KR101396166B1

KR101396166B1 - 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 파라세타몰을 포함하는 약제학적 병용제

Info

Publication number: KR101396166B1
Application number: KR1020087028929A
Authority: KR
Inventors: 페트라 블롬스-푼케; 클라우스 쉬네
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2014-05-27
Also published as: CN101431990B; JP2009535313A; ES2356093T3; BRPI0710682B8; IL194883A; PT2012764E; EP2012764B1; HRP20110076T1; NO20084542L; ZA200810124B; JP5496653B2; EP2012764A1; AU2007247481A1; CA2650423A1; RU2008146816A; PL2012764T3; MX2008013779A; NO341602B1; ATE494889T1; CN101431990A

Abstract

본 발명은 (a) 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 (b) 파라세타몰 또는 이의 유도체를 성분으로서 포함하는 병용제, 상기 병용제를 포함하는 약제학적 제형 및 투여 형태 뿐만 아니라, 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 성분(a)가 성분(b)의 전 또는 후에 투여될 수 있고 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 통증, 예를 들면, 만성 또는 급성 통증의 치료방법에 관한 것이다.

병용제, 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀, 파라세타몰, 상승 효과, 통증

Description

3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 파라세타몰을 포함하는 약제학적 병용제{Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and paracetamol}

본 발명은 (a) 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 (b) 파라세타몰 또는 이의 유도체를 성분으로서 포함하는 병용제(combination), 상기 병용제를 포함하는 약제학적 제형 및 투여 형태 뿐만 아니라, 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 성분(a)가 성분(b)의 전 또는 후에 투여될 수 있고 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 통증, 예를 들면, 만성 또는 급성 통증의 치료방법에 관한 것이다.

만성 및 급성 통증 상태의 치료는 의학에서 극히 중요하다. 현재 전세계적으로, 전적으로 오피오이드(opioid)계가 아니지만 매우 효과적인 추가의 통증 치료가 요구되고 있다. 환자를 위한 성공적이고 만족스러운 통증 치료를 의미하는 통증 상태의 환자 지향적이고 단호한 치료 조치가 시급하게 요구된다는 것은 응용 진통제 분야 및 통각에 대한 근본적 조사 연구에서 최근에 발표된 수많은 과학논문에 입증되어 있다.

통증 치료용으로 통상적으로 사용되는 진통제, 예를 들면, 오피오이드, NA- 및 5HT-재흡수 억제제, NSAIDS 및 COX 억제제는 진통제로서 효과적이지만, 그럼에도 불구하고 때때로 부작용이 발생한다. WO 2004/047823에는 1-페닐-3-디메틸아미노-프로판 화합물을 포함하는 특정 진통제와 COX-II 억제제를 포함하는, 투여시 초-부가 효과(super-additive effect)를 나타내는 물질 병용제가 기재되어 있다. 초-부가 효과로 인해서 전체 투여량이 감소되고 따라서 부작용의 위험이 감소될 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 통증 치료에 적합하고, 바람직하게는 개개 성분을 유효량으로 투여하는 경우와 비교하여 원치않는 부작용을 거의 나타내지 않는 추가의 병용제를 찾아내는 것이다.

(a) 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과 (b) 파라세타몰 또는 이의 유도체를 포함하는 병용제가 진통 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 이들 성분이, 환자에게 투여된 후에 상승 효과가 관찰되는 중량비로 조성물 중에 존재하는 경우, 투여되는 전체 투여량을 저하시켜 원치않는 부작용이 거의 발생하지 않게 할 수 있다.

따라서, 본 발명은

(a) 화학식 I의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀, 임의로 이의 순수한 입체이성체 형태 중 하나, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체, 라세미체, 또는 임의의 혼합 비율의 이의 입체이성체, 특히 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 이의 임의의 상응하는 산 부가염, 또는 이의 임의의 용매화물, 및

(b) 파라세타몰 또는 이의 유도체를 성분으로서 포함하는 약제학적 병용제에 관한 것이다.

본 발명의 병용제의 양태에서, 성분(a)는

(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,

(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,

(1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,

(1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 성분(a)는

(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및

(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 병용제는

(a) 화학식 Ia의 화합물 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 또는 이의 산 부가염 및

(b) 파라세타몰 또는 이의 유도체를 포함한다.

