ES2710299T3 - Formulación estable para la administración parenteral de tapentadol - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composición; y donde el valor de pH de la composición está tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0.

Description

DESCRIPCION

Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica acuosa para administracion parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, donde la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composicion; y donde el valor de pH de la composicion esta tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0.La invencion tambien se refiere a un recipiente que comprende la composicion farmaceutica. La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es particularmente util para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor agudo, preferiblemente en pacientes pediatricos.

Son conocidas diversas formulaciones para administracion parenteral por la tecnica anterior.

El documento WO 01/22998 divulga una solucion terapeutica de calcitriol que es adecuada para empaquetar en viales farmaceuticos sin producir decoloracion del componente antioxidante de la solucion.

El documento WO 01/93830 se refiere a un procedimiento para obtener formulaciones acuosas con principios activos facilmente oxidables, sobre todo fenoles, estables durante un penodo prolongado, que consiste en someterlos a desoxigenacion extrema por burbujeo con un gas inerte y/o colocacion bajo vado, protegiendolos contra la posible resorcion del oxfgeno manteniendolos bajo atmosfera de gas inerte mediante llenado, bajo gas inerte, en frascos previamente despejados de aire por insuflacion con el gas inerte, sometiendolos entonces, taponados, a una baja presion como se obtiene en el frasco, de 65.000 Pa maximo, obteniendo por tanto soluciones acuosas con una concentracion de oxfgeno residual en la solucion por debajo de 2 ppm, y preferiblemente del orden de 1 ppm e incluso 0,5 ppm.

El documento WO 02/072080 se refiere a soluciones de paracetamol acuosas administrables por via parenteral, especialmente infusibles, que son estables al almacenamiento y estan libres de partfculas y decoloracion. Dichas soluciones contienen una mezcla de: a) entre 1 y 17 gramos de paracetamol por litro, y b) entre 0,01 y 0,17 gramos de al menos un antioxidante fisiologicamente compatible por litro, seleccionado del grupo que comprende acido ascorbico, N-acetil-L-cistema y compuestos estabilizadores que contienen grupos SH que son diferentes de N-acetil-L-cistema. La solucion acuosa esta libre de disolventes organicos y tiene un valor de pH de entre 5,5 y 6,5 y un contenido de oxfgeno de menos de 0,5 miligramos por litro.

El documento WO 03/041687 un procedimiento para producir soluciones estabilizadas libres de antioxidantes basadas en sustancias fenolicas que consiste en: desoxigenacion de las soluciones con un gas inerte, y desoxigenacion de las retenciones de gas de los vasos, de las tubenas de fabricacion e inertizacion de ampollas y matraces que contengan el soluto con un gas raro inerte denso tal como el argon, a baja temperatura y con pH ajustado por encima de 3,0 y por debajo de 5,0 para obtener soluciones estables de sustancias fenolicas que contengan no mas de 0,02 ppm de oxfgeno en la solucion, que se filtra por filtracion esterilizante doble.

El documento WO 2004/062689 divulga composiciones acuosas estabilizadas de inhibidor de la ruta del factor de tejido (TFPI, por sus siglas en ingles) o variantes de TFPI que comprenden un agente solubilizante, un antioxidante y un tampon. La combinacion de un agente solubilizante y un antioxidante puede conducir a una mejora significativa en la vida de almacenamiento de las composiciones de TFpI o variantes de TFPI. Los agentes solubilizante y antioxidante contrarrestan sustancialmente los efectos de la degradacion de TFPI o variante de TFPI mediante agregacion y oxidacion.

El documento WO 2008/135601 se refiere a una formulacion lfquida, estable a la oxidacion, basada en un principio activo fenolico susceptible de oxidacion tal como paracetamol en un disolvente acuoso y a un procedimiento para preparar tal formulacion. La formulacion y el procedimiento se caracterizan porque el principio activo se mezcla con el disolvente acuoso que tiene una temperatura entre 60 °C y 105 °C, un pH entre 5,0 y 6,0 y una concentracion de oxfgeno por debajo de 0,0002 %.

El documento WO 2009/124586 atane a una composicion farmaceutica acuosa estable que comprende 5-[(2RS)-2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-1-benzopiran-5-ilmetil]pirimidin-2,4-diamina en forma de una sal soluble en agua de acido metanosulfonico, una solucion fisiologica de cloruro de sodio, etanol y Povidone 12 PF, teniendo el lfquido un pH superior y por encima de 4,8, pero no mayor de 5,2, y donde la cantidad de oxfgeno se controla para ser 0,8 ppm o menos; que puede esterilizarse por filtracion y/o por tratamiento termico, almacenarse durante penodos de tiempo mas largos y que se puede usar para inyeccion en embolada o diluida para la infusion i.v.

El documento WO 2011/071400 se refiere a formulaciones lfquidas estables de paracetamol para uso farmaceutico y a un procedimiento de preparacion de soluciones de paracetamol estables.

El documento WO 2013/144814 divulga una composicion farmaceutica lista para usar estable que comprende pemetrexed o sales farmaceuticas aceptables del mismo, en donde la composicion esta libre de antioxidantes, aminoacidos y agentes quelantes. Tambien se proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica lista para usar estable que comprenda las etapas siguientes: i) purgar el gas inerte en un disolvente acuoso parenteralmente aceptable hasta que el contenido de oxfgeno disuelto del disolvente llegue a menos de 7 mg/l, preferiblemente menos de 3 mg/l; ii) anadir pemetrexed de disodio bajo agitacion; iii) ajustar el pH de la solucion resultante a entre 4 y 9; iv) opcionalmente anadir disolvente acuoso adicional; donde la composicion se purga con gas inerte durante todo el proceso.

Las formas farmaceuticas de dosificacion de tapentadol tambien son conocidas por la tecnica anterior, por ejemplo, los documentos WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601, US 2010/272815 y T.M.Tzschentke y col., Drugs of the future, 31(12), 2006, 1053-1061.

El documento WO 2012/119727 se refiere a una composicion farmaceutica acuosa que contiene tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo y se adapta para administracion oral. La composicion tiene una excelente estabilidad al almacenamiento sin depender de la presencia de grandes cantidades de conservantes.

El documento WO 2012/119728 divulga formulaciones parenterales para la administracion de tapentadol. La concentracion de tapentadol en estas formulaciones esta preferiblemente por debajo de 100 mg/ml. La concentracion de tapentadol en las formulaciones ejemplificadas de acuerdo con el documento Wo 2012/119728 es de 15 mg/ml y 20 mg/ml, respectivamente. de acuerdo con el documento WO 2012/119728, el tapentadol exhibe propiedades antimicrobianas. Estas propiedades antimicrobianas son mas pronunciadas a valores de pH mas altos. En consecuencia, los conservantes pueden omitirse o su contenido en las formulaciones puede al menos disminuir. La ausencia completa de conservantes es preferible cuando el contenido de tapentadol es suficientemente alto para que, debido a su propiedad conservante, la vida util o estabilidad en uso deseadas se puedan conseguir por la presencia del tapentadol mismo. Con ese fin, la concentracion de tapentadol es preferiblemente de al menos 10 mg/ml, basada en el volumen total de la composicion.

Se ha encontrado, sin embargo, que en las soluciones diluidas el tapentadol disuelto tiende a la descomposicion, lo que tiene un impacto negativo sobre la estabilidad al almacenamiento de formulaciones parenterales a concentraciones tan bajas de tapentadol.

Es un objetivo de la invencion proporcionar formulaciones parenterales de tapentadol que tienen ventajas en comparacion con las formulaciones parenterales de tapentadol de la tecnica anterior. Las formulaciones parenterales debenan contener tapentadol o sales fisiologicamente aceptables del mismo a concentraciones comparativamente bajas, pero al mismo tiempo debenan tener una buena estabilidad al almacenamiento y vida util.

Este objetivo se ha conseguido por la materia en cuestion de las reivindicaciones de patente.

Se ha encontrado sorprendentemente que en soluciones diluidas a valores de pH en el intervalo de 6 a 7,5, el ingrediente farmacologicamente activo de otro modo qmmicamente muy estable tapentadol esta sujeto a una degradacion qmmica inadmisible. Los inventores han encontrado inesperadamente que la estabilidad qmmica puede mejorarse sustancialmente reduciendo el valor de pH y aumentando la capacidad tamponadora para proporcionar un valor de pH ajustado y solidamente mantenido. Mientras que las soluciones diluidas convencionales de tapentadol son inestables y muestran un aumento sucesivo del valor de pH despues de esterilizacion por autoclave y almacenamiento a largo plazo, el valor de pH de la composicion de acuerdo con la invencion permanece sustancialmente sin cambios.

Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que a concentraciones comparativamente bajas de tapentadol por debajo de 8,0 mg/ml, especialmente por debajo de 5,0 mg/ml, particularmente a concentraciones de aproximadamente 1,0 mg/ml, reducir el valor de pH de la composicion farmaceutica para administracion parenteral tiene un efecto estabilizador de modo que la descomposicion (degradacion) de tapentadol se puede reducir significativamente o incluso suprimir, tambien bajo condiciones de estres despues de esterilizacion por autoclave repetida. Por tanto, parece que bajo ciertas condiciones el efecto antimicrobiano del tapentadol por un lado (vease el documento WO 2012/119728) y la estabilidad qmmica del tapentadol por otro lado son ambos funcion del valor de pH, pero en direcciones opuestas.

Ademas, se ha encontrado sorprendentemente que incluso a valores de pH de la composicion dentro del intervalo de 4,0 a 6,0 e incluso a tales comparativamente bajas concentraciones de tapentadol, pueden proporcionarse composiciones farmaceuticas estables para administracion parenteral que no necesitan ni un conservante ni un antioxidante y son sin embargo estables al almacenamiento durante un largo penodo de tiempo. Esto es particularmente sorprendente, ya que el efecto antimicrobiano del tapentadol mismo es una funcion de su concentracion y del valor de pH, de tal manera que el efecto antimicrobiano del tapentadol debena disminuir principalmente cuando su concentracion y el valor de pH son comparativamente bajos.

Aun mas, se ha encontrado sorprendentemente que la composicion permanece qmmicamente estable bajo las duras condiciones de esterilizacion por autoclave, por ejemplo, durante al menos 20 min a 2 bar y 121 °C. Por tanto, la estabilidad al almacenamiento de la composicion de acuerdo con la invencion no necesita depender del efecto antimicrobiano del tapentadol solo. La esterilizacion por autoclave consigue una estabilidad al almacenamiento suficiente contra la descontaminacion antimicrobiana sin necesidad de conservantes.

Ademas, se ha encontrado sorprendentemente que el tapentadol puede estabilizarse suficientemente contra la descomposicion qmmica por desgasificacion y proporcionando la composicion bajo una atmosfera de gas inerte, respectivamente, por ejemplo, por medio de desgasificacion con purga de nitrogeno. Por tanto, se puede evitar el uso de antioxidantes.

Un primer aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica acuosa estable para administracion parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, donde la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, preferiblemente dentro del intervalo de 0,10 a 5,00 mg/ml, mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,50 a 1,50 mg/ml, basado en el peso de la base libre de tapentadol y basado en el volumen total de la composicion; donde el valor de pH de la composicion esta tamponado, preferiblemente por un tampon de citrato, y donde el valor de pH esta dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5, en particular antes y despues de esterilizacion por autoclave. Por tanto, preferiblemente la composicion de acuerdo con la invencion se ha sometido a esterilizacion por autoclave, preferiblemente al menos durante al menos 20 minutos al menos a 2 bar y al menos a 121 °C, y el valor de pH antes de la esterilizacion por autoclave, asf como el valor de pH despues de la esterilizacion por autoclave, esta independientemente dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5.

El termino "composicion farmaceutica" incluye cualquier preparacion o formulacion farmaceutica que se personaliza para ser administrada a un ser humano o animal. Preferiblemente, la composicion es una solucion acuosa.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso, en relacion con el peso total de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los valores en ml hacen referencia al volumen total de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.

A menos que se indique expresamente lo contrario, los parametros y condiciones (tales como temperatura, presion, humedad relativa, volumen, peso, concentracion, valor de pH, acidez de titulacion, capacidad tamponadora, osmolaridad, contenido de oxfgeno molecular, estabilidad al almacenamiento, color y similares) se determinan y miden de acuerdo con los requisitos y recomendaciones establecidos en la Farmacopea Europea (Ph.Eur.).A menos que se indique expresamente lo contrario, todas las referencias a la Ph.Eur. hacen referencia a la version que es oficialmente valida en marzo de 2015.Las condiciones generales son tfpicamente condiciones ambientales.

A efectos de la memoria descriptiva, el termino "tapentadol" incluye la base libre ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol), asf como cualquier sal fisiologicamente aceptable del mismo, en particular el clorhidrato (clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol).

Por tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, el termino "tapentadol" no solo hace referencia a la base libre, sino tambien a cualquier sal fisiologicamente aceptable. Ademas, a menos que se indique expresamente lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes referidos a la base libre de tapentadol.

Preferiblemente, el tapentadol esta presente en la composicion de acuerdo con la invencion como clorhidrato de tapentadol. En una realizacion preferida, el tapentadol esta presente como la sal clorhidrato de tapentadol de forma A solubilizada. La forma A de clorhidrato de tapentadol es conocida por el estado de la tecnica. A este respecto, se puede hacer referencia a, por ejemplo, el documento US 2007/0213405 .Preferiblemente, la forma A se caracteriza por mostrar al menos una o mas lrneas de rayos X (valores 2-teta) en un patron de difraccion de polvo cuando se mide usando la radiacion Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.

La concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, preferiblemente dentro del intervalo de 0,10 a 5,00 mg/ml, mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,50 a 1,50 mg/ml, basado en el peso de la base libre de tapentadol y basado en el volumen total de la composicion. En realizaciones preferidas, dicha concentracion esta dentro del intervalo de 1,0 ± 0,8 mg/ml, o 1,0 ± 0,7 mg/ml, o 1,0 ± 0,6 mg/ml, o 1,0 ± 0,5 mg/ml, o 1,0 ± 0,4 mg/ml, o 1,0 ± 0,3 mg/ml, o 1,0 ± 0,2 mg/ml, o 1,0 ± 0,1 mg/ml.

La composicion de acuerdo con la invencion es acuosa, es decir, la composicion comprende agua que es tfpicamente agua con fines de inyeccion, es decir, agua altamente pura y esteril.

Preferiblemente, el contenido de agua es al menos de 50 % en peso, mas preferiblemente al menos 60 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 70 % en peso, todavfa mas preferiblemente al menos 80 % en peso, lo mas preferiblemente al menos 85 % en peso y en particular al menos 90 % en peso, basado en el peso total de la composicion.

Preferiblemente, el contenido de agua es de al menos 95 % en peso, mas preferiblemente al menos 96 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 97 % en peso, todavfa mas preferiblemente al menos 98 % en peso, lo mas preferiblemente al menos 99 % en peso y en particular al menos 99,5 % en peso, basado en el peso total de la composicion.

En realizaciones preferidas, el contenido de agua esta dentro del intervalo de 99,020 ± 0,970 % en peso, o 99,020 ± 0,900 % en peso, o 99,020 ± 0,800 % en peso, o 99,020 ± 0,700 % en peso, o 99,020 ± 0,600 % en peso, o 99,020 ± 0,500 % en peso, o 99,020 ± 0,400 % en peso, o 99,020 ± 0,300 % en peso, basado en el peso total de la composicion. Ademas del agua, la composicion de acuerdo con la invencion puede contener otros disolventes.

Otros disolventes apropiados incluyen todos los tipos de disolventes hidrofilos fisiologicamente aceptables, preferiblemente seleccionados de entre el grupo consistente en etanol, glicerol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y macrogol 300.

Preferiblemente, sin embargo, la composicion de acuerdo con la invencion no contiene otros disolventes ademas del agua.

El valor de pH de la composicion de acuerdo con la invencion esta tamponado, es decir, la composicion comprende un tampon (es decir, un par de acido conjugado y base conjugada).

Los tampones preferidos derivan de los acidos siguientes: acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido maleico, acido fumarico, acido lactico, acido malonico, acido malico, acido mandelico, acido dtrico, acido tartarico, acido sucdnico; o acidos inorganicos tales como acido fosforico. Cuando el tampon deriva de cualquiera de los acidos anteriores, el tampon constituye dicho acido y su base o bases conjugadas. Los tampones derivados de acido acetico, acido dtrico, acido lactico, acido sucdnico o acido fosforico son particularmente preferidos.

Un experto es plenamente consciente de que los acidos multiprotonicos pueden formar mas de un solo par de acido conjugado y base conjugada. Por ejemplo, el acido dtrico es un acido triprotonico de modo que forma los siguientes pares de acido conjugado y base conjugada: (i) acido dtrico-dihidrogenocitrato, (ii) dihidrogenocitrato-hidrogenocitrato y (iii) hidrogenocitrato-citrato. En otras palabras, cualquiera de acido cftrico, dihidrogenocitrato e hidrogenocitrato puede ser el acido de un tampon con la base conjugada. Un experto tambien es plenamente consciente de que los acidos conjugados y las bases conjugadas estan en equilibrio entre sf y que las especies predominantes que estan presentes en una mezcla de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y acido cftrico se pueden determinar basandose en los valores de pKA y el valor de pH de la composicion.

