KR20110065488A - 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 약제학적 병용물 - Google Patents

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페트라 브롬스-푼케
클라우스 쉬네
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은, (a) 적어도 하나의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분 및 (b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 성분을 포함하는 병용물; 상기 병용물을 포함하는 약제학적 병용물 및 용량형, 및 포유동물의 통증 및 골관절염 중의 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하고, 여기서, 성분(a)가 성분(b)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있으며, 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 상기 포유동물에게 투여되는, 포유동물의 통증 및 골관절염 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 ＮＳＡＩＤ를 포함하는 약제학적 병용물{Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an NSAID}
본 발명은 (a) 적어도 하나의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분 및 (b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID) 성분을 포함하는 병용물; 상기 병용물을 포함하는 약제학적 병용물 및 용량형, 및 포유동물의 통증 및 골관절염 중의 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하고, 여기서, 성분(a)가 성분(b)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있으며, 성분(a) 또는 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 상기 포유동물에게 투여되는, 포유동물의 통증 및 골관절염 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
통증 상태의 치료는 의학에서 극도로 중요하다. 배타적으로 아편계는 아니지만 매우 효과적인, 추가적인 통증 치료제가 현재 전세계적으로 요구된다. 통증 상태의 환자 중심의 의도적인 치료(이는 환자의 통증을 성공적이고 만족스럽게 치료하는 것을 의미한다)의 실행에 대한 긴박한 필요성은 적용되는 진통제 및 침해수용에 대한 기초 연구 작업의 분야에서 최근 나타나는 다수의 과학 논문에 기재되어 있다.
통증 치료용으로 통상 사용되는 진통제, 예를 들면, 아편, NA- 및 5HT-재흡수 억제제, NSAID 및 COX 억제제가 진통에 효과적임에도 불구하고, 때로는 부작용이 나타난다. WO 2004/047823은 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물 및 COX-II 억제제를 포함하는 특정한 진통제를 포함하는 물질 병용물을 기술하며, 이는 투여시 초 상가 효과(super-additive effect)를 나타낸다. 이러한 초 상가 효과로 인해, 전체 용량이 감소될 수 있으며, 이에 따라 목적하지 않은 부작용의 위험도 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 추가의 병용물로서, 통증 치료에 적합하고, 유효 용량으로 투여하는 경우 바람직하게는 이의 개별 성분들에 비해 목적하지 않은 부작용을 더 적게 나타내는 추가의 병용물을 발견하는 것이다.
(a) 적어도 하나의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분 및 (b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 성분을 포함하는 병용물은 진통 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 병용물은 또한 골관절염의 치료에 유용하다. 상기 성분들이, 환자에게 투여된 후 상승 효과(synergistic effect)가 관찰되는 중량 비로 상기 조성물에 존재하는 경우, 전체 투여되는 용량이 저하될 수 있으며, 이에 따라, 목적하지 않은 부작용이 더 적게 나타날 것이다.
따라서, 본 발명은
(a) 적어도 하나의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분 및
(b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제 성분
을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분은 모든 가능한 형태의 상기 화합물을 포함하며, 이로써 특히 입체이성체들 및 염들을 포함한다. 또한, 이들 형태 각각의 용매화물들 및 다형체들이 포함된다. 또한, 부가물들 및 염들 뿐만 아니라 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분과 NSAID 성분의 반응 생성물들이 포함된다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올로서, 임의로 이의 입체이성체들 중의 하나, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체, 라세미체의 형태 또는 이의 입체이성체들의, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 임의의 혼합 비의 혼합물의 형태인 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 또는 이의 임의의 상응하는 염 및
(b) 하나 이상의 비스테로이드성 소염제(NSAID)
를 포함하는 병용물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
또 다른 양태에서, 본 발명의 병용물은
(a) 화학식 I'의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 또는 이의 염 및
(b) 하나 이상의 비스테로이드성 소염제(NSAID)
를 포함한다.