화학식 I의 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀, 이의 입체이성체 및 이의 상응하는 염 뿐만 아니라, 이의 제조방법은 예를 들면, 미국 특허 제6,248,737 B1호에 익히 공지되어 있다. 각각의 설명 부분은 본원에서 참조로 인용되며 본원 명세서 기술내용의 일부를 형성한다.

본원에서 사용되는 성분(a)의 정의에는 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 임의의 가능한 형태의 이의 입체이성체가 포함되며, 특히 이의 용매화물, 산 부가염 및 상응하는 용매화물 및 다형체가 포함된다.

성분(a)가 에난티오머의 혼합물로서 존재하는 경우, 이러한 혼합물은 라세미 형태 또는 비-라세미 형태의 에난티오머를 함유할 수 있다. 비-라세미 형태는 예를 들면, 에난티오머를 60:40, 70:30, 80:20 또는 90:10의 비로 함유할 수 있다.

성분(a)에 따른 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 이의 입체이성체는 본 발명의 약제학적 조성물 중에 산 부가염 형태로 존재할 수 있으며, 이때 이러한 산 부가염을 형성할 수 있는 어떠한 적합한 산이라도 사용될 수 있다.

적합한 산과의 반응을 통한 화합물 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 상응하는 산 부가염으로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 염 형성은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부타논 중에서 실시한다. 게다가, 수용액 중의 트리메틸클로로실란 또한 하이드로클로라이드의 제조에 적합하다.

비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 진통 작용이 프로스타글란딘의 효소적 생산의 억제에 기인하고, 이때 사이클로옥시게나제(COX)가 세포 막의 지질로부터 유도된 아라키돈산의 프로스타글란딘 및 다른 에이코사노이드로의 전환에 있어서 주요 효소라는 것은 당업자에게 공지되어 있다. COX는 상이한 발현 패턴을 특징으로 하는 2가지 상이한 동종형(isoform)으로 존재한다. COX-I는 신체의 많은 세포에서 구성적으로(constitutively) 발현되고 정상적 생리 기능을 하는 에이코사노이드의 생산에 주로 관여한다. COX-II 발현은 염증 동안에 유도되고 또한 COX-II는 중추 신경계에서 발현된다.

파라세타몰 및 이의 유도체는 어떠한 현저한 소염 활성도 나타내지 않고 따라서 NSAID인 것으로 고려되지 않는다.

본원에서 사용되는, 아세트아미노펜으로도 공지된 파라세타몰 및 이의 유도체란 용어에는 이의 용매화물 및 다형체를 포함하는 임의의 가능한 형태의 이들 화 합물이 포함된다.

본원에서 사용되는 유도체란 용어에는 특히 파라세타몰의 에테르 및 에스테르와 같은 프로드럭이 포함된다. 소정의 물질의 프로드럭의 적합한 선별 및 제조 방법은 예를 들면, 문헌[참조: "Textbook of Drug Design and Discovery", 3^rd edition, 2002, chapter 14, pages 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis]에 기재되어 있다. 상기 문헌의 각각의 설명 부분은 본원에서 참조로 인용되며 본원의 개시내용의 일부를 형성한다.

파라세타몰 및 이의 유도체, 예를 들면, 프로파세타몰 및 페니딘 뿐만 아니라 이의 제조방법은 당업계, 예를 들면, 문헌[E. Friderichs et al. "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Germany 2000, pages 1-22 and H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", 2002, Part II, Wiley-VCH Verlag, Germany]에 널리 공지되어 있다. 상기 문헌의 각각의 설명 부분은 본원에서 참조로 인용되며 본원 명세서 기술내용의 일부를 형성한다.

본 발명의 병용제의 하나의 양태에서, 성분(b)에 따른 파라세타몰의 유도체는 프로파세타몰 및 페니딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 구체적 양태는 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 또는 이의 하이드로클로라이드 부가염 및 (b) 파라세타몰을 포함하는 병용제이다.

