KR20170132282A - 타펜타돌의 비경구 투여를 위한 안정한 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 타펜타돌의 농도는 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.10 내지 8.00mg/mL의 범위 내이고; 상기 조성물의 pH값은 완충되어 4.0 내지 6.0의 범위이다. 본 발명은 또한, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 용기 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 상기 용기를 패키징 내에 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 소아 환자의, 통증의 치료, 특별하게는 급성 통증의 치료에 특히 유용하다.

Description

타펜타돌의 비경구 투여를 위한 안정한 제형
본 발명은, 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 타펜타돌의 농도는 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.10 내지 8.00mg/mL의 범위 내이고; 상기 조성물의 pH값은 완충되어 4.0 내지 6.0의 범위이다. 본 발명은 또한, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 용기 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 상기 용기를 패키징 내에 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 바람직하게는 소아 환자의, 통증의 치료, 특히 급성 통증의 치료에 특히 유용하다.
비경구 투여를 위한 다수의 제형들이 선행 기술로부터 공지되어 있다.
WO 01/22998은 치료학적 칼시트리올 용액을 개시하며, 상기 용액의 항산화 성분의 변색을 생성하지 않고 약제학적 바이알로 패키징하기에 적합하다.
WO 01/93830은 쉽게 산화할 수 있는 활성 성분, 특히 페놀을 사용하여 장기적인 기간 동안 안정적인 수성 제형을 얻기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 불활성 기체를 사용하는 버블링(bubbling)에 의해 상기 제형을 극도의 탈산소화 처리하고/처리하거나 진공하에 배치하는 단계, 불활성 기체의 주입(insufflation)에 의해 사전에 불활성 기체하에 공기를 제거한 병에 충전함으로써, 상기 제형을 불활성 기체 대기하에 유지함으로써 산소의 재흡수에 대해 보호하는 단계, 이후 상기 제형을 막는(stoppering) 동시에 상기 병에서 얻어진 최대 65,000Pa의 낮은 압력으로 처리하는 단계, 및 따라서 2ppm 미만, 바람직하게는 약 1ppm 심지어 0.5ppm의 잔류 산소 함량을 갖는 수용액을 얻는 단계로 구성된다.
WO 02/072080은 비경구 투여가능한, 특히 불용해성인, 저장시 안정하며 입자를 불포함하고 변색되지 않는 파라세타몰에 관한 것이다. 상기 용액은 a) 리터당 1 내지 17g의 파라세타몰, 및 b) 아스코르브산, N-아세틸-L-시스테인 및 N-아세틸-L-시스테인과는 상이한 SH 그룹을 함유하는 안정화제 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 리터당 0.01 내지 0.17g의 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 항산화제로 구성되는 혼합물을 함유한다. 상기 수용액은 유기 용매를 불포함하며, 5.5 내지 6.5의 pH값을 갖고, 리터당 0.5mg 미만의 산소 함량을 갖는다.
WO 03/041687은, 불활성화를 사용하는 상기 용액의 탈산소화, 및 용기의 기체 홀드업(holdup)의 탈산소화에서, 파이프의 제조 및 저온에서 3.0 초과 5.0 미만으로 조정된 pH를 갖는 치밀한 불활성 희소 기체, 예를 들어 아르곤을 포함하는 용질을 사용하는 앰플 및 플라스크의 불활성화하여 용액 중 0.02ppm 이하의 산소를 함유하는 페놀성 물질의 안정한 용액을 얻는 단계로 구성되는 페놀성 물질을 기반으로 하는 안정화된 항산화제-불포함 용액의 제조방법에 관한 것이며, 상기 용액은 이중 안정화 여과에 의해 여과된다.
WO 2004/062689는 안정화제, 항산화제, 및 완충제를 포함하는 조직 인자 경로 억제제(TFPI) 또는 TFPI 변형의 안정한 수성 조성물을 개시한다. 안정화제와 항산화제의 조합은 TFPI 또는 TFPI 변형 조성물의 저장 수명에 상당한 개선을 야기할 수 있다. 안정화제 및 항산화제는 응집 및 산화를 통한 TFPI 또는 TFPI 변형 분해의 효과를 실질적으로 상쇄시킨다.
WO 2008/135601은 예를 들어 수성 용매 중의 파라세타몰과 같은 산화에 대해 민감한 페놀성 활성 성분 기반의, 산화에 대해 안정한 액상 제형, 및 이러한 제형의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제형 및 상기 방법은 활성 성분이 60 내지 105℃의 온도, 5.0 내지 6.0의 pH, 및 0.0002% 미만의 산소 농도를 갖는 수성 용매에서 혼합되는 것을 특징으로 한다.
WO 2009/124586은 메탄설폰산염 형태의 5-[(2RS)-2-사이클로프로필-7,8- 메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민을 포함하는 안정한 수성 약제학적 조성물, 생리학적 염화나트륨 용액, 에탄올 및 포비돈 12 PF에 관한 것이며, 상기 용액은 4.8 이상 5.2 이하의 pH를 갖고, 산소량은 0.8ppm 이하가 되도록 제어되며; 여과 및/또는 가열된 처리에 의해 안정화될 수 있고, 장기간 동안 저장될 수 있으며, 볼루스 주사용으로 사용될 수 있거나 i.v. 주입용으로 희석될 수 있다.
WO 2011/071400은 약제학적 사용을 위한 파라세타몰의 안정한 액상 제형 및 안정한 파라세타몰 용액의 제조방법에 관한 것이다.
WO 2013/144814는 페메트렉시드를 포함하는 안정한 즉시 사용 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하며, 여기서, 상기 조성물은 항산화제, 아미노산 및 킬레이트화제를 불포함한다. 다음 단계들: i) 용매에 용해된 산소 함량이 7mg/L 미만, 바람직하게는 3mg/L 미만이 될 때 까지 비경구적으로 허용되는 수성 용매에 불활성 기체를 퍼징하는 단계; ii) 교반하에 페메트렉시드 이나트륨을 첨가하는 단계; iii) 상기 생성된 용액의 pH를 4 내지 9로 조정하는 단계; iv) 임의로 추가적인 수성 용매를 첨가하는 단계를 포함하는 안정한 즉시 사용 약제학적 조성물의 제조방법도 제공되며, 여기서 상기 조성물은 전체 공정 동안 불활성 기체로 퍼징된다.
타펜타돌의 약제학적 투여 형태는 선행 기술, 예를 들어 WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601, US 2010/272815, 및 문헌[T.M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 31(12), 2006, 1053-1061]으로부터도 공지되어 있다.
WO 2012/119727은 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하고 비경구 투여용인 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 다량의 보존제의 존재에 의존하지 않고 우수한 저장 안정성을 갖는다.
WO 2012/119728은 타펜타돌의 투여를 위한 경구 제형을 개시한다. 이러한 제형 중 타펜타돌의 농도는 바람직하게는 100mg/mL 미만이다. WO 2012/119728에 따라 예시된 제형 중의 타펜타돌의 농도는 각각 15mg/mL 및 20mg/mL이다. WO 2012/119728에 따라, 타펜타돌은 항균 성질을 나타낸다. 이러한 항균 성질은 더 높은 pH값에서 보다 더욱 두드러진다. 결론적으로, 보존제는 생략될 수 있거나, 이러한 제형에서의 이들의 함량은 적어도 감소될 수 있다. 타펜타돌의 함량이 충분히 높은 경우, 이의 보존 성질로 인해 원하는 저장 수명(shelf life) 또는 사용시 안정성이 타펜타돌 그 자체의 존재에 의해 달성될 수 있기 때문에, 보존제의 완전한 부재가 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 타펜타돌의 농도는 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 바람직하게는 10mg/mL 이상이다.
그러나, 희석된 용액 중에서, 상기 용해된 타펜타돌은 분해되는 경향이 있어서, 타펜타돌의 그러한 낮은 농도에서 비경구 제형의 저장 안정성에 부정적인 영향을 갖는 것을 발견하였다.
선행 기술의 타펜타돌의 비경구 제형에 비해 이점들을 갖는 타펜타돌의 비경구 제형을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 상기 비경구 제형은 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 비교적 낮은 농도로 함유해야하지만, 동시에 양호한 저장 안정성 및 저장 수명을 가져야 한다.
이러한 목적은 본 발명의 청구범위의 특허 대상에 의해 달성됐다.