화학식 I'
Figure pct00002
화학식 I'의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 입체이성체는 화학식 I'a의 에난티오머와 화학식 I'b의 에난티오머의 라세미체를 나타낸다:
화학식 I'a
Figure pct00003
화학식 I'b
Figure pct00004
화학식 I의 화합물 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 이의 입체이성체들 및 이의 상응하는 염들 뿐만 아니라 이들의 제조방법은, 예를 들면, US RE37,355 E로부터 익히 공지되어 있다. 상기 문헌 명세서의 각 부분은 본원에 참조로 인용되며 본 명세서의 일부를 형성한다. 상기 화합물 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올은 또한 악소마돌(Axomadol)로도 공지되어 있다(참조: WHO Drug Information, Vol. 17, No. 2, 2003, List 49).
상기 성분들 중의 어느 것, 특히 성분(a)가 에난티오머들의 혼합물로서 존재하는 경우, 이러한 혼합물은 상기 에난티오머들을 라세미체 또는 비-라세미체 형태로 함유할 수 있다. 비-라세미체 형태는, 예를 들면, 상기 에난티오머들을 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5, 또는 90±5:10±5의 비로 함유할 수 있다.
성분(a)에 따르는 화합물 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 이의 입체이성체, 특히 이의 (1RS,3RS,6RS)-입체이성체는 염, 바람직하게는 산부가염의 형태로 본 발명의 병용물에 존재할 수 있으며, 이로써 이러한 부가염을 형성할 수 있는 임의의 적합한 산이 사용될 수 있다.
6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 화합물, 특히 이의 (1RS,3RS,6RS)-입체이성체를 적합한 산과의 반응을 통해 상응하는 부가염으로 전환시키는 방법은 당분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신 및 히푸르산을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 염 형성은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부타논 중에서 수행된다.
6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 특히 이의 (1RS,3RS,6RS)-입체이성체의 특정 염들, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염들 또는 인산의 염들 뿐만 아니라 이들의 다형체들이 바람직할 수 있다. 인산의 염들 또는 이들 각각의 다형체들은, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되고 본 명세서의 일부를 형성하는 US 2006/0211887 A1에 기재되어 있다.
바람직할 수 있는 인산들은 인의 옥소 산들이다. 또한 본 발명에 따라 포함되는, 디-(또한 피로-) 및 축합된 메타- 및 폴리인산들은 오르토인산(상대 몰 질량 98.0g/mole)으로부터 유도될 수 있다.
또한 본 발명에 따라 포함되는 1급, 2급 및 3급 포스페이트들은 오르토인산의 H 원자들을 단계적으로 대체함으로써 형성할 수 있다.
또한 본 발명에 따라 포함되는 포스페이트 염들은, 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올을 특히 축합된 인산들(예: 메타- 및 디인산)과 반응시켜 수득한 염들 뿐만 아니라 오르토인산의 염들을 의미하는 것으로 이해된다.
디인산 및 오르토인산의 염들이 바람직하다. 오르토인산의 염들이 특히 바람직하다.
NSAID의 진통 작용이 프로스타글란딘의 효소 생성의 억제에 기인하는 것으로 당업자에게 공지되어 있으며, 여기서, 사이클로옥시게나제(COX)는 세포막의 지질로부터 유도된 아라키돈산을 프로스타글란딘 및 기타 에이코사노이드로 전환시키는 데 있어서 주요한 효소이다. COX는 상이한 발현 패턴을 특징으로 하는 두 가지 상이한 이소형태들(isoforms)로 존재한다. COX-I는 구조적으로 신체의 다수의 세포에서 발현하고, 주로 정상적인 생리학적 기능을 제공하는 에이코사노이드의 생성에 책임이 있다. COX-II 발현은 염증 동안에 유도되며, COX-II는 또한 중추신경계에서 발현된다.
본원에서 사용되는 비스테로이드성 소염제라는 용어는, 필수적으로 COX-I 특이적 억제 선택성 COX-I 또는 혼합된 COX-I/II 억제를 나타내는 화합물들을 지시하므로, 선택성 COX-II 억제제는 포함되지 않는다. 본원에서 사용되는 성분(b)의 비스테로이드성 소염제라는 용어는 이들 NSAID의 모든 가능한 형태를 포함하며, 특히 입체이성체들(예: 에난티오머), 용매화물들, 염들 및 이의 상응하는 용매화물들 및 다형체들을 포함한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 이부프로펜이라는 용어는 특히 이의 라세미체 혼합물들, 이의 비-라세미체 혼합물들 및 이의 순수한 입체이성체(예: (S)-(+)-이부프로펜)를 포함하며, 본원에서 사용되는 용어 디클로페낙은 특히 이의 염인 디클로페낙-나트륨을 포함할 수 있으며, 용어 메타미졸은 특히 이의 염인 메타미졸-나트륨을 포함할 수 있다.
