JP6046057B2 - 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、タペンタドールまたは生理学的に許容可能なその塩を含み、そして経口投与に適している水性の医薬組成物に関する。
タペンタドールはμ−オピオイド受容体のアゴニストとしておよびノレピネフリン再取り込み阻害剤としてデュアル・モードの作用を有する中枢作用性の鎮痛薬である（非特許文献１参照）。タペンタドールの固体の経口剤形は先行技術、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９から公知である。
しかしながら、タペンタドールを含んでいる固体の経口剤形はあらゆる点で満足ではなく、既知の固体の経口剤形と比較して長所を有する医薬製剤への需要がある。
最終製品中の活性成分の安定性は製剤化する者にとっての一番の関心事である。一般に、原体は固体の剤形より水性溶媒においてそれほど安定しておらず、液体の水性製剤、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤を適切に安定させて保存することが重要である。酸塩基反応、酸もしくは塩基触媒作用、酸化および還元が、これらの製品では生じる場合がある。これらの反応は、原体−成分相互作用、成分−成分相互作用又は容器−製品相互作用から発生し得る。ｐＨ感受性化合物については、これらの相互作用のうちのいずれもがｐＨを変え得るものであり、析出を引き起こし得る。
酸化に不安定な原体またはビタミン、精油およびほとんどすべての油脂は、自己酸化によって酸化し得る。そのような反応は熱、光、過酸化物または他の不安定な化合物または、重金属、例えば銅または鉄によって開始され得る。
微量金属の影響はキレート剤、例えばＥＤＴＡの使用により最小限にすることができる。酸化防止剤は、それらが形成されるにつれ、遊離基と急速に反応することにより、酸化を防ぐかまたは遅らせることができる（クエンチング）。一般的な酸化防止剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールまたはビタミンＥが含まれる。
化学的および物理的な分解に対する医薬調製物の安定化に加えて、液体および半固形調製物、特に多回投与用調製物は通常、微生物汚染から保護されていなければならない。固形調製物とは対照的に、水性の液剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤は、多くの場合に微生物、例えば、かび、酵母および細菌（例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））に対して優れた培養培地を供給してしまう。これらの微生物による汚染は、製造の間に、または服用量を多回投与用製剤から取る際に生じ得る。十分な量の水が製剤中にある場合に、微生物の増殖が起こり得る。
眼用のおよび注射可能な調製物は、典型的には、オートクレーブ滅菌またはろ過により殺菌される。しかしながら、それらのうちの多くは、それらの一定の有効期間にわたって無菌状態を維持するために、特に多回投与用調製物に関しては、抗菌性保存剤の存在を必要とする。
保存剤が必要な場合、その選択はいくつかの考察に基づき、特に、使用する部位が内服用か外用か、眼用かに基づく（さらなる詳細は、例えば非特許文献２を参照することができる）。
経口投与用の多くの液体製剤、特に多回投与用製剤は、保存剤としてパラベン、例えば、メチルパラベン（メチル−４−ヒドロキシベンゾアート）およびプロピルパラベン（プロピル−４−ヒドロキシベンゾアート）を含んでいる。例えば、ドイツ連邦共和国では、パラベンを含む液体経口製剤が以下の商標で商品化されている：ｂｅｎ−ｕ−ｒｏｎ（登録商標）；Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎ−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（登録商標）；Ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎ ＨＥＸＡＬ（登録商標）；Ｓｅｄｏｔｕｓｓｉｎ（登録商標）；ＴＡＬＯＸＡ（登録商標）；Ｔｒｕｘａｌ（登録商標）；ＸＵＳＡＬ（登録商標）；ｔａｌｖｏｓｉｌｅｎ（登録商標）；およびＴｉｍｏｎｉｌ（登録商標）。他の商品化されている液体製剤は、保存剤としてソルビン酸またはそのカリウム塩を含んでいる（例えばイブプロフェン液体製剤、モルヒネ液体製剤）。
これらの調製物における賦形剤および添加剤は多数なため、これらの製品が投与された際に過敏な患者に立ちはだかるリスクを減少させるために、全ての成分が容器上に列挙されることが推奨される。
保存剤である塩化ベンザルコニウムおよびソルビン酸カリウムも、例えば、点鼻液およびスプレーにおいて、広く使用される。最近、塩化ベンザルコニウムとソルビン酸カリウムによって引き起こされた粘膜の損傷に起因する副作用が報告された（非特許文献３参照）。局所的な眼の治療における保存剤の過敏反応に関する限り、第四級アンモニウム（塩化ベンザルコニウム）は一般に刺激性の毒性反応に関連し、一方、有機水銀化合物（チメロサール）およびアルコール（クロロブタノール）はそれぞれアレルギー反応と高い関連性を有する（非特許文献４参照）。パラベンは、皮膚暴露に伴う接触過敏症の多くの場合に関与していることが示されており（非特許文献５参照）、そして、弱いエストロゲン様活性を発揮することも報告されている（非特許文献６および非特許文献７参照）。
既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、十分な有効期間を示し、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において使用中安定性を示す、経口投与用医薬組成物を提供することが望まれている。
特許文献６は、ＮａＣｌの添加によって等張化された、注射目的用の１Ｌの水における２０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩の非経口的投与用組成物を開示する。
ＷＯ ０２／０６７６５１ ＷＯ ０３／０３５０５３ ＷＯ ２００６／００２８８６ ＷＯ ２００７／１２８４１２ ＷＯ ２００７／１２８４１３ ＷＯ ２００８／１１０３２３ ＷＯ ２００９／０９２６０１ ＷＯ ２００９／０６７７０３ ＵＳ ２００７−１２８４１２
Ｔ．Ｍ． Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ， ２００６， １２， １０５３−１０６１ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５ Ｃ．Ｙ． Ｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｈｉｎｏｌ． ２００８， ２２（２）， １２５−９ Ｊ． Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００９， ９（５）， ４４７−５３ Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００１， ３９（６）， ５１３−３２ Ｓ． Ｏｉｓｈｉ， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００２， ４０（１２）， １８０７−１３ Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００５， ４３（７）， ９８５−０１５
本発明は、先行技術の医薬製剤に対して有利な点を有する、タペンタドールの医薬製剤を提供することを目的とする。前記医薬製剤は、保存剤を含む医薬製剤で典型的に観察される保存剤に基づく副作用、例えばアレルギー反応を有するべきではない。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
タペンタドールそれ自体が保存剤特性を示し、それ故に比較的不安定な組成物、特に水性の液体組成物もしくは半固形組成物を製剤化する場合、一定の有効期間を達成するために、保存剤を完全に省くか、あるいは少なくとも、比較的低い量で存在させることができることが見出された。
本発明の第１の態様は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含み、経口投与に適合されている水性の医薬組成物に関する。
本明細書の目的において、「タペンタドール」という語句には、遊離塩基（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）ならびにその任意の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩）が含まれる。従って、特に明記しない限り、用語「タペンタドール」は遊離塩基だけでなく任意の生理学的に許容可能な塩も意味する。さらに、特に明記しない限り、全ての量、含有量および濃度はタペンタドール遊離塩基に対する等量である。
本発明による組成物は水性である。本明細書の目的において、「水性」という語句は、その含水率が好ましくは、それらの構成要素の多かれ少なかれ明白な吸湿性によって大気から湿らされた固体の医薬剤形の典型的な含水率より高いことを意味する。
好ましくは、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも１．０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも２．０重量％、より一層好ましくは少なくとも３．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．０重量％、特に少なくとも５．０重量％である。
