NO20171831A1 - Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og paracetamol - Google Patents
Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og paracetamol Download PDFInfo
- Publication number
- NO20171831A1 NO20171831A1 NO20171831A NO20171831A NO20171831A1 NO 20171831 A1 NO20171831 A1 NO 20171831A1 NO 20171831 A NO20171831 A NO 20171831A NO 20171831 A NO20171831 A NO 20171831A NO 20171831 A1 NO20171831 A1 NO 20171831A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pain
- dimethylamino
- phenol
- ethyl
- propyl
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N propacetamol Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003192 propacetamol Drugs 0.000 claims description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-FZMZJTMJSA-N 3-[(2r,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-FZMZJTMJSA-N 0.000 claims description 2
- KWTWDQCKEHXFFR-BXUZGUMPSA-N 3-[(2s,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 alkyl acetates Chemical class 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Det er beskrevet en kombinasjon omfattende som komponenter (a) forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og (b) paracetamol eller et derivat derav, et farmasøytisk preparat og en doseringsform omfattende nevnte kombinasjon så vel som en fremgangsmåte for behandling av smerte, for eksempel kronisk eller akutt smerte, kjennetegnet ved at komponenter (a) og (b) administreres samtidig eller trinnvis til et pattedyr, hvori komponent (a) kan administreres før eller komponent (b) og hvori komponentene (a) eller (b) administreres til pattedyret enten via samme eller forskjellig administrasjonsvei.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon omfattende som komponenter (a) forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og (b) paracetamol eller et derivat derav, en farmasøytisk formulering og en doseringsform omfattende nevnte kombinasjon så vel som en fremgangsmåte for behandling av smerte, for eksempel kronisk eller akutt smerte, kjennetegnet ved at komponenter (a) og (b) administreres samtidig eller trinnvis til et pattedyr, hvor komponent (a) kan administreres før eller komponent (b) og hvor komponenter (a) eller (b) administreres til pattedyret enten via samme eller forskjellige administrasjonsveier.
Behandlingen av kroniske og akutte smertetilstander er uhyre viktig innenfor medisin. Det finnes i dag et behov verden over for ytterligere, ikke-utelukkende opioid-basert, men meget effektiv smertebehandling. Det påtrengende behovet for virkning for pasientorientert og formålstjenlig behandling av smertetilstander, idet dette er å forstå som vellykket og tilfredsstillende behandling av smerte for pasienten, er dokumentert i det store antallet vitenskapelige artikler som i den senere tid har blitt publisert innenfor feltet analgesi og fundamentalt forskningsarbeide vedrørende nocicepsjon.
Selv om de analgetiske midlene som i dag anvendes for behandling av smerte, for eksempel opioider, NA- og 5HT-gjenopptaksinhibitorer, NSAIDS og COX inhibitorer er analgesisk effektive, opptrer ikke desto mindre bivirkninger i noen tilfeller. WO 2004/047823 beskriver stoffkombinasjoner omfattende visse analgesiske midler omfattende 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser og COX-II inhibitorer som viser super-additive effekter ved administrering. På grunn av den superadditive effekten kan den samlede dosen og følgelig faren for uønskede bivirkninger reduseres.
Det var følgelig en hensikt med foreliggende oppfinnelse å finne ytterligere kombinasjoner som er egnede for behandling av smerte og som fortrinnsvis viser færre uønskede bivirkninger sammenlignet med de individuelle komponentene dersom de administreres i effektive doser.