비스테로이드성 소염제 뿐만 아니라 이들의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: E. Friderichs et al. "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Germany 2000, pages 1-22 and H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", 2002, Part II, Wiley-VCH Verlag, Germany]으로부터 당분야에 익히 공지되어 있다. 상기 문헌의 기재내용의 각 부분은 본원에 참조로 인용되며 본 명세서의 일부를 형성한다.
본 발명의 병용물의 한 양태에서, 성분(b)는 아세메타신, 아세틸살리실산, 부펙사막, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디플루니살, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 에텐자미드, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루르비프로펜, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 인도메타신, 이속시캄, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로나졸락, 로르녹시캄, 메클로페남산, 메페남산, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, (+)-나프록센, 니플룸산, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 프로피페나존, 살리실아미드, 설린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, SC560, 설파살라진 및 톨메틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 병용물의 또 다른 양태에서, 성분(b)는 아세틸살리실산, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 인도메타신, 나프록센 및 (+)-나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 병용물의 또 다른 양태에서, 성분(b)는 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 나프록센 및 (+)-나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 병용물의 기타 특정 양태는 악소마돌 또는 이의 염과, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 인도메타신, 나프록센 및 (+)-나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 NSAID를 포함한다.
본 발명에 따르는 병용물의 기타 특정 양태들은 악소마돌 또는 이의 염과, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 나프록센 및 (+)-나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 NSAID를 포함한다.
성분(a) 및 성분(b)는 둘 다 이들의 통상적인 1일 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 환자에게 투여되는 디클로페낙의 1일 양은 25 내지 300mg일 수 있고, 특히 바람직하게는 상기 양은 35 내지 200mg, 보다 더 바람직하게는 50 내지 150mg일 수 있다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 이부프로펜의 1일 양은 300 내지 2400mg일 수 있고, 특히 바람직하게는 상기 양은 350 내지 1600mg, 보다 더 바람직하게는 400 내지 1200mg일 수 있다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 나프록센의 1일 양은 1 내지 1500mg, 바람직하게는 5 내지 1250mg일 수 있다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 메타미졸의 1일 양은 1 내지 4500mg, 바람직하게는 5 내지 4000mg일 수 있다.
6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분, 특히 (1RS,3RS,6RS)-입체이성체는 바람직하게는 1 내지 1200mg의 1일 용량으로, 특히 바람직하게는 5 내지 900mg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 병용물은 성분(a) 및 성분(b)를 필수적으로 동등-효과 비(equieffective ratio)로 함유할 수 있다.
본 발명의 병용물의 또 다른 추가 양태에서, 성분(a) 및 성분(b)는 생성된 조성물이 환자에게 투여시 상승 효과를 발휘할 수 있는 중량 비로 존재한다. 적합한 중량 비는 당분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
성분(a) 및 성분(b)는 둘 다 본 발명의 병용물 중에 동등-효과 비로부터 벗어난 비로도 존재할 수 있다. 예를 들면, 각각의 성분들은 동등-효과 양(equieffective amount)의 1/50 내지 동등-효과 양의 50배, 동등-효과 양의 1/20 내지 동등-효과 양의 20배, 동등-효과 양의 1/10 내지 동등-효과 양의 10배, 동등-효과 양의 1/5 내지 동등-효과 양의 5배, 동등-효과 양의 1/4 내지 동등-효과 양의 4배, 동등-효과 양의 1/3 내지 동등-효과 양의 3배, 또는 동등-효과 양의 1/2 내지 동등-효과 양의 2배의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 성분(a) 및 성분(b)는 골관절염 및 통증, 예를 들면, 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 또는 암 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 특정한 용량 용법으로 투여할 수 있다. 성분(a) 및 성분(b)는 동시에 또는 서로 순차적으로, 각각의 경우 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는, 성분(a) 및 성분(b)가 포유동물에 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는, 골관절염 및 통증, 예를 들면, 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 또는 암 통증 중의 하나 이상을 치료하는 방법이고, 여기서, 성분(a)가 성분(b)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있고, 성분(a) 및 성분(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 상기 포유동물에 투여된다. 적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 수막강내, 근육내, 비내, 경점막, 피하 또는 직장 투여를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 따라서, 적합한 양태는, 본 발명의 병용물의 성분들이 공간적으로 분리되어 있음에도 불구하고 공동 제공(common presentation) 형태로 제공되는 키트일 것이다.
