TWI237570B - New method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained - Google Patents

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TWI237570B TW090118576A TW90118576A TWI237570B TW I237570 B TWI237570 B TW I237570B TW 090118576 A TW090118576 A TW 090118576A TW 90118576 A TW90118576 A TW 90118576A TW I237570 B TWI237570 B TW I237570B
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Description

1237570 五 發明說明（1) 本發明之目的為製造 及對氧敏感之活性成份;Ϊ活性成份，尤其係有用於治療 此等封裝方法之製備步驟，之新賴方法’以及 方之新穎製法，其特二“被氧化之活性成份之含水配 含，例如，酚系或多酚“：於在長時間：安定，且包 紛糸物質、胺基醇或含硫物質之可注 射製劑。 3活性成份之水溶液傳統上具有不同的用途，特別係用 =治療上，其尤其係呈供人類或動物用之可注射溶液的形 ，。然而，此等活性成份有些在溶液中會出現安定性的問 題三此等問題可能與活性成份易被氧化，及經由與空氣中 之氧’或尤其係與溶解於水溶液中之氧反應而生成不期望 之降解產物的事實有關。其他的活性成份係間接地對氧敏 感’即當被保存時，其可能會經由化學反應而生成可氧化 的衍生物。此等衍生物經由與氧反應，而接著導致不期望 之副產物的生成。對乙醯胺基紛（paracetamol )的情況尤 係如此。事實上，本申請人證實對乙醯胺基酚在水溶液中 一方面會經歷水解，及另一方面會降解，而生成易聚合成 為含氮聚合物的醌-亞胺。由此等反應所生成之衍生物的 本身亦易被氧化，及生成不期望的副產物。 由氧與此等活性成份之反應所生成之副產物或其之衍生 物會導致許多缺點，諸如，比方說，喪失活性或產生過敏 性產物。 事實上，由於因氧化而降解的結果，水溶液中之活性成
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第5頁 1237570 五、發明說明（2) 份的效價以 題，尤其係 射溶液之形 此外，氧 溶液不適合 此外，副 加，因此， 不可行，或 在此及於 指易與氧反 解產物或聚 持之官能之 對氧敏感 質’其中尤 系醇及酚系 之衍生物。 B能、或綱 亦可引述 在將可被 份中，尤其 胺基齡、腎 腺素、間經 腎上腺素或 為芳族胺： 不受控制的方式顯著地降低， 當此等溶液係使用於治療時，更大的問 態中，冬4生湓、目,丨—羊从Γ 更尤其係在可注 化產物會導致生成有色化合物，=要時。 於治療用途。 。物’因此而使得水 itii;會由於溫度之上升而進-步地增 一《導致含此等活性成份之水 至少有困難。 &冷液的加熱消毒 :文中’術語「易被氧化之盼系 ;產：降解形成氧化產物、有色或無ii: σ產物之包含酚系結構及/或由酚 可為或可不為藥用的任何物質。