Det er funnet at en kombinasjon omfattende (a) forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og (b) paracetamol eller et derivat derav viser en analgesisk effekt. Dersom disse komponentene er til stede i sammensetningen i et slikt vektforhold at en synergistisk effekt observeres etter administrering til pasientene kan den samlede administrerte dosen reduseres, slik at færre uønskede bivirkninger vil opptre.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk kombinasjon omfattende som komponenter
(a) 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl) av formel (I)
(I),
eventuelt i form av en av dets rene stereoisomerer, spesielt en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, spesielt enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst tilsvarende syreaddisjonssalt derav, eller et hvilket som helst solvat derav, og
(b) paracetamol eller et derivat derav.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er kombinasjonskomponent (a) valgt fra
(1R,2R)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1S,2S)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1R,2S)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1S,2R)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I en annen utførelsesform er komponent (a) i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen valgt fra
(1R,2R)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og
(1S,2S)-3-(3-Dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I nok en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter kombinasjonen
(a) forbindelsen (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (I’),
eller et syreaddisjonssalt derav, og
(b) paracetamol eller et derivat derav.
Forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol av formel (I), dens stereoisomerer og tilsvarende salter derav så vel som fremgangsmåter for deres fremstilling er velkjente, for eksempel fra US 6,248,737 B1. De respektive delene av beskrivelsen er herved innbefattet som henvisning og utgjør del av foreliggende beskrivelse.
Definisjonen av komponent (a) som anvendt heri omfatter forbindelsen (3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og dens stereoisomerer i en hvilken som helst mulig form, derved spesielt innbefattende solvater, syreaddisjonssalter og tilsvarende solvater og polymorfer derav.
Dersom komponent (a) er til stede som blanding av enantiomerer kan en slik blanding inneholde enantiomerene i racemisk eller ikke-racemisk form. En ikke-racemisk form kan for eksempel inneholde enantiomerene i et forhold på 60:40, 70:30, 80:20 eller 90:10.
Forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og dens stereoisomerer i henhold til komponent (a) kan være til stede i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen i form av et syreaddisjonssalt, hvorved en hvilken som helst egnet syre som er i stand til å danne et slikt addisjonssalt kan anvendes.
Omdanningen av forbindelsen 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol til et tilsvarende addisjonssalt ved reaksjon med en egnet syre kan bevirkes på en måte som er velkjent for fagmannen. Egnede syrer omfatter, men er ikke begrenset til, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller aspartinsyre. Saltdannelse utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, for eksempel dietyleter, diisopropyleter, alkylacetater, aceton og/eller 2-butanon. Videre er trimetylklorsilan i vandig oppløsning også egnet for fremstillingen av hydroklorider.
Det er kjent for fagmannen at den analgesiske virkningen av ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (NSAID’er) skyldes inhiberingen av den enzymatikse produksjonen av prostaglandiner, hvori cyklooksygenase (COX) er nøkkelenzymet i omdanningen av arachidonsyre avledet fra lipider av cellemembranen til prostaglandiner og andre eicosanoider. COX eksisterer i to forskjellige isoformer kjennetegnet ved forskjellige ekspresjonsmønstere. COX-1 uttrykkes konstitutivt i mange celler av legemet og er hovedsakelig ansvarlig for fremstillingen av eicosanoider som tjener normale fysiologiske funksjoner. COX-II ekspresjon induseres under inflammasjon og også COX-II uttrykkes i sentralnervesystemet.
Paracetamol og dets derivater viser ingen signifikant anti-inflammatorisk aktivitet og ansees følgelig ikke som NSAID’er.
Betegnelsen paracetamol, også kjent som acetaminofen, og dets derivater som anvendt heri omfatter disse forbindelsene i en hvilken som helst mulig form, derved innbefattende solvater og polymorfer derav.
Betegnelsen derivat som anvendt her omfatter spesielt promedikamenter, så som etere og estere av paracetamol. Egnede fremgangsmåter for utvelgelse og fremstilling av et promedikament av et gitt stoff er for eksempel beskrevet i ”Textbook of Drug Design and Discovery”, 3. utg., 2002, kapittel 14, sider 410-458, red.: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis. De respektive delene av nevnte litteraturbeskrivelse er innbefattet som henvisning og utgjør del av foreliggende beskrivelse.