好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも２０重量％、より一層好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％、特に少なくとも５０重量％である。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、よりさらに好ましくは３５±２０重量％、より一層好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、よりさらに好ましくは４５±２０重量％、より一層好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、よりさらに好ましくは５５±２０重量％、より一層好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、６５±３０重量％、より好ましくは６５±２５重量％、よりさらに好ましくは６５±２０重量％、より一層好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、７５±２４重量％、より好ましくは７５±２２重量％、よりさらに好ましくは７５±２０重量％、より一層好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、８５±１４重量％、は８５±１２重量％、よりさらに好ましくは８５±１０重量％、より一層好ましくは８５±１０重量％、最も好ましくは８５±７．５重量％、特に８５±５重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、９５±４．７５重量％、より好ましくは９５±４．５重量％、よりさらに好ましくは９５±４重量％、より一層好ましくは９５±３．５重量％、最も好ましくは９５±３重量％、特に９５±２．５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、７５〜９９．９９重量％、より好ましくは８０〜９９．９８重量％、よりさらに好ましくは８５〜９９．９５重量％、より一層好ましくは９０〜９９．９重量％、最も好ましくは９５〜９９．７重量％、特に９６．５〜９９．５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、組成物は、１５±１２ｍＰａｓ、より好ましくは１５±１０ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは１５±８ｍＰａｓ、より一層好ましくは１５±６ｍＰａｓ、最も好ましくは１５±４ｍＰａｓ、特に１５±２ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
別の好ましい実施形態において、組成物は、３０±２８ｍＰａｓ、より好ましくは３０±２０ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは３０±１６ｍＰａｓ、より一層好ましくは３０±１２ｍＰａｓ、最も好ましくは３０±８ｍＰａｓ、特に３０±４ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
さらに別の実施形態において、組成物は、６０±５６ｍＰａｓ、より好ましくは６０±４０ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは６０±３２ｍＰａｓ、より一層好ましくは６０±２４ｍＰａｓ、最も好ましくは６０±１６ｍＰａｓ、特に６０±８ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、組成物は、１２０±１１２ｍＰａｓ、より好ましくは１２０±８０ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは１２０±６４ｍＰａｓ、より一層好ましくは１２０±４８ｍＰａｓ、最も好ましくは１２０±３２ｍＰａｓ、特に１２０±１６ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
別の好ましい実施形態において、組成物は、２４０±２２４ｍＰａｓ、より好ましくは２４０±１６０ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは２４０±１２８ｍＰａｓ、より一層好ましくは２４０±９６ｍＰａｓ、最も好ましくは２４０±６４ｍＰａｓ、特に２４０±３２ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、組成物は、５００±４００ｍＰａｓ、より好ましくは５００±３００ｍＰａｓ、よりさらに好ましくは５００±２００ｍＰａｓ、より一層好ましくは５００±１５０ｍＰａｓ、最も好ましくは５００±１００ｍＰａｓ、特に５００±５０ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
医薬組成物の粘度を測定する方法は当業者に公知である。好ましくは、粘度は室温で測定される。
水に加えて、本発明による組成物はさらなる溶剤を含んでいてもよい。
さらなる好適な溶剤には、常温または室温で通常液体の、生理学的に許容可能な物質全てが含まれる。好ましくは、さらなる溶剤は水溶性であるか、または水混和性である。さらなる溶剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧ、炭酸プロピレン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポロキサマー、グリコフロール、グリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
さらなる溶剤には、界面活性剤（乳化剤）および／または脂肪が含まれる。
好ましい実施形態では、組成物は界面活性剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は単一の界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態では、組成物は、２種またはそれ以上の界面活性剤の混合物を含む。
好ましくは、界面活性剤は少なくとも１０の親水‐親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。より好ましくは、親水‐親油性バランス（ＨＬＢ）は少なくとも１２である。最も好ましくは、親水‐親油性バランス（ＨＬＢ）は１４〜１６の範囲内にある。
界面活性剤は、イオン性界面活性剤、両性界面活性剤または非イオン性界面活性剤であることができる。
好ましい実施形態では、界面活性剤はイオン性、特に陰イオン性である。好適な陰イオンのイオン性界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）セチルステアリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドキュセートナトリウム）；これらの対応するカリウムまたはカルシウム塩が含まれるが、これらに限定はされない。
別の好ましい実施形態では、界面活性剤は非イオン性である。好適な非イオン性界面活性剤には以下が含まれるが、これらに制限はされない：
− ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（例えばモノ−、トリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、オレイルエステル）、例えば、「ポリソルベート」の名称で公知のタイプや、界面活性剤ｔｗｅｅｎ ２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、ｔｗｅｅｎ ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、ｔｗｅｅｎ ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、ｔｗｅｅｎ ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート］、ｔｗｅｅｎ ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート］、ｔｗｅｅｎ ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］およびｔｗｅｅｎ ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート］を含む商標名「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）」で市販されているタイプ；
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約８〜約１８の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、例えば、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）」で公知であり市販されているタイプ；
−α−コハク酸トコフェリルのポリオキシエチレンエステル、例えば、Ｄ−アルファ−トコフェリル−ＰＥＧ−１０００−スクシナート（ＴＰＧＳ）；
−ポリグリコライズドグリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、例えば、商標「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）」および「Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）」で公知であり市販されているタイプ；