6 내지 7.5의 범위의 pH값의 희석된 용액 중에서, 타펜타돌 외의 다른 화학적으로 매우 안정한 생리학적으로 활성인 성분이 허용되지 않는 화학적 분해를 겪는 것이 놀랍게도 발견됐다. 본 발명자들은, pH값을 낮춤으로써 그리고 조정되고 꾸준히 유지되는 pH값을 제공하기 위한 완충 용량을 증가시킴으로써, 화학적 안정성이 실질적으로 향상될 수 있음을 예상치 못하게 발견했다. 타펜타돌의 통상적인 희석 용액이 오토클레이빙(autoclaiving) 및 장기 저장 후 불안정하며 pH값의 연속 증가를 나타내는 반면, 본 발명에 따른 조성물은 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다.
따라서, 8.0mg/mL 미만, 특히 5.0mg/mL 미만의 타펜타돌의 비교적 낮은 농도에서, 특히 약 1.0mg/mL의 농도에서 비경구 투여용 약제학적 조성물의 pH값의 저하는 안정화 효과를 갖고, 따라서 타펜타돌의 분해(decomposition, degradation)는 반복된 오토클레이빙 후 응력 조건하에서도 상당히 감소되거나 심지어 억제될 수 있다. 따라서, 특정 조건하에서 한편으로는(WO 2012/119728 참조) 타펜타돌의 항균 효과 및 다른 한편으로는 타펜타돌의 화학적 안정성 둘 다는 pH값의 함수이지만 반대 방향으로 작용하는 것으로 나타난다.
또한, 4.0 내지 6.0의 범위 내의 조성물의 pH에서도 그리고 타펜타돌의 대단히 낮은 농도에서도, 비경구 투여용 안정한 약제학적 조성물이 보존제 또는 항산화제를 필요로 하지 않고 제공될 수 있으며, 그럼에도 불구하고 장기간 동안 저장 안정적인 것이 놀랍게도 발견됐다. 이것은 특히 놀라운 것으로, 그 이유는 타펜타돌 자체의 항균 효과가 이의 농도 및 pH값의 함수이고, 따라서 이의 농도 및 pH값이 비교적 낮은 경우, 타펜타돌의 항균 효과는 대체로 감소될 것이기 때문이다.
또한, 예를 들어 20분 이상 동안 1bar 및 121℃에서의 가혹한 조건의 오토클레이빙하에서 조성물이 화학적으로 안정하게 유지되는 것을 놀랍게도 발견했다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 저장 안정성은 타펜타돌만의 항균 효과에 의존할 필요가 없다. 오토클레이빙은, 보존제에 대한 요구 없이 항균 오염 제거에 대한 충분한 저장 안정성을 달성한다.
게다가, 상기 조성물을, 예를 들어 질소 퍼지를 사용하는 탈기 수단에 의해, 탈기시키고 불활성 기체 대기하에 제공하는 각각의 실시에 의해, 타펜타돌이 화학적 분해에 대해 충분히 안정적임을 놀랍게도 발견했다. 따라서 항산화제의 사용을 피할 수 있다.
본 발명의 제1 측면은 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 비경구 투여용 안정한 수성 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서, 상기 타펜타돌의 농도는 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.10 내지 8.00mg/mL의 범위 내, 바람직하게는 0.10 내지 5.00mg/mL의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.50 내지 1.50mg/mL의 범위 내이며; 상기 조성물의 pH값은 바람직하게는 시트레이트 완충제에 의해 완충되어, 특히 오토클레이빙 전 및 후에 상기 pH값은 4.0 내지 6.0의 범위 내, 바람직하게는 4.5 내지 5.5의 범위 내이다. 따라서, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은, 바람직하게는 20분 이상 동안 2 bar 이상 및 121℃ 이상에서의 오토클레이빙 처리를 하고, 오토클레이빙 전의 pH값 및 오토클레이빙 후의 pH값은 독립적으로 4.0 내지 6.0의 범위 내, 바람직하게는 4.5 내지 5.5의 범위 내이다.
용어 "약제학적 조성물"은 인간 또는 동물에게 투여하기 위해 맞춰진(customized) 임의의 약제학적 제제 또는 제형을 포함한다.
달리 명확하게 언급하지 않는 한, 모든 퍼센티지는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 총 중량에 대한 중량%이다.
달리 명확하게 언급하지 않는 한, mL로 나타낸 모든 값은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 총 용적에 대하여 나타낸 것이다.
달리 명확하게 언급하지 않는 한, 파라미터들 및 조건들(예를 들어, 온도, 압력, 상대 습도, 용적, 중량, 농도, pH값, 적정 산도(titration acidity), 완충 용량, 삼투압, 분자 산소의 함량, 저장 안정성, 색상 등)은 유럽 약전(Ph. Eur.)에 제시된 요구사항 및 권장사항에 따라 결정되고 측정되었다. 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 유럽 약전에 대한 모든 참조문헌은 2015년 5월에 공식적으로 유효한 버전을 나타낸다. 전반적인 조건은 일반적인 대기 조건이다.
본원 명세서의 목적을 위하여, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀) 및 이의 임의의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 이의 하이드로클로라이드((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드)를 포함한다.
따라서, 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 용어 "타펜타돌"은 상기 유리 염기를 나타낼 뿐만 아니라, 임의의 생리학적으로 허용되는 염도 나타낸다. 또한, 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 모든 양, 함량, 농도는 타펜타돌 유리 염기에 관해 등가(equivalents)이다.
바람직하게는, 타펜타돌은 본 발명에 따른 조성물에 타펜타돌 하이드로클로라이드로 존재한다. 바람직한 양태에서, 타펜타돌은 가용화된 타펜타돌 하이드로클로라이드 염 형태 A로 존재한다. 형태 A의 타펜타돌 클로라이드는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 이에 관하여 US 2007/0213405를 참조할 수 있다. 바람직하게는, 형태 A는 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인된다.
타펜타돌의 농도는 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 그리고 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.10 내지 8.00mg/mL의 범위 내, 바람직하게는 0.10 내지 5.00mg/mL의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.50 내지 1.50mg/mL의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 농도는 1.0±0.8mg/mL, 또는 1.0±0.7mg/mL, 또는 1.0±0.6mg/mL, 또는 1.0±0.5mg/mL, 또는 1.0±0.4mg/mL, 또는 1.0±0.3mg/mL, 또는 1.0±0.2mg/mL, 또는 1.0±0.1mg/mL의 범위 내이다.
본 발명에 따른 조성물은 수성이다, 즉, 상기 조성물은, 일반적으로 주사 목적을 위한, 즉, 고순도이며 멸균수인 물을 포함한다.
바람직하게는, 물 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 50wt% 이상, 보다 바람직하게는 60wt% 이상, 보다 바람직하게는 70wt% 이상, 보다 바람직하게는 80wt% 이상, 가장 바람직하게는 85wt% 이상, 특히 90wt% 이상이다.
바람직하게는, 물 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 95wt% 이상, 보다 바람직하게는, 96wt% 이상, 보다 바람직하게는 97wt% 이상, 보다 바람직하게는 98wt% 이상, 가장 바람직하게는 99wt% 이상, 특히 99.5wt% 이상이다.
바람직한 양태에서, 물 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 99.020±0.970wt%, 또는 99.020±0.900wt%, 또는 99.020±0.800wt%, 또는 99.020±0.700wt%, 또는 99.020±0.600wt%, 또는 99.020±0.500wt%, 또는 99.020±0.400wt%, 또는 99.020±0.300wt%의 범위 내이다.
물 이외에, 본 발명에 따른 조성물은 추가적인 용매를 함유할 수 있다.
추가적인 적합한 용매는 모든 유형의 생리학적으로 허용되는 친수성 용매, 바람직하게는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 및 매크로골 300으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 포함한다.
하지만, 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 물 외에 추가적인 용매를 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물의 pH값은 완충된다, 즉, 상기 조성물은 완충제(즉, 짝산 및 짝염기쌍)를 포함한다.
바람직한 완충제는 다음 산들로부터 유도된다: 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 말론산, 말산, 만델산, 시트르산, 타르타르산, 석신산; 또는 유기산, 예를 들어 인산. 완충제가 상기 산들 중 임의의 산으로부터 유도되는 경우, 상기 완충제는 상기 산 및 이의 짝염기(들)로 구성된다. 아세트산, 시트르산, 락트산, 석신산 또는 인산으로부터 유도된 완충제가 특히 바람직하다.