본 발명의 병용제의 일부분으로서 성분(a) 및 성분(b) 둘다는 이의 통상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 파라세타몰의 1일 투여량은 바람직하게는 성인의 경우 4g을 초과하지 않는다. 유아 및 아동의 경우, 1일 투여량은 바람직하게는 90 mg/kg을 초과하지 않는다. 바람직하게는, 화합물 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀은 환자에게 25 내지 1000 mg의 1일 투여량, 특히 바람직하게는 50 내지 800 mg의 투여량, 보다 특히 바람직하게는 100 내지 600 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 병용제는 성분(a) 및 성분(b)를 필수적으로 동등유효 비(equieffective ratio)로 함유할 수 있다.

본 발명의 병용제의 추가의 양태에서, 성분(a) 및 성분(b)는 수득된 조성물이 환자에게 투여시 상승 효과를 발휘할 수 있는 중량비로 존재한다. 적합한 중량비는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 하기 기술하는 란달-셀리토(Randall-Selitto) 시험을 통해서 측정할 수 있다.

성분(a) 및 성분(b) 둘다는 본 발명의 병용제 중에 동등유효 비에서 벗어나는 비로 존재할 수도 있다. 예를 들면, 각각의 성분은 동등유효 양의 1/5 내지 동등유효 양의 5배 양의 범위, 바람직하게는 동등유효 양의 1/4 내지 4배, 보다 바람직하게는 동등유효 양의 1/3 내지 3배, 보다 더욱 바람직하게는 동등유효 양의 1/2 내지 2배로 존재할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 성분(a) 및 성분(b)는 통증, 예를 들면, 만성 통증 또는 급성 통증을 치료하기 위한 특정한 투여 요법(dosage regimen)으로 투여될 수 있다. 성분(a) 및 성분(b)는 각 경우에 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 서로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 성분(a)가 성분(b)의 전 또는 후에 투여될 수 있고 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 통증, 예를 들면, 만성 또는 급성 통증의 치료방법에 관한 것이다. 적합한 투여 경로에는 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 수막강내, 근육내, 비강내, 경점막, 피하 또는 직장 투여가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 병용제는 독성학적으로 안전하고 따라서 포유동물, 특히 유아, 아동 및 성인을 포함하는 사람의 치료에 적합하다.

따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 본원에 기술한 바와 같은 본 발명의 병용제 및 하나 이상의 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기술한 바와 같은 본 발명의 병용제 및 하나 이상의 보조제를 포함하는 약제학적 투여 형태에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 투여 형태는 카페인을 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 투여 형태는 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 수막강내, 근육내, 비강내, 경점막, 피하 또는 직장 투여하기에 적합하다.

본 발명의 제형 및 투여 형태는 보조제, 예를 들면, 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유할 수 있다. 사용될 보조제와 이의 양의 선택 은 예를 들면, 약물의 투여 방법, 예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 진피내, 근육내, 비강내 또는 국소(예를 들면, 피부, 점막 또는 안구의 감염인 경우) 투여되는 가에 따라 좌우된다.

본 발명의 범주에서 적합한 보조제는 당업자에게 생약 제형의 제조에 유용한 것으로 공지된 임의의 물질이다. 적합한 보조제의 예에는 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코오즈, 프럭토오즈, 락토오즈, 사카로오즈, 덱스트로오즈, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미정질 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 쉘락, 세틸 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아카시아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 폴리프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 탄산칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드와칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 아가 및 벤토나이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

정제, 발포성 정제, 츄잉정, 당의정, 캡슐제, 점적제, 쥬스 또는 시럽 형태의 약제학적 제형(투여 형태)는 예를 들면, 경구 투여에 적합하다. 경구 약제학적 제형은 또한 임의로 정제로 압착된, 캡슐내로 충전된, 샤세(sachet)내로 충전된 또는 적합한 액체 매질로 현탁된, 과립제, 펠렛, 구체(sphere), 결정 등과 같은 다중미립자의 형태일 수도 있다. 경구 약제학적 제형에는 또한 장용 코팅이 부가될 수 있다.