일부 비스테로이드성 소염제는 성분(a)와 염을 형성할 수 있는 그룹을 갖는다. 이러한 그룹들은, 예를 들면, 카복시 그룹과 같은 산성 그룹일 수 있다. 적합한 대표적인 그룹은, 예를 들면, 아세틸살리실산, 인도메타신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙 및 이부프로펜이고, 이들은 화학식 I의 화합물 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올과의 산 부가염을 형성하는 데 그대로 사용될 수 있어서 성분(a) 및 성분(b)를 둘 다 하나의 동일한 염으로 혼입시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 병용물은 성분(a) 및 성분(b)를 이들 두 성분들로부터 형성된 염 형태로 포함한다. 이러한 염 형성은 부분적일 수 있거나(즉, 본 발명의 조성물은 이들 성분 중의 하나 또는 둘 다를 염이 아닌 형태로도 포함한다), 상기 염 형성이 필수적으로 완전할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 적어도 하나의 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올로서, 임의로 이의 입체이성체들 중의 하나, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체, 라세미체의 형태 또는 이의 입체이성체들의, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 임의의 혼합 비의 혼합물의 형태인 적어도 하나의 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및
(b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제(NSAID)
로부터 형성된 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00005
또 다른 양태에서, 본 발명은, 양이온성 염 성분이 (a) 화학식 I의 화합물 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올로부터 형성되고 음이온성 염 성분이 (b) 산성 비스테로이드성 소염제로부터 형성되는, 염에 관한 것이다. 본 발명의 염의 추가 양태에서, 성분(a)는 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올이다.
본 발명의 염의 또 다른 추가 양태에서, 상기 산성 비스테로이드성 소염제는 아세틸살리실산, 인도메타신, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 (+)-나프록센으로부터 선택된다.
성분(a)인 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 화합물과 성분(b)인 NSAID는 또한 서로, 예를 들면, 공유결합을 통해 연결될 수도 있다. 이러한 공유결합은, 예를 들면, 성분(a)의 페놀성 하이드록시 그룹 및 성분(b)에 따르는 NSAID의 카복시 그룹으로부터 수득될 수 있으며, 이로써 에스테르 결합이 수득된다. 성분(a)와 성분(b) 둘 다를 결합시킨 이러한 화합물들이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 병용물들 및 본 발명의 염들 뿐만 아니라 본 발명의 화합물들은 독물학적으로 안전하며, 따라서, 포유동물, 특히 유아, 어린이 및 성인을 포함하는 사람의 치료에 적합하다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 병용물 및/또는 본원에 기술된 염 및/또는 본원에 기술된 화합물 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 병용물 및/또는 본원에 기술된 염 및/또는 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 보조제를 포함하는 약제학적 용량형에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명의 약제학적 용량형은 카페인을 추가로 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 약제학적 용량형은 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 수막강내, 근육내, 비내, 경점막, 피하 또는 직장 투여되기에 적합하다.
본 발명의 제형 및 용량형은 보조제, 예를 들면, 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유할 수 있다. 보조제의 선택 및 사용되는 보조제의 양의 선택은, 예를 들면, 상기 약물이 투여되는 방식에 좌우된다.