A efectos de la memoria descriptiva, la expresion "tampon" se refiere a la cantidad total de acidos conjugados y bases conjugadas. Por ejemplo, cuando el tampon deriva del acido cftrico, es decir, es un tampon de citrato, la expresion "tampon" se refiere a la cantidad total de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y acido dtrico. Ademas, un experto es plenamente consciente de que un tampon, por ejemplo, acido dtrico como acido conjugado y dihidrogenocitrato de sodio como base conjugada, puede establecerse mediante la adicion de acido cftrico y una cantidad apropiada de hidroxido de sodio, o citrato de sodio y la cantidad apropiada de acido clorlddrico, o acido dtrico y dihidrogenocitrato de sodio como tales. A menos que se indique expresamente lo contrario, "citrato de sodio" es sinonimo de "citrate de trisodio". El dihidrato de citrato de sodio (= dihidrato de citrato de trisodio) tiene por tanto la formula lineal HOC(COONa)(CH²COONa)² ■ 2 H²O y un peso molecular relativo de 294,10 g/mol.

Por consiguiente, en caso de que la composicion contenga una cantidad adecuada de tapentadol en forma de su clorhidrato, se puede establecer un tampon anadiendo citrato de sodio, por ejemplo, en forma de citrato de sodio dihidratado. No obstante, el tapentadol y sus sales fisiologicamente aceptables no deben considerarse como acido conjugado o base conjugada del tampon.

Preferiblemente, la concentracion del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, se ajusta para proporcionar una capacidad tamponadora suficiente.

Se ha encontrado sorprendentemente que, ajustando el contenido de tampon en la composicion farmaceutica, la vida util puede mejorarse sustancialmente, particularmente la estabilidad qmmica de tapentadol en la composicion a sus comparativamente bajas concentraciones, particularmente tambien en condiciones de esterilizacion por autoclave. Se ha encontrado que se puede encontrar una concentracion optima de tampon que, por una parte, proporciona una estabilidad suficiente de la composicion, pero que por otra no arrastra cantidades significativas de material al organismo a tratar y no cambia significativamente el valor de pH de los fluidos corporales del organismo a tratar.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados seleccionados de entre el grupo consistente en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y acido cftrico.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion de al menos 0,015 % en peso, mas preferiblemente al menos 0,020 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 0,025 % en peso y lo mas preferiblemente al menos 0,030 % en peso, basada en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el peso total de la composicion.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion de no mas de 0,055 % en peso, mas preferiblemente no mas de 0,050 % en peso, aun mas preferiblemente no mas de 0,045 % en peso, todavfa mas preferiblemente no mas de 0,040 % en peso y lo mas preferiblemente no mas de 0,035 % en peso, basada en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el peso total de la composicion.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion dentro del intervalo de 0,015 a 0,055 % en peso, mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,020 a 0,050 % en peso, aun mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,025 a 0,045 % en peso, lo mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,030 a 0,045 % en peso, basada en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el peso total de la composicion.

En una realizacion preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, esta dentro del intervalo de 0,020 ± 0,018 % en peso, o 0,020 ± 0,016 % en peso, o 0,020 ± 0,014 % en peso, o 0,020 ± 0,012 % en peso, o 0,020 ± 0,010 % en peso, o 0,020 ± 0,008 % en peso, o 0,020 ± 0,006 % en peso, o 0,020 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

En otra realizacion preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, se encuentra dentro del intervalo de 0,030 ± 0,018 % en peso, o 0,030 ± 0,016 % en peso, o 0,030 ± 0,014 % en peso, o 0,030 ± 0,012 % en peso, o 0,030 ± 0,010 % en peso, o 0,030 ± 0,008 % en peso, o 0,030 ± 0,006 % en peso, o 0,030 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

En aun otra realizacion preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, esta dentro del intervalo de 0,040 ± 0,035 % en peso, o 0,040 ± 0,030 % en peso, o 0,040 ± 0,025 % en peso, o 0,040 ± 0,020 % en peso, o 0,040 ± 0,015 % en peso, o 0,040 ± 0,010 % en peso, o 0,040 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

En todavfa otra realizacion preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, esta dentro del intervalo de 0,060 ± 0,035 % en peso, o 0,060 ± 0,030 % en peso, o 0,060 ± 0,025 % en peso, o 0,060 ± 0,020 % en peso, o 0,060 ± 0,015 % en peso, o 0,060 ± 0,010 % en peso, o 0,060 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

En aun otra realizacion preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, esta dentro del intervalo de 0,080 ± 0,035 % en peso, o 0,080 ± 0,030 % en peso, o 0,080 ± 0,025 % en peso, o 0,080 ± 0,020 % en peso, o 0,080 ± 0,015 % en peso, o 0,080 ± 0,010 % en peso, o 0,080 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

En una realizacion particularmente preferida, el contenido del tampon, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, esta dentro del intervalo de 0,032 ± 0,030 % en peso, 0,032 ± 0,026 % en peso, 0,032 ± 0,024 % en peso, 0,032 ± 0,020 % en peso, 0,032 ± 0,016 % en peso, 0,032 ± 0,012 % en peso, 0,032 ± 0,008 % en peso, 0,032 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basado en el peso total de la composicion.

Cuando el tampon no es ni citrato de sodio ni su dihidrato, sino un tampon diferente, el contenido de dicho tampon diferente preferiblemente asciende a un contenido equivalente al necesario para conseguir la misma capacidad tamponadora al valor de pH dado como si el tampon fuera citrato de sodio o su dihidrato en el contenido anterior en % en peso.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion de al menos 0,5 mmol/l, mas preferiblemente al menos 0,6 mmol/l, aun mas preferiblemente al menos 0,7 mmol/l, todavfa mas preferiblemente al menos 0,8 mmol/l y lo mas preferiblemente al menos 0,9 mmol/l, basada en el contenido total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el volumen total de la composicion.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion de no mas de 1,5 mmol/l, mas preferiblemente no mas de 1,4 mmol/l, aun mas preferiblemente no mas de 1,3 mmol/l y lo mas preferiblemente no mas de 1,2 mmol/l, basada en el contenido total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el volumen total de la composicion.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y tiene una concentracion dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 mmol/l, mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,6 a 1,4 mmol/l, aun mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,7 a 1,3 mmol/l y lo mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,8 a 1,2 mmol/l, basada en el contenido total de una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados y basada en el volumen total de la composicion

El valor de pH tamponado de la composicion de acuerdo con la invencion esta dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5.

En una realizacion preferida, la composicion tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 4,5 ± 0,5, mas preferiblemente 4,5 ± 0,4, aun mas preferiblemente 4,5 ± 0,3, todavfa mas preferiblemente 4,5 ± 0,2 y en particular 4,5 ± 0,1.

En otra realizacion preferida, la composicion tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 5,0 ± 1,0, mas preferiblemente 5,0 ± 0,9, aun mas preferiblemente 5,0 ± 0,8, todavfa mas preferiblemente 5,0 ± 0,7, incluso mas preferiblemente 5,0 ± 0,6 o 5,0 ± 0,5, lo mas preferiblemente 5,0 ± 0,4 o 5,0 ± 0,3 y en particular 5,0 ± 0,2 o 5,0 ± 0,1.

En aun otra realizacion preferida, la composicion tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 5,5 ± 0,5, mas preferiblemente 5,5 ± 0,4, aun mas preferiblemente 5,5 ± 0,3, todavfa mas preferiblemente 5,5 ± 0,2 y en particular 5,5 ± 0,1.

Preferiblemente, el contenido de oxfgeno molecular de la composicion, es decir, el contenido de oxfgeno molecular disuelto, es de no mas de 9,0 mg/l, mas preferiblemente no mas de 7,0 mg/l, aun mas preferiblemente no mas de 5,0 mg/l, todavfa mas preferiblemente no mas de 3,0 mg/l y lo mas preferiblemente no mas de 1,0 mg/l, basado en el volumen total de la composicion.

Preferiblemente, el contenido de oxfgeno molecular en la composicion es de no mas de 0,2 mg/l, mas preferiblemente 0,1 mg/l, aun mas preferiblemente 0,05 mg/l, basado en el volumen total de la composicion.