숙련가는 다양성자성 산이 단일 짝산 및 짝염기 쌍 이상을 형성할 수 있음을 완전히 인식한다. 예를 들어, 시트르산은 3양성자성 산이고, 따라서 이는 다음 짝산 및 짝염기 쌍을 형성한다: (i) 시트르산-디하이드로젼시트레이트, (ii) 디하이드로젼시트레이트-하이드로젼시트레이트, 및 (iii) 하이드로젼시트레이트-시트레이트. 즉, 시트르산, 디하이드로젼시트레이트 및 하이드로젼시트레이트 중 임의의 것은 짝염기를 갖는 완충제의 짝산이 될 수 있다. 숙련가는 짝산 및 짝염기가 서로 평형을 이루며, 시트레이트, 하이드로젼시트레이트, 디하이드로젼시트레이트 및 시트르산의 혼합물에 존재하는 우세한 종이 조성물 pKA값 및 pH값을 기준으로 결정될 수 있는 것도 완전히 인식한다.
본원 명세서의 목적을 위하여, 표현 "완충제"는 짝산 및 짝염기의 총 양을 나타낸다. 예를 들어, 완충제가 시트르산으로부터 유도되는, 즉, 시트레이트 완충제인 경우, 표현 "완충제"는 시트레이트, 하이드로젼시트레이트, 디하이드로젼시트레이트 및 시트르산의 총 양을 나타낸다. 또한, 숙련가는 완충제, 예를 들어 짝산이 시트르산 및 짝염기가 디하이드로젼시트레이트인 완충제는 시트르산 및 적당한 양의 수산화나트륨, 또는 시트르산나트륨 및 적당한 양의 염산, 또는 시트르산 및 나트륨 디하이드로젼시트레이트을 첨가함으로써 성립될 수 있음을 완전히 인식한다. 달리 명확하게 언급하지 않는 한, "시트르산나트륨"은 "시트르산트리나트륨"과 동의어이다. 따라서, 시트르산나트륨 이수화물(=시트르산트리나트륨 이수화물)은 선형 화학식 HOC(COONa)(CH2COONa)2·2H2O 및 294.10g/mol의 상대 분자량을 갖는다.
따라서, 조성물이 적합한 양의 하이드로클로라이드 형태의 타펜타돌을 함유하는 경우, 완충제는 예를 들어 시트르산나트륨 이수화물 형태인 시트르산나트륨을 첨가함으로써 성립될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 타펜타돌 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 상기 완충제의 짝산 또는 짝염기로 간주되지 않을 것이다.
바람직하게는, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 농도는 충분한 완충 용량을 제공하기 위해 조정된다.
약제학적 조성물 중의 완충제의 함량을 조정함으로써, 저장 수명이 실질적으로 개선될 수 있으며, 특히 타펜타돌의 농도가 비교적 낮을 때, 특히 오토클레이빙 조건하에서도 상기 조성물 중의 타펜타돌의 화학적 안정성이 개선될 수 있는 것이 놀랍게도 발견됐다. 최적의 완충제 농도는, 조성물의 충분한 안정성을 제공할 수 있는 한편, 다른 한편으로 상당한 양의 물질을 치료될 생체에 동반하지 않고 치료될 생체의 체액의 pH값을 상당히 변경하지 않을 수 있는 것을 발견했다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 시트레이트, 하이드로젼시트레이트, 디하이드로젼시트레이트 및 시트르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.015wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.020wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.025wt% 이상, 가장 바람직하게는 0.030wt% 이상의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.055wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.050wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.045wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.040wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.035wt% 이하의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.015 내지 0.055wt%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.020 내지 0.050wt%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.045wt%의 범위 내, 가장 바람직하게는 0.030 내지 0.045wt%의 범위 내의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.020±0.018wt%, 또는 0.020±0.016wt%, 또는 0.020±0.014wt%, 또는 0.020±0.012wt%, 또는 0.020±0.010wt%, 또는 0.020±0.008wt%, 또는 0.020±0.006wt%, 또는 0.020±0.004wt%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.030±0.018wt%, 또는 0.030±0.016wt%, 또는 0.030±0.014wt%, 또는 0.030±0.012wt%, 또는 0.030±0.010wt%, 또는 0.030±0.008wt%, 또는 0.030±0.006wt%, 또는 0.030±0.004wt%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.040±0.035wt%, 또는 0.040±0.030wt%, 또는 0.040±0.025wt%, 또는 0.040±0.020wt%, 또는 0.040±0.015wt%, 또는 0.040±0.010wt%, 또는 0.040±0.005wt%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.060±0.035wt%, 또는 0.060±0.030wt%, 또는 0.060±0.025wt%, 또는 0.060±0.020wt%, 또는 0.060±0.015wt%, 또는 0.060±0.010wt%, 또는 0.060±0.005wt%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.080±0.035wt%, 또는 0.080±0.030wt%, 또는 0.080±0.025wt%, 또는 0.080±0.020wt%, 또는 0.080±0.015wt%, 또는 0.080±0.010wt%, 또는 0.080±0.005wt%의 범위 내이다.
특히 바람직한 양태에서, 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물의 함량은, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.032±0.030wt%, 0.032±0.026wt%, 0.032±0.024wt%, 0.032±0.020wt%, 0.032±0.016wt%, 0.032±0.012wt%, 0.032±0.008wt%, 0.032±0.004wt%의 범위 내이다.
완충제가 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물이 아닌 다른 완충제인 경우, 상기 다른 완충제의 함량은 바람직하게는, 상기 완충제가 wt%로 나타낸 상기 함량 시트르산나트륨 또는 이의 이수화물일때에 제공되는 pH값에서와 동일한 완충 용량을 달성하기 위해 필요한 동등한 함량의 양이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5mmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.6mmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.7mmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.8mmol/L 이상, 가장 바람직하게는 0.9mmol/L 이상의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.5mmol/L 이하, 보다 바람직하게는 1.4mmo/L 이하, 보다 바람직하게는 1.3mmol/L 이하, 가장 바람직하게는 1.2mmol/L 이하의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5 내지 1.5mmol/L의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.6 내지 1.4mmol/L의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.3mmol/L의 범위 내, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.2mmol/L의 범위 내의 농도를 갖는 완충제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 완충된 pH값은 4.0 내지 6.0의 범위 내, 바람직하게는 4.5 내지 5.5의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물은 4.5±0.5, 보다 바람직하게는 4.5±0.4, 보다 바람직하게는 4.5±0.3, 보다 바람직하게는 4.5±0.2, 특히 4.5±0.1의 범위 내의 완충된 pH값을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 5.0±1.0, 보다 바람직하게는 5.0±0.9, 보다 바람직하게는 5.0±0.8, 보다 바람직하게는 5.0±0.7, 보다 더욱 바람직하게는 5.0±0.6 또는 5.0±0.5, 가장 바람직하게는 5.0±0.4 또는 5.0±0.3, 특히 5.0±0.2 또는 5.0±0.1의 범위 내의 완충된 pH값을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 5.5±0.5, 보다 바람직하게는 5.5±0.4, 보다 바람직하게는 5.5±0.3, 보다 바람직하게는 5.5±0.2, 특히 5.5±0.1의 범위 내의 완충된 pH값을 갖는다.
바람직하게는, 상기 조성물의 분자 산소 함량, 즉, 용해된 분자 산소의 함량은 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 9.0mg/L 이하, 보다 바람직하게는 7.0mg/L 이하, 보다 바람직하게는 5.0mg/L 이하, 보다 바람직하게는 3.0mg/L 이하, 가장 바람직하게는 1.0mg/L 이하이다.
바람직하게는, 상기 조성물 중의 분자 산소 함량은 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.2mg/L, 보다 바람직하게는 0.1mg/L, 보다 바람직하게는 0.05mg/L 이하이다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물 중의 분자 산소 함량은 0.20mg/L, 또는 0.18mg/L, 또는 0.16mg/L, 또는 0.14mg/L, 또는 0.12mg/L, 또는 0.10mg/L, 또는 0.09mg/L, 또는 0.08mg/L, 또는 0.07mg/L, 또는 0.006mg/L, 또는 0.05mg/L, 또는 0.04mg/L, 또는 0.03mg/L, 또는 0.02mg/L 이하이다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물 중의 분자 산소 함량은 0.048mg/L, 또는 0.046mg/L, 또는 0.044mg/L, 또는 0.042mg/L, 또는 0.040mg/L, 또는 0.038mg/L, 또는 0.036mg/L, 또는 0.034mg/L, 또는 0.032mg/L, 또는 0.030mg/L, 또는 0.028mg/L, 또는 0.026mg/L, 또는 0.024mg/L, 또는 0.022mg/L, 또는 0.020mg/L, 또는 0.018mg/L, 또는 0.016mg/L, 또는 0.014mg/L, 또는 0.012mg/L, 또는 0.010mg/L이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 용기, 예를 들어 유리 앰플에 포장된다. 용기의 내부 공간은 일반적으로 2개 이상의 상, 일명 액상 및 기체상(헤드스페이스(headspace))을 포함한다. 분자 산소의 함량을 고려해보면, 액상 중의 산소 함량과 헤드스페이스 중의 산소 함량은 일반적으로 평형을 이룬다. 따라서, 헤드스페이스의 기체상 중의 분자 산소 함량을 측정하는 단계는 액상, 즉, 수성 조성물의 용해된 분자 산소의 함량에도 관한 결론을 도출해낸다.