−天然もしくは硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物、例えば商標「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）」で公知であり市販されている様々な液体の界面活性剤；
−グリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ−、トリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、オレイルエステル、例えば商標「Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）」で公知であり市販されているグリセリルモノオレアート４０。
脂肪の例には、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノパルミテート、ステアリン酸、ステアリン酸ジグリコール、グリセロールトリオレエート、カルナウバろう、蜜蝋、セチルステアリルアルコール等が含まれる。
しかしながら、好ましくは、水が、本発明による組成物の唯一の液体の要素である。
本発明による組成物は経口投与に適合されている。これに関して、経口投与には、口腔を通した全ての投与、例えば経口、舌下腺、バッカル等が含まれる。好ましくは、経口投与は、えん下におけるタペンタドールの全身投与の目的を有する。
用語「医薬組成物」には、ヒトまたは動物に投与されるためにカスタマイズされたあらゆる医薬調製物もしくは製剤が含まれる。好ましくは、組成物は１種またはそれ以上の生理学的に許容可能なキャリアー、好ましくは水、および／または賦形剤を含む。医薬組成物は、医薬剤形のサブユニット、例えばカプセルの液体コアであることができる。
好ましくは、本発明による組成物は緩衝されており、すなわち、１種またはそれ以上のバッファーおよび緩衝系（すなわち、共役酸‐塩基対）をそれぞれ含む。好ましい緩衝系は、以下の酸に由来する：有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸；あるいは無機酸、例えばリン酸。クエン酸またはクエン酸一水和物が特に好ましい。緩衝系が上記酸のいずれかに由来する場合、緩衝系は前記酸およびその共役塩基から構成される。
驚くべきことに、タペンタドールの抗菌活性がｐＨ値に依存することが見出された。
好ましくは、組成物は、３．０〜６．５、より好ましくは３．０〜６．０、よりさらに好ましくは３．０〜５．５、より一層好ましくは３．０〜５．０、最も好ましくは３．２〜４．８、特に３．４〜４．６の範囲内のｐＨ値を有する。より高いｐＨ値、例えば３．０〜９．０、３．０〜８．５、３．０〜８．０または３．０〜７．５もまた可能である。
好ましい実施形態では、前記組成物は、３．０±１．４又は３．０±１．３、より好ましくは３．０±１．２又は３．０±１．１、よりさらに好ましくは３．０±１．０又は３．０±０．９、より一層好ましくは３．０±０．８又は３．０±０．７、さらに一層好ましくは３．０±０．６又は３．０±０．５、最も好ましくは３．０±０．４又は３．０±０．３、そして特に３．０±０．２又は３．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、３．５±１．４又は３．５±１．３、より好ましくは３．５±１．２又は３．５±１．１、よりさらに好ましくは３．５±１．０又は３．５±０．９、より一層好ましくは３．５±０．８又は３．５±０．７、さらに一層好ましくは３．５±０．６又は３．５±０．５、最も好ましくは３．５±０．４又は３．５±０．３、そして特に３．５±０．２又は３．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、４．０±１．４又は４．０±１．３、より好ましくは４．０±１．２又は４．０±１．１、よりさらに好ましくは４．０±１．０又は４．０±０．９、より一層好ましくは４．０±０．８又は４．０±０．７、さらに一層好ましくは４．０±０．６又は４．０±０．５、最も好ましくは４．０±０．４又は４．０±０．３、そして特に４．０±０．２又は４．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、４．５±１．４又は４．５±１．３、より好ましくは４．５±１．２又は４．５±１．１、よりさらに好ましくは４．５±１．０又は４．５±０．９、より一層好ましくは４．５±０．８又は４．５±０．７、さらに一層好ましくは４．５±０．６又は４．５±０．５、最も好ましくは４．５±０．４又は４．５±０．３、そして特に４．５±０．２又は４．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、５．０±１．４又は５．０±１．３、より好ましくは５．０±１．２又は５．０±１．１、よりさらに好ましくは５．０±１．０又は５．０±０．９、より一層好ましくは５．０±０．８又は５．０±０．７、さらに一層好ましくは５．０±０．６又は５．０±０．５、最も好ましくは５．０±０．４又は５．０±０．３、そして特に５．０±０．２又は５．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、５．５±１．４又は５．５±１．３、より好ましくは５．５±１．２又は５．５±１．１、よりさらに好ましくは５．５±１．０又は５．５±０．９、より一層好ましくは５．５±０．８又は５．５±０．７、さらに一層好ましくは５．５±０．６又は５．５±０．５、最も好ましくは５．５±０．４又は５．５±０．３、そして特に５．５±０．２又は５．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、６．０±１．４又は６．０±１．３、より好ましくは６．０±１．２又は６．０±１．１、よりさらに好ましくは６．０±１．０又は６．０±０．９、より一層好ましくは６．０±０．８又は６．０±０．７、さらに一層好ましくは６．０±０．６又は６．０±０．５、最も好ましくは６．０±０．４又は６．０±０．３、そして特に６．０±０．２又は６．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、６．５±１．４又は６．５±１．３、より好ましくは６．５±１．２又は６．５±１．１、よりさらに好ましくは６．５±１．０又は６．５±０．９、より一層好ましくは６．５±０．８又は６．５±０．７、さらに一層好ましくは６．５±０．６又は６．５±０．５、最も好ましくは６．５±０．４又は６．５±０．３、そして特に６．５±０．２又は６．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、７．０±１．４又は７．０±１．３、より好ましくは７．０±１．２又は７．０±１．１、よりさらに好ましくは７．０±１．０又は７．０±０．９、より一層好ましくは７．０±０．８又は７．０±０．７、さらに一層好ましくは７．０±０．６又は７．０±０．５、最も好ましくは７．０±０．４又は７．０±０．３、そして特に７．０±０．２又は７．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、７．５±１．４又は７．５±１．３、より好ましくは７．５±１．２又は７．５±１．１、よりさらに好ましくは７．５±１．０又は７．５±０．９、より一層好ましくは７．５±０．８又は７．５±０．７、さらに一層好ましくは７．５±０．６又は７．５±０．５、最も好ましくは７．５±０．４又は７．５±０．３、そして特に７．５±０．２又は７．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、８．０±１．４又は８．０±１．３、より好ましくは８．０±１．２又は８．０±１．１、よりさらに好ましくは８．０±１．０又は８．０±０．９、より一層好ましくは８．０±０．８又は８．０±０．７、さらに一層好ましくは８．０±０．６又は８．０±０．５、最も好ましくは８．０±０．４又は８．０±０．３、そして特に８．０±０．２又は８．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、８．５±１．４又は８．５±１．３、より好ましくは８．５±１．２又は８．５±１．１、よりさらに好ましくは８．５±１．０又は８．５±０．９、より一層好ましくは８．５±０．８又は８．５±０．７、さらに一層好ましくは８．５±０．６又は８．５±０．５、最も好ましくは８．５±０．４又は８．５±０．３、そして特に８．５±０．２又は８．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましい実施形態では、前記組成物は、９．０±１．４又は９．０±１．３、より好ましくは９．０±１．２又は９．０±１．１、よりさらに好ましくは９．０±１．０又は９．０±０．９、より一層好ましくは９．０±０．８又は９．０±０．７、さらに一層好ましくは９．０±０．６又は９．０±０．５、最も好ましくは９．０±０．４又は９．０±０．３、そして特に９．０±０．２又は９．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。
好ましくは、バッファーおよび緩衝系の濃度をそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物の濃度を、十分な緩衝能力を提供するために調節する。