-μ ”d 份基本上為帶有可氧化官能之有機物 酮Ά)下之成份：酴、多齡、胺基" 亦可引ί方敎胺或部分氫化的m結構諸如蔥醌 官能二下之成份：具有烯醇結構或具有醛 Β月b或醇官能之化合物。 亦對氧之存在敏感的胺基葡萄糖苷。 :=本發明之水溶液中之易被氧化的活性成 上以下之成份：酚或胺基·，諸如對乙醯 里而铬、去甲腎上腺素、腎上腺酮、異丙腎上 腎上腺素、苯氧丙酚胺（is〇xuprine)、苯 ==丁胺（dobutamine);將弓丨述以下之成份 曰骨卡因（procaine)、布必伐卡因
1237570 五、發明說明（3) (bupi vacaine)、丁卡因（tetracaine)、布妥封 (butof orm)、左旋多巴（L-dopa)或卡必多巴 (Carbidopa);將引述以下之一成份為胺基酮：普羅帕菲 農（Propaphenone);將引述以下之成份為胺基葡萄糖苔： 慶大黴素（gentamycines)、丁胺卡那黴素（amikacine)、 雙脫氧卡那黴素（dibekacine)、乙基西梭黴素 (netilmycin)、西梭黴素（sisomycin)、妥布黴素 (tobramycin)、微粒黴素（micronomycine);啡噻。井、普 魯米近（？1'01^讣32丨1^);氫芳族分子、維生素1、9-胺基 二氫吖啶；可引述其他的可體松衍生物，諸如氟美松 (dexamethasone)、倍他米松（betamethasone)、去炎松 (triamcinolone)、氟新諾耐（fiuocinonide)、氟尼索賴 (flunisolide)、氟去炎舒松（fiu〇cin〇i〇ne acetonide) ' 鼠考龍（fiuoc〇rt〇i〇ne)、氯倍他松 (Clobetasone)及其衍生物、倍氯美松（beciome^asone)及 其Sa’四環素衍生物，諸如強力黴素⑶〇xycyciine)或二 甲胺四環素（Minocycline)。 為改良此種易被氧化之醫藥活性成份之安定性，及因此 而克服前述的缺點，已有人提議經由將氧除去，或經由將 其中和’或再次經由將此兩類型之操作結合，而防止氧的 作用。 為此’採用數種方法： a)經由提兩水溶液之溫度，經由將水溶液置於真空中， 或經由使惰性氣體諸如氮、二氧化碳或氬發泡通過溶液，
第7頁 C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 1237570 五、發明說明（4) 而將氧除去 需要相當可將部分氧除去’因此不足夠，或 採行的方法-僅可將 '氧含在醫藥工業中最常被 b)經由將抗氧化劑諸////*大2卿左右之值。 鹽、亞硫酸氫鹽或驗金屬口 ：亞如亞硫酸 將溶解於水溶液中之氧中^亞鹽加至水溶液中，而 。：去氧及加入抗氧化劑之組合。一種 本申1月人說明於法國專利2. 751.875中。 i之方法由 以弋方法皆具有特定的效用。然而， 空氣接觸，二：：喪==溶液不會接著再與大氣 ϋ、、± A v 丧失先别將氧除去的優點。 4 、/合液之工業製造的體制中，極易 整體溶液脫氧，因此而陡，甘* 位易在乳搶槽中將 的以瓶或裝袋及封裝操作中，很難使溶液 〜 氣接觸。儘管可能會為此而採取防護措施，尤：：〆由二 次包含，或固定，或吸收顯著量的溶氧。 广仍了-再 、、田消毒’尤其係在120°c範圍内之高 :而JiC會容易地與易被氧化之活性成份反 應而導致/、之王部或部分降解。 ΐ事=上备左毛現任何氧的存在皆有害，且極微小的量即 足以產生氧化反應，尤其係在消毒溫度下。存在於介質 中’可能會產生氧化作用的殘氧濃度極限為2聊左右。