2.0ml의 조성물을 3.0ml의 내부 용적을 갖고 순수 질소 기체를 함유하는 밀폐된 유리 앰플에 충전하여, 상기 충전된 앰플이 상기 조성물을 액상으로 그리고 상기 액상 위의 헤드스페이스에서는 기체상으로 포함하고, 상기 액상에 용해된 기체와 상기 기체상 중의 상기 기체가 평형을 이루게 하는 바람직한 양태에서, 상기 기체상은 2.5%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.4%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.3%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.2%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.1%Vbar 이하, 가장 바람직하게는 2.0%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 제공된 조건하에서 상기 기체상은 바람직하게는 1.8%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.6%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.4%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.2%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.0%Vbar 이하, 가장 바람직하게는 0.8%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는다.
수성 약제학적 조성물의 산소 함량을 조정하고 측정하기 위한 적합한 방법은 숙련가에게 공지되어 있으며, 적합한 측정 장치는 상업적으로 입수 가능하다. 산소 함량은 상기 조성물을 불활성 기체, 예를 들어 질소로 퍼징하고/퍼징하거나 상기 조성물을 감압으로 처리하고/처리하거나 상기 조성물의 헤드스페이스를 불활성 기체, 예를 들어 질소로 퍼징함으로써 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 헤드스페이스 중의 산소 함량은 전기화학적 산소 센서, 예를 들어 Hach Lange의 헤드 스페이스 분석기 Orbisphere 510과 같은 수단으로 측정한다.
약제학적 조성물의 산소 함량을 감소시킴으로써, 저장 수명, 특히 타펜타돌의 농도가 비교적 낮은 조성물 중의 타펜타돌의 화학적 안정성이 실질적으로 개선될 수 있다.
상기 조성물의 삼투압은 이의 성분의 함량에 따르며, 바람직하게는 적당한 양의 등장화제(isotonizing agent), 바람직하게는 염화나트륨을 첨가함으로써 상기 조성물의 제조 동안 조정된다. 다른 등장화제, 예를 들어 만니톨 또는 소르비톨은 또한 선택적으로 또는 부가적으로 추가될 수 있다. 이온성 등장화제가 바람직하다.
따라서, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 등장화제, 보다 바람직하게는 염화나트륨을 포함한다.
바람직하게는, 염화나트륨의 함량은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.8wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.6wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.4wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.2wt% 이하, 특히 0.1wt% 이하이다.
바람직한 양태에서, 염화나트륨의 함량은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.848±0.800wt%, 또는 0.848±0.700wt%, 또는 0.848±0.600wt%, 또는 0.848±0.500wt%, 또는 0.848±0.400wt%, 또는 0.848±0.300wt%, 또는 0.848±0.200wt%, 또는 0.848±0.100wt%의 범위 내이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 보존제도 함유하지 않는다. 본원 명세서의 목적을 위해, "보존제"는 바람직하게는 미생물 분해 또는 미생물 성장에 대해 약제학적 조성물을 보호하기 위해 상기 약제학적 조성물에 일반적으로 첨가되는 임의의 물질을 나타낸다. 이와 관련하여, 미생물 성장은 일반적으로 필수적인 역할을 한다, 즉, 보존제는 미생물 오염을 피하는 주된 목적을 제공한다. 부차적 측면으로, 활성 성분 및 부형제 각각에서의 미생물의 모든 영향을 피하는 것, 즉, 미생물 분해를 피하는 것이 바람직할 수도 있다.
보존제의 대표적인 예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤젠토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리산 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA 또는 이의 나트륨염 또는 칼슘염을 함유하지 않는다. 하지만, 본 발명에 따른 조성물은 시트레이트 완충제를 함유할 수 있으며, 시트르산 및 이의 염이 어느 정도의 킬레이트 용량을 갖고 있는 것이 알려져 있다 하더라도, 이러한 상황하에서의 시트르산 및 이의 염은 완충제로 간주될 것이며 킬레이트화제로는 간주되지 않을것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 항산화제도 함유하지 않는다. 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물에 함유되지 않는 항산화제의 예는, 다음을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다:
- 갈산의 프로필, 옥틸 및 도데실에스테르,
- 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT),
- 아스코르브산, 아스코르브산나트륨,
- 모노티오글리세롤,
- 칼륨 또는 나트륨 메타비설파이트,
- 프로피온산,
- 프로필 갈레이트,
- 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 및
- 토코페롤 또는 비타민 E.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 보존제 또는 어떠한 항산화제도 함유하지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 타펜타돌, 완충제, 등장화제 및 물로 필수적으로 구성된다.
본 발명에 따른 조성물의 특히 바람직한 양태 A1 내지 A8이 하기 표에 요약된다.
Figure pct00001
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 1.8mmol/L 이하, 보다 바람직하게는 1.7mmol/L 이하, 보다 바람직하게는 1.6mmol/L 이하, 보다 바람직하게는 1.5mmol/L 이하, 가장 바람직하게는 1.4mmol/L 이하의 적정 산도를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 1.0 내지 1.8mmol/L, 보다 바람직하게는 1.4 내지 1.8mmol/L의 범위 내의 적정 산도를 갖는다. 특히 소아 환자에서의 적정 산도는 더 낮은 혈액 용량의 관점에서 중요한 파라미터이다.
바람직하게는, 적정 산도는 37℃에서 아르곤하 0mmHg의 CO2 분압에서 측정된다. 본 발명에 따른 조성물을 이러한 조건하에서 0.01M NaOH를 사용하여 적정하면, 종말점은 최대 pH 7.4이다.
바람직한 양태에서, 특히 상기 조성물이 5.0±0.5의 범위 내의 pH값을 갖는 경우, 적정 산도는 바람직하게는 1.20±0.20mmol/L, 보다 바람직하게는 1.20±0.10mmol/L의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 특히 상기 조성물이 4.5±0.5의 범위 내의 pH값을 갖는 경우, 적정 산도는 바람직하게는 1.60±0.20mmol/L, 보다 바람직하게는 1.60±0.10mmol/L의 범위 내이다.
주입 및 주사 용액 각각을 위한 고품질의 요구사항을 만족하기 위해, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 삼투압 및 생리학적으로 허용되는 pH를 나타내야만 한다.
등장성 염화나트륨 용액(염수)는, 예를 들어 0.9wt%의 염화나트륨을 함유하고 0.308osmol/L의 삼투압을 나타내며, 이는 혈액의 삼투압에 가깝다.
바람직하게는, 상기 조성물은 0.20osmol/L 이상 또는 0.22osmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.23osmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.24osmol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.25osmol/L 이상, 가장 바람직하게는 0.26osmol/L 이상, 특히 0.27osmol/L 이상의 삼투압을 갖는다.
바람직하게는, 상기 조성물은 0.34osmol/L 이하, 보다 바람직하게는 0.32osmol/L 이하, 보다 바람직하게는 0.31osmol/L 이하, 가장 바람직하게는 0.30osmol/L 이하, 특히 0.29osmol/L 이하의 삼투압을 갖는다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물은 0.28±0.08osmol/L, 보다 바람직하게는 0.28±0.06osmol/L, 보다 바람직하게는 0.28±0.04osmol/L, 보다 바람직하게는 0.28±0.03osmol/L, 가장 바람직하게는 0.28±0.02osmol/L, 특히 0.28±0.01osmol/L의 삼투압을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 용기에 관한 것이며, 여기서, 상기 용기는 바람직하게는 밀폐된 기밀(airtight) 용기이다. 본 발명에 따른 조성물에 관하여 상기 정의된 모든 바람직한 양태들은 본 발명에 따른 용기에도 비슷하게 적용된다.
본 발명에 따른 용기는, 환자에게 비경구 투여하기 위해 구성된 본 발명에 따른 조성물의 명확하게 구별되는 용적을 포함한다. 본 발명에 따른 수성 조성물이 일반적으로 액체이기 때문에, 바람직하게는 용기에 제공된다. 비경구 투여에 앞서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 용기로부터 완전히 제거(단일 투여) 또는 부분적으로 제거(다회 투여) 된다.