好ましくは、バッファーおよび緩衝系の含有量はそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０００５〜４．５重量％、さらに好ましくは０．００１〜４．０重量％、さらに好ましくは０．００５〜３．５重量％、最も好ましくは０．０１〜３．０重量％、特に０．０５〜２．５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、バッファーおよび緩衝系はそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物は、組成物の全体積を基準として、１．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
別の好ましい実施形態において、バッファーおよび緩衝系はそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物は、組成物の全体積を基準として、１．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、バッファーおよび緩衝系はそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物は、組成物の全体積を基準として、２．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．０±０．１ ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、バッファーおよび緩衝系はそれぞれ、好ましくはクエン酸またはその一水和物は、組成物の全体積を基準として、２．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．５±０．１ ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
多プロトン酸が１を越える緩衝系を形成できることは、当業者にはよく知られている。例えば、クエン酸は、共役酸−塩基対、クエン酸−二水素シトレート、二水素シトレート−水素シトレートおよび水素シトレート−シトレートを形成するような三塩基酸である。すなわち、クエン酸、二水素シトレートおよび水素シトレートのいずれも、共役塩基を有する緩衝系の酸であることができる。本明細書の目的において、「バッファーおよび緩衝系は、それぞれ」という表現は、好ましくは酸およびその共役塩基の両方の量を表す。さらに、緩衝系、例えば共役系クエン酸／クエン酸二水素ナトリウムは、クエン酸および適当な量の水酸化ナトリウムを添加するか、またはクエン酸およびそのようなものとしてのクエン酸二水素ナトリウムを添加することによって構築できることが、当業者にはよく知られている。
好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜４５重量％、さらにより好ましくは０．１〜４０重量％、より一層好ましくは０．５〜３５重量％、最も好ましくは１．０〜３０重量％、特に５．０〜２５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０００５〜４．５重量％、さらにより好ましくは０．００１〜４．０重量％、より一層好ましくは０．００５〜３．５重量％、最も好ましくは０．０１〜３．０重量％、特に０．０５〜２．５重量％の範囲内にある。好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０１〜３．０重量％、より好ましくは０．００５〜２．８重量％、さらにより好ましくは０．１〜２．６重量％、より一層好ましくは０．２〜２．４重量％、最も好ましくは０．３〜２．２量％、特に０．４〜２．０重量％の範囲内にある。
好ましくは、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、より一層好ましくは７５ｍｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、特に３０ｍｇ／ｍＬ以下である。
好ましくは、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、０．５〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは１．０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲内、さらにより好ましくは１．５〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より一層好ましくは２．０〜７５ｍｇ／ｍＬの範囲内、最も好ましくは２．５〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲内、特に３．０〜２５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度、組成物の全体積を基準として、２０ｍｇ／ｍＬ以下である。
タペンタドールの抗菌効果、その保存剤効果は、ｐＨ値の相関的要素であることが見出された。従って、特定のｐＨ値では、タペンタドールの特定の最小濃度が所望の保存効果を達成するために既に十分であるが、一方で、別のｐＨ値では、同一の保存効果を達成するためにはタペンタドールの別の最小濃度が必要である。特定のｐＨ値のためのこの最小濃度は、日常的な実験作業によって決定することができる。
好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２０±２ｍｇ／ｍＬ、特に２０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０±２ｍｇ／ｍＬ、特に１０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは７．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらなる好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、４±３ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４±２．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは４±２ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは４±１．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは４±１ｍｇ／ｍＬ、特に４±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度、組成物の全体積を基準として、２０ｍｇ／ｍＬ以上である。
好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２７．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、３０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３０±２ｍｇ／ｍＬ、特に３０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、３２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に３２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、３５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３５±２ｍｇ／ｍＬ、特に３５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、組成物は保存剤を含まない。明細書の目的において、「保存剤」は、好ましくは、微生物分解または微生物増殖から医薬組成物を保護するために、それらに通常添加される任意の物質を指す。この点に関して、典型的には微生物増殖が本質的な役割を果たし、すなわち、保存剤は、微生物汚染を回避するという主要な目的を果たす。副次的な態様として、活性成分および賦形剤に対する微生物の影響を避けること、すなわち、微生物分解を回避することが望ましいかもしれない。
保存剤の代表的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムが含まれる。
安息香酸ナトリウムは特に好ましい。
タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できるほど十分に高い場合、組成物には保存剤が完全に存在しないことが好ましい。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１７．５ｍｇ／ｍＬである。
水性組成物のｐＨ値が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できるほど十分に高い場合、組成物には保存剤が完全に存在しないことも好ましい。好ましくは、これらの状況下では、組成物のｐＨ値は、少なくとも３．０、少なくとも３．５、少なくとも４．０、または少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬである。
本明細書の目的において、好ましくは、有効期間と使用中安定性とは区別される。有効期間は、好ましくは、医薬組成物の閉じた容器の保管安定性を表す。使用中安定性は、好ましくは、最初に利用された多回投与用調製物を含む保管容器を表す。典型的には、多回投与用調製物の有効期間は、その使用中安定性よりもはるかに長い。
