CN101431990B - 包含3-（3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-酚和对乙酰氨基酚的药物结合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚和(b)对乙酰氨基酚或其衍生物作为组分的结合，包含所述组合物的药物制剂和剂型，以及治疗疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同时或顺序给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中组分(a)可以在给予组分(b)之前或之后给予，其中可以通过相同或不同的给药途径来给予哺乳动物组分(a)或(b)。
Description
本发明涉及包含组份(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚和(b)对乙酰氨基酚或其衍生物作为组分的结合，包含所述结合的药物制剂和剂型，以及治疗疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同时或顺序给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中组分(a)可以在给予组分(b)之前或之后给予，其中可以通过相同或不同的给药途径来给予哺乳动物组分(a)或(b)。
在药物中，治疗慢性和急性疼痛病症是非常重要的。目前，在世界范围内，需要其它的、不仅仅基于阿片类物质的、但高效的疼痛治疗法。对于疼痛病症的患者取向的和有目的的治疗所采取的紧迫的需求，其对于患者进行成功和令人满意的治疗疼痛是可取的，用文献记载在最近在应用镇痛药的领域和伤害感受的基础研究工作的大量科学论文中。
尽管目前用于治疗疼痛的镇痛药例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、NSAIDS和COX抑制剂可有效止痛，但仍然时常出现副作用。WO2004/047823描述了包含某些镇痛药的物质组合物，包括1-苯基-3-二甲基氨基-丙烷化合物和COX-II抑制剂，其在给药时可显示超加合效应。由于超加合效应，可以降低总体剂量，并相应地降低不希望有的副作用的危险。
由此，本发明的目的是发现适合治疗疼痛的其它结合，并且与其单一组分相比，如果给予有效剂量，优选其显示出更少的不希望有的副作用。
已经发现，包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚和(b)对乙酰氨基酚或其衍生物的结合显示出止痛效果。如果在组合物中以给予患者之后可观察到协同效应的重量比提供这些组分，可以降低给药总剂量，使得出现更少的不希望有的副作用。
相应地，本发明涉及包含下列作为组分的药物结合：
(a)式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚
任选其纯立体异构体的一种形式，尤其是对映体或非对映体，消旋体或其立体异构体的混合物形式，尤其是任何混合比例的对映体和/或非对映体，或其任何相应的酸加成盐，或其任何溶剂化物，和
(b)对乙酰氨基酚或其衍生物。
在一个实施方案中，本发明的结合的组分(a)选自：
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，和其任何混合物。
在另一个实施方案中，本发明的结合的组分(a)选自：
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，和
(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，和其任何混合物。
在又一个实施方案中，本发明的结合包含：
(a)式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
或其酸加成盐，和
(b)对乙酰氨基酚或其衍生物。
式(I)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、它的立体异构体和其相应的盐以及制备它们的方法为大家所熟知，例如可以从US6,248,737B1中获知。在此引入说明书的相应部分作为参考，并且构成本公开的一部分。
本文使用的组分(a)的定义包括化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚和它的任何可能形式的立体异构体，由此，特别包括其溶剂化物、酸加成盐和相应的溶剂化物和多晶型物。
如果组分(a)是以对映体的混合物形式存在，这种混合物可以含有外消旋或非外消旋形式的对映体。非外消旋形式可以例如含有60:40、70:30、80:20或90:10比例的对映体。
按照组分(a)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚和它的立体异构体可以以酸加成盐的形式存在于本发明药物组合物中，由此可以使用能够形成这种加成盐的任何合适的酸。