비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합한 약제학적 제형에는 용제, 현탁제, 용이하게 재구성가능한 무수 제제 및 분무제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

좌제는 직장 투여에 적합한 약제학적 제형이다. 침전물, 용해된 형태, 예를 들면, 임의로 피부 투과를 촉진하는 제제가 부가된 팻치로서의 제형이 경피 투여에 적합한 제형의 예이다.

성분(a) 및 성분(b)중 하나 또는 둘다는 적어도 부분적으로 조절된-방출 형태로 본 발명의 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 또한, 상기 성분들의 임의의 조절된 방출/즉각적 방출 병용제가 본 발명의 약제학적 제형 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 성분들 중 하나 또는 둘다는 예를 들면, 경구, 직장 또는 비경구 투여되는 경우에 본 발명의 제형으로부터 특정 기간 지연되어 방출될 수 있다. 이러한 제형은 각각 오직 1일 1회 또는 1일 2회만 섭취되어야 하는 "1일 1회" 또는 "1일 2회" 제제용으로 특히 유용하다. 적합한 조절된 방출 물질은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명의 약제학적 제형은, 예를 들면, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 8장, 챕터 76 내지 93]에 기술되어 있는 바와 같이 약제학적 제 형의 선행 기술에 널리 공지된 물질, 수단, 장치 및 과정을 사용하여 제조할 수 있다.

정제와 같은 고체 약제학적 제형을 수득하기 위해, 예를 들면, 약제학적 조성물의 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오즈, 사카로오즈, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 고무 및 약제학적 희석제(예를 들면, 균질한 분포의 성분들을 함유하는 고체 조성물을 형성하기 위해)와 함께 과립화할 수 있다. "균질한 분포"란 용어는 성분들이 전체 조성물에 걸쳐서 균일하게 분포하여, 상기 조성물이 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 나뉘어질 수 있음을 의미한다. 이어서, 고체 조성물은 단위 투여 형태로 나뉜다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 정제 또는 환제는 또한 조절된 방출 투여 형태를 제공하기 위해 상이한 방식으로 코팅되거나 합성될 수도 있다.

성분중 하나, 예를 들면, 성분(b)가 다른 성분 전에, 예를 들면, 30분 또는 1시간 전에 방출되는 경우, 상응하는 방출 프로파일을 갖는 약제학적 제형이 제조될 수 있다. 이러한 제형의 한 예는 먼저 방출되는 성분(b)를 자체 함유하는 코팅을 통한 성분(a)의 지연된 방출을 달성하기 위한 삼투성 구동 방출 시스템이다. 경구 투여에 특히 적합한 이러한 종류의 방출 시스템에서, 당해 방출 시스템의 표면의 적어도 일부분 및 바람직하게는 모든 표면, 바람직하게는 방출 매질과 접촉하게 되는 표면 부분은 반투과성이고, 바람직하게는 반투과성 코팅이 부가되어, 당해 표면(들)은 방출 매질에 대해서는 투과성이지만, 실질적으로, 바람직하게는 전적으로 활성 성분, 성분(a), 표면(들) 및/또는 임의로 활성 성분, 성분(a)를 방출시키기 위해 하나 이상의 개구를 포함하는 코팅에 대해서는 불투과성이다. 또한, 정확히 방출 매질과 접촉되는 이러한/이들 표면(들)에는 다른 성분인 성분(b)를 함유 및 방출하는 코팅이 제공된다. 이것은 바람직하게는 방출 개구, 삼투성 약제학적 조성물 코어, 반투과성 막 및 팽윤시 압력을 가하는 중합체 부분을 포함하는 정제 형태의 시스템을 의미한다. 이러한 종류의 시스템의 적합한 예는 상표명 OROS®, 특히 OROS® Push-Pull™ System, OROS® Delayed Push-Pull™ System, OROS® Multi-Layer Push-Pull™ 시스템, OROS®Push-Stick System 등 및 또한 특정 경우에 L-OROS™하에 알자 코포레이션(ALZA Corporation, USA)에 의해 판매되는 시스템이다.

삼투성 구동 방출 시스템의 양태 및 예는, 예를 들면, 미국 특허 제4,765,989호, 제4,783,337호 및 제4,612,008호[이들의 각각의 내용은 모두 본원에서 참조로 인용되며 본 발명의 기술내용의 일부를 형성한다]에 기술되어 있다.