본 발명의 맥락에서 적합한 보조제는 생약 제형의 제조에 유용한 당분야의 숙련자에게 공지된 임의의 물질이다. 적합한 보조제의 예는 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코즈, 프럭토즈, 락토즈, 사카로즈, 덱스트로즈, 당밀, 전분, 개질된 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정질 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀락, 세틸 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 검, 아카시아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용 오일, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 폴리프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 타닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 칼리(potash), 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 탈쿰, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
정제, 발포성 정제, 츄잉 정제, 당제, 캡슐, 드롭스, 쥬스 또는 시럽 형태의 약제학적 제형(용량형)은, 예를 들면, 경구 투여에 적합하다. 경구 약제학적 제형은 또한 과립, 펠릿, 구, 결정 등과 같은 다입자 형태일 수 있으며, 임의로 정제로 압축되거나 캡슐 내에 충전되거나 사쉐 내에 충전되거나 적합한 액체 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 경구 약제학적 제형은 또한 장용 피막을 가질 수 있다.
비경구, 국부 및 흡입 투여에 적합한 약제학적 제형은 용액, 현탁액, 용이하게 재구성 가능한 무수 제제 및 스프레이를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
좌제는 직장 투여에 적합한 약제학적 제형이다. 침전물(deposit) 형태, 용해된 형태, 예를 들면, 임의로 피부 침투를 촉진시키는 제제가 첨가된 패치 형태의 제형이 경피 투여에 적합한 제형의 예이다.
성분(a) 및 성분(b) 중의 하나 또는 둘 다 및/또는 본 발명의 염 및/또는 본 발명의 화합물는 본 발명의 약제학적 병용물/제형 중에 적어도 부분적으로 제어-방출 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 상기 성분들의 모든 제어 방출/즉시 방출 병용물이 또한 본 발명의 약제학적 제형으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 성분들 중의 하나 또는 둘 다가, 예를 들면, 경구 또는 직장 투여되는 경우 특정하게 지연되면서 본 발명의 제형으로부터 방출될 수 있다. 이러한 제형은 "1일 1회" 또는 "1일 2회" 제제의 경우 특히 유용한데, 상기 제제는 단지 하루에 한번, 또는 각각 하루에 두번 복용되어야 한다. 적합한 제어 방출 물질은, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되며 본 명세서의 일부를 형성하는 US 2006/121113 A1로부터 당분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 예를 들면 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 part 8, chapters 76 to 93]에 기술된 바와 같이 약제학적 제형의 선행 기술에서 익히 공지된 물질, 수단, 장치 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
고형 약제학적 제형(예: 정제, 알약 또는 캡슐)을 수득하기 위해, 상기 약제학적 조성물의 성분들은 균질한 분포로 상기 성분들을 함유하는 고형 조성물을 형성하도록 약제학적 담체, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검 및 약제학적 희석제(예: 물)와 같은 통상적인 정제 성분과 함께 과립화될 수 있다. 용어 "균질한 분포"는 상기 성분들이 전체 조성물에 걸쳐서 균일하게 분포되어 상기 조성물이 정제, 알약 또는 캡슐과 같은 동일하게 효과적인(equally effective) 단위 용량형으로 용이하게 나뉘어질 수 있음을 의미한다. 이어서, 상기 고형 조성물은 단위 용량형으로 나뉘어진다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 정제 또는 알약은 또한 제어 방출 용량형을 제공하기 위해 상이한 방식으로 피복되거나 배합될 수 있다.
환자에게 투여되는 본 발명의 약제학적 활성 병용물, 염 또는 화합물의 양은 당분야의 숙련가들에게 익히 공지된 다양한 인자들, 예를 들면, 환자의 체중, 투여 경로, 질병의 중증도 등에 따라 변할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 골관절염 및 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 병용물 및/또는 본원에 기술된 약제학적 염 및/또는 본원에 기술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 골관절염 및 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 병용물 및/또는 본원에 기술된 약제학적 염 및/또는 본원에 기술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물, 바람직하게는 사람에게 본원에서 기술된 바와 같은 본 발명의 병용물 및/또는 본원에 기술된 약제학적 염 및/또는 본원에 기술된 화합물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 골관절염 및 통증 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 통증은 바람직하게는 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약리학적 방법:
A. 래트에서의 랜달-셀리토(Randall-Selitto) 시험
본 발명의 약제학적 조성물의 초 상가 효과(상승 효과)를 유도할 수 있는 성분(a) 및 성분(b)의 중량 비는, 염증성 통증의 모델인, 문헌[참조: Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 to 419]에 기재된 바와 같은 랜달 및 셀리토 시험을 통해 측정할 수 있다. 상기 문헌의 각 부분은 본원에 참조로 인용되며 본 명세서의 일부를 형성한다.