通过与合适酸反应而将化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚转化为相应的加成盐，可以用本领域技术人员熟知的方式来进行。合适酸包括但不局限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，枸橼酸，谷氨酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，例如乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。此外，三甲基氯硅烷水溶液也适合制备盐酸盐。
本领域技术人员已知，非类固醇抗炎症药物(NSAIDs)的止痛作用是由于抑制前列腺素的酶催产生，其中环加氧酶(COX)在花生四烯酸(衍生自细胞膜的脂质)转化为前列腺素及其它类花生酸的过程中是关键的酶。COX以两个不同的异构型形式存在，其以不同的表达模式为特征。COX-I可以在许多身体细胞中进行结构性地表达，并且主要负责提供正常生理机能的类花生酸的产生。COX-II表达是在炎症期间引起的，并且COX-II也在中枢神经系统中表达。
对乙酰氨基酚和它的衍生物没有显示任何显著的抗炎症活性，并且相应地不认为其是NSAIDs。
本文使用的术语对乙酰氨基酚(亦称醋氨酚)和它的衍生物包括任何可能形式的这些化合物，因此包括其溶剂化物和多晶型物。
本文使用的术语衍生物特别包括前体药物，例如对乙酰氨基酚的醚和酯。选择和制备所给定物质的前体药物的合适方法是例如在下列方法中描述的：“Textbook of Drug Design and Discovery”，第三版，2002，14章，410-458页，编者：Krogsgaard-Larsen等人，Taylor和Francis。引入所述文献记述的相应部分作为参考，并且构成本公开的一部分。
对乙酰氨基酚和它的衍生物例如丙帕他莫(Propacetamol)和芬尼定以及制备它们的方法在本领域为大家所熟知，例如，可以从下列中获知：E.Friderichs等人，“Analgesics and Antipyretics”，Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Sixth Edition，Wiley-VCH VerlagGmbH，Germany2000，1-22页，和H.Buschmann，T.Christoph，E.Friderichs，C.Maul，B.Sundermann，“Analgesics-From Chemistry andPharmacology to Clinical Application”，2002，Part II，Wiley-VCH Verlag，Germany。引入所述文献记述的相应部分作为参考，并且构成本公开的一部分。
在本发明结合的一个实施方案中，按照组分(b)的对乙酰氨基酚的衍生物选自丙帕他莫(Propacetamol)和芬尼定。
本发明的具体实施方案是包含下列的结合：
(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，或其盐酸加成盐，和(b)对乙酰氨基酚。
作为本发明结合的一部分的两个组分(a)和(b)，可以以其通常的日剂量来给予。对于成人，对乙酰氨基酚的日剂量应该优选不超过4克。对于孕妇和儿童，日剂量应该优选不超过90毫克/千克。优选，化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚可以以25至1000毫克的日剂量给予患者，特别优选50至800毫克的剂量，更特别优选100至600毫克的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的结合可以以基本上等效的比例含有组分(a)和(b)。
在本发明结合的进一步实施方案中，组分(a)和(b)以这样的重量比存在：当给予患者时，得到的组合物将产生协同效应。合适的重量比可以利用本领域技术人员熟知的方法测定，例如，利用如下所述的Randall-Selitto试验。
两个组分(a)和(b)也可以以与等效比例不同的比例存在于本发明的结合中。例如，每一组分可以在等效量的1/5至5倍等效量的范围内存在，优选1/4至4，更优选1/3至3，还更优选1/2至2倍等效量。
在本发明的另一个实施方案中，可以按照治疗疼痛例如慢性疼痛或急性疼痛的具体给药方案来给予组分(a)和(b)。组分(a)和(b)可以彼此同时或顺序地给予，在所有情况下，可以通过相同或不同的给药途径。因此，本发明的另一个方面是治疗疼痛例如慢性或急性疼痛的方法，其特征在于：同时或顺序地给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中组分(a)可以在给予组分(b)之前或之后给予，其中可以通过相同或不同的给药途径来给予哺乳动物组分(a)或(b)。给药的合适途径包括但不局限于：口服，静脉内，腹腔内，透皮，鞘内，肌注，鼻内，透粘膜，皮下或直肠给药。