第8頁 m 1237570 五、發明說明（5) 的：ΐ-’安本定=利：一Λ使…溶液-可容易被氧化 發生此降解之可能性的程度中先所已將脫氧完成至可避免 此外，已知利用抗氧化劑並入 使用之抗氧化劑逐漸地降以有利。因此，所 ♦，以湓仅τ a i 而使其必須加入相當大的 里以確保活性成份之令人滿意的保護。 亦可將除去氧與添加抗氧化劑结合。 據定化的問… 爷，目丨丨其* l γ ^ 、、&明顯地確定若無抗氧化劑的 :顏Ξίί=Γ:?於在環境溫度下特定時間之後 繼酸加至；液，尤ί:力方面广經觀察到如預先將^ 鴎、々㊉去々、β， 尤/、係加入檸檬酸、或鹼性檸檬酸 或兩者之混合物，則未經—入胳备ΑΑ π ^ 檄俨日日链从女么 、j木、丄凡全脫氧的可注射溶液不會 、文侍明顯地有色，而使其可減緩顏色的出現。 此外，經顯示可利用直六 — -m^ ^ ^ …工而凡成易被氧化之物質之溶液 的脫虱。其結果為抗氧仆為丨 氧化降解所產生的副產物定性及生成較少由 〜 田j座物’特別係於數個消毒循環之後。 α -經χΑ繞酸及其鹽扮演會I 6 & 取〜/μ卩入％ β 1 、捕捉自由基的角色。其有利地取代 ♦搜化化曰物堵如山梨糖醇或甘露糖醇。 *在、基酚之特殊情況中’使用足以得到在5至6左 物較佳。 里的…三納及檸檬酸之混合 因此，本發明之目的為一猫制讲人& 乂 ^ 種衣備含有酚系活性成份，尤 第9頁 C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 1237570 五、發明說明（β) 其係易被氧化之 配方的步驟，I 成伤’像是對乙醯胺基酚之水溶液之 本發明之再〜’、可在呀間過程中提供高度的安定性。 入或可不加入抗二二係由利用此等配方於製造包含可加 成份之供人類或^ =劑及/或中樞止痛劑之加入酚系活性 明確言之，太 用之可注射水溶液所組成。 可容易氧化之心明之目的為-種製造可長時間安定之含 化劑）之方法，性成份之含水配方（其可能包含抗氧 由使惰性氣體菸、、徵在於其係經由使其經歷極度脫氧（經 保存於惰性氣^ /二或經由置於真空中），然後經由將其 性氣體（特別# ’氣中，經由將其包裝於先前經由吹入惰 得，及並特過程中之氧之可能的再吸收而製 到在於在封瓶時，冑其之壓力降低，以致得 門m 0帕斯卡（Pa)(以在5, 00 0及50, 〇〇〇帕斯卡之 低於大氣壓力的塵力，而製得 浴液中之氧濃度的水溶液。 ppm之 戈明i另―態樣’本發明係由-種製備如先前所 次月之配方之方法所組成，此方法包括以下之 a) 使具有至少一活性成份之水溶矸 完全的脫氧， 适仃枝度，及可此係 b) 在惰性氣體大氣下將部分或全部的經脫氧水溶 至先前經清除包含於其中之空氣的容器中， 之^二^下’以可於容器：產生化㈣帕斯卡 之取大壓力的方式將容器封住。 丨卜 C:\2D-C0DE\90-10\90118576.ptd 第10頁 1237570 五、發明說明（7) ' - 水溶液係經由發泡通過惰性氣體，諸如 佳。發泡程序可持續直至得到低於2 p 4 ’脫氧較