Paracetamol og dets derivater, så som propacetamol og fenidin så vel som fremgangsmåter for deres fremstilling er velkjente innen teknikken, for eksempel fra E. Friderichs et al. ”Analgesics and Antipyretics”, Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. utgave, Wiley-VCH Verlag GmbH, Tyskland 2000, sider 1-22 og H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, ”Analgesics – From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application”, 2002, del II, Wiley-VCH Verlag, Tyskland. De respektive delene av nevnte litteraturbeskrivelser er innbefattet som henvisning og utgjør del av foreliggende beskrivelse.
I en utførelsesform av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er derivatet av paracetamol i henhold til komponent (b) valgt fra gruppen bestående av propacetamol og fenidin.
En spesifikk utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en kombinasjon omfattende
(a)(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddisjonssaltet derav og (b) paracetamol.
Begge komponenter (a) og (b) som del av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan administreres i vanlig daglig dosering. Den daglige doseringen av paracetamol bør fortrinnsvis ikke overskride 4 g for voksne personer. For spebarn og barn bør den daglige dosen fortrinnsvis ikke overskride 90 mg/kg. Fortrinnsvis kan forbindelsen (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol administreres til en pasient i en daglig dosering på 25 til 1000 mg, spesielt foretrukket i en dosering på 50 til 800 mg, mer spesielt foretrukket i en dosering på 100 til 600 mg.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan kombinasjonen ifølge oppfinnelsen inneholde komponenter (a) og (b), hovedsakelig i et ekvieffektivt forhold.
I nok en ytterligere utførelsesform er komponenter (a) og (b) i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen til stede i et slikt vektforhold at den resulterende sammensetningen vil utøve en synergistisk effekt ved administrering til en pasient. Egnede vektforhold kan bestemmes ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken, for eksempel ved hjelp av Randall-Selitto testen beskrevet nedenfor.
Begge komponenter (a) og (b) kan også være til stede i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i forhold som avviker fra det ekvieffektive forholdet. For eksempel kan hver av komponentene være til stede i et område fra 1/5 av den ekvieffektive mengden til 5 ganger den ekvieffektive mengden, fortrinnsvis 1⁄4 til 4, mer foretrukket 1/3 til 3, enda mer foretrukket 1⁄2 av den ekvieffektive mengden.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan komponentene (a) og (b) administreres i en spesifikk doseringskur for å behandle smerte, for eksempel kronisk smerte eller akutt smerte. Komponenter (a) og (b) kan administreres samtidig eller trinnvis, i hvert tilfelle ved samme eller forskjellig administrasjonsvei. Et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er derfor en fremgangsmåte for behandling av smerte, for eksempel kronisk eller akutt smerte, kjennetegnet ved at komponenter (a) og (b) administreres samtidig eller trinnvis til et pattedyr, hvori komponent (a) kan administreres før eller etter komponent (b) og hvor komponenter (a) eller (b) administreres til pattedyret enten via den samme eller en forskjellig administrasjonsvei. Egnede administrasjonveier omfatter, men er ikke begrenset til, oral, intravenøs, intraperitoneal, transdermal, intratekal, intramuskulær, intranasal, transmukosal, subkutan eller rektal administrering.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen er toksikologisk sikre og er derfor egnede for behandling av pattedyr, spesielt mennesker innbefattende småbarn, barn og voksne.
I et ytterligere trekk vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri og ett eller flere ytterligere hjelpemidler.
Ifølge et ytterligere trekk vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk doseringsform omfattende en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri og ett eller flere hjelpestoffer.
I en utførelsesform omfatter den farmasøytiske doseringsformen ifølge oppfinnelsen i tillegg kaffein.
I en utførelsesform er den farmasøytiske doseringsformen ifølge oppfinnelsen egnet for administrering oralt, intravenøst, intraperitonealt, transdermalt, intratekalt, intramuskulært, intranasalt, transmukosalt, subkutant eller rektalt.