바람직하게는, 용기는 유리 앰플이다. 바람직하게는, 용기는 유럽 약전의 요구사항을 만족시키는 품질 유형 I의 유리로 제조된다.
바람직하게는, 용기는 상기 조성물을 액상으로 그리고 상기 액상 위의 헤드스페이스에서는 기체상으로 포함하고, 여기서, 상기 기체상은 2.5%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.4%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 2.3%Vbar 이하, 가장 바람직하게는 2.0%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 제공된 조건하에서 기체상은 바람직하게는 1.8%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.6%Vbar 이하, 보다 바람직하게는, 1.4%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.2%Vbar 이하, 보다 바람직하게는 1.0%Vbar 이하, 가장 바람직하게는 0.8%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는다.
본 발명에 따른 용기는 단일 용량의 타펜타돌을 포함할 수 있거나, 다회 용량화될 수 있다. 본원 명세서의 목적을 위해, "다회 용량"은 바람직하게는 용기가 단일 투여 단위 이상을 포함하는 것을 의미한다.
바람직한 양태에서, 용기는 본 발명에 따른 조성물을 단일 투여 용량(투여 단위)를 초과하는 양으로 함유한다. 이러한 상황하에서, 용기는 다회 투여 단위를 포함한다, 즉, 바람직하게는 주사에 의한, 1회 이상의 단일 투여를 위해 맞춰진다(customized).
예를 들어, 용기가 다회 용량 주사 용액을 포함하는 경우, 이의 전체 용적은 일반적으로 한번에 투여되는 용적 이상이다. 대신, 다회 용량 주사 용액은, 일반적으로 여러날을 포함하는 치료 간격 동안 투여되는 다수의 투여 단위로 나뉘어지도록 맞춰진다. 개별 투여 단위는 바람직하게는 시린지 수단에 의해 다회 투여 단위로부터 분리될 수 있다. 다회 투여 단위를 포함하는 본 발명에 따른 용기에 대한 일반적인 예는, 바람직하게는 셉텀(septum)으로 밀폐된 멸균 유리 용기이다. 상기 유리 용기는, 환자에 대해 일회 투여용으로 의도된 개별 투여 단위의 개별 용적을 충분히 초과하는 용적의 약제학적 조성물을 함유한다. 예를 들어, 용기가 250mL의 총 용적을 갖고 상기 개시된 투여 단위가 1일당 25mL인 경우, 치료 간격 1일째에 환자에게 25mL가 투여되고, 225mL가 상기 용기에 잔류하며; 치료 간격 2일째에 상기 환자에게 또 다른 25mL가 투여되고, 200mL가 상기 용기에 잔류하며; 계속하여 치료 10일째에 환자에게 전체 양이 투여된다.
바람직하게는, 용기는 2 이상, 보다 바람직하게는 3 이상, 보다 바람직하게는 5 이상, 보다 바람직하게는 10 이상, 가장 바람직하게는 12 이상, 특히 15 이상의 개별 투여 단위를 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 용기는 단일 투여 단위, 즉 단 하나의 개별 투여 단위를 포함한다. 이러한 상황하에서, 용기는 바람직하게는 1.0 내지 3.0mL의 상기 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 개별 투여 단위는 0.25 내지 3.0mL, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2.75mL, 보다 바람직하게는 0.75 내지 2.5mL, 가장 바람직하게는 1.0 내지 2.0mL의 용적을 갖는다.
바람직한 양태에서, 개별 투여 단위는 1.0±0.9mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.75mL, 보다 바람직하게는 1.0±±0.5mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.4mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.2mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.15mL, 특히 1.0±0.1mL의 용적을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 개별 투여 단위는 2.0±0.9mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.75mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.5mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.4mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.2mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.15mL, 특히 2.0±0.1mL의 용적을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 개별 투여 단위는 3.0±0.9mL, 보다 바람직하게는 3.0±0.75mL, 보다 바람직하게는 3.0±0.5mL, 보다 바람직하게는 3.0±0.4mL, 보다 바람직하게는 3.0±0.2mL, 가장 바람직하게는 3.0±0.15mL, 특히 3.0±0.1mL의 용적을 갖는다.
용기에 함유된 하나 이상의 개별 투여 단위는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 이보다 빈번하게, 임의로 일정한 시간 간격으로 투여하기 위해 맞춰질 수 있다.
용기에 함유된 조성물은 바람직하게는 주입에 의한 연속 투여용으로 맞춰질 수 있다. 바람직하게는, 용기에 함유된 조성물은 30 내지 45분 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 2시간, 보다 바람직하게는 3 내지 4시간, 보다 바람직하게는 6 내지 8시간, 가장 바람직하게는 10시간 이상, 특히 12시간 이상의 연속 투여용으로 조정된다.
타펜타돌은 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 치료되는 환자의 병태, 상기 병태의 중증도 및 치료되는 환자에 따라 다양하다
바람직하게는, 개별 투여 단위로 함유된 타펜타돌의 양은 바람직하게는 체중1kg당 0.2 내지 0.6mg의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 개별 투여 단위로 함유된 타펜타돌의 양은 바람직하게는 10 내지 250mg의 범위 내, 보다 바람직하게는 15 내지 200mg의 범위 내, 보다 바람직하게는 20 내지 150mg의 범위 내, 보다 바람직하게는 30 내지 130mg의 범위 내, 가장 바람직하게는 40 내지 115mg의 범위 내, 특히 50 내지 100mg의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 개별 투여 단위로 함유된 타펜타돌의 양은 바람직하게는 0.1 내지 60mg의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.1 내지 55mg의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.2 내지 50mg의 범위 내이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용기는 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1.00 내지 3.00mg의 범위 내의 양으로 타펜타돌을 포함한다.
바람직하게는, 타펜타돌의 일일 용량은 250mg 이하, 보다 바람직하게는 225mg 이하, 보다 바람직하게는 200mg 이하, 보다 바람직하게는 175mg 이하, 특히 150mg 이하이다.
바람직하게는, 타펜타돌의 일일 용량은 15mg 이상, 보다 바람직하게는 20mg 이상, 보다 바람직하게는 25mg 이상, 보다 바람직하게는 30mg 이상, 가장 바람직하게는 35mg 이상, 특히 40mg 이상이다.
특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 본 발명에 따른 조성물은, 우수한 저장 수명 및 저장 안정성을 갖는다. 따라서, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 저장시 안정하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상, 보다 바람직하게는 6개월 이상의 가속 저장 조건하에서 저장시 안정하다. 바람직하게는, 저장 기준은 바람직하게는 2015년 3월에 유효한 판본에 따른 유럽 약전 및 EMEA 가이드라인 각각에 따른다.
바람직한 양태에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상, 보다 바람직하게는 6개월 이상의 가속 저장 조건하에서 저장 후 조성물의 pH값은, 저장 이전의 상기 조성물의 초기 pH값으로부터 ±0.4pH 단위 이하, 보다 바람직하게는 ±0.3pH 단위 이하, 보다 바람직하게는 ±0.2pH 단위 이하로 비교적 상이하지 않다.
바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상, 보다 바람직하게는 6개월 이상의 가속 저장 조건하에서 저장 전 및 저장 후, 조성물은 무색이다. 바람직하게는, 저장 전 및 저장 동안/저장 후, 특히 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 보다 바람직하게는 12개월 이상, 가장 바람직하게는 24개월의 저장 시간 동안/저장 시간 후에도 조성물은 무색이다.
바람직한 양태에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상, 보다 바람직하게는 6개월 이상의 가속 저장 조건하에서 저장 후, 조성물은 저장 이전의 조성물에 본래 함유된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1.0wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.9wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.8wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.7wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.6wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.5wt% 이하의 타펜타돌 분해산물 함량을 갖는다. 타펜타돌의 분해산물은 바람직하게는 HPLC로 분석된다.