氧含量較佳，以卜〇_5 ppm之含量較佳，中之 為特佳。接著可將如此製得之經脫氧溶液不受处 T 在惰性氣體大氣（諸如氮）下將水溶液引入至哭 將含有活性成份之水溶液引入至容器中之前，先例如，^ 由吹入惰性氣體（以較空氣重之惰性氣體較佳，諸如& ’，經 以致惰性氣體不會根據阿基米得（Archimedes)原理而風， 被空氣置換），而將包含於容器中之空氣清除。 尸 一旦容器經由邊不斷吹入惰性氣體邊填充，即在 真，中封瓶，以使其於封瓶之後維持於6 5，〇 〇 〇帕斯卡二下 之壓力下，以在5，〇 〇 〇及5 〇，〇 〇 〇帕斯卡之間較佳。— 真二麵罩置於容器的頸上。於以隔絕接觸的方式放 後，將鐘罩的内部置於真空+，例如，經由將其連結至真 二中之谷w —將谷裔的塞子拔出，及將溶液上方的氣體抽 出。然後將^子重新放回至容器，且可將容器隔絕密封， 例如，經由蓋上膠囊，然後再使其蜷縮。容器一旦經封 住，則可使其進行消毒程序，尤其係經由用、 輻照而消毒。 D… 以 在將含有活性成份之水溶液引入至容器中之前，可使此 溶液經由滅菌過濾而消毒。然後將溶液引入至容器中 1237570 發明說明（8) 五 在無菌狀態下在惰性氣體（其最好為無菌）中引入較俨。 承^根據本發明之方法中供發泡用之惰性氣體為^ ^及供 g盍用之惰性氣體為氬（其較空氣重）較佳。亦可使用氙或 質：吹;:惰性氣胃’邊將瓶裝填可容易被氧化之物 貝的办液後，在極端的真空中將瓶封住，以於封瓶 ^ ί I維持多於3〇〇毫米汞枉之低壓或65，〇〇0帕斯卡之最 於3 : t發明之步,驟，存在於瓶中之低壓可促進將仍存在 合液，之氧除去，且此構成明顯的優點。 減：除於保護，成份所需之抗氧化劑的量 ο;”劑因在此操作過程中之氧化所致之降解 此等溶液可安定較長、二；。仏氧化劑之！的減少亦可使 溶：：用ΐΐί利2. 75 1. 875提及如使對乙醯胺基紛之水 之Ϊ;在氣氧化 經由使用如由以下~ ί ；； _a中在70 C下可安定48小時。 長時間的安定性了“例所不之所說明的步'驟，可得到較 BS二决铷；1加至介質之抗氧化劑為亞硫酸鹽、戍亞炉萨 半胱胺酸、二硫如’比方說’半胱胺酸、乙酿基 基甘油、甲硫胺;…—硫基甘油、硫代韻果酸、硫 胺敲，羥化物質諸如抗壞血酸、異抗壞血 _s C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 1 第12頁 1237570 五、發明說明（9) ---- 酸、甘露糖醇、山梨糖醇、烯系不飽和物質諸如山梨酸、 十一烯酸或反丁烯二^酸或羥基聚羧酸、或還原糖諸二^糖 (trehalulose)、麥芽糖（maltulose)或異麥芽糖。 此外，經發現結合脫氧操作或替代其而加入羥聚魏酸具 有明顯降低抗氧化劑之消耗，及導致抗氧化劑之濃度降低 的效果。可適當加入之抗氧化劑的量低，以自每公升之溶 液0.1毫克至1，000毫克較佳，及自〇·2至20毫克更佳。
亦可有利地加入pH調節劑，及尤其係緩衝劑，尤其係當 可容易氧化之酚系活性成份易在特定的pH範圍内降解或水 解時。因此，可適當地將溶液之pH調整於酚系分子之可氧 化性將較低之4及8之間，及尤其係在4· 5及6· 0之間。適當 的緩衝劑將係，例如，磷酸氫鈉/氫氯酸混合物、磷酸氫 鈉/氫氧化鈉混合物、碟酸二鈉/填酸混合物、醋酸/醋 酸鈉混合物、檸檬酸/擰檬酸鈉混合物、或檸檬酸三鈉/ 氫氣酸混合物。pH的選擇主要將係視活性成份之性質及其 之可氧化性的特性而定。