적합한 약제학적 제형의 추가 예는 펜웨스트 파마슈티칼스(Penwest Pharmaceuticals)(예를 들면, TimeRX하에)에 의해 개발된 제품과 같은 겔-매트릭스 정제이다. 적합한 예는 미국 특허 제5,330,761호, 제5,399,362호, 제5,472,711호 및 제5,455,046호[이들의 각각의 내용은 모두 본원에서 참조로 인용되며 본 발명의 기술내용의 일부를 형성한다]에 제공되어 있다. 예를 들면, 성분(b)가 매트릭스의 외부 영역(방출 매질과 가장 빠르게 접촉되는 부분)에 분포될 수 있고 다른 성분(a)가 매트릭스 내부에 분포되게 하는 약제학적 활성 조성물의 불균일한 분포를 갖는 지연성 매트릭스 제형이 특히 바람직하다. 방출 매질과 접촉시, 외부 매트릭스는 초기에(그리고 신속하게) 팽윤되어 먼저 파라세타몰 성분을 방출한 다음에, 성분(a)가 현저하게(보다) 지연되게 방출된다. 적합한 매트릭스의 예는 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제와 같은 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체를 1 내지 80중량% 함유하는 매트릭스를 포함한다. 적합한 매트릭스의 추가 예는 미국 특허 제4,389,393호[이의 각각의 내용은 모두 본원에서 참조로 인용되며 본 발명의 기술내용의 일부를 형성한다]로부터 추론될 수 있다.

환자에게 투여될 본 발명의 약제학적 활성 병용제의 양은 당업자에게 널리 공지된 상이한 요인, 예를 들면, 환자의 체중, 투여 경로 또는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 통증 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 본 발명의 병용제의 용도에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통성 통증 및 암 통증으로부터 선택되는 통증 치료용 의약을 제조하기 위한 본원에 기술된 본 발명의 병용제의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 병용제의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 병용제의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통성 통증 및 암 통증으로부터 선택되는 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

약리학적 방법:

A. 랫트에서의 란달-셀리토 시험

본 발명의 약제학적 조성물의 초-부가 효과(supra-additive effect)(상승 효과)를 유도할 수 있는 성분(a) 및 성분(b)의 중량비는 염증성 통증에 대한 모델인, 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111 : 409 to 419]에 기재된 란달 및 셀리토의 시험을 통해서 측정할 수 있다. 상기 문헌의 각 부분은 본원에서 참조로 인용되며 본원 명세서 기술내용의 일부를 형성한다.

카라기닌-현탁액 0.1ml을 복부쪽에서 랫트의 뒷발에 주사하여 부종을 유도하는데, 여기에 스탬프(2mm 팁 직경)를 이용하여 연속적으로 압력을 증가시킴으로써 4시간 후에 통증을 유발시킨다. 시험된 물질의 항통각 및 항통각과민 활성을 물질의 투여 후에 상이한 시점에서 측정한다. 측정될 측정값 및 동시에 통증 시험의 종결점은 랫트의 발성(vocalisation) 반응이 일어날 때의 압력이다. % 최대 가능한 효과(%MPE)를 계산한다. 스탬프의 최대 압력은 250 g이다. 그룹 크기는 n = 10이다.

성분(a) 및 성분(b)를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 초-부가 효과에 관한 결과를, 이론상의 부가적 ED₅₀-값을 소위 고정된 비율 병용의 실험적으로 측정된 ED₅₀-값과 통계학적으로 비교하여 분석한다(문헌[Tallarida JT, Porreca F, and Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45: 947 - 961]에 따른 이소볼로그래프(isobolographic) 분석). 본원에 제시된 상호작용 연구는 단독으로 투여되는 경우의 두 성분의 각 ED₅₀ 값의 비로부터 계산된 두 성분의 동등유효 용량을 사용하여 수행하였다.