본원 명세서의 목적을 위해, 저장 수명과 사용중 안정성이 추가로 구분될 수 있다. 저장 수명은 바람직하게는 밀폐된 용기의 저장 안정성을 나타낸다. 사용중 안정성은 바람직하게는 처음으로 이용된 다회 투여 단위 제제를 함유하는 저장 용기에 대해 나타낸다. 일반적으로, 다회 투여 단위 제제의 저장 수명은 이의 사용중 안정성보다 길다. 바람직하게는, 안정성 규정은 바람직하게는 2015년 3월에 유효한 판본에 따른 유럽 약전 및 EMEA 가이드라인 각각에 따른다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 주위 조건하에서 6개월 이상, 보다 바람직하게는 12개월 이상, 보다 바람직하게는 15개월 이상, 보다 바람직하게는 18개월 이상, 가장 바람직하게는 21개월 이상, 특히 24개월 이상의 저장 수명을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 주위 조건하에서 1주 이상, 보다 바람직하게는 2주 이상, 보다 바람직하게는 3주 이상, 보다 바람직하게는 4주 이상, 가장 바람직하게는 5주 이상, 특히 6주 이상의 사용중 안정성을 나타내는 다회 투여 단위 제제로 제공된다.
타펜타돌의 비교적 낮은 농도에서도 분자 산소의 pH값 및 함량이 제어되어, 타펜타돌의 원치 않는 분해 반응이 감소될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견됐다. 안정화를 위해 추가적인 부형제가 필요하지는 않다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 2010년 판본에서의 유럽 약전의 요구사항을 준수하는 항균 강건성(robustness)을 나타낸다. 바람직하게는, 항균 강건성은 S. aureus , Ps . Aeruginosa , S. spp ., C. albicans , 및/또는 A. niger에 대해 달성되며, 바람직하게는 7일 후 1, 바람직하게는 3의 로그 감소, 및 28일 후에는 증가하지 않는 요구사항을 만족한다. 특히 바람직한 양태에서, 14일 후 3의 로그 감소의 요구사항을 만족하는 박테리아에 대해, 그리고 14일 후 1의 로그 감소의 곰팡이 및 효모에 대한 항균 강건성이 달성된다.
본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 우수한 오토클레이브성(autoclavability)을 나타낸다, 즉, 일반적으로 격렬한 오토클레이빙 조건하에서 적합한 시간 동안 타펜타돌의 상당한 분해를 유발하지 않기 위해 상기 조성물은 적합한 조건하에서 오토클레이빙 처리될 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 121℃ 및 2bar에서 20분간 오토클레이빙시 안정하다. 바람직하게는 조성물은 121℃ 및 2bar에서 20분간 오토클레이빙시 안정하며, 바람직하게는 이러한 조건들하에서 오토클레이빙시 변경되지 않은 pH값을 나타낸다.
바람직하게는, 안정성 규정은 바람직하게는 2015년 3월에 유효한 판본에 따른 유럽 약전 및 EMEA 가이드라인 각각에 따른다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 오토클레이빙 후, 오토클레이빙 이전에 상기 조성물에 본래 함유된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 0.05wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.04wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.03wt% 이하의 타펜타돌 분해산물 함량을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증의 치료에 사용하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은, 상기 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 약제학적 조성물의 비경구 투여를 포함하는 통증의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기 개시된 본 발명에 따른 용기에 포함되어 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은, 통증을 치료하기 위한, 상기 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 또는 상기 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 제조하기 위한 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이기도 하다. 바람직하게는, 타펜타돌은 타펜타돌 하이드로클로라이드 다형체 형태 A로 제공된다. 타펜타돌 하이드로클로라이드의 형태 A는 선행 기술로부터 공지되어있다. 이에 관하여, 예를 들어 US 2007/0213405를 참조할 수 있다. 형태 A는 바람직하게는 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인된다.
통증은 만성 통증 또는 급성 통증일 수 있다. 급성 통증이 바람직하다.
바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 내장 통증, 분만 통증, 암 통증, 수술 전후 및 수술후 통증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 통증은 암 통증, 바람직하게는 암에 의해 유발되는 신경병성 통증이며, 말초 신경상 암의 직접적인 결과인, 또는 화학요법, 수술 또는 방사선 손상의 부작용인 신경병성 통증을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 통증은 수술 전후(perioperative) 또는 수술후(post-operative, post-surgical) 통증이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 응급 통증 관리에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 포유동물의 통증 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 인간은 소아 환자이다.
본원 명세서의 목적을 위해, 소아 환자는 바람직하게는 조산아, 신생아, 유아, 2세 이하의 어린이, 어린이, 및 청소년을 포함한다. 바람직하게는, 소아 환자의 연령 상한은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 또는 17이다. 바람직하게는, 소아 환자의 체중 하한은 30kg 또는 25kg, 보다 바람직하게는 20kg 또는 15kg, 보다 바람직하게는 10kg 또는 7.5kg, 보다 바람직하게는 5kg 또는 3kg, 가장 바람직하게는 2kg 또는 1kg, 특히 500g이다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물은 10 내지 15kg, 16 내지 20kg, 21 내지 25kg, 26 내지 30kg, 31 내지 35kg, 36 내지 40kg 및/또는 41 내지 45kg의 체중을 갖는 어린이에 대한 비경구 투여용으로 구성된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 0.5kg 미만, 0.6kg 내지 0.9kg, 1.0kg 내지 1.9kg, 2.0kg 내지 2.9kg, 3.0kg 내지 3.9kg, 4.0kg 내지 4.9kg, 5.0kg 내지 5.9kg, 6.0kg 내지 8.0kg 및/또는 8.1kg 내지 9.9kg의 체중을 갖는 유아 또는 어린이에 대한 비경구 투여용으로 구성된다.
바람직한 양태에서, 소아 환자는 신생아이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 신생아의 급성 통증을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 소아 환자는 조산아이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 조산아의 급성 통증을 치료하기 위한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 주사 용액, 주사 현탁액, 주입 용액, 주입 현탁액, 및 데포(depot) 제형, 예를 들어 데포 주사 용액, 데포 주사 현탁액, 임플란트 및 주입 펌프로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 비경구 제형이다.
경구 제형에 비해, 비경구 제형은 특히 환자가 어리거나 삼키기에 대한 문제를 갖는 경우의 다수의 이점들을 갖고 있다. 이들은 예를 들어 환자의 체중에 따라 정확히 투여될 수 있으며, 이는 소아 환자에 있어 특히 중요하다. 또한, 이들은 주입 펌프와 같은 수단에 의해, 연장된 시간 동안(예를 들어 24시간)의 연속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 비경구 제형은 주입 용액 또는 주입 현탁액이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 비경구 제형은 주사 용액 또는 주사 현탁액이며, 여기서, 바람직하게는 단일 투여 단위 형태 또는 다회 투여 형태이다. 다회 투여 형태 주사 용액은 바람직하게는 주사 바이알에 포함되는 반면, 단일 투여 단위 형태는 바람직하게는 단일-사용 시린지에 함유된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 비경구 제형은 삽입가능 장치, 예를 들어 삽입가능 주입 펌프이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 비경구 제형은 데포 제형(지연 제형)이다.
바람직하게는, 데포 제형은, 바람직하게는 근육내 또는 피하 투여용으로 조정된 주입 용액 또는 주입 현탁액이다.
바람직하게는, 데포 제형은, 바람직하게는 40,000g/mol 이하의 분자량을 갖는 점도-향상 부형제, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 및 폴리비돈(폴리비닐피롤리돈)을 추가로 함유한다. 적당한 유형 및 적당한 양의 점도-향상 부형제를 선택함으로써, 데포 제형의 데포 효과가 영향받을 수 있다.
바람직하게는, 데포 제형은 12시간 또는 14시간 이상, 보다 바람직하게는 16시간 또는 18시간 이상, 보다 바람직하게는 20시간 이상, 보다 바람직하게는 24시간 이상, 가장 바람직하게는 36시간 이상, 특히 48시간 이상의 시간 동안 약물을 방출할 수 있다.
데포 제형은 바람직하게는 급성 통증 및/또는 수술후 통증의 치료에 사용하기 위해 투여된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 국부 투여용으로 조정된다. 이에 관해, 국부 투여는, 장애 영역과 동일하고/동일하거나 적어도 이 인근에 위치한 영역에 대한 상기 조성물의 모든 투여를 포함한다. 특히, 국부 투여는 작용을 원하는 영역에 직접적으로 타펜타돌을 전달하여, 전신(systemic) 부작용을 피하려는 목적을 갖는다. 이러한 상황하에서, 타펜타돌의 전신 농도는 바람직하게는 부-치료적 농도로 유지된다; 즉, 치료 동안 타펜타돌의 전신 농도는 약물만이 전신에 투여됐을 때의 치료학적 효과를 나타내기 위해 요구되는 수준에 절대 도달하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물, 특히 본 발명에 따른 용기에 함유된 조성물은 전신 투여용으로 조정된다. 이러한 양태에서, 상기 조성물의 투여는 바람직하게는 타펜타돌의 전신 작용을 포함하는 목적을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은, 바람직하게는 주사 또는 주입에 의한 비경구 투어용으로 조정된다.