Formuleringsformene og doseringsformene ifølge oppfinnelsen kan inneholde hjelpemidler, for eksempel bærere, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. Valget av hjelpemidler og mengdene av disse som skal anvendes avhenger for eksempel av hvorledes legemidlet skal administreres, for eksempel oralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt eller lokalt, for eksempel for infeksjoner av huden, slimhinnene eller øyet.
Egnede hjelpemidler i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er hvilke som helst stoffer som er kjente for fagmannen som nyttige for fremstillingen av galeniske formuleringer. Eksempler på egnede hjelpemidler omfatter, men er ikke begrenset til: vann, etanol, 2-propanol, glycerol, etylenglykol, propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glukose, fruktose, laktose, sakkarose, dekstrose, molasser, stivelse, modifisert stivelse, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetat, shellak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiner, vokser, naturlige og syntetiske gummier, akasiegummi, alginater, dekstran, mettede og umettede fettsyrer, stearinsyre, magnesiumstearat, sinkstearat, glycerolstearat, natriumlaurylsulfat, spiselige oljer, sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, soyabønneolje, lecitin, natriumlaktat, polyoksyetylen og polypropylenfettsyreester, sorbitanfettsyreester, sorbinsyre, benzosyre, sitronsyre, askorbinsyre, tanninsyre, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, magnesiumoksid, sinkoksid, silisiumdioksid, titanoksid, titandioksid, magnesiumsulfat, sinksulfat, kalsiumsulfat, toppaske, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kaliumbromid, kaliumjodid, talkum, kaolin, pektin, krospovidon, agar og bentonitt.
Farmasøytiske formuleringer (doseringsformer) i form av tabletter, brustabletter, tyggetabletter, dragéer, kapsler, dråper, safter eller siruper er for eksempel egnede for oral administrering. Orale farmasøytiske formuleringer kan også være i form av flerpartikler, så som granuler, pellets, kuler, krystaller og lignende, eventuelt komprimert i en tablett, fylt i en kapsel, fylt i en pulverpakning eller suspendert i et egnet flytende medium. Orale farmasøytiske formuleringer kan også være utstyrt med et enterisk belegg.
Farmasøytiske formuleringer som er egnede for parenteral, topisk og inhalativ administrering omfatter, men er ikke begrenset til, oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrpreparater og sprayer.
Suppositorier er en egnet farmasøytisk formulering for rektal administrering.
Formuleringer i et depot, i oppløst form, for eksempel i et plaster, eventuelt med tilsats av midler for å fremme hudpenetrering, er eksempler på egnede formuleringer for perkutan administrering.
En eller begge av komponentene (a) og (b) kan være til stede i den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen i det minste delvis i en form med kontrollert frigivelse. Videre kan en hvilken som helst kombinasjon med kontrollert frigivelse/umiddelbar frigivelse av nevnte komponenter også være til stede i den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan en eller begge av komponentene frigis fra formuleringen ifølge oppfinnelsen med en viss forsinkelse, for eksempel dersom de administreres oralt, rektalt eller perkutant. Slike formuleringer er spesielt nyttige for preparater som gis ”en gang per dag” eller ”to ganger per dag”, som bare må inntas en henholdsvis to ganger daglig. Egnede materialer som gir kontrollert frigivelse er velkjente innen teknikken.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av materialer, innretninger, apparaturer og fremgangsmåte som er velkjente innenfor kjente farmasøytiske formuleringer, som beskrevet for eksempel i ”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A.R. Gennaro (red.), 17. utg., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), spesielt i del 8, kapitler 76 til 93.