적용 경로는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀(A)의 경우 정맥내(i.v.)였으며 파라세타몰의 경우 복강내(i.p.)였다. A가 단독으로 투여되는 경우 피크 효과는 적용 후 15분에 도달하였으며(첫번째 측정 시점), ED₅₀-값은 1.878(1.694 내지 2.065) mg/kg (정맥내)으로 계산되었다. 파라세타몰은 용량-의존적 진통 효과를 유도하였으며, ED₅₀-값은 각각 189.9(181.3 내지 198.4)mg/kg(복강내)이였으며, 피크 효과는 적용 후 120분에 도달하였다. 이들 각각의 피크 효과의 시점에 따라서, 상호작용실험의 측정 시점은 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 경우 실험하기 15분 전에, 파라세타몰은 120분 전에 적용하였다(즉, 파라세타몰은 각각 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀을 적용하기 105분 전에 적용하였다). 따라서, 병용제의 ED_5O 계산 시점은 각각의 화합물의 피크 효과의 시점에 상응한다. 이소볼로그래프 분석으로 병용제의 실험적ED₅₀-값이 각각의 이론적 ED₅₀-값보다 유의적으로 낮았다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 병용 연구는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과 파라세타몰의 유의적 상승적 상호작용을 입증한다.

이소볼로그래프 분석의 결과는 하기 표에 요약되어 있다.

A와 파라세타몰의 실험적 ED_5O 값 및 A와 파라세타몰 간의 상호작용의 이소볼로그래프 연구:

	A	파라세타몰	A와 파라세타몰의 병용제의 이론적 ED₅₀	A와 파라세타몰의 병용제의 실험적 ED₅₀	상호작용
물질/ED50[mg/kg](신뢰구간)	1.878(1.694 내지 2.065)^*	189.9(181.3 내지 198.4)	95.90(90.75 내지 101.0)	74.88(66.63 내지 84.17)	초-부가 (p<0.001)
p: 통계학적 유의수준

상기 기재한 표 1로부터, A 대 파라세타몰의 비는 1:101로 계산될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 주제를 이러한 실시예로 제한함이 없이 본 발명을 명백히 하기 위함이다.

파라세타몰 병용 정제의 제조

조성

파라세타몰 5000 g

(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 500 g

포비돈 K25 100 g

미정질 셀룰로오즈 300 g

분말화 셀룰로오즈 14O g

스테아르산 60 g

포비돈을 물 1.5ℓ에 용해시킨다. 파라세타몰 및 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀을 고전단 믹서에서 블렌딩하고, 포비돈 용액을 부가하여 화합물을 과립화한다. 습윤한 덩어리를 3 mm 체를 통해서 크기별로 분류하고 오븐에서 50℃로 건조시킨다. 건조된 덩어리를 1mm 체를 통해서 미정질 셀루로오즈 및 분말화 셀룰로오즈와 함께 크기별로 분류한다. 상기 덩어리를 0.315 mm 체에 통과시킨 스테아르산과 함께 블렌딩한다. 최종 덩어리를 Korsch EKO 정제 프레스상에서 각각 13 mm 직경과 610 mg의 중량의 정제로 가압한다.

Claims

(a) 화학식 Ia의 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 또는 이의 산 부가염 및

(b) 파라세타몰을 성분으로서 포함하는, 통증 치료용 병용제(combination).

화학식 Ia
제1항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가, 조성물이 환자에게 투여시에 상승 효과를 발휘할 수 있도록 하는 중량비로 존재함을 특징으로 하는, 병용제.
제1항 또는 제2항에 따른 병용제 및 하나 이상의 보조제를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 병용제 및 하나 이상의 보조제를 포함하는, 통증 치료용 투여 형태.
제4항에 있어서, 경구, 정맥내, 복강내, 진피내, 수막강내, 근육내, 비강내, 경점막, 피하 또는 직장 투여에 적합함을 특징으로 하는, 투여 형태.
제4항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b) 중 하나 또는 둘 다가 조절된 방출 형태(controlled-release form)로 존재함을 특징으로 하는, 투여 형태.
제4항에 있어서, 카페인을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 투여 형태.
제3항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통성 통증 및 암 통증으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 병용제 중의 성분(a) 및 성분(b)가 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 성분(a)가 성분(b)의 전 또는 후에 투여될 수 있고, 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 투여됨을 특징으로 하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통성 통증 및 암 통증으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
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