En realizaciones preferidas, el contenido de oxfgeno molecular en la composicion es de no mas de 0,20 mg/l, o 0,18 mg/l, o 0,16 mg/l, o 0,14 mg/l, o 0,12 mg/l, o 0,10 mg/l, o 0,09 mg/l, o 0,08 mg/l , o 0,07 mg/l, o 0,006 mg/l, o 0,05 mg/l, o 0,04 mg/l, o 0,03 mg/l, o 0,02 mg/l.

En realizaciones preferidas, el contenido de oxfgeno molecular en la composicion es de no mas de 0,048 mg/l, o 0,046 mg/l, o 0,044 mg/l, o 0,042 mg/l, o 0,040 mg/l, o 0,038 mg/l, o 0,036 mg/l, o 0,034 mg/l, o 0,032 mg/l, o 0,030 mg/l, o 0,028 mg/l, o 0,026 mg/l, o 0,024 mg/l, o 0,022 mg/l, o 0,020 mg/l, o 0,018 mg/l, o 0,016 mg/l, o 0,014 mg/l, o 0,012 mg/l, o 0,010 mg/l.

La composicion de acuerdo con la invencion se envasa preferiblemente en recipientes, por ejemplo, en ampollas de vidrio. El espacio interior del recipiente comprende tfpicamente al menos dos fases, a saber, una fase lfquida y una fase gaseosa (espacio de cabeza). En lo que atane al contenido de oxfgeno molecular, el contenido de oxfgeno en la fase lfquida y el contenido de oxfgeno en el espacio de cabeza estan tfpicamente equilibrados. Por tanto, la medida del contenido de oxfgeno molecular en la fase gaseosa del espacio de cabeza permite extraer conclusiones tambien relativas al contenido de oxfgeno molecular disuelto de la fase lfquida, es decir, la composicion acuosa como tal.

En realizaciones preferidas, al rellenar con 2,0 ml de la composicion una ampolla de vidrio cerrada que tiene un volumen interior de 3,0 ml y que contiene gas nitrogeno puro, de tal modo que la ampolla rellena comprende la composicion como una fase lfquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza sobre la fase lfquida, y permitir equilibrar el gas disuelto en la fase lfquida y el gas en la fase gaseosa, la fase gaseosa tiene un contenido de oxfgeno molecular de no mas de 2,5 % de VBar, mas preferiblemente no mas de 2,4 % de VBar, aun mas preferiblemente no mas de 2,3 % de VBar, todavfa mas preferiblemente no mas de 2,2 % de VBar, incluso mas preferiblemente no mas de 2,1 % de VBar y lo mas preferiblemente no mas de 2,0 % de VBar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxfgeno molecular de no mas de 1,8 % de VBar, mas preferiblemente no mas de 1,6 % de VBar, aun mas preferiblemente no mas de 1,4 % de VBar, todavfa mas preferiblemente no mas de 1,2 % de VBar, incluso mas preferiblemente no mas de 1,0 % de VBar y lo mas preferiblemente no mas de 0,8 % de VBar.

Los procedimientos adecuados para ajustar y determinar el contenido de oxfgeno de composiciones farmaceuticas acuosas son conocidos por el experto y los dispositivos de medida adecuados estan disponibles comercialmente. El contenido de oxfgeno se puede reducir mediante la purga de la composicion con un gas inerte como el nitrogeno y/o sometiendo la composicion a una presion reducida y/o purgando el espacio de cabeza de la composicion con un gas inerte tal como nitrogeno. Preferiblemente, el contenido de oxfgeno en el espacio de cabeza se determina por medio de un sensor de oxfgeno electroqmmico, por ejemplo, un analizador de espacio de cabeza Orbisphere 510, Hach Lange.

Se ha encontrado sorprendentemente que, al reducir el contenido de oxfgeno de la composicion farmaceutica, la vida util puede mejorarse sustancialmente, particularmente la estabilidad qrnmica de tapentadol en la composicion a sus comparativamente bajas concentraciones.

La osmolaridad de la composicion depende del contenido de sus constituyentes y se ajusta preferiblemente durante la fabricacion de la composicion mediante la adicion de una cantidad adecuada de un agente de isotonizacion, preferiblemente cloruro de sodio. Otros agentes de isotonizacion, tales como manitol o sorbitol, pueden anadirse tambien como alternativa o adicionalmente. Se prefieren los agentes de isotonizacion ionicos.

Por tanto, preferiblemente la composicion de acuerdo con la invencion comprende un agente de isotonizacion, mas preferiblemente cloruro de sodio.

Preferiblemente, el contenido del cloruro de sodio es de no mas de 1,0 % en peso, mas preferiblemente no mas de 0,8 % en peso, aun mas preferiblemente no mas de 0,6 % en peso, todavfa mas preferiblemente no mas de 0,4 % en peso, lo mas preferiblemente no mas de 0,2 % en peso y en particular no mas de 0,1 % en peso, basado en el peso total de la composicion.

En realizaciones preferidas, el contenido de agua esta dentro del intervalo de 0,848 ± 0,800 % en peso, o 0,848 ± 0,700 % en peso, o 0,848 ± 0,600 % en peso, o 0,848 ± 0,500 % en peso, o 0,848 ± 0,400 % en peso, o 0,848 ± 0,300 % en peso, o 0,848 ± 0,200 % en peso, o 0,848 ± 0,100 % en peso, basado en el peso total de la composicion.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion no contiene ningun conservante. Con los fines de la memoria descriptiva, un "conservante" hace referencia preferiblemente a cualquier sustancia que se anada habitualmente a las composiciones farmaceuticas para conservarlas frente a la degradacion microbiana o el crecimiento microbiano. En este sentido, el crecimiento microbiano desempena tfpicamente un papel esencial, es dedr, el conservante sirve al proposito principal de evitar la contaminacion microbiana. Como aspecto secundario, tambien puede ser deseable evitar cualquier efecto de los microbios sobre los ingredientes activos y excipientes, respectivamente, es decir, para evitar la degradacion microbiana.

Los ejemplos representativos de conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bendlico, Bronopol, Cetrimide, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorbutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etilico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, acido sorbico, y sorbato de potasio.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion no contiene ningun agente quelante tal como EDTA o sus sales de sodio o calcio. Sin embargo, la composicion de acuerdo con la invencion puede contener un tampon de citrato y, en estas circunstancias, el acido dtrico y sus sales deben considerarse como un tampon y no como un agente quelante, aunque es conocido que el acido dtrico y su sal tambien tienen un cierto grado de capacidad quelante.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion no contiene ningun antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes que preferiblemente no estan contenidos en la composicion de acuerdo con la invencion incluyen, pero sin limitacion

• esteres de propilo, octilo y dodecilo de acido galico,

• hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),

• acido ascorbico, ascorbato de sodio,

• monotioglicerol

• metabisulfito de potasio o de sodio,

• acido propionico,

• galato de propilo,

• bisulfito de sodio, sulfito de sodio y

• los tocoferoles o vitamina E.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion no contiene ningun conservante ni ningun antioxidante. En una realizacion preferida, la composicion de acuerdo con la invencion consiste esencialmente en tapentadol, tampon, agente de isotonizacion y agua.

Las realizaciones particularmente preferidas A1 a A8 de la composicion de acuerdo con la invencion se resumen en la tabla aqrn a continuacion:

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion tiene una acidez de titulacion de no mas de 1,8 mmol/l, mas preferiblemente no mas de 1,7 mmol/l, aun mas preferiblemente no mas de 1,6 mmol/l, todavfa mas preferiblemente no mas de 1,5 mmol/l y lo mas preferiblemente no mas de 1,4 mmol/l.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion tiene una acidez de titulacion dentro del intervalo de 1,0 a 1,8 mmol/l, mas preferiblemente 1,4 a 1,8 mmol/l. Especialmente en pacientes pediatricos, la acidez de titulacion es un parametro importante en vista del menor volumen sangumeo.

Preferiblemente, la acidez de titulacion se determina a una presion parcial de CO2 de 0 mm Hg bajo argon a 37 °C, cuando se titula la composicion de acuerdo con la invencion en estas condiciones con NaOH 0,01 M hasta un punto final de pH 7,4.

En una realizacion preferida, particularmente cuando la composicion tiene un valor de pH dentro del intervalo de 5,0 ± 0,5, la acidez de valoracion esta preferiblemente dentro del intervalo de 1,20 ± 0,20 mmol/l, mas preferiblemente 1,20 ± 0,10 mmol/l.