For å oppnå en fast farmasøytisk formulering, så som en tablett, kan for eksempel komponentene av den farmasøytiske sammensetningen granuleres med en farmasøytisk bærer, for eksempel konvensjonelle tablettbestanddeler så som maisstivelse, laktose, sakkarose, sorbitol, talkum, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller farmasøytisk akseptable gummier, og farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, for å danne en fast sammensetning som inneholder komponentene i homogen fordeling. Betegnelsen ”homogen fordeling” er ment å bety at komponentene er fordelt uniformt gjennom hele sammensetningen, slik at sammensetningen lett kan deles i like effektive enhetsdoseformer, så som tabletter, piller eller kapsler. Den faste sammensetningen deles deretter i enhetsdoseformer. Tablettene eller pillene av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også belegges eller sammensettes på en annen måte, for å tilveiebringe en doseform med en kontrollert frigivelse.
Dersom en av komponentene, for eksempel komponent (b), skal frigis før den andre komponenten, for eksempel minst 30 minutter eller 1 time før, kan det fremstilles farmasøytiske formuleringer som har en tilsvarende frigivelsesprofil. Et eksempel på en slik formulering er et osmotisk drevet frigivelsessystem for å oppnå en forsinket frigivelse av komponent (a) via et belegg som selv inneholder komponent (b) som følgelig frigis tidligere. I et frigivelsessystem av denne typen, som er spesielt egnet for oral administrering er i det minste en del, og fortrinnsvis hele, overflaten av frigivelsessystemet, fortrinnsvis de delene som vil komme i kontakt med frigivelsesmediet, semipermeable, fortrinnsvis utstyrt med et semipermeabelt belegg, slik at overflaten(e) er permeable for frigivelsesmediet, men i det vesentlige, fortrinnsvis fullstendig, impermeable overfor det aktive midlet, komponent (a), idet overflaten(e) og/eller eventuelt belegget omfatter minst en åpning for frigivelse av den aktive bestanddelen, komponent (a). Videre er nøyaktig den/de overflaten(e) som er i kontakt med frigivelsesmediet utstyrt med et belegg inneholdende og frigivende den andre komponenten, komponent (b). Dette skal fortrinnsvis bety et system i tablettform omfattende en frigivelsesåpning, en osmotisk farmasøytisk sammensetningskjerne, en semipermeabel membran og en polymerdel som utøver et trykk ved svelling. Et egnet eksempel på denne typen system er systemet levert av ALZA Corporation, USA under handelsnavnet OROS®, spesielt OROS® Push-Pull<TM>systemet, OROS® Delayed Push-Pull<TM>systemet, OROS® Multi-Layer Push-Pull<TM>systemet, OROS® Push-Stick systemet og også, i spesifikke tilfeller, L-OROS<TM>.
Utførelsesformer og eksempler på osmotisk drevne frigivelsessystemer er for eksempel beskrevet i US patenter 4,765,989, 4,783,337 og 4,612, 008, som alle er innbefattet heri som henvisning og utgjør del av beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse.
Et ytterligere eksempel på en egnet farmasøytisk formulering er en gel-matrikstablett, så som produktene utviklet av Penwest Pharmaceuticals, for eksempel under TimeRX. Egnede eksempler er tilveiebragt i US patenter 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 og 5,455,046, hvor de respektive innholdene av disse er innbefattet som henvisning og utgjør del av beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse. Spesielt egnet er en retarderende matriksformulering, med en homogen fordeling av den farmasøytisk aktive sammensetningen, hvorved for eksempel komponent (b) kan fordeles i det ytre området (delen som kommer i kontakt med frigivelsesmediet raskest) av matriksen og den andre komponenten (a) er fordelt inne i matriksen. Ved kontakt med frigivelsesmediet vil det ytre matrikslaget innledningsvis (og raskt) svelle og først frigi paracetamolkomponenten, etterfulgt av en signifikant (mer) retardert frigivelse av komponent (a). Eksempler på en egnet matriks innbefatter matrikser med 1 til 80 vekt-% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk akseptable matriksdannere. Et ytterligere eksempel på en egnet matriks kan avledes fra US 4, 389,393 hvis innhold er innbefattet heri som henvisning og utgjør del av beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse.