他の好ましい実施態様において、前記組成物はさらに、好ましくは以下からなる群から選択される保存剤を含む：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウム。
驚くべきことに、安息香酸ナトリウムを含有する水性タペンタドール組成物が、パラベンを含有する水性タペンタドール組成物と比較して、５０℃での保存効果の減少が低いことおよび分解産物が少ないことが見出された。
したがって、安息香酸ナトリウムは本発明において特に好ましい保存剤である。
好ましくは、保存剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、最大で５．０重量％、より好ましくは最大で４．０重量％、よりさらに好ましくは最大で３．０重量％、より一層好ましくは最大で２．０重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、特に最大で０．５重量％である。
好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、組成物の全体積を基準として、１．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、組成物の全体積を基準として、１．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、組成物の全体積を基準として、２．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、組成物の全体積を基準として、２．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。
タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できないほど非常に低い場合、組成物に保存剤が追加的に存在することが好ましい。上述のように、タペンタドールの保存剤特性はｐＨ値の相関的要素であり、従って、１つのｐＨ値では、別の保存剤の添加が必要かもしれないが、別のｐＨ値では、それを完全に省略することができる。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、最大で１２．５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で８ｍｇ／ｍＬ、最大で７．５ｍｇ／ｍＬ、最大で５．０ｍｇ／ｍＬ、最大で４．０ｍｇ／ｍＬ、最大で３．０ｍｇ／ｍＬまたは最大で２．５ｍｇ／ｍＬである。
好ましい一実施形態において、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、１０：１〜０．２５：１、より好ましくは９：１〜０．３３：１、さらに好ましくは８：１〜０．５：１、さらに好ましくは７：１〜０．６６：１、最も好ましくは６：１〜０．７５：１、特に５：１〜１：１の範囲内である。好ましくは、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４．５：１〜１：１、さらに好ましくは４：１〜１：１、さらに好ましくは３．５：１〜１：１、最も好ましくは３：１〜１：１、特に２．５：１〜１：１の範囲内である。
好ましくは、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、組成物の全体積を基準として、５０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下である。
好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、組成物の全体積を基準として、４．０±３．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは４．０±２．５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは４．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは４．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、特に４．０±１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、組成物の全体積を基準として、６．０±３．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは６．０±２．５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは６．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは６．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、特に６．０±１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
更に別の実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、組成物の全体積を基準として、８．０±３．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは８．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは８．０±２．５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは８．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは８．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、特に８．０±１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、保存剤の含有量は、タペンタドールの非存在下で医薬組成物を、その有効期間に関して、または多回投与用調製物の場合には場合によりその使用中安定性に関して十分に保存するために欧州薬局方に従って必要とされる含有量の、最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらにより好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５０％、特に最大で４０％である。欧州薬局方による十分な保存は、好ましくは、実験欄において定義されるとおりである（例えば、カビおよび酵母に関しては、１４日後にｌｏｇが１減少し、２８日後に増加はない）。
好ましくは、本発明による組成物は、欧州薬局方の要件、好ましくは２０１０年バージョンにおける要件を満たす抗菌ロバストネス（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）を示す。好ましくは、抗菌ロバストネスは、大腸菌、Ｓ．アウレウス、Ｐｓ．エルジノーサ、Ｓ．ｓｐｐ、Ｃ．アルビカンスおよび／またはＡ．ニガーに対して達成され、好ましくは１４日後にｌｏｇが１減少し、２８日後に増加はないという要件を満たす。特に好ましい実施態様において、抗菌ロバストネスは細菌に対して達成され、１４日後にｌｏｇが３減少し、カビおよび酵母に対して１４日後にｌｏｇが１減少するという要件を満たす。
好ましくは、本発明による組成物は、加速保存条件下において、少なくとも１月、より好ましくは少なくとも２月、さらにより好ましくは少なくとも３月、より一層好ましくは少なくとも４月、最も好ましくは少なくとも５月、特に少なくとも６月の有効期間を示す。好ましくは、有効期間は、特に実験欄に記載のように、欧州薬局方に従って決定される。加速保存条件は、好ましくは、４０℃／７５％ＲＨを意味する。
好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも６月、より好ましくは少なくとも１２月、さらにより好ましくは少なくとも１５月、より一層好ましくは少なくとも１８月、最も好ましくは少なくとも２１月、特に少なくとも２４月の有効期間を示す。
好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも１週、より好ましくは少なくとも２週、さらにより好ましくは少なくとも３週、より一層好ましくは少なくとも４週、最も好ましくは少なくとも５週、特に少なくとも６週の使用中安定性を示す多回投与用調製物である。
好ましくは、本発明による組成物は液体かまたは半固形である。
好ましくは、本発明による組成物は、シロップ剤、滴剤、液剤、分散剤、懸濁剤および乳剤からなる群から選ばれる。乳剤は、ｏ／ｗ−タイプ（水中油）またはｗ／ｏ−タイプ（油中水）であることができる。
医薬組成物が液剤である場合、それは、芳香水剤、水性酸、希釈された酸、灌注液、浣腸剤、含嗽剤、洗口剤、ジュース剤および洗浄液から成る群から選択されてもよい。
好ましくは、組成物は、シロップ剤、蜜剤、漿剤およびゼリー剤を包含する甘味および他の粘着性水溶液の群に属する。
本発明による組成物の他の例にはコロジオン剤、エリキシル剤、グリセリン剤、リニメント剤および酒精剤が含まれる。
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、乳剤であり、好ましくは、慣用のエマルション、マルチプルエマルション、マイクロエマルションおよびリポソームからなる群から選択される乳剤である。
別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、懸濁剤、好ましくは徐放性懸濁剤、ゲル剤およびマグマ剤ならびにローション剤から成る群から選択される懸濁剤である。