En otra realizacion preferida, particularmente cuando la composicion tiene un valor de pH dentro del intervalo de 4,5 ± 0,5, la acidez de valoracion esta preferiblemente dentro del intervalo de 1,60 ± 0,20 mmol/l, mas preferiblemente 1,60 ± 0,10 mmol/l.

Para satisfacer los requisitos de alta calidad para las soluciones de infusion e inyeccion, respectivamente, la composicion tiene que exhibir una osmolaridad fisiologicamente aceptable y un pH fisiologicamente aceptable.

La solucion isotonica de cloruro de sodio (salina), por ejemplo, contiene 0,9 % en peso de cloruro de sodio y exhibe una osmolaridad de 0,308 Osmol/l, que esta cerca de la osmolaridad de la sangre.

Preferiblemente, la composicion tiene una osmolaridad de al menos 0,20 o al menos 0,22 Osmol/l, mas preferiblemente de al menos 0,23 Osmol/l, aun mas preferiblemente de al menos 0,24 Osmol/l, todavfa mas preferiblemente de al menos 0,25 Osmol/l, lo mas preferiblemente de al menos 0,26 Osmol/l y en particular de al menos 0,27 Osmol/l.

Preferiblemente, la composicion tiene una osmolaridad de no mas de 0,36 Osmol/l, mas preferiblemente de no mas de 0,34 Osmol/l, aun mas preferiblemente de no mas de 0,32 Osmol/l, todavfa mas preferiblemente de no mas de 0,31 Osmol/l, lo mas preferiblemente de no mas de 0,30 Osmol/l y en particular de no mas de 0,29 Osmol/l.

En las realizaciones preferidas, la composicion tiene una osmolaridad de 0,28 ± 0,08 Osmol/l, mas preferiblemente de 0,28 ± 0,06 Osmol/l, aun mas preferiblemente de 0,28 ± 0,04 Osmol/l, todavfa mas preferiblemente de 0,28 ± 0,03 Osmol/l, lo mas preferiblemente de 0,28 ± 0,02 Osmol/l y en particular de 0,28 ± 0,01 Osmol/l.

Otro aspecto de la invencion se refiere a un recipiente que comprende la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, donde el recipiente es preferiblemente un recipiente cerrado y hermetico. Todas las realizaciones preferidas que se han definido anteriormente en relacion con la composicion de acuerdo con la invencion se aplican tambien de forma analoga al recipiente de acuerdo con la invencion.

El recipiente de acuerdo con la invencion comprende un volumen distinto de la composicion de acuerdo con la invencion que se adapta para administracion parenteral al paciente. Como la composicion acuosa de acuerdo con la invencion es tfpicamente lfquida, se proporciona preferiblemente en un recipiente. Antes de la administracion parenteral, la composicion de acuerdo con la invencion se retira entonces, completamente (dosificacion unica) o parcialmente (dosificacion multiple) del recipiente.Preferiblemente, el recipiente es una ampolla de vidrio. Preferiblemente, el recipiente esta compuesto de vidrio de calidad de tipo I que satisface los requisitos de la Ph.Eur. para formulaciones parenterales.

Preferiblemente, el recipiente comprende la composicion como una fase lfquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza por encima de la fase lfquida, donde la fase gaseosa tiene un contenido de oxfgeno molecular de no mas de 2,5 % de VBar, mas preferiblemente no mas de 2,4 % de VBar, aun mas preferiblemente no mas de 2,3 % de VBar, todavfa mas preferiblemente no mas de 2,2 % de VBar, incluso mas preferiblemente no mas de 2,1 % de VBar y lo mas preferiblemente no mas de 2,0 % de VBar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxfgeno molecular de no mas de 1,8 % de VBar, mas preferiblemente no mas de 1,6 % de VBar, aun mas preferiblemente no mas de 1,4 % de VBar, todavfa mas preferiblemente no mas de 1,2 % de VBar, incluso mas preferiblemente no mas de 1,0 % de VBar y lo mas preferiblemente no mas de 0,8 % de VBar.

El recipiente de acuerdo con la invencion puede comprender una dosis unica de tapentadol o puede ser de dosis multiples. A efectos de la memoria descriptiva, "de dosis multiples" preferiblemente significa que el recipiente abarca mas de una unidad de dosificacion unica.

En una realizacion preferida, el recipiente contiene la composicion de acuerdo con la invencion en una cantidad superior a una unica dosis de administracion (unidad de dosificacion).En estas circunstancias, el recipiente comprende unidades de dosificacion multiple, es decir, se personaliza para mas de una unica administracion, preferiblemente por inyeccion.

Por ejemplo, cuando el recipiente comprende una solucion de inyeccion de dosis multiples, su volumen global es superior al volumen que se administra tfpicamente de una vez. En cambio, la solucion de inyeccion de dosis multiples se personaliza para dividirse en una multitud de unidades de dosificacion que se van a administrar durante un intervalo de tratamiento que abarca tfpicamente varios dfas. Las unidades de dosificacion individuales se pueden separar preferiblemente de la unidad de dosificacion multiple por medio de una jeringa. Un ejemplo tfpico para un recipiente de acuerdo con la invencion que comprende las unidades de dosificacion multiple es un recipiente de vidrio preferiblemente esterilizado sellado con un septo. Dicho recipiente de vidrio contiene un volumen de la composicion farmaceutica que supera en mucho el volumen individual de una unidad de dosificacion individual que se destina a administracion de una vez al paciente. Por ejemplo, cuando el recipiente tiene un volumen total de 250 ml y la unidad de dosificacion prescrita es de 25 ml una vez al dfa, en el dfa 1 del intervalo de tratamiento el paciente toma 25 ml de modo que permanecen 225 ml en el recipiente; en el dfa 2 del intervalo de tratamiento, el paciente toma otros 25 ml de modo que permanecen 200 ml en el recipiente; y asf sucesivamente, hasta que en el dfa 10 se toma la cantidad entera por el paciente.

Preferiblemente, el recipiente contiene al menos 2, mas preferiblemente al menos 3, incluso mas preferiblemente al menos 5, todavfa mas preferiblemente al menos 10, lo mas preferiblemente al menos 12, y en particular al menos 15 unidades de dosificacion individuales.

En otra realizacion preferida, el recipiente comprende una unidad de dosificacion unica, es decir, solo una unidad de dosificacion individual. En estas circunstancias, el recipiente comprende preferiblemente de 1,0 a 3,0 ml de la composicion.

Preferiblemente, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 0,25 ml a 3,0 ml, mas preferiblemente de 0,5 ml a 2,75 ml, aun mas preferiblemente de 0,75 ml a 2,5 ml y lo mas preferiblemente de 1,0 ml a 2,0 ml.

En una realizacion preferida, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 1,0 ± 0,9 ml, mas preferiblemente de 1,0 ± 0,75 ml, aun mas preferiblemente 1,0 ± 0,5 ml, todavfa mas preferiblemente de 1,0 ± 0,4 ml, incluso mas preferiblemente de 1,0 ± 0,2 ml, lo mas preferiblemente de 1,0 ± 0,15 ml y en particular de 1,0 ± 0,1 ml.

En otra realizacion preferida, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 2,0 ± 0,9 ml, mas preferiblemente de 2,0 ± 0,75 ml, aun mas preferiblemente de 2,0 ± 0,5 ml, todavfa mas preferiblemente de 2,0 ± 0,4 ml, aun mas preferiblemente de 2,0 ± 0,2 ml, lo mas preferiblemente de 2,0 ± 0,15 ml y en particular de 2,0 ± 0,1 ml.

En aun otra realizacion preferida, las unidades de dosificacion individuales tienen un volumen de 3,0 ± 0,9 ml, mas preferiblemente de 3,0 ± 0,75 ml, aun mas preferiblemente de 3,0 ± 0,5 ml, todavfa mas preferiblemente de 3,0 ± 0,4 ml, incluso mas preferiblemente de 3,0 ± 0,2 ml, lo mas preferiblemente de 3,0 ± 0,15 ml y en particular de 3,0 ± 0,1ml.

Las una o mas unidades de dosificacion individuales que estan contenidas en el recipiente pueden personalizarse para su administracion una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o incluso mas frecuentemente, opcionalmente en intervalos de tiempo regulares.

La composicion contenida en el recipiente tambien puede personalizarse para una administracion continua, preferiblemente por infusion. Preferiblemente, la composicion que esta contenida en el recipiente se adapta para una administracion continua durante al menos 30 minutos o 45 minutos, mas preferiblemente durante al menos 1 h o 2 h, aun mas preferiblemente durante al menos 3 h o 4 h, todavfa mas preferiblemente durante al menos 6 h u 8 h , lo mas preferiblemente durante al menos 10 h y en particular durante al menos 12 h.