Mengden av den farmasøytisk aktive forbindelsen ifølge oppfinnelsen som administreres til pasienten kan variere avhengig av forskjellige faktorer som er velkjente for fagmannen, for eksempel pasientens vekt, administrasjonsvei eller graden av sykdommen.
I et ytterligere trekk vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet her for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, hvor smerten er valgt fra inflammatorisk smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte, kronisk smerte, viskeral smerte, migrenesmerte og kreftsmerte.
Ifølge et annet trekk vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av smerte i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri til pattedyret.
Ifølge et ytterligere trekk vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av smerte i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri til pattedyret, hvor smerten er valgt fra inflammatorisk smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte, kronisk smerte, viskeral smerte, migrenesmerte og kreftsmerte.
Farmakologiske fremgangsmåter:
A. Randall-Selitto test i rotter
Vektforholdene av komponentene (a) og (b) som vil føre til en supra-additiv effekt (synergistisk effekt) av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved hjelp av testen til Randall og Selitto som beskrevet i Arch. Int.
Pharmacodyn., 1957, 111:409 til 419, som er en modell for inflammatorisk smerte. Den respektive delen av litteraturen er innbefattet heri som henvisning og utgjør del av foreliggende beskrivelse.
Ved hjelp av injeksjon av 0,1 ml Carrageenin-suspensjon ventralt i en bakpote av en rotte induseres et ødem hvorpå smerte genereres 4 timer senere ved kontinuerlig økende trykk med et stempel (2 mm tupp diameter). Den antinoniceptive og antihyperalgetiske aktiviteten av det testede stoffet bestemmes ved forskjellige tidspunkter etter administrering av stoffet. Den målte verdien som skal bestemmes og samtidig også sluttpunktet for smertetesten er trykket hvorved vokaliseringsreaksjonen hos rotten opptrer. Den prosentvis maksimale mulige effekt (% MPE) beregnes. Det maksimale trykket av stempelet er 250 g. Gruppestørrelsen er n = 10.
Analysen av resultatene med hensyn til en supra-additiv effekt av det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen omfattende komponentene (a) og (b) utføres ved hjelp av statistisk sammenligning av den teoretisk additive ED50-verdien med den eksperimentelt bestemte ED50-verdien av en såkalt fiksert forholdskombinasjon (isobolografisk analyse i henhold til Tallarida JT, Porreca F og Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1988; 45: 947 – 961).
Interaksjonsundersøkelsene som her er presentert ble utført ved å anvende ekvieffektive doser av de to komponentene, beregnet fra forholdet av de respektive ED50-verdiene av komponentene ved administrering alene.
Tilførselsveien var intravenøs (i.v.) for (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylproyl)-fenol (A) og intraperitoneal (i.p.) for paracetamol. Når A ble tilført alene ble toppeffekten nådd 15 minutter etter tilførsel (tidspunkt for første måling) og en ED50-verdi på 1,878 (1,694-2,065) mg/kg i.v. ble beregnet. Paracetamol induserte en doseavhengig analgesisk effekt med en ED50-verdi på henholdsvis 189,9 (181,3-198,4) mg/kg i.p., idet toppeffekten ble nådd 120 minutter etter tilførsel. I henhold til deres respektive tidspunkt for toppeffekt ble (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol tilført 15 minutter og paracetamol 120 minutter før tidspunkt for måling av interaksjonsforsøkene (det vil si paracetamol ble tilført 105 minutter før henholdsvis (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol). Følgelig tilsvarer tidspunktet for ED50-beregning av kombinasjonen tidspunktet for toppeffekten av den respektive forbindelsen. Den isobolografiske analysen avslørte at de eksperimentelle ED50-verdiene for kombinasjonene var signifikant lavere enn de respektive teoretiske ED50-verdiene. Følgelig demonstrerer kombinasjonsstudier signifikant synergistisk interaksjon av (1R,2R)-3-(3-dimetylaminno-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med paracetamol.