本发明的结合是毒理学安全的组合，并因此适合治疗哺乳动物，特别是人，包括孕妇、儿童和成年人。
由此，在进一步方面，本发明涉及药物组合物，其包含本文描述的本发明结合和一或多种助剂。
在进一步方面，本发明涉及药物剂型，其包含本文描述的本发明结合和一或多种助剂。
在一个实施方案中，本发明的药物剂型另外包含咖啡因。
在一个实施方案中，本发明的药物剂型适合于口服、静脉内、腹膜内、透皮、鞘内、肌肉内、鼻内、经粘膜、皮下或直肠给予。
本发明的制剂和剂型可以含有助剂，例如载体、填料、溶剂、稀释剂、色料和/或粘结剂。所使用的助剂和助剂量的选择取决于例如如何给予药物，例如口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内或局部，例如用于皮肤感染、粘膜或眼睛感染。
本发明上下文中的合适助剂是本领域技术人员已知的、可用于制备盖仑制剂的任何物质。合适助剂的例子包括但不局限于：水，乙醇，2-丙醇，丙三醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡糖，果糖，乳糖，蔗糖，葡萄糖，糖蜜，淀粉，变性淀粉，凝胶，山梨糖醇，肌醇，甘露糖醇，微晶纤维素，纤维素甲醚，羧甲基纤维素，醋酸纤维素，片胶，鲸蜡醇，聚乙烯基吡咯烷酮，烷属烃，石蜡，天然和合成树胶，阿拉伯胶，藻朊酸盐，右旋糖酐，饱和和不饱和脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌，丙三醇硬脂酸盐，十二烷硫酸钠，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸钠，聚氧乙烯和聚丙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，枸橼酸，抗环血酸，鞣酸，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，氧化镁，氧化锌，二氧化硅，氧化钛，二氧化钛，硫酸镁，硫酸锌，硫酸钙，钾碱，磷酸钙，磷酸氢钙，溴化钾，碘化钾，滑石粉，高岭土，果胶，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂和膨润土。
片剂、泡腾片剂、嚼用片、糖衣丸、胶囊、滴液、汁液或糖浆剂形式的药物制剂(剂型)是例如适合口服的。口服药物制剂也可以是多颗粒的形式，例如微粒、丸粒、球状、晶体等等，任选压缩成片剂、填充到胶囊中、填充到小袋中或悬浮在合适液体介质中。口服药物制剂也可以具有肠溶衣。
适合肠胃外、局部和吸入给药的药物制剂包括但不局限于溶液、悬浮液、容易重组的干制品和喷雾剂。
栓剂是适合直肠给药的药物制剂。透皮给药的合适制剂的例子是在任选外加了促进皮肤渗入试剂的贴片中的储存、溶解形式的制剂。
组分(a)和(b)的一个或两个可以至少部分地以控制释放形式存在于本发明的药物制剂中。此外，所述组分的任何控制释放/立即释放组合也可以存在于本发明的药物制剂中。例如，一个或两个组分可以具有一定延迟性地从本发明的制剂中释放，例如，如果进行口服、直肠或透皮给予。这种制剂可特别用于“每日一次”或“每日两次”的制剂，其分别仅仅需要一天一次、每天两次给药。合适的控制释放物质为本领域技术人员所熟知。
本发明的药物制剂可以使用药物制剂现有技术所熟知的原料、方法、装置和工艺来制备，如下列所描述：“Remington′s PharmaceuticalSciences”，A.R.Gennaro(ed.)，17版本，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，尤其是第8部分，第76至93章。
为了获得固体药物制剂，例如片剂，可以例如将药物组合物的组分与药物载体进行造粒，药物载体例如常规片剂成份，例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸镁，磷酸氢二钙或药学可接受的树胶，和药物稀释剂，例如水，以便形成含有均匀分布组分的固体组合物。术语“均匀分布”是指组分均匀地分布在整个组合物中，使得可以容易地将所述组合物分成等效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂或胶囊。然后将固体组合物分成单位剂量形式。按照本发明的药物组合物的片剂或丸剂，也可以用不同的方式进行涂渍或复合，以便提供可控制释放的剂量形式。
如果组分之一，例如组分(b)，在其它组分释放之前进行释放，例如至少提前30分钟或1小时，可以制备具有相应释放特性的药物制剂。这种制剂的例子是通过含有组分(b)(其相应地提前释放)的涂层而获得组分(a)延迟释放的渗透驱动的释放系统。在特别适合口服的这种释放系统中，至少部分(优选所有的)释放系统表面(优选接触释放介质的那些部分)是半渗透性的，优选拥有半渗透涂层，因此表面对于释放介质是可渗透的，但基本上(优选全部)不能透过活性成份(组分(a))、表面和/或任选包含至少一个释放活性成份(组分(a))的开口的涂层。此外，恰好与释放介质接触的那些表面具有包含和释放其它组分(组分(b))的涂层。优选这是片剂形式的系统，其包含释放口、渗透性药物组合物芯、半透性膜和当溶胀时加压的聚合物部分。这种系统的合适例子是ALZA Corporation USA发布的系统，商品名称尤其是，