El tapentadol se administra en una cantidad terapeuticamente efectiva. La cantidad que constituye una cantidad terapeuticamente efectiva vana en funcion de la afeccion tratada, la gravedad de dicha afeccion y el paciente que esta siendo tratado.

Preferiblemente, la cantidad de tapentadol contenida en la unidad de dosificacion individual esta preferiblemente dentro del intervalo de 0,2 a 0,6 mg/kg de peso corporal.

En una realizacion preferida, la cantidad de tapentadol que esta contenida en la unidad de dosificacion individual esta preferiblemente dentro del intervalo de 10 mg a 250 mg, mas preferiblemente dentro del intervalo de 15 mg a 200 mg, aun mas preferiblemente dentro del intervalo de 20 mg a 150 mg, todavfa mas preferiblemente dentro del intervalo de 30 mg a 130 mg, y lo mas preferiblemente dentro del intervalo de 40 mg a 115 mg y en particular dentro del intervalo de 50 mg a 100 mg.

En otra realizacion preferida, la cantidad de tapentadol que esta contenida en la unidad de dosificacion individual esta preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 mg a 60 mg, mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 mg a 55 mg, aun mas preferiblemente dentro del intervalo de 0,2 mg a 50 mg.

Preferiblemente, el recipiente de acuerdo con la invencion comprende tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basada en el peso de la base libre de tapentadol.

Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es de no mas de 250 mg, mas preferiblemente no mas de 225 mg, todavfa mas preferiblemente no mas de 200 mg, aun mas preferiblemente no mas de 175 mg y en particular no mas de 150 mg.

Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es de al menos 15 mg, mas preferiblemente al menos 20 mg, todavfa mas preferiblemente al menos 25 mg, aun mas preferiblemente al menos 30 mg, lo mas preferiblemente al menos 35 mg y en particular al menos 40 mg.

La composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, tiene una excelente vida util y estabilidad al almacenamiento. Por tanto, preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion es estable tras almacenamiento.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion es estable tras almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, mas preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, los criterios de estabilidad estan de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edicion que es valida en marzo de 2015.

En realizaciones preferidas, el valor de pH de la composicion despues del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, mas preferiblemente al menos 6 meses, no difiere relativamente en mas de ± 0,4 unidades de pH, mas preferiblemente en no mas de ± 0,3 unidades de pH, mas preferiblemente en no mas de ± 0,2 unidades de pH, del valor de pH inicial de la composicion antes del almacenamiento.

Preferiblemente, la composicion es incolora antes del almacenamiento y despues del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, mas preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, la composicion es incolora antes del almacenamiento y durante/despues del almacenamiento, en particular durante/despues de un tiempo de almacenamiento de mas de tres meses, preferiblemente de mas de 6 meses, mas preferiblemente de mas de 12 meses, lo mas preferiblemente de al menos durante veinticuatro meses.

En realizaciones preferidas, la composicion tiene un contenido de productos de descomposicion de tapentadol despues del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, mas preferiblemente al menos 6 meses, de no mas de 1,0 % en peso, mas preferiblemente no mas de 0,9 % en peso, aun mas preferiblemente no mas de 0,8 % en peso, todavfa mas preferiblemente no mas de 0,7 % en peso, aun mas preferiblemente no mas de 0,6 % en peso, y lo mas preferiblemente no mas de 0,5 % en peso, en relacion con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composicion antes del almacenamiento y basado en el peso de la base libre de tapentadol. Los productos de descomposicion de tapentadol son preferiblemente analizados por HPLC.

A efectos de la memoria descriptiva, puede distinguirse adicionalmente entre la vida util y la estabilidad en uso. La vida util hace referencia preferiblemente a la estabilidad al almacenamiento de un recipiente cerrado. La estabilidad en uso hace referencia preferiblemente al recipiente de almacenamiento que contiene una preparacion de unidad de dosificacion multiple que se ha utilizado por primera vez. Tfpicamente, la vida util de una preparacion de unidad de dosificacion multiple es mucho mas larga que su estabilidad en uso. Preferiblemente, los criterios de estabilidad estan de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edicion que es valida en marzo de 2015.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion, especialmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, exhibe una vida util en condiciones ambientales de al menos 6 meses, mas preferiblemente al menos 12 meses, aun mas preferiblemente al menos 15 meses, todavfa mas preferiblemente al menos 18 meses, lo mas preferiblemente al menos 21 meses y en particular al menos 24 meses.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, se proporciona como una preparacion unidad de dosificacion multiple que exhibe una estabilidad en uso en condiciones ambientales de al menos 1 semana, mas preferiblemente al menos 2 semanas, aun mas preferiblemente al menos 3 semanas, todavfa mas preferiblemente al menos 4 semanas, lo mas preferiblemente al menos 5 semanas y en particular al menos 6 semanas.

Se ha encontrado sorprendentemente que, incluso a concentraciones comparativamente bajas de tapentadol, el valor de pH y el contenido de oxfgeno molecular pueden controlarse de tal manera que se pueden reducir las reacciones de descomposicion no deseadas de tapentadol. No se necesitan excipientes adicionales para la estabilizacion.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion exhibe una potencia antimicrobiana que cumple con los requisitos de la Ph.Eur., preferiblemente en su version para 2010.Preferiblemente, la potencia antimicrobiana se consigue contra S. aureus, Ps.aeruginosa, S. spp., C. albicans, y/o A. niger, preferiblemente satisfaciendo el requisito de reduccion logantmica de 1, preferiblemente 3, despues de 7 dfas y ningun aumento despues de 28 dfas. En una realizacion particularmente preferida, la potencia antimicrobiana se consigue contra bacterias satisfaciendo el requisito de reduccion logantmica de 3 despues de 14 dfas y contra mohos y levadura el de reduccion logantmica de 1 despues de 14 dfas.

La composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, exhibe una excelente capacidad de esterilizacion en autoclave, es decir, puede ser sometida a esterilizacion en autoclave en condiciones adecuadas durante un penodo de tiempo adecuado sin causar una degradacion significativa de tapentadol bajo las condiciones tfpicamente drasticas de esterilizacion por autoclave. Preferiblemente, la composicion es estable tras esterilizacion en autoclave y exhibe preferiblemente un valor de pH inalterado tras esterilizacion en autoclave.

Preferiblemente, la composicion es estable tras esterilizacion en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar. Preferiblemente, la composicion es estable tras esterilizacion en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar y, preferiblemente, exhibe un valor de pH inalterado tras esterilizacion en autoclave bajo estas condiciones.

Preferiblemente, los criterios de estabilidad estan de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edicion que es valida en marzo de 2015.

En realizaciones preferidas, la composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el envase de acuerdo con la invencion, tiene un contenido de productos de descomposicion de tapentadol despues de esterilizacion en autoclave de no mas de 0,05 % en peso, mas preferiblemente no mas de 0,04 % en peso, y lo mas preferiblemente no mas de 0,03 % en peso, en relacion con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composicion antes de la esterilizacion en autoclave y basado en el peso de la base libre de tapentadol.

Preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es para uso en el tratamiento del dolor.

Por consiguiente, otro aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor que comprende la administracion parenteral de una cantidad terapeuticamente efectiva de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente, que puede proporcionarse en el recipiente de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente, a un sujeto necesitado de ello.

Ademas, la invencion se refiere tambien al uso de tapentadol o a una sal fisiologicamente aceptable del mismo para la fabricacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente, o del recipiente que contiene la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente, para el tratamiento del dolor. Preferiblemente, el tapentadol se emplea como forma polimorfica A de clorhidrato de tapentadol. La forma A de clorhidrato de tapentadol es conocida por el estado de la tecnica. A este respecto, se puede hacer referencia a, por ejemplo, el documento US 2007/0213405 .Preferiblemente, la forma A se caracteriza por mostrar al menos una o mas lmeas de rayos X (valores 2-teta) en un patron de difraccion de polvo cuando se mide usando la radiacion Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2

El dolor puede ser dolor cronico o dolor agudo. Se prefiere el dolor agudo.

Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor visceral, dolor de parto, dolor de cancer, dolor perioperatorio y postoperatorio.

En una realizacion preferida, el dolor es dolor de cancer, preferiblemente dolor neuropatico inducido por cancer, incluyendo dolor neuropatico como resultado directo del cancer sobre los nervios perifericos, o como un efecto secundario de quimioterapia, cirugfa o lesion por radiacion.

En otra realizacion preferida, el dolor es un dolor perioperatorio o postoperatorio (postquirurgico).

En aun otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es para uso en la gestion del dolor en urgencias.

Preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es para uso en el tratamiento del dolor en mairnferos. Preferiblemente, los mairnferos son seres humanos. Preferiblemente, los seres humanos son pacientes pediatricos.

A efectos de la memoria descriptiva, los pacientes pediatricos preferiblemente abarcan bebes prematuros, bebes recien nacidos, lactantes, ninos de hasta 2 anos, ninos y adolescentes. Preferiblemente, el lfmite de edad superior de los pacientes pediatricos es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 o 17.Preferiblemente, el lfmite de peso corporal inferior de los pacientes pediatricos es de 30 kg o 25 kg, mas preferiblemente 20 kg o 15 kg, aun mas preferiblemente 10 kg o 7,5 kg, todavfa mas preferiblemente 5 kg o 3 kg, lo mas preferiblemente 2 kg o 1 kg y en particular 500 g.

En una realizacion preferida, la composicion se adapta para la administracion parenteral a ninos con un peso corporal de 10 a 15 kg, de 16 a 20 kg, de 21 a 25 kg, de 26 a 30 kg, de 31 a 35 kg, de 36 a 40 kg y/o de 41 a 45 kg. En otra realizacion preferida, la composicion se adapta para la administracion parenteral a lactantes o ninos con un peso corporal inferior a 0,5 kg, 0,6 kg a 0,9 kg, 1,0 kg a 1,9 kg, 2,0 kg a 2,9 kg, 3,0 kg a 3,9 kg, 4,0 kg a 4,9 kg, 5,0 kg a 5,9 kg, 6,0 kg a 8,0 kg y/o 8,1 kg a 9,9 kg.

En una realizacion preferida, los pacientes pediatricos son bebes recien nacidos. Preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es para uso en el tratamiento del dolor agudo en bebes recien nacidos.

En otra realizacion preferida, los pacientes pediatricos son bebes prematuros. Preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es para uso en el tratamiento del dolor agudo en bebes prematuros.

Preferiblemente, la composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, es una formulacion parenteral seleccionada de entre el grupo consistente en soluciones de inyeccion, suspensiones de inyeccion, soluciones de infusion, suspensiones de infusion y formulaciones de deposito, tales como soluciones de inyeccion de deposito, suspensiones de inyeccion de deposito, implantes y bombas de infusion.

En comparacion con las formulaciones orales, las formulaciones parenterales tienen varias ventajas, especialmente cuando el paciente es joven o tiene problemas para tragar. Pueden dosificarse exactamente, p. ej. de acuerdo con el peso corporal de los pacientes, lo que puede ser particularmente importante en pacientes pediatricos. Ademas, pueden administrarse por infusion continua durante un penodo prolongado de tiempo (p. ej. 24 h), p. ej., mediante una bomba de infusion.

En una realizacion preferida, la formulacion parenteral de acuerdo con la invencion es una solucion de infusion o una suspension de infusion.

En otra realizacion preferida, la formulacion parenteral es una solucion inyectable o una suspension inyectable, que preferiblemente es una forma unitaria de dosificacion unica o forma unitaria de dosificacion multiple. Las soluciones de inyeccion de unidad de dosificacion multiple estan preferiblemente contenidas en un vial de inyeccion, mientras que las formas de unidad de dosificacion unica estan preferiblemente contenidas en una jeringa de un solo uso.

En otra realizacion preferida, la formulacion parenteral es un dispositivo implantable, tal como una bomba de infusion implantable.

En una realizacion preferida, la formulacion parenteral de acuerdo con la invencion es una formulacion de deposito (formulacion de liberacion lenta).

Preferiblemente, la formulacion de deposito es una solucion para infusion o una suspension de infusion, preferiblemente personalizada para una administracion intramuscular o subcutanea.

Preferiblemente, la formulacion de deposito contiene ademas excipientes potenciadores de la viscosidad, como metilcelulosa, gelatina y polividona (polivinilpirrolidona), preferiblemente con un peso molecular no superior a 40.000 g/mol. Eligiendo el tipo apropiado y la cantidad apropiada del excipiente potenciador de la viscosidad, puede influirse en el efecto de deposito de la formulacion de deposito.

Preferiblemente, la formulacion de deposito es capaz de liberar el farmaco durante un penodo de tiempo de al menos 12 h o 14 h, mas preferiblemente al menos 16 h o 18 h, aun mas preferiblemente al menos 20 h, todavfa mas preferiblemente al menos 24 h, lo mas preferiblemente al menos 36 h y en particular al menos 48 h.

La formulacion de deposito se administra preferiblemente para uso en el tratamiento del dolor agudo y/o dolor postquirurgico.

En una realizacion preferida, la composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, se adapta para administracion local. En este sentido, la administracion local incluye cada administracion de la composicion a un sitio que es identico al sitio de trastorno y/o al menos esta localizado cerca. En particular, la administracion local tiene el proposito de suministrar tapentadol directamente al sitio de accion deseado, evitando asf efectos secundarios sistemicos. En estas circunstancias, la concentracion sistemica de tapentadol se mantiene preferiblemente a una concentracion subterapeutica; es decir, durante el tratamiento, la concentracion sistemica de tapentadol nunca alcanza el nivel que se requiere para exhibir un efecto terapeutico cuando el farmaco solo se administra por via sistemica.

En una realizacion preferida, la composicion de acuerdo con la invencion, particularmente cuando esta contenida en el recipiente de acuerdo con la invencion, se adapta para administracion sistemica. En esta realizacion la administracion de la composicion preferiblemente tiene el proposito de inducir una accion sistemica del tapentadol.

La composicion de acuerdo con la invencion se adapta para administracion parenteral, preferiblemente por inyeccion o infusion.

La composicion de acuerdo con la invencion esta adaptada para la administracion parenteral de tapentadol. La administracion parenteral puede proceder por infusion o por inyeccion.

Las soluciones o suspensiones de infusion pueden administrarse de forma continua, intermitente o controlada por el paciente. Para la administracion, se pueden usar dispositivos de infusion tales como bombas de infusion implantables, bombas de infusion no implantables y bombas espinales.

La administracion de la composicion puede proceder por via intramuscular, intravenosa, subcutanea, epidural, intratecal, intraespinal y/o intracerebroventricular. La administracion intravenosa es particularmente preferible.

En una realizacion preferida, la administracion procede por via intraespinal, ya sea intratecal o epidural, preferiblemente por infusion. La administracion intraespinal es especialmente adecuada para tratar dolor seleccionado de dolor perioperatorio, dolor postoperatorio, dolor de parto y dolor de cancer. La dosificacion de la administracion intraespinal se puede controlar por medio de una bomba de infusion, ya sea por el paciente o por la seleccion de una tasa de infusion constante o intermitente apropiada.

En otra realizacion preferida, la administracion procede por via intramuscular, intravenosa o subcutanea. Este tipo de administracion se prefiere especialmente para el tratamiento local o regional del dolor en las extremidades distales.

Las formulaciones de deposito se administran preferiblemente por via intramuscular o subcutanea.

Se describe mas detalladamente un proceso para la preparacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion o del recipiente de acuerdo con la invencion, respectivamente, comprendiendo dicho proceso la etapa de (a) preparar una mezcla que comprende tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, agua y un tampon.

En una realizacion preferida, se emplea tapentadol como la forma polimorfica A de clorhidrato de tapentadol, que se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o mas lmeas de rayos X (valores 2-teta) en un patron de difraccion de polvo cuando se mide utilizando radiacion Cu Ka seleccionadas de entre la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.

Preferiblemente, en el transcurso de la fabricacion de la composicion de acuerdo con la invencion y el recipiente de acuerdo con la invencion, respectivamente, las mezclas intermedias que se obtienen despues de las etapas de proceso se purgan con gas inerte, preferiblemente nitrogeno, para descargar el oxfgeno disuelto y evitar el arrastre de oxfgeno de la atmosfera de gas por encima de la composicion.

Preferiblemente, la etapa (a) del proceso comprende una subetapa relacionada con la adicion de cada constituyente a la composicion, comprendiendo dicha subetapa anadir, disolver/mezclar y purgar con gas inerte, preferiblemente nitrogeno.

Por tanto, la etapa (a) del proceso comprende preferiblemente

• la subetapa (a1) de proporcionar agua para inyecciones y purgar con gas inerte;

• la subetapa (a2) de anadir tampon, preferiblemente dihidrato de citrato de sodio, disolver y purgar con gas inerte;

• la subetapa (a3) de anadir tapentadol, preferiblemente clorhidrato de tapentadol, disolver y purgar con gas inerte;

• la subetapa (a4) de agregar el agente de isotonizacion, preferiblemente cloruro de sodio, disolver y purgar con gas inerte;

• la subetapa (as) de anadir acido, preferiblemente acido clorhfdrico, mezclar y purgar con gas inerte; y

• la subetapa (a6) de anadir mas agua para inyecciones, mezclar y purgar con gas inerte.