Resultatene av den isobolografiske analysen er sammensattet i den følgende tabellen.
Eksperimentelle ED50-verdier for A og paracetamol og isobolografisk analyse av interaksjonen mellom A og paracetamol:
p: nivå av statistisk signifikans
Fra tabell 1 angitt ovenfor kan forholdet av A til paracetamol beregnes til å være 1:101.
De følgende eksempler er ment å klargjøre oppfinnelsen uten å begrense oppfinnelsesgjenstanden til nevnte eksempel.
Eksempel:
Fremstilling av en paracetamol kombinasjonstablett
Sammensetning
Paracetamol 5000 g
(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol 500 g
Povidone K25 100 g Mikrokrystallinsk cellulose 300 g Pulverisert cellulose 140 g Stearinsyre 60 g
Povidon oppløses i 1,5 liter vann. Paracetamol og (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol blandes i en blander med høyskjærpåvirkning og forbindelsene granuleres ved tilsetning av povidonoppløsningen. Den våte massen siktes gjennom en 3 mm sikt og tørkes i en ovn ved 50 ºC. Den tørre masse siktes sammen med mikrokrystallinsk cellulose og pulverisert cellulose gjennom en 1 mm sikt. Massen blandes sammen med stearinsyren som er ført gjennom en 0,315 mm sikt. Den endelige massen presses på en kort EK0 tablettpresse til tabletter på 13 mm diameter og med en vekt på 610 mg hver.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06008851 | 2006-04-28 | ||
| PCT/EP2007/003632 WO2007128413A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-04-25 | Pharmaceutical combination comprising 3- ( 3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and paracetamol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20171831A1 true NO20171831A1 (no) | 2008-10-28 |
| NO343505B1 NO343505B1 (no) | 2019-03-25 |
Family
ID=37025148
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20084542A NO341602B1 (no) | 2006-04-28 | 2008-10-28 | Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og paracetamol |
| NO20171831A NO343505B1 (no) | 2006-04-28 | 2017-11-17 | Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenyl og paracetamol |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20084542A NO341602B1 (no) | 2006-04-28 | 2008-10-28 | Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og paracetamol |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2012764B1 (no) |
| JP (2) | JP5496653B2 (no) |
| KR (1) | KR101396166B1 (no) |
| CN (1) | CN101431990B (no) |
| AT (1) | ATE494889T1 (no) |
| AU (1) | AU2007247481B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0710682B8 (no) |
| CA (1) | CA2650423C (no) |
| CY (1) | CY1111369T1 (no) |
| DE (1) | DE602007011913D1 (no) |
| DK (1) | DK2012764T3 (no) |
| EC (2) | ECSP088793A (no) |
| ES (1) | ES2356093T3 (no) |
| HK (1) | HK1127289A1 (no) |
| HR (1) | HRP20110076T1 (no) |
| IL (1) | IL194883A (no) |
| MX (1) | MX2008013779A (no) |
| NO (2) | NO341602B1 (no) |
| NZ (1) | NZ571442A (no) |
| PL (1) | PL2012764T3 (no) |
| PT (1) | PT2012764E (no) |
| RU (1) | RU2442576C2 (no) |
| SI (1) | SI2012764T1 (no) |
| WO (1) | WO2007128413A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200810124B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007012165A1 (de) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes |
| KR101784777B1 (ko) * | 2007-11-23 | 2017-11-06 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌 조성물 |
| PL2582366T3 (pl) | 2010-06-15 | 2016-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Kombinacja farmaceutyczna do leczenia bólu |
| MX344473B (es) | 2011-03-04 | 2016-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa semisolida que contiene tapentadol. |
| LT2680832T (lt) | 2011-03-04 | 2019-10-25 | Gruenenthal Gmbh | Tapentadolio vandeninė farmacinė kompozicija, skirta vartoti geriant |