根據本發明之配方係以直接給藥之可注射形態利用於治 療之領域中，或加至灌注袋中作為止痛劑或抗生素或作為 心血管藥物。根據本發明之對乙醯胺基酚之可注射溶液具 有相當顯著的止痛性質。此外，其可包含血管收縮藥諸如 腎上腺素或中搞止痛劑諸如可待因（codeine)或右旋丙氧 吩（d-propoxyphene)或抗發炎劑諸如提亞普羅芬酸 (tiaprofenic acid)或其之其中一種鹽。 此一溶液之製備係於氮氣中進行。溶氧濃度低於0 · 〇 5
C:\2D-C0DE\90-10\90118576.ptd 第13頁 1237570 五、發明說明（10) ppm 0 亦可在二金屬酒石酸鹽之存在下使用酒石酸或鹼性 石酸鹽諸如鈉鹽或鉀鹽作為羥聚羧酸，而得到5 · 5左右一 pH值。亦經注意到PH在羥聚羧酸之存在下更為穩定。复 的經聚賴如葡萄糖酸、帛萄糖二酸、檸蘋酸或蘋果： 亦同。 亦可僅使用搜聚魏酸鹽諸如檸檬酸三鈉或酒石酸二納， 及經由適度加入氫氯酸而調整pH。 將經聚魏酸及特別係檸檬酸，以使其可得到5. 5左右之 pH值的」農度加入，扮演重要的角色。經顯示每1〇〇毫升自5 至20 0 *克之濃度可確保對氧化作用的有效保護（不存在 色），及對於抗氧化劑之降解的保護（由被使用作為抗化 劑之半胱胺酸之降解產物之較低含量所證實）。 尤其，在對乙醯胺基酚之情況中，於以7〇毫克/1〇〇 升溶液之濃度加入檸檬酸三鈉之後，殘留的半胱胺酸濃度 大約較沒有榉棣酸鹽之製劑加倍，即使係於4 〇 t下7星期 之後仍未出現顏色，且對乙醯胺基酚之濃度沒有變化。 總而言之，於將具有易被氧化之活性成份之含水配方加 熱消毒後’必須列入考慮作為保存之必備條件的四個來 係個別的下列項目或其之組合： •經由利用惰性氣體發泡而完全脫氧至低於2 ppm之氧 濃度， •經由可能加入抗氧化劑而完成， •加入經聚叛酸，
1237570 五、發明說明（11) 及在惰性氣體諸如氬之大氣下 經將空氣移除之容器中。 f Λ冷液引入至先前 且 在此等條件下，活性成份之濃度並未 可經由維持無色溶液相當長時間匕 實施例I 隹疋久有虱化作用 ^化合物的y 製備濃度自2至50毫克/毫升之對乙萨 液。經由利用惰性氣體發泡而進行極度脫土敢的水溶
Ppm，然後在惰性氣體下及在真空中 ^低於2 殘留壓力）將豈署a ' 士 _於65，〇〇〇帕斯卡之 戈A刀）將其置於瓶中。如此在溶液中維下 及以低於1 ppm較佳之殘留氧濃度。 ppm ’ 溶液之pH係在4及8之間，及以4. 5至6〇較佳。 入調整至5. 5之緩衝劑系統。 ’、'、 σ 加3氧化劑有助於溶液之安定性。較佳的抗氧化劑 2仪杬壞血酸、抗壞血酸鹽、硫醇、多元醇或羥聚羧酸。 季又^的抗氧化劑為半胱胺酸檸檬酸鈉混合物。 可將5周郎寺滲劑加至溶液。
實施例I I 王—县有抗之劐乙醯胺基酚之令水化合造（屮 較實施例、 ~ ~ ' 製備1 0毫克/毫升之對乙醯胺基酚水溶液。經由加入 HC1將pH調整至5· 5，及經由加入磷酸氫鈉而提供緩衝作 用。然後經由利用氮發泡而進行脫氧，直至得到大約〇 2 ppm之以留氧含量為止。於在長期利用氮發泡之過程中將
C:\2D-CODE\90·l〇\9〇l18576.ptd