본 발명에 따른 조성물은 타펜타돌의 비경구 투여용으로 조정된다. 비경구 투여는 주입 또는 주사에 의해 실시될 수 있다.
주입 용액 또는 현탁액은 연속적으로, 간헐적으로 또는 자가 조절(patient-controlled) 투여될 수 있다. 투여에 있어, 주입 장치, 예를 들어 삽입가능 주입 펌프, 삽입불가능 주입 펌프 및 척수 펌프가 사용될 수 있다.
상기 조성물의 투여는 근육내, 정맥내, 피하, 경막외, 경막내, 척추내 및/또는 뇌실내(intracerebroventricularly) 투여될 수 있다. 정맥내 투여가 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 투여는 바람직하게는 주입에 의해 척추내, 경막내 또는 경막내 투여될 수 있다. 척추내 투여는 수술 전후 통증, 수술후 통증, 분만통, 및 암통증으로부터 선택되는 통증의 치료에 특히 적합하다. 척추내 투여의 투여는, 환자에 의해 또는 적합한 항정 또는 간헐 주입 속도를 선택함으로써 주입 펌프 수단에 의해 제어될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 투여는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여된다. 이러한 유형의 투여는 원위 사지에서의 통증의 국부 또는 국소 치료에 특히 바람직하다.
데포 제형은 바람직하게는 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 용기의 제조방법 각각에 관한 것이며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 물 및 완충제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계.
바람직한 양태에서, 타펜타돌은 타펜타돌 하이드로클로라이드 다형체 형태 A로 제공되며, 이는 바람직하게는 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물 및 본 발명에 따른 용기의 제조 과정각각에서, 상기 제조방법 단계 후 얻어진 중간 혼합물은 용해된 산소를 배출하기 위해 그리고 조성물 위의 기체 대기로부터 산소의 유입을 피하기 위해, 불활성 기체, 바람직하게는 질소로 퍼징된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법의 단계 (a)는 조성물에 대한 모든 구성의 첨가와 관련된 하위 단계를 포함하며, 여기서 상기 하위 단계는 첨가 단계, 용해/혼합 단계 및 불활성 기체, 바람직하게는 질소를 사용하는 퍼징 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법의 단계 (a)는 바람직하게는 다음 하위 단계들을 포함한다.
- 주사용 수를 제공하고 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a1);
- 완충제, 바람직하게는 시트르산나트륨 이수화물을 첨가하고, 용해시키고, 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a2);
- 타펜타돌, 바람직하게는 타펜타돌 하이드로클로라이드를 첨가하고, 용해시키고, 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a3);
- 등장화제, 바람직하게는 염화나트륨을 첨가하고, 용해시키고, 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a4);
- 산, 바람직하게는 염산을 첨가하고, 혼합하고, 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a5);
- 주사용 수를 추가로 첨가하고, 혼합하고, 불활성 기체로 퍼징하는 하위 단계(a6).
하위 단계 (a1) 내지 (a6)은 숫자로 나타낸 순서로 또는 임의의 다른 순서로 실시될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 다음 단계들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 단계를 포함한다:
(b) 상기 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하는 단계; 및/또는
(c) 상기 혼합물을 필터, 바람직하게는 1.0㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.5㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.2㎛ 이하의 평균 공극 크기를 갖는 필터를 통해 여과하는 단계; 및/또는
(d) 상기 혼합물을 적합한 용기, 바람직하게는 유리 앰플에 충전하는 단계; 및/또는
(e) 상기 혼합물을 승온 및 승압에서, 바람직하게는 121℃ 및 2bar에서 20분 이상 오토클레이빙하는 단계.
바람직하게는, 단계 (b), (c), (d) 및/또는 (e)는 알파벳 순서로 실시된다.
본 발명은, 상기 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법에 의해 얻을 수 있는 조성물 또는 용기에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 용기를 포함하는 키트 및 패키징에 관한 것이며, 상기 용기는 상기 패키징으로 포장된다. 상기 용기는 상기 조성물의 1차 패키징으로 간주될 수 있는 반면, 상기 패키징은 상기 1차 패키징의 2차 패키징으로 간주될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물이 용기, 예를 들어 앰플에 포함되는 경우, 상기 용기는 바람직하게는 패키징에 의해 추가로 포장된다. 바람직하게는, 패키징은 인쇄된 정보를 포함하고/포함하거나 광에 대한 차단층을 제공한다.
바람직하게는, 패키징은 가시광에 대해 불투명한 재료로 제조된다.
바람직하게는, 패키징은 일회용이다. 적합한 패키징 재료는 숙련가에게 공지되어 있으며, 종이, 카드보드(cardboard), 플라스틱, 및 금속 호일을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 패키징은 카드보드를 포함하거나 이로 필수적으로 구성된다.
바람직하게는, 용기에 포함되고 패키징으로 포장된 조성물은 광안정성이다.
바람직한 양태에서, 키트를 540Wh/m2 및 1320kLxh 조도의 UV 방사선에 24시간 동안 노출시킨 후의 조성물 중 타펜타돌의 분해산물의 함량은, UV 방사선에 상기 조성물을 노출시키기 전의 상기 조성물에 본래 포함된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 0.05wt% 이하, 보다 바람직하게는 0.04wt% 이하, 가장 바람직하게는 0.03wt% 이하이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 개시된 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 상기 개시된 본 발명에 따른 용기를 제조하기 위한 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 타펜타돌은 타펜타돌 하이드로클로라이드 다형체 형태 A로 제공되며, 이는 바람직하게는 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인된다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가적으로 설명하지만, 이의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
실시예 1 - 조성물 및 용기의 제조
하기 약제학적 조성물(50L)을 제조했고, 후속적으로 유리 앰플(2.00mL)에 충전했다.
Figure pct00002
스테인리스 강 용기에서 주사용 수를 칭량하고, 질소로 퍼징했다. 적합한 용기에서 시트르산나트륨 이수화물를 칭량하고, 후속적으로 퍼징하면서 상기 주사용 수에 첨가했다. 적합한 용기에서 비경구용 사용하기 위한 타펜타돌 하이드로클로라이드를 칭량하고, 후속적으로 질소로 퍼징하면서 상기 시트르산나트륨 용액에 첨가했다. 적합한 용기에서 염화나트륨을 칭량하고, 후속적으로 질소로 퍼징하면서 상기 용액에 첨가했다.
pH값을 측정하고, 1N 염산을 사용하여 5.0으로 조정했다. 필요한 경우, 1N 염화나트륨 용액을 첨가하여 pH값을 타겟값으로 재조정했다. 질소로 퍼징하면서 남은 물을 상기 용액에 첨가했다. pH값을 다시 측정했다.
0.2㎛ 공극을 갖는 필터(Fluorodyne® KA3DFLP1, 폴리비닐리덴 플루오라이드, Pall 제조)를 사용하여 상기 용액을 여과했다. 상기 여과된 용액을 질소로 가스처리 하면서, 세척한(세척 기계 AWU 8000, Bausch & Stroebel 제조) 유형 I 투명 유리 앰플 및 멸균된(멸균 터널 DST 8000, Bausch & Stroebel 제조) 유형 I 투명 유리 앰플에 충전했다(충전 및 씰 기계 AFV 6015, Bausch & Stroebel 제조). 상기 앰플들은 용접 및 절단 과정에 의해 인접해졌다(충전 및 씰 기계 AFV 6015, Bausch & Stroebel 제조).
상기 앰플들의 충전 중량을 측정하고, 상기 앰플들을 121℃, 2bar에서 20분간 오토클레이빙했다(Belimed 오토클레이브 IV, Belimed 제조). 상기 앰플들을 외부로부터 세척하고(세척 기계 DAR150, Seidenader 제조), 시각적으로 통제하고(EISAI AIM 287, Eisai 제조), 고전압에서 기밀 시험(leak test) 처리했다(Densok HDB II, Nikka-Densok 제조).
따라서, 용기 중의 얻어진 조성물들은 오토클레이빙시 안정했고, 우수한 저장 수명을 가졌다.
실시예 2 - 저장 안정성(pH, 색상, 타펜타돌의 분해)
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 비교 실시예를 실시예 1에 따라 제조했다. 2개의 조성물들에 대한 관련 정보를 하기에 요약한다.
Figure pct00003
저장 안정성을 조사했다. 결과를 하기 표에 요약한다.