Push-PullTM系统、
Delayed Push-PullTM系统、
Multi-Layer Push-PullTM系统、
Push-Stick系统以及在特定情况下的L-OROSTM。
渗透驱动的释放系统的实施方案和例子是例如公开在美国专利US4,765,989、4,783,337和4,612,008中的释放系统，在此引入其所有相应的内容作为参考，并且构成本发明公开的一部分。
合适药物制剂的另一个例子是凝胶基质片，例如PenwestPharmaceuticals开发的产品(例如，TimeRX)。合适例子提供于美国专利US5,330,761、5,399,362、5,472,711和5,455,046中，在此引入其所有相应的内容作为参考，并且构成本发明公开的一部分。特别合适的是延迟基质制剂，具有不均匀分布的药学活性组合物，由此，例如，组分(b)可以分布在基质的外区(最快速接触释放介质的部分)，另一个组分(a)分布在基质内部。一经与释放介质接触，外部基质层开始(并且快速)溶胀，并首先释放对乙酰氨基酚组分，而后显著地(更)延迟释放组分(a)。合适基质的例子包括：具有1至80％重量的一或多种亲水性或疏水性聚合物作为药学可接受的基质模板的基质。合适基质的另一个例子可以从US4,389,393中推断，在此引入其相应的内容作为参考，并且构成本发明公开的一部分。
给予患者的本发明药学活性组合物的量可以根据本领域技术人员熟知的各种因素来改变，例如，患者的体重、给药途径或疾病的严重程度。
在进一步方面，本发明涉及本文所描述的发明性结合在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所描述的发明性结合在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
在又一个方面，本发明涉及治疗哺乳动物疼痛的方法，哺乳动物优选人，该方法包括给予哺乳动物有效量的本文所描述的发明性结合物。
在本发明的进一步方面，本发明涉及治疗哺乳动物疼痛的方法，哺乳动物优选人，该方法包括给予哺乳动物有效量的本文所描述的发明组合物，其中疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
药理学方法：
A.在大鼠中进行Randall-Selitto试验
可以引起本发明药物组合物的超加合效应(协同效应)的组分(a)和(b)的重量比，可以通过Arch.Int.Pharmacodyn.，1957，111：409至419中描述的Randall和Selitto试验(其是炎症性疼痛的模型)来测定。在此引入该文献的相应部分作为参考，并且构成本公开的一部分。
向大鼠后爪中腹侧注射0.1毫升角叉胶悬浮液，引起浮肿，通过用压滚(轮缘直径2毫米)连续增加压力，4小时后，在浮肿上产生疼痛。给予物质之后，在不同的时间点测定试验物质的镇痛和抗痛觉活性。所要确定的、并且同时也是疼痛试验终点的测定值是大鼠出现发声反应时的压力。计算最大可能结果的百分比(％MPE)。压滚的最大压力是250g。群组规模是n＝10。
就包含组分(a)和(b)的本发明药物组合物的超加合效应而论，通过所谓固定比例的结合的理论加和ED50值与试验测定的ED50值的统计比较，进行结果分析(按照Tallarida JT，Porreca F和Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms进行等辐射分析。Life Sci1989；45：947-961)。本文提供的相互作用研究是使用等效剂量的两个组分进行的，由组分(如果单独给予)的相应ED50值的比例来计算。
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚(A)的施用路线是静脉内(i.v.)给予，对乙酰氨基酚是腹腔内(i.p.)给予。当单独施用A时，峰值效应达到15min p.appl.(第一个测定的时间点)，计算的ED50值是1.878(1.694-2.065)mg/kg i.v.对乙酰氨基酚引起剂量依赖性止痛效果，具有ED50值189.9(181.3-198.4)mg/kg i.p.，达到峰值效应120min p.appl。按照它们峰值效应的相应时点，在测定相互作用实验的时点之前15min施用(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，在测定相互作用实验的时点之前120min，施用对乙酰氨基酚(即在(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚之前105min，施用对乙酰氨基酚)。由此，所述结合的ED50计算的时点相当于各自化合物的峰值效应的时点。等辐射分析(isobolographic)显示，所述结合的实验ED50值显著地比各自理论ED50值低。由此，所述结合研究显示了(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚与对乙酰氨基酚的显著的协同相互作用。