第15頁 1237570 五、發明說明（12) 瓶裝填溶液之後，將其在121。〇下消毒15分鐘。 於在25 °C下保存6個月之後，溶液仍為無色，對乙醯胺 基紛之含量亚無變化’且利ffiHpLC測得對乙酸胺基齡之降 解產物的含量保持低於對乙醯胺基酚之〇 “Μ Ο 在另一試驗中，於使對乙醯胺基酚溶液利用氮發泡之 後，將其在鼠氣中封裝。當將溶液之瓶塞住後，施加直 空，而得到低於Πίθο帕斯卡之殘留壓力。殘留的溶氧含 量為0.16 ppm。於在121t下消毒15分鐘及於在3〇。〇 保存8天後，溶液保持無色。 因此，看來基本的方式為脫氧至低於0 2 ppm左右之 留濃度…匕方式可得到長時間的完全保存。可 抗氧化劑完成脫氧作用，但並未將其取代。
實施例I I I 含有檸檬酸離子之對乙基酚之水溶液的於z 經嫁認含有猶高之殘留氧濃度，即在〇· 3至〇· 4 ppm左 之對乙醯胺基酚的水溶液，由於對乙醯胺基酚會與非a小 ϊ的乳反應’且會生成有色化合物，因而其之保存較' 好。 又不良 因此，使經利用氫氯酸調整至pH 5· 5之1 〇毫克/真 對乙醯胺基齡溶液利用氮發泡，直至得到大約q 4 毛升之 氧含量為止。將瓶在121 °C下消毒15分鐘’並保存 溫度下。於保存9天後，在對乙醯胺基酚溶液中觀容 = 色-粉紅色的顏色。 3 反之，如將呈檸檬酸及檸檬酸鈉之混合物之形熊的^
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第16頁 1237570 五、發明說明（13) 劑加至與以上相同的組成物中 5.5，而不需加入氯氯酸乂用則二動發生PH之調整至 含I糸η / 士士 4 利用亂發泡之後’殘留的氧 己里為0. 4 ppm左右。之後在真空 运扪乳 並在121 t下消毒15分鐘。將瓶在立農至瓶中， 溶液保持為完全無色。瓦在％境溫度下保扣天。 =檸子之作用與抗氧化劑之錯 :與…⑽質無關’因而此結果係在意料之外‘:、、 夕卜’檸檬酸根離子之特殊作用與抗氧 實施例I V 關
良部分脫ϋ對乙醯胺基也主之安定化 對於可達到1.5 ppm之較大的殘留氧含量，加入具有更 有利之抗氧化劑性質的安定劑，諸如亞硫酸鹽、硫 物或抗壞血酸鹽較佳。
利用足量的氯化鈉使經利用氫氧化鈉調整至pH 5 5，並 藉由醋酸鈉而緩衝於此值下之1〇毫克/毫升之對乙醯胺基 酚水/谷液成為等滲性，然後加入抗氧化劑，在此情況中為 0 · 2 0 I克/耄升之氣水合半胱胺酸。利用氮氣使此溶液發 泡，然後在將瓶子封住之前，將其置於真空（大約5 5 〇毫米 汞柱^低壓）中。殘留氧含量之量為大約丨· 5 ppm之溶氧。 於消毒之後，將含有此溶液之瓶在25 ^下保存24個月。瓶 子於此期間之後仍保持為無色，對乙醯胺基酚之含量為原 始值的1 0 0%，及利用HPLC測得對乙醯胺基酚之降解產物為 對乙醯胺基酚含量之低於〇. 〇2%。 因此，抗氧化劑之存在扮演重要的角色。在對乙醯胺基
C:\2D-OODE\90-10\90118576.ptd 第17頁 1237570 五、發明說明（14) 酚〉谷液中，抗氧化劑，像是半胱胺酸，經由取代被保護的 酚系分子，而與溶氧反應。 然而\於保存之後，半胱胺酸幾乎完全消失，且生成胱 胺酸（其係半胱胺酸之主要的氧化產物）。 !施例v 麗^綵i及安對乙醯胺某酚水湓汸 既然檸檬酸根離子對於對乙醯胺基酚具有安定化作用， 因：ΐ ΐ檢查此作用是否可由對抗氧化劑（諸如半胱胺酸) 之保護作用解釋。 ^〇· 25笔克/耄升之半胱胺酸水溶液調整至pH 5· 5，利 1 I匕=使成為等’，及使用以下之緩衝劑緩衝··脫水檸 鈉（0·70毫克/毫升）、醋酸鈉、磷酸氫鈉（其之 與檸檬酸鹽為等莫耳）。 s你 此等既未利用氮發泡，亦未置於真空中之溶液包含大約 7 ppm之溶氧。將其於暗處在25它下保存3天。 所進行的劑量顯示在未經緩衝的溶液（丨5%)、或 酸鹽之存在下，皆發現最低殘留的半胱胺酸含量。相丁豕 地，其在醋酸鹽（18%)或磷酸氫鹽（21%)之存在下較高。 其顯示擰檬酸根離子對抗氧化劑諸如半胱 = 有任何特殊的保護作用。 並不具