好ましくは、組成物は多回投与用形態であり、すなわち１回を越える投与のためにカスタマイズされている。
本明細書の目的において、「多回投与用」とは、好ましくは、組成物が１を越える投薬単位を包含することを意味する。
例えば、組成物が多回投与用の経口液剤である場合、その全体積は、典型的に１回に経口投与されるべき体積を越えるものである。あるいは、多回投与用の経口液剤は、典型的には数日を包含する治療期間にわたって投与されるための多数の投薬単位に分けられるようにカスタマイズされている。例えば、保管容器の中に含まれる多回投与用経口剤形が２５０ｍＬの全体積を有し、処方された投薬単位が１日１回２５ｍＬである場合には、治療期間の１日目に患者は２５ｍＬを取り、その結果２２５ｍＬが保存容器に残り、治療期間の２日目に患者はさらに２５ｍＬをとり、その結果２００ｍＬが保管容器に残り、１０日目に全量が患者によって取られるまで、同様である。
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、レディー・ツー・ユース（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）型であり、すなわち、患者に経口で投与される前に、特別の処理段階、例えば溶剤への溶解を行う必要がない。
あるいは本発明による水性組成物が、最初の使用の前に適当な量の水に溶解もしくは分散させるための乾燥粉末の形態の前駆体として商品化できることは、当業者には理解される。
好ましくは、本発明による組成物はさらに味増強成分を含む。
好ましい実施形態では、前記味増強成分は少なくとも１種の甘味剤、好ましくはシクラマート（Ｅ ９５２）、サッカリン（Ｅ ９５４）もしくはナトリウムサッカリン、アスパルテーム（Ｅ ９５１）、スクラロース（Ｅ ９５５）、ネオテーム、ソーマチン（Ｅ ９５７）、ネオヘスペリジン（Ｅ ９５９）、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ、Ｅ ９５０）およびアセスルファム−アスパルテーム塩（Ｅ ９６２）、およびソルビトール（Ｅ ４２０）からなる群から選択される甘味剤を含む。スクラロースが特に好ましい。
好ましくは、甘味剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、好ましくは≦２０重量％、より好ましくは≦１５重量％、さらにより好ましくは≦１０重量％、最も好ましくは≦５．０重量％、特に≦１．０重量％である。
好ましい実施形態では、甘味剤、好ましくはスクラロースの濃度は、組成物の全体積を基準として、２．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．０±１．２５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．７５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、特に２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、甘味剤、好ましくはスクラロースの濃度は、組成物の全体積を基準として、２．５±１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．５±１．２５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．５±１．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．５±０．７５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、特に２．５±０．２５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
好ましい実施形態では、味増強成分は、少なくとも１種の矯味矯臭剤を含む。矯味矯臭剤は当業者に知られている。これに関連して、例えば、欧州委員会の「Ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ａ ｒｅｇｉｓｔｅｒ ｏｆ ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｒ ｏｎ ｆｏｏｄｓｔｕｆｆｓ， ｏｆ ２３ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９９； ｌａｓｔ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ ｄａｔｅｄ ２９．０３．０６」を参照することができる。果物の天然のもしくはネイチャーアイデンティカルの矯味矯臭剤が特に好ましい。好適な矯味矯臭剤の例には、オレンジフレーバー、ブラッドオレンジフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロフサスグリフレーバー、アカフサスグリフレーバー、パイナップルフレーバー、ブルーベリーフレーバー、チェリーフレーバー、クルマバソウフレーバー、バニラフレーバーおよびこれらの混合物、例えばワイルドベリーフレーバーまたはストロベリー−バニラフレーバーが含まれる。ラズベリーフレーバーが特に好ましい。
好ましい実施形態では、矯味矯臭剤、好ましくはラズベリーフレーバーの濃度は、組成物の全体積を基準として、２．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．０±１．２５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．７５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、特に２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
組成物は、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、界面活性剤成分、可溶化剤、増粘剤、着色剤および酸化防止成分を含む群から選択される１種またはそれ以上のさらなる賦形剤を含んでいてもよい。
本発明の液体組成物には、湿潤剤または界面活性剤成分が含まれることができ、使用される場合、それは１種またはそれ以上の第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム；ＴＰＧＳ、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９；ポロキサマー類（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールラウレート；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびその塩類、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレアート；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリン；ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート；チロキサポール；レシチン；ステアリルトリエタノールアミン；ラウリルアミノプロピオン酸；およびこれらの混合物を含む。そのような界面活性剤成分または湿潤剤は、存在する場合、典型的には、組成物の全重量の約０．２５重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．４重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５重量％〜約５重量％を一緒に形成する。
増粘剤または粘度増強剤は、一般に液体組成物を濃厚化するために含ませることができ、これは典型的には、組成物の口当たりを改善し、および／または胃腸管の内面を覆うのに役立つ。任意の好適な増粘剤を本発明の組成物に含ませることができるが、好ましい増粘剤は、使用される場合、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチン、ガーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガントおよびキサンタンガム、およびこれらの任意の組み合わせのうちの１種またはそれ以上を含む。より好ましい増粘剤は、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンガム、ならびにこれらの任意の組み合わせである。そのような増粘剤は、存在する場合、典型的には、組成物の全重量の約０．１重量％〜２０重量％、好ましくは約０．３重量％〜約１５重量％、そしてより好ましくは約０．５重量％〜４重量％を形成する。
着色剤は、含まれた場合、より美的なそして／または特色のある外観を組成物に付与することができる。本発明へ包含されるために望ましい着色剤は１つ以上の水溶性合成有機食品添加剤（例えば食用色素、例えば食用赤色色素２号および３号、食用黄色色素４号および５号、食用青色色素１号および２号）、不水溶性のレーキ色素（例えば、上記の水溶性合成有機食品添加剤のアルミニウム塩等）および天然顔料（例えばβ−カロテン、葉緑素、弁柄など）である。そのような着色剤は、存在する場合、典型的には、組成物の全重量の約０．００１重量％〜１重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約０．５重量％、そしてより好ましくは約０．００７５重量％〜０．２５重量％を形成する。