급성 염증은 한쪽 뒷발에 0.1ml의 카라기난 용액(증류수 중의 0.5%)의 발바닥내(intraplantar) 주사에 의해 발생시킨다. 카라기난을 주사한 지 4시간 후에 통각계(Algesiometer; Ugo Basile, Italy)를 사용하여 기계적 침해수용 역치(mechanical nociceptive threshold)를 측정한다. 상기 장치는 시간에 따라 선형으로 증가하는 기계적 힘을 생성시킨다. 상기 힘을, 둥근 팁(팁 직경 2mm)을 갖는 원뿔형 스타일러스(stylus)를 통해, 염증이 생긴 래트 뒷발의 발등 표면에 적용한다. 침해수용 역치는 상기 래트가 소리를 지르는 시점의 힘(g)으로서 정의된다(컷-오프(cut-off) 힘 250g). 상기 기계적 침해수용 역치는 약물 또는 비히클 투여 후 상이한 시점들에서 측정된다. 상기 시험된 물질의 항침해수용 및 항통각과민 활성은 최대 가능한 효과의 %(%MPE)로서 표현된다. 상기 그룹 크기는 n = 10이다.
성분(a) 및 성분(b)를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 초 상가 효과에 대한 결과 분석은, 소위 고정 비(fixed ratio) 병용물의 이론적인 상가적(additive) ED50-값을 실험적으로 측정된 ED50-값과 통계학적으로 비교함으로써 수행한다[참조: isobolographic analysis according to Tallarida JT, Porreca F, and Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45: 947 - 961]. 본원에 제공된 상호작용 연구는, 단독으로 투여되는 경우 상기 성분들의 각각의 ED50 값의 비로부터 계산된, 상기 2개의 성분들의 동등-효과 용량을 사용하여 수행한다.
(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 하이드로클로라이드(A)에 대한 투여 경로는 정맥내(i.v.)이고 NSAID인 디클로페낙, 이부프로펜, 메타미졸-나트륨 및 나프록센에 대한 투여 경로는 복강내(i.p.)이다. 성분 A가 단독으로 적용되는 경우, 피크 효과는 적용 후(p. appl.) 15분에 도달하고(제1 측정 시점), 15.80(14.46-17.36)mg/kg(i.v.), 14.5(13.3-15.6)mg/kg(i.v.) 및 14.1(13.2-15.1)mg/kg(i.v.)의 ED50-값이 계산된다. NSAID는 145.9(134.8-155.1)mg/kg(i.p.)(디클로페낙), 138.8(130.3-147.1)mg/kg(i.p.)(이부프로펜), 88.1(77.5-98.3)mg/kg(i.p.)(메타미졸-나트륨) 및 164(158-169)mg/kg(i.p.)(나프록센)의 ED50-값을 갖는 용량-의존성 진통 효과를 유도하며, 적용 후 30분(디클로페낙, 이부프로펜)과 적용 후 45분(나프록센, 메타미졸-나트륨)에 상기 피크 효과에 도달한다. 피크 효과의 각각의 시점들에 따라, 성분 A는 상기 상호작용-실험의 측정 시점 15분 전에 적용되고 NSAID 성분은 30분 또는 45분 전에 적용된다[즉, NSAID 성분은 성분 A를 적용하기 15분 전(디클로페낙, 이부프로펜) 및 30분 전(나프록센, 메타미졸-나트륨)에 투여된다]. 따라서, 상기 병용물의 ED50 계산 시점은 상기 각각의 화합물의 피크 효과의 시점에 상응한다. 등효과선 분석(isobolographic analysis)은, 상기 병용물의 실험적 ED50-값들이 각각의 이론적 ED50-값들 보다 현저하게 낮음을 나타내었다. 따라서, 상기 병용물 연구는 성분 A와 모든 NSAID들(디클로페낙, 이부프로펜, 메타미졸-나트륨 및 나프록센)의 유의한 상승적 상호작용을 증명한다.
등효과선 분석의 결과는 하기 표 1에 요약한다:
성분 A, 디클로페낙, 이부프로펜, 메타미졸-나트륨 및 나프록센의 실험적 ED50 값과 성분 A 및 상기 각각의 NSAID들 사이의 상호작용의 등효과선 분석.