| RS54711B1 (en) * | 2011-03-04 | 2016-08-31 | Grünenthal GmbH | PARENTERAL TAPENTADOL ADMINISTRATION |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
| US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
| US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
| EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
| PT3479823T (pt) | 2015-03-27 | 2020-09-29 | Gruenenthal Gmbh | Formulação estável para administração parentérica de tapentadol |
| KR20190057349A (ko) | 2016-09-23 | 2019-05-28 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제 |
| WO2018153947A1 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| WO2004047823A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Grünenthal GmbH | Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
-
2007
- 2007-04-25 MX MX2008013779A patent/MX2008013779A/es active IP Right Grant
- 2007-04-25 CN CN2007800148115A patent/CN101431990B/zh active Active
- 2007-04-25 SI SI200730498T patent/SI2012764T1/sl unknown
- 2007-04-25 PT PT07724562T patent/PT2012764E/pt unknown
- 2007-04-25 PL PL07724562T patent/PL2012764T3/pl unknown
- 2007-04-25 KR KR1020087028929A patent/KR101396166B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-25 NZ NZ571442A patent/NZ571442A/en unknown
- 2007-04-25 DK DK07724562.9T patent/DK2012764T3/da active
- 2007-04-25 RU RU2008146816/15A patent/RU2442576C2/ru active
- 2007-04-25 AU AU2007247481A patent/AU2007247481B2/en active Active
- 2007-04-25 WO PCT/EP2007/003632 patent/WO2007128413A1/en active Application Filing
- 2007-04-25 JP JP2009506978A patent/JP5496653B2/ja active Active
- 2007-04-25 AT AT07724562T patent/ATE494889T1/de active
- 2007-04-25 EP EP07724562A patent/EP2012764B1/en active Active
- 2007-04-25 BR BRPI0710682A patent/BRPI0710682B8/pt active IP Right Grant
- 2007-04-25 ES ES07724562T patent/ES2356093T3/es active Active
- 2007-04-25 DE DE602007011913T patent/DE602007011913D1/de active Active
- 2007-04-25 CA CA2650423A patent/CA2650423C/en active Active
-
2008
- 2008-10-06 EC EC2008008793A patent/ECSP088793A/es unknown
- 2008-10-23 IL IL194883A patent/IL194883A/en active IP Right Grant
- 2008-10-28 NO NO20084542A patent/NO341602B1/no unknown
- 2008-11-27 ZA ZA200810124A patent/ZA200810124B/xx unknown
-
2009
- 2009-06-25 HK HK09105733.2A patent/HK1127289A1/xx unknown
-
2011
- 2011-02-01 HR HR20110076T patent/HRP20110076T1/hr unknown
- 2011-04-05 CY CY20111100353T patent/CY1111369T1/el unknown
-
2013
- 2013-07-11 JP JP2013145481A patent/JP2013213045A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-01-05 EC ECIEPI2017643A patent/ECSP17000643A/es unknown
- 2017-11-17 NO NO20171831A patent/NO343505B1/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| WO2004047823A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Grünenthal GmbH | Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Merck Manual Of Diagnosis And Therapy, 17th edition, 1999 Merck research laboratories, New Jersey, USA, pages 1363-1365., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20171831A1 (no) | Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og paracetamol | |
| EP2012763B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid | |
| US20160128952A1 (en) | Pharmaceutical Combination | |
| JP6116674B2 (ja) | （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびプロピオン酸誘導体を含む医薬組成物 | |
| JP6116678B2 (ja) | （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびＮＳＡＲを含む医薬組成物 | |
| JP6116676B2 (ja) | （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびパラセタモールまたはプロパセタモールを含む医薬組成物 | |
| EA026719B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и мелоксикам | |
| JP2015516448A (ja) | （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびサリチル酸成分を含む医薬組成物 |