비교 조성물 1:
Figure pct00004
본 발명의 조성물 1:
Figure pct00005
용액의 색상에 관해서는, 코드 BG7, GG4, GG6 및 GG7은 먼셀 컬러북의 색상을 나타낸다(Munsell Color Macbeth Division of Kollmorgan Instruments Corporation)
실시예 3 - 저장 안정성( 광안정성 )
2mL 투명 유리 앰플(유리 유형 I)(1차 패키징) 중의 실시예 1에 따른 본 발명의 조성물을 색상, 투명도 및 분해에 대해 조사하는 ICH Q1B에 따른 광안정성 시험을 실시했다(250 W/m2의 조도). 540Wh/m2 및 1320kLxh에 상응하는 광 조사를 최대 24시간 동안 실시했다(ICH Q1B 요구사항: 200Wh/m2 이상 및 1200kLxh 이상). 이와 동시에, 1차 패키징을 2차 패키징인 카드보드 박스 내에 배치했다.
실험 결과를 하기 표에 요약한다.
Figure pct00006
상기 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 24시간 동안 색상은 변화되지 않았다. 분해산물은 증가했다. 8시간 광 조사 후, 분해산물은 사양 내였지만, 24시간 후에는 한계에 못미쳤다. 하지만, 2차 패키징 카드보드 박스에서의 24시간 광 조사는 초기 시험에 비해 어떠한 변화도 야기하지 않았다.
또한, 앰플에 포장된 주사용 타펜타돌 1mg/mL 용액은, 인공 광 조사와 일반 일광 간의 차이를 평가하기 위해, 창턱에서 4일간 총 24시간 일광 조사 처리됐다. 분해 정도는 6시간 인공 광 조사(UV: 135Wh/m2, 조도: 330kLxh)와 유사했다. 하지만, 2차 패키징은 충분한 광 보호를 제공했다.

Claims (60)

  1. 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 약제학적 조성물로서, 상기 타펜타돌의 농도가 타펜타돌 유리 염기를 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.10 내지 8.00mg/mL의 범위 내이고; 상기 조성물의 pH값이 완충되어 4.0 내지 6.0의 범위인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 저장시 안정한, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 3개월 이상 동안 40℃ 및 75% 상대 습도의 가속된 저장 조건하에서의 저장시 안정한, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 저장 후 상기 조성물의 pH값이, 저장 이전의 상기 조성물의 초기 pH값으로부터 0.4pH 단위 이상으로 비교적 상이하지 않은, 약제학적 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 저장 전 및 저장 동안/저장 후에, 특히 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 보다 바람직하게는 12개월 이상, 가장 바람직하게는 24개월 이상의 저장 시간 동안/저장 시간 후에 무색인, 약제학적 조성물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 저장 후 타펜타돌의 분해산물 함량이, 저장 전 상기 조성물에 본래 함유된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1.0wt%이하인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오토클레이빙(autoclaving)시 안정하며, 바람직하게는 오토클레이빙시 변하지 않은 pH값을 나타내는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 121℃ 및 2bar에서 20분간 오토클레이빙시 안정하며, 바람직하게는 이러한 조건들하의 오토클레이빙시 변하지 않은 pH값을 나타내는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 오토클레이빙 후 타펜타돌의 분해산물 함량이, 오토클레이빙 전 상기 조성물에 본래 함유된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 0.05wt% 이하인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 분자 산소의 함량이, 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 9.0mg/L이하인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물 중 분자 산소의 함량이, 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.2mg/L이하인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 2.0ml의 상기 조성물이 3.0ml의 내부 용적을 갖고 순수 질소 기체를 함유하는 밀폐된 유리 앰플에 충전되고, 상기 충전된 앰플은 상기 조성물을 액상으로 그리고 상기 액상 위의 헤드스페이스(headspace)에서는 기체상으로 포함하여, 상기 액상에 용해된 상기 기체와 상기 기체상 중의 상기 기체가 평형을 이루어, 상기 기체상이 2.5%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH값이, 특히 오토클레이빙 전 및 후에, 4.5 내지 5.5의 범위 내인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 시트레이트, 하이드로젼시트레이트, 디하이드로젼시트레이트 및 시트르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 짝염기(conjugate base) 및 하나 이상의 짝산(conjugate acid)을 포함하는 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하고, 상기 완충제는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 완충제의 농도는,상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.015wt% 이상인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하고, 상기 완충제는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 완충제의 농도는, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.055wt% 이하인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하고, 상기 완충제는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 완충제의 농도는, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.015 내지 0.055wt%의 범위 내인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하고, 상기 완충제는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 완충제의 농도는, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5mmol/L 이상인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하고, 상기 완충제는 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 완충제의 농도는 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.5mmol/L 이하인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 짝염기 및 하나 이상의 짝산을 포함하고, 상기 하나 이상의 짝염기 및 상기 하나 이상의 짝산의 총 함량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5 내지 1.5mmol/L의 범위 내의 농도를 갖는 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 타펜타돌이 타펜타돌 하이드로클로라이드로 존재하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 타펜타돌이, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인되는 가용화된 타펜타돌 하이드로클로라이드 염 형태 A로 존재하는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타펜타돌의 농도가, 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 그리고 상기 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.0±0.5mg/mL의 범위 내인, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제(isotonizing agent)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장화제가 염화나트륨인, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 0.20osmol/L 이상의 삼투몰농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 0.36osmol/L 이하의 삼투몰농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 0.28±0.08osmol/L의 범위 내의 삼투몰농도를 갖는, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 1.8mmol/L 이하의 적정 산도(titration acidity)를 갖는, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 1.0 내지 1.8mmol/L의 범위 내의 적정 산도를 갖는, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 어떠한 산화제 및/또는 킬레이트화제도 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 어떠한 보존제도 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 1.0 내지 3.0mL의 범위 내의 용적을 갖는, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1.00 내지 3.00mg의 범위 내의 양으로 타펜타돌을 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 통증이 포유 동물에서 치료되는, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 포유 동물이 인간인, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 인간이 소아 환자인, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 소아 환자가 신생아인, 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 소아 환자가 조산아인, 약제학적 조성물.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증인, 약제학적 조성물.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 주사 또는 주입에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥 투여되는, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 용기(container).
  45. 제44항에 있어서, 유리 앰플인, 용기.
  46. 제45항에 있어서, 상기 유리는 유럽 약전에 따른 유리 유형 I인, 용기
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 1.0 내지 3.0mL의 상기 조성물을 포함하는, 용기.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 액상으로 그리고 상기 액상 위의 헤드스페이스에서는 기체상으로 포함하고, 상기 기체상은 2.5%Vbar 이하의 분자 산소 함량을 갖는, 용기.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1.00 내지 3.00mg의 범위 내의 양으로 타펜타돌을 포함하는, 용기.
  50. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물의 또는 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 기재된 용기의 제조방법으로서,
    (a) 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 물 및 완충제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제조방법.
  51. 제50항에 있어서, 타펜타돌이, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 및 30.4±0.2를 포함하는 목록으로부터 선택되는, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 X-선 라인(2-세타값)을 보임으로써 특성 확인되는 타펜타돌 하이드로클로라이드 염 형태 A로 사용되는, 제조방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 단계를 포함하는, 제조방법.
    (b) 상기 혼합물을 불활성 기체로 퍼징하는 단계;
    (c) 상기 혼합물을 필터를 통해 여과하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 적합한 용기에 충전하는 단계;
    (e) 상기 혼합물을 승온 및 승압에서 오토클레이빙하는 단계.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 얻을 수 있는 약제학적 조성물 또는 용기.
  54. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물의 또는 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 기재된 용기의 제조를 위한 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 타펜타돌이 타펜타돌 하이드로클로라이드 다형체 형태 A로 사용되는, 용도.
  56. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 기재된 용기 및 패키징을 포함하는 키트(kit)로서, 상기 용기가 상기 패키징에 의해 포장되는, 키트.
  57. 제56항에 있어서, 상기 패키징이 가시광선에 대해 불투명한 물질로 제조된, 키트.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 패키징이 카드보드(cardboard)를 포함하는, 키트.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기에 포함되고, 상기 패키징에 의해 포장된 상기 조성물은 광안정성인, 키트.
  60. 제59항에 있어서, 상기 키트를 540Wh/m2 및 1320kLxh 조도의 UV 방사선에 24시간 동안 노출시킨 후의 상기 조성물 중 타펜타돌의 분해산물의 함량이, UV 방사선에 노출시키기 전의 상기 조성물에 본래 포함된 타펜타돌의 총 함량에 대해 그리고 타펜타돌 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 0.05wt% 이하인, 키트.
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