使用される場合、好適な抗酸化成分の例には、下記のうちの１つまたはそれ以上が含まれる：亜硫酸塩；アスコルビン酸；アスコルビン酸塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムまたはアスコルビン酸カリウム）；パルミチン酸アスコルビル；フマル酸；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはそのナトリウムもしくはカルシウム塩；トコフェロール；没食子酸塩（例えば没食子酸プロピル、没食子酸オクチルまたは没食子酸ドデシル）；ビタミンＥ；およびこれらの混合物。抗酸化成分は、液体組成物に長期の安定性を付与する。抗酸化成分の添加は、組成物の安定性を増強し保証するのを助けることができ、そして４０℃で６か月後でさえ組成物を安定にする。抗酸化成分（存在する場合）の好適な量は、組成物の全重量を基準として、約０．０１重量％〜約３重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約２重量％である。
液体キャリアに一般に不溶性の活性成分もしくは他の賦形剤のより均一な分散を促進するために、可溶化剤および乳化剤を含むことができる。好適な乳化剤（使用される場合）の例には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコールおよびこれらの混合物が含まれる。好ましくは、可溶化剤はグリセリンを含む。可溶化剤または乳化剤は、概して活性成分、すなわちタペンタドールを溶解もしくは分散するのに十分な量でキャリアー内に存在する。可溶化剤または乳化剤が含まれる場合の典型的な量は、組成物の全重量の約１重量％〜約８０重量％、好ましくは約２０重量％〜約６５重量％、そしてより好ましくは約２５重量％〜約５５重量％である。
好適な等張化剤（使用される場合）には、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ‐ソルビトール、グルコースおよびこれらの混合物が含まれる。等張化剤（含まれる場合）の好適な量は、典型的には、組成物の全重量の約０．０１重量％〜約１５重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約４重量％、そしてより好ましくは約０．５重量％〜約３重量％である。
本発明の組成物に関する特に好ましい実施形態Ｅ１〜Ｅ８を、以下の表にまとめる：
Figure 0006046057
 本発明の組成物に関する特に好ましい実施形Ｆ１〜Ｆ８を、以下の表にまとめる：
Figure 0006046057
 本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物を含む医薬剤形に関する。本発明による組成物に関して上述されたすべての好ましい実施形態は、本発明の剤形にも当てはまる。
好ましくは、剤形は、経口液剤、経口ゲル剤、懸濁剤、乳剤、液体もしくはゲル充填カプセル剤、液体充填ロゼンジ、計量された液体の投与デバイス、アトマイザー、ネブライザー、スプレー剤および液体放出食用カプセルからなる群から選択される。
固体の剤形と比較して、液体の剤形はいくつかの有利な点を有する。それらは、例えば、患者の体重（これは小児患者において特に重要になり得る）に応じて、正確な用量であることができる。さらに、それらは、例えば患者が幼い場合または呑み込むことに問題がある場合、プローブによって投与することができる。
更に、液体の剤形はより速い放出を有する傾向があり、すなわち、血清または血漿中の活性成分の濃度が、固体の剤形（たとえ当該固体剤形が即時放出剤形（ＩＲ）として認められる場合であっても）の投与後よりも、早く増加する（急速な発現）。疼痛の緩和ができるだけ速く達成されるので、そのような急速な発現は疼痛の治療において特に望ましい。
好ましくは、本発明による剤形は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回の投与、またはさらに頻繁な投与にさえも適合する。
好ましい実施態様において、本発明の剤形は、小児患者への投与に適合する。明細書の目的において、小児患者には好ましくは幼児、子供および若者が包含される。好ましくは、そのような患者の年齢の上限は１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１である。
この点に関して、薬剤承認当局は小児患者用薬剤における保存剤の存在に関してより厳格な基準を設定しているので、タペンタドールの驚くべき保存剤特性はさらに有益である。さらに、タペンタドールが重度の障害を患う患者における疼痛を治療するために、例えば癌性疼痛を治療するために適しているので、小児患者を含むこのような患者は通常、重度の副作用を有する他の薬剤、例えば化学療法剤で同時に治療される。これらの状況下では、回避可能な場合、そのような小児患者を保存剤に暴露させないほうがさらに望ましい。
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療において使用するための、上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形に関する。
本発明のさらに別の態様は、疼痛の治療のための上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形を製造するためのタペンタドールの使用に関する。
本発明のさらに別の態様は、上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形をそれを必要とする対象に経口投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛および癌性疼痛からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、保存剤としてのタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。
以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。
例１：
タペンタドール塩酸塩の抗菌有効濃度の決定
タペンタドール塩酸塩が１０ｍｇ／ｍＬ遊離塩基の濃度で、高い抗菌活性および高い酵母に対する活性を示すことが最初の試験で明らかになった。かび（アスペルギルス・ニガー）に対する活性はそれより低いが、なおも欧州薬局方の要件の制限内にある。アスペルギルス・ニガーに対するタペンタドール塩酸塩の活性を、緩衝系としてのクエン酸ならびにｐＨを調節するための塩酸および水酸化ナトリウムを含む製剤において、より低い薬剤濃度ならびにｐＨ４．０および５．０で評価した。
結果：
ｐＨ５において、１４および２８日後にｐＨ４におけるよりも良好なタペンタドール塩酸塩の抗菌活性が存在する（表１を参照）。
Figure 0006046057
 経口液剤に関する欧州薬局方の要件（カビＡ．ニガーに関して１４日後にｌｏｇが１減少し、２８日後に増加はない）は、８ｍｇ／ｍＬ以上のタペンタドール濃度に関してはｐＨ４で、４ｍｇ／ｍＬ以上の濃度に関してはｐＨ５で満たされる。
結論：
アスペルギルス・ニガーに関しては、ｐＨ４で、８ｍｇ／ｍＬのタペンタドール最小濃度が、欧州薬局方の要件を満たすために必要である。タペンタドールの抗菌効果に関して、ｐＨに依存して４〜８ｍｇ／ｍＬの濃度限界が存在する。
例２：
２０ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤の抗菌ロバストネス試験
タペンタドールの２０ｍｇ／ｍＬの液剤を抗菌ロバストネス試験に付した。原体タペンタドール塩酸塩が保存剤として作用するので、製剤の抗菌活性を、１００％および９０％の原体で、３つの異なるｐＨレベル（標的、上限および下限−３．５−４−４．５）で決定した。以下の組成の製剤を抗菌ロバストネス試験に使用した（表２）：
Figure 0006046057
 試験結果より、３つ全ての試験ｐＨレベルにおいて、９０％というより低い濃度であっても、２０ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤が高い抗菌効果および高いＣ・アルビカンスの増殖阻害効果を有することが明らかになった。Ａ．ニガーにおける効果はそれより低いが、欧州薬局方および米国薬局方の要件を両方の濃度に関して満たしており、これは、保存剤としてのタペンタドール塩酸塩の全般にわたるスペクトルを示している。
例３：
４ｍｇ／ｍＬタペンタドール経口液剤（より低い濃度の安息香酸ナトリウム）の抗菌ロバストネス試験
タペンタドールの４ｍｇ／ｍＬの液剤も抗菌ロバストネス試験に付した。この濃度では、原体タペンタドール塩酸塩の抗菌効果は十分に明らかでない。したがって、安息香酸ナトリウムを製剤において保存剤として使用した。標的ｐＨの４で１００％の安息香酸ナトリウムにおいて、および３．５と４．５のｐＨ限界で８０％において、製剤の抗菌活性を決定した。
以下の組成の製剤を抗菌ロバストネス試験に使用した（表３）：
Figure 0006046057
 試験結果より、１．７７ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムを含む４ｍｇ／ｍＬタペンタドール経口液剤は、標的ｐＨで、１４日目〜２８日目までＰｓ．エルジノーサの増加が観察されたので、欧州薬局方および米国薬局方の要件を満たさなかった。
前記のｐＨ限界で８０％保存剤を含む２つの製剤は、上記要件を満たしたが、大腸菌に対して、得られたｌｏｇ減少３．３はボーダーラインである。
例４：
４ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤（より高い濃度の安息香酸ナトリウム）の抗菌ロバストネス試験