Figure pct00006
하기 실시예는 본 발명을 명확하게 하기 위한 것이며, 본 발명의 주제를 이들 실시예에 국한시키려는 것은 아니다.
실시예:
실시예 1)
(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(100mg, 0.358mmol)을 가열하에 에탄올에 용해시켰다. 아세틸살리실산(64.5mg, 0.358mmol)을 가열하에 물에 용해시켰다. 두 용액을 모두 합하고 환류하에 밤새 가열하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다.
수율: 200mg(>99%)(핑크색 오일)
융점: 127.4℃
실시예 2)
아세톤 중의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(100mg, 0.358mmol) 및 이부프로펜(74mg, 0.358mmol)의 용액을 30 내지 40℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 이때 약간의 결정화가 관찰되었다.
융점: 89.5℃
실시예 3)
아세톤(300μl) 중의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(100mg, 0.358mmol) 및 (S)(+)-이부프로펜(74mg, 0.358mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온에서 3일 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 이때 약간의 결정화가 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 약 -20℃로 냉각시켜 결정화를 촉진시켰다.
수율: 80mg(46%)
융점: 98.1℃
실시예 4)
아세톤(300μl) 중의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(100mg, 0.358mmol) 및 나프록센(0.358mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온에서 3일 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 이때 약간의 결정화가 관찰되었다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
수율: 173mg(94%)(백색 고체)
실시예 5)
아세톤(300μl) 중의 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(100mg, 0.358mmol) 및 인도메타신(128mg, 0.358mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온에서 3일 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 이때 약간의 결정화가 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 약 -20℃로 냉각시켜 결정화를 촉진시켰다.
수율: 120mg(53%)(결정질)

Claims (15)

  1. (a) 적어도 하나의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 성분 및
    (b) 적어도 하나의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 성분
    을 포함하는 병용물(combination).
  2. 제1항에 있어서, 성분(a)가, 화학식 I의 화합물로서, 임의로 이의 입체이성체들 중의 하나, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체, 라세미체의 형태 또는 이의 입체이성체들의, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 임의의 혼합 비의 혼합물의 형태인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는, 병용물.
    화학식 I
    Figure pct00007
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분(a)가 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 또는 이의 염이고, 이에 따라 이의 하이드로클로라이드 염 또는 인산의 염이 바람직함을 특징으로 하는, 병용물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분(b)가 아세메타신, 아세틸살리실산, 부펙사막, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디플루니살, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 에텐자미드, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루르비프로펜, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 인도메타신, 이속시캄, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로나졸락, 로르녹시캄, 메클로페남산, 메페남산, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, (+)-나프록센, 니플룸산, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 프로피페나존, 살리실아미드, 설린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, SC560, 설파살라진 및 톨메틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 병용물.
  5. 제4항에 있어서, 성분(b)가 아세틸살리실산, 디클로페낙, 디클로페낙-나트륨, 디피론(메타미졸), 메타미졸-나트륨, 이부프로펜, (+)-이부프로펜, (-)-이부프로펜, 인도메타신, 나프록센 및 (+)-나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 병용물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 적어도 부분적으로 부가물, 염 또는 이들 두 성분들로부터 형성된 화합물로 존재함을 특징으로 하는, 병용물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 상기 조성물이 환자에게 투여시 상승 효과(synergistic effect)를 발휘할 수 있는 중량 비로 존재함을 특징으로 하는, 병용물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 병용물을 포함하는 용량형(dosage form).
  9. 제8항에 있어서, 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 수막강내, 근육내, 비내, 경점막, 피하 또는 직장 투여에 적합함을 특징으로 하는, 용량형.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b) 중의 하나 또는 둘 다가 제어-방출 형태로 존재함을 특징으로 하는, 용량형.
  11. 골관절염 및 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 치료하기 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 병용물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 통증이 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 용도.
  13. 포유동물에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 골관절염 및 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 병용물의 성분(a) 및 성분(b)가 상기 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 여기서, 화합물(a)가 화합물(b)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있으며, 화합물(a) 또는 화합물(b)가 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 상기 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 통증이 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
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