等辐射分析的结果概括在下面的表中。
A和对乙酰氨基酚的实验ED50值和A与对乙酰氨基酚之间相互作用的等辐射分析：
| A | 对乙酰氨基酚 | A和对乙酰氨基酚的结合的理论ED50 | A和对乙酰氨基酚的结合的实验ED50 | 相互作用 | |
| 物质/ED50[mg/kg](置信区间) | 1,878(1,694-2,065)* | 189，9(181，3-198，4) | 95，90(90，75-101，0) | 74，88(66，63-84，17) | 超加合(p<0.001) |
p：统计显著性水平
由上面给出的表1，可以计算A与对乙酰氨基酚的比例是1:101。
下列实施例是用来阐明本发明的，而不是将本发明的目标限制于所述实施例。
实施例：
对乙酰氨基酚组合物片剂的制备
组合物
对乙酰氨基酚 5000g
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚 500g
聚乙烯吡咯烷酮K25 100g
微晶纤维素 300g
粉末纤维素 140g
硬脂酸 60g
将聚乙烯吡咯烷酮溶于1.5升水中。将对乙酰氨基酚和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚在高剪切混合器中共混，并通过加入聚乙烯吡咯烷酮溶液来将化合物造粒。将湿物质通过3毫米筛来按粒度分级，并在50℃烘箱中干燥。将干物质与微晶纤维素和粉末纤维素一起通过1毫米筛来按粒度分级。将物质与已经通过0.315毫米筛的硬脂酸一起共混。将最终物质在Korsch EK0压片机上压制为13毫米直径的片剂，每个重量610毫克。
Claims (18)
1.一种药物结合物，包含下列作为组分：
(a)至少一种式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
任选以其一种纯立体异构体的形式，消旋体或其立体异构体的混合物形式，或其任何相应的酸加成盐，和
(b)对乙酰氨基酚。
2.按照权利要求1的药物结合物，其特征在于：所述式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚为对映体或非对映体形式。
3.按照权利要求1的药物结合物，其特征在于：所述式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚为任何混合比例的对映体和/或非对映体形式。
4.按照权利要求1的药物结合物，其特征在于：组分(a)选自
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，和其任何混合物。
5.按照权利要求4的药物结合物，其特征在于：组分(a)选自：
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，和其任何混合物。
6.按照权利要求4或5的药物结合物，其特征在于：组分(a)是式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚，
或其酸加成盐。
7.按照权利要求6的药物结合物，其特征在于：酸加成盐为盐酸盐。
8.按照权利要求1的药物结合物，其特征在于：组分(a)和(b)以这样的重量比存在：当给予患者时，该药物结合物将产生协同效应。
9.药物组合物，其包含按照权利要求1-8的任一项的药物结合物和任选的一或多种助剂。
10.一种剂型，其包含按照权利要求1-8的任一项的药物结合物和任选的一或多种助剂。
11.按照权利要求10的剂型，其特征在于：它适合于口服、静脉内、腹腔内、真皮内、鞘内、肌注、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给药。
12.按照权利要求10或11的剂型，其特征在于：组分(a)和(b)的一个或两个以控制释放形式存在。
13.按照权利要求10或11的剂型，其特征在于：它另外包含咖啡因。
14.按照权利要求1-8的任一项的药物结合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
15.按照权利要求14的用途，其特征在于：疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
16.权利要求1-8的任一项的药物结合物在制备用于治疗哺乳动物疼痛的药物中的用途。
17.按照权利要求16的用途，其特征在于：药物结合物的组分(a)和(b)同时或顺序给予哺乳动物，其中化合物(a)在给予化合物(b)之前或之后给予，其中通过相同或不同的给予途径来给予哺乳动物化合物(a)或(b)。
18.按照权利要求16或17的用途，其特征在于：疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
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