得られた結果に基づいて、１．７７ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムの代わりに２．３６ｍｇ／ｍＬというより高い保存剤濃度を含む製剤を使用して試験を繰り返した。
例３に関する上記試験を、４ｍｇ／ｍＬのタペンタドールおよび２．３６ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウム（２ｍｇ／ｍＬの安息香酸に相当）の製剤を使用して繰り返した。標的ｐＨの４で１００％の安息香酸ナトリウムにおいて、および３．５と４．５のｐＨ限界で８０％において、製剤の抗菌活性を決定した。
以下の組成の製剤を抗菌ロバストネス試験に使用した（表４）：
Figure 0006046057
 試験結果より、米国薬局方および欧州薬局方からの全ての要件が、標的ｐＨ４および１００％安息香酸ナトリウム、ならびに他の２つの製剤（８０％安息香酸ナトリウムでｐＨ限界）で満たされることが明らかとなった。したがって、２．３６ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウム（２ｍｇ／ｍＬの安息香酸に相当）が、４ｍｇ／ｍＬのタペンタドール塩酸塩経口液剤に抗菌効果を付与するのに十分であると結論付けることができる。
例５：
２０ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤を用いた使用中安定性試験
多回投与用剤形としての使用が意図されるタペンタドールの経口液剤について、使用中安定性試験を、微生物安定性に焦点を当てて行った。従って、４週の期間内に、約１ｍＬの製品を、患者にとっての家庭での条件を擬態する非管理環境において、全ての実行日に２回取り出した。試験は、総量１０本のボトルで行なわれた。液剤を代表的な方法（計量ピペット）で除去し、ボトルを各除去後に室温で保管した。４週の期間の後、微生物数の計測を、全ての試験ボトルの残余溶液において行った。
微生物増殖は全てのボトルに関して観察されず、これは、２０ｍｇ／ｍＬの経口液剤におけるタペンタドール塩酸塩の全般にわたる良好な抗菌特性を示している。組み込まれた原体に由来する十分な抗菌効果を製剤が示すことが実証された。
例６：
１０ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤の化学的安定性のスクリーニング
１０ｍｇ／ｍＬの濃度でタペンタドール塩酸塩を含む予備製剤の化学的特性を、６か月の保管期間にわたって異なる温度で評価した。１つの製剤アプローチにおいて安息香酸ナトリウムを保存剤として使用し、別個の製剤アプローチにおいてメチル−およびプロピルパラベンを使用した。
結果：
室温（２５℃）および高温（５０℃）での１、３および６か月後に、１０ｍｇ／ｍＬの液剤を、ＡＰＩタペンタドール、分解産物のパラメーターアッセイ、ならびに保存剤のアッセイに関して評価した。ＡＰＩアッセイは６か月の保管期間内において安定したままである。パラベン製剤については、分解産物が３か月後に、より高い温度でのレベルの増加とともに観察された。
結論：
パラベン製剤と比較して、安息香酸ナトリウムを含む製剤はより少ない分解産物を示した。従って、安息香酸ナトリウムを、さらなる開発用に選択された保存剤として使用した。
例７：
４および２０ｍｇ／ｍＬのタペンタドール経口液剤の化学的安定性
異なる濃度（４および２０ｍｇ／ｍＬ）でのタペンタドール経口液剤の化学安定性を調査するために、安定性試験を３か月にわたって行い、以下のパラメーターを評価した：外観、タペンタドールのアッセイ、分解、アッセイ保存（４ｍｇ／ｍＬ製剤に関してのみ）、および２５℃／６０％、４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃でのｐＨ。さらに、４ｍｇ／ｍＬ溶液については、２週サイクル試験（−１５℃〜３０℃および５℃〜４０℃）を行った。
結果：
使用したフレーバー（ラズベリーまたはマスキングフレーバー）とは独立したタペンタドール経口液剤の両方の製剤（４および２０ｍｇ／ｍＬ）に関する安定性の傾向は、３か月の保管期間後には明らかにならず、このことはＡＰＩタペンタドール塩酸塩の液剤中における良好な安定性を示している。
例８：
ｐＨ３およびｐＨ８でのタペンタドールの抗菌効果
１５ｍｇ／ｍＬのタペンタドール（遊離塩基）濃度を有するタペンタドール液剤を調製した。ｐＨ値を、クエン酸および１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して、３または８の標的値にそれぞれ調節した。追加の緩衝系は添加しなかった。プラセボ溶液が抗菌効果自体を示さないことを保証するために、ｐＨ調節用に異なる量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用する場合であっても、同一のｐＨ値に焦点を当ててプラセボ溶液ｐＨ８を調製した。
製剤を調製し、ガラスのボトルに満たし、オートクレーブにおいて１２１℃および２ｂａｒで３０分間滅菌した。滅菌したガラスのボトルを、欧州薬局方「６．６ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ５．１．３．」に基づいた試験「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」のために、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓ． ａｅｒｏｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐ． ｎｉｇｅｒ）およびカンジダ・アルビカンスでスパイクした。
非経口用調製物に関する欧州薬局方の試験合否基準を表に記載する（ＮＩ＝増加なし、ＮＲ＝回復なし）。Ａ基準は、達成されるべき推奨の効果を示し、例えば有害反応のリスク増加の理由によりＡ基準に到達できないという正当な場合には、Ｂ基準が満たされなければならない。ｐＨ値実験のこの第一のセットアップのための実験の量を減らすために、６および２４時間の試験時間点を３０分の試験時間点で置き換えた（表５）。
Figure 0006046057
 液剤の微生物試験に関する結果を、細菌／真菌に関して表６および９に示す。
Figure 0006046057
Figure 0006046057
Figure 0006046057
Figure 0006046057
 追加の保存剤がない場合、タペンタドール溶液ｐＨ３は、アスペルギルス・ニガーおよびカンジダ・アルビカンスに関しては欧州薬局方（基準ＡおよびＢ）に従って十分に保存されないが、タペンタドール溶液ｐＨ８は、試験を行った全ての細菌および真菌に対して基準ＡおよびＢを満たした。プラセボｐＨ８溶液は溶液自体の保存効果を示さないので、タペンタドールＨＣｌを含む製剤の抗菌効果は追加量のタペンタドールＨＣｌの結果である。この結果を考慮すると、タペンタドールＨＣｌ溶液の保存効果におけるｐＨ値の明瞭な依存性が示された。
より高いｐＨ値８を有するタペンタドールＨＣｌ溶液は、ｐＨ３溶液と比較して改善された抗菌効果を有し、従って、タペンタドールの保存効果における当該溶液のｐＨ値の明瞭な依存性が見出された。

Claims (10)

  1. タペンタドールまたは生理学的に許容可能なその塩を含み、そして経口投与用に適合されている水性の液体経口液剤であって、
    この水性の液体経口液剤は、
    （ｉ）保存剤を含まないか、または
    （ｉｉ）追加的に保存剤を含み、その際、この保存剤の含有量は、タペンタドールの不在下で上記経口液剤を十分に保存するために、欧州薬局方に従って必要とされる含有量の最大で９０％であり、そして欧州薬局方に従う十分な保存は、カビおよび酵母に対して、１４日後にｌｏｇ減少１を示し、２８日後に増加を示さない
    上記水性の液体経口液剤。
  2. （ｉ）さらにバッファーを含み、および／または（ｉｉ）３．０〜６．５の範囲内のｐＨ値を有する、請求項１に記載の水性の液体経口液剤。
  3. タペンタドールの濃度が前記経口液剤の全体積を基準として５０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１または２に記載の水性の液体経口液剤。
  4. 保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリニジウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  5. 保存剤の含有量が前記経口液剤の全重量を基準として最大で５．０重量％である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  6. タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計が、前記経口液剤の全体積を基準として５０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  7. 加速保存条件下で少なくとも３か月の有効期間を示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  8. 小児患者への投与に適合されている、請求項１〜７のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  9. 疼痛の治療用、請求項１〜８のいずれか１つに記載の水性の液体経口液剤。
  10. 前記疼痛が急性疼痛および慢性疼痛からなる群から選択される、請求項９に記載の水性の液体経口液剤。
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