• las subetapas (a1) a (a6) pueden realizarse en orden numerico o en cualquier otro orden.

Preferiblemente, el proceso comprende una o mas etapas adicionales seleccionadas de entre el grupo que consiste en

(b) purgar la mezcla con un gas inerte; y/o

(c) filtrar la mezcla a traves de un filtro, preferiblemente de un tamano de poro medio de no mas de 1,0 pm, mas preferiblemente no mas de 0,5 pm, aun mas preferiblemente no mas de 0,2 pm; y/o

(d) rellenar con la mezcla un recipiente adecuado, preferiblemente una ampolla de vidrio; y/o

(e) esterilizar por autoclave la mezcla a temperatura elevada y presion elevada, preferiblemente a 121 °C y 2 bar durante al menos 20 minutos.

Preferiblemente, las etapas (b), (c), (d) y/o (e) se realizan en orden alfabetico.

Se describe mas detalladamente un kit que comprende el recipiente de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente y un envase, en el que el recipiente esta envasado en el envase. El recipiente puede considerarse como un envase primario de la composicion, mientras que el envase puede considerarse como un envase secundario de dicho envase primario.

Por tanto, cuando la composicion de acuerdo con la invencion esta contenida en un recipiente tal como una ampolla de vidrio, dicho recipiente esta preferiblemente envasado en un envase. Preferiblemente, el envase contiene informacion impresa y/o proporciona una barrera a la luz.

Preferiblemente, el envase esta compuesto por un material que es opaco a la luz visible.

Preferiblemente, el envase es desechable. Los materiales de envasado apropiados son conocidos por el experto e incluyen, pero no sin limitacion, papel, carton, plasticos y laminas de metal. Preferiblemente, el envase comprende o consiste esencialmente en carton.

Preferiblemente, la composicion contenida en el recipiente y envasada en el envase es fotoestable.

En realizaciones preferidas, el contenido de los productos de descomposicion de tapentadol en la composicion despues de someter el kit durante 24 horas a radiacion UV a 540 Wh/m2 y una iluminacion de 1320 kLxh es de no mas de 0,05 % en peso, mas preferiblemente no mas de 0,04 % en peso, y lo mas preferiblemente no mas de 0,03 % en peso, en relacion con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composicion antes de someter la composicion a radiacion UV y basado en el peso de base libre de tapentadol.

Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para la preparacion de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente o de un recipiente de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente. Preferiblemente, se emplea tapentadol como forma polimorfica A de clorhidrato de tapentadol, que se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o mas lmeas de rayos X

(valores 2-teta) en un patron de difraccion de polvo cuando se mide utilizando la radiacion Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2. Los siguientes ejemplos ilustran detalladamente la invencion, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.

Ejemplo 1- Preparacion de composicion y recipiente:

Se preparo la siguiente composicion farmaceutica (50 l) y se relleno posteriormente en ampollas de vidrio (2,00 ml):

Se peso el agua para inyecciones en un recipiente de acero inoxidable y se purgo con nitrogeno. Se peso el dihidrato de citrato de sodio en un recipiente adecuado y se anadio posteriormente al agua para inyecciones mientras se purgaba. Se peso el clorhidrato de tapentadol para uso parenteral en un recipiente adecuado y se anadio posteriormente a la solucion de citrato de sodio mientras se purgaba con nitrogeno. Se peso el cloruro de sodio en un recipiente adecuado y se anadio posteriormente a la solucion mientras se purgaba con nitrogeno.

Se midio el valor de pH y se ajusto a 5,0 mediante el uso de acido clorhfdrico 1 N. Si es necesario, se anadio una solucion de hidroxido de sodio 1 N para reajustar el pH al valor diana. Se anadio el agua restante a la solucion mientras se purgaba con nitrogeno. Se midio de nuevo el valor de pH.

Se filtro la solucion usando un filtro con poros de 0,2 pm (Fluorodyne ® KA3DFLP1, fluoruro de polivinilideno, Pall). Se llenaron con la solucion filtrada (Fill and seal-machine AFV 6015, Bausch & Strobel) ampollas de vidrio transparentes de tipo I limpiadas (lavadora AWU 8000, Bausch & Strobel) y esterilizadas (tunel de la esterilizacion DST 8000, Bausch & Strobel) mientras se gasificaban con nitrogeno. Se cerraron las ampollas mediante un proceso de soldadura y corte (Fill and seal-machine AFV 6015, Bausch & Strobel).

Se midio el peso de llenado de las ampollas y se esterilizaron por autoclave las ampollas a 121 °C, 2 bar durante 20 minutos (autoclave Belimed IV, Belimed).Se limpiaron las ampollas desde el exterior (lavadora DAR150, Seidenader), se controlaron visualmente (EISAI AIM 287, Eisai) y se sometieron a una prueba de fugas a alto voltaje (Densok HDB II, Nikka-Densok).

Las composiciones asf obtenidas en los recipientes eran estables tras esterilizacion con autoclave y teman una excelente vida util.

Ejemplo 2- Estabilidad al almacenamiento (pH, color, descomposicion de tapentadol):

Se preparo una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion y una composicion comparativa de acuerdo con el ejemplo 1.A continuacion se resume aqrn la informacion relevante referente a las dos composiciones:

Se investigo la estabilidad al almacenamiento. Los resultados se resumen en la tabla aqu a continuacion:

Composicion comparativa 1:

Composicion inventiva 1:

En cuanto al color de la solucion, los codigos BG7, GG4, GG6 y GG7 se refieren al Book of Color de Munsell (Munsell Color Macbeth Division of Kollmorgan Instruments Corporation).

Ejemplo 3- Estabilidad al almacenamiento (fotoestabilidad):

Se sometio la composicion inventiva de acuerdo con el ejemplo 1 en ampollas de vidrio transparentes de 2 ml (tipo de vidrio I) (envase primario) a una prueba de fotoestabilidad de acuerdo con ICH Q1B, investigando color, claridad y degradacion (iluminacion a 250 W/m2).La irradiacion se realizo hasta 24 h correspondiente a 540 Wh/m2 y 1320 kLxh (requisito de ICH Q1B: no menos de 200 Wh/m2 y no menos de 1200 kLxh).En paralelo, se coloco el envase primario en una caja de carton como envase secundario.

Los resultados experimentales se resumen en la tabla aqu siguiente:

Como demuestran los datos anteriores, el color no cambio durante 24 horas. Los productos de degradacion aumentaron. Despues de 8 h de irradiacion los productos de degradacion segrnan estando dentro de la especificacion, pero pasaron los lfmites despues de 24 horas. La irradiacion de 24 h en la caja de carton del envase secundario, sin embargo, no dio como resultado ningun cambio en comparacion con las pruebas iniciales.

Ademas, la solucion de tapentadol 1 mg/ml para inyeccion envasada en ampollas se sometio durante 4 dfas a un total de 24 h de irradiacion de luz en un alfeizar de ventana con el fin de evaluar la comparabilidad entre la irradiacion artificial y la luz del dfa normal. La magnitud de la degradacion es similar a 6 h de irradiacion artificial (UV:135 Wh/m2, iluminacion:330 kLxh). El envase secundario, sin embargo, proporciono suficiente fotoproteccion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica acuosa para administracion parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, donde la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composicion; y donde el valor de pH de la composicion esta tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0.

2. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el valor de pH esta dentro del intervalo de 4,5 a 5,5, en particular antes y despues de esterilizacion por autoclave.

3. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un tampon que comprende una o mas bases conjugadas y uno o mas acidos conjugados seleccionados del grupo consistente en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y acido cftrico.

4. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tapentadol esta presente como clorhidrato de tapentadol.

5. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentracion de tapentadol esta dentro del intervalo de 1,0 ± 0,5 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composicion.

6. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente de isotonizacion.

7. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basada en el peso de la base libre de tapentadol.

8. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento del dolor.

9. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde el dolor se trata en mairnferos.

10. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, donde los m ai^eras son seres humanos.

11. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde los seres humanos son pacientes pediatricos.

12. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, donde los pacientes pediatricos son bebes recien nacidos.

13. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 12, donde los pacientes pediatricos son bebes prematuros.

14. La composicion para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, donde la composicion se administra mediante inyeccion o infusion.

15. Un recipiente que comprende la composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.