組合物，其中係用於所述兒科患者的新生兒。
  40. 根據請求項39的組合物，其中係用於所述兒科患者的早產兒。
  41. 根據請求項35至40中任一項的組合物，其中係用於所述疼痛的急性疼痛。
  42. 根據請求項35至41中任一項的組合物，其中所述組合物係用於通過注射或輸注給藥。
  43. 根據請求項35至42中任一項的組合物，其中所述組合物係用於通過靜脈內給藥。
  44. 一種包含根據前述請求項中任一項的藥物組合物的容器。
  45. 根據請求項44的容器，其是玻璃安瓿。
  46. 根據請求項45的容器，其中所述玻璃是根據Ph.Eur.的玻璃類型I。
  47. 根據請求項44至46中任一項的容器，其包含1.0至3.0mL的所述組合物。
  48. 根據請求項44至47中任一項的容器，其包含作為液相的組合物和液相上方頂部空間中的氣相，其中所述氣相具有不大於2.5%Vbar的分子氧含量。
  49. 根據請求項44至48中任一項的容器，其以1.00mg至3.00mg的量包含他噴他多，基於他噴他多游離鹼的重量。
  50. 一種用於製備根據請求項1至43中任一項的藥物組合物或根據請求項44至49中任一項的容器的方法，其包括以下步驟：(a)製備包含他噴他多或其生理上可接受的鹽、水和緩沖劑的混合物。
  51. 根據請求項50的方法，其中他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽多晶型形式A使用，形式A特徵為當使用選自包括15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的列表的Cu Kα輻射測量時，在粉末繞射圖中顯示至少一個或多個X-射線線(2-θ值)。
  52. 根據請求項50或51的方法，其包括選自由以下步驟的一個或多個額外步驟所組成之群組：(b)用惰性氣體吹掃所述混合物；(c)將所述混合物過濾通過濾器；(d)將所述混合物填充入合適的容器；和(e)在高溫和高壓下將所述混合物高壓滅菌。
  53. 一種通過根據請求項50至52中任一項的方法可得到的藥物組合物或容器。
  54. 一種他噴他多或其生理上可接受的鹽用於製備根據請求項1至43中任一項的藥物組合物或根據請求項44至49中任一項的容器的用途。
  55. 根據請求項54的用途，其中他噴他多作為他噴他多鹽酸鹽多晶型形式A使用。
  56. 一種包含根據請求項44至49中任一項的容器和包裝物的試劑套組，其中由包裝物包裝所述容器。
  57. 根據請求項56的試劑套組，其中所述包裝物由對可見光不透明的材料製成。
  58. 根據請求項56或57的試劑套組，其中所述包裝物包括硬紙板。
  59. 根據請求項56至58中任一項的試劑套組，其中被包含在容器中並由包裝物包裝的所述組合物是光穩定的。
  60. 根據請求項59的試劑套組，其中使所述試劑套組經歷24小時的540Wh/m2下和1320kLxh的照度的UV輻射後，組合物中他噴他多的分解產物的含量不大於0.05wt%，相對於使組合物經歷UV輻射之前組合物中初始包含的他噴他多的總含量並基於他噴他多游離鹼的重量。
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