實施例V I 胺基酚溶液的Μ堡 在此試驗中，將對乙醯胺基酚、半胱胺酸及緩衝 一起。將適合於將ρΗ調整至5 · 5之量的檸檬酸鈉（呈二水人
1237570 五、發明說明（15) 2檬酸二鈉的形式）加至i 〇毫克/毫升之對乙醯胺美 :液中’利用NaCl使其成為等滲，及經由加 ：： 酸（"5毫克/毫升）而使其安定。在0.7毫克;^半胱胺 之檸檬酸鹽的量即足夠。製備沒有擦檬酸納或以血升左右 鈉或碟酸氫納取代檸檬酸根離； 二整=5有:^ 下ΪΪΓ天液利用惰性氣體（氮）發泡，並將其於暗處在2『c ，此，分別確認在非經緩衝之溶液中（42%)、在醋酸鈉 之存在下（17%)、在磷酸氫鈉之存在下（21%)及在擰檬酸鹽 之存在下（2 2 %)之增加量之殘留半胱胺酸的存在。 、於保存2 0天之後，除了含有檸檬酸根離子之溶液仍保持 為無色之外，所有的溶液皆具有強烈的顏色。經確認在對 乙醯胺基酚之存在下，半胱胺酸由於檸檬酸鹽之存在而受 到保護’然而在不存在擰檬酸鹽之情況下，半胱胺酸則不 具保護作用。 下表1說明記述於上的結論： 因此，實驗證實在不同氧含量之存在下的交互作用： <1 溶液 氧含量 結果 單獨的對乙醯胺基酚 0.2 ppm 無對乙醯胺基酚之降解 對乙醯胺基酚+檸檬酸鹽 0.4 ppm 無對乙醯胺基酚之降解 對乙醯胺基酚+半胱胺酸 1.5 ppm 無對乙醯胺基酚之降解
C: \2D-CDDE\90-10\90118576.ptd 第19頁 1237570 五、發明說明（16) 半胱胺酸+檸檬酸鹽 7 ppm 無半胱胺酸之保護作用 對乙醯胺基酚+半胱胺 酸+檸檬酸鹽 7 ppm 對乙醯胺基酚及半胱胺 酸之保護作用 意料之外地，經由將對乙醯胺基酚、半胱胺酸及檸檬酸 鹽加在一起，即使係在氧之存在下，仍對半胱胺酸及對乙 醯胺基酚兩者得到最佳的保存性質。 以濃度更高之對乙醯胺基酚溶液重複相同的試驗。 成份 單獨的對乙 醯胺基酚 (P) 對乙醯胺基酚 +檸檬酸鹽 (PC) 對乙醯胺基酚 +檸檬酸鹽+ 半胱胺酸 (PCC) 對乙醯胺基酚 1克 1克 】克 檸檬酸鈉 0 0.070 克 qsp pH 5.5 (即0.07克之 檸檬酸鹽） 氯水合半胱胺酸 0 0 0.025 克 Nad 0.09 0.09 0.09 克 HC】或NaOH qsp，pH 5.5 qsp pH 5.5 0 惰性氣體 qsp 02大約 qsp 〇2大約 q s p 0 2大約 0.5 ppm 0.5 ppm 0.5 ppm 水 qsp 1 00毫升 qsp 1 00毫升 q s p 1 0 〇毫升
C:\2D-CODE\90-K)\90118576.ptd 第20頁 1237570
五、發明說明（17) 封裝··在氮氣中（A) ’或在大約1〇, 0 0 0帕斯卡之殘留塵力 下 土 在1 2 1 °C下消毒1 5分鐘。 結果(於消毒後）·· a) 溶液P ·· PV(在真空中）及pa(在氮氣中）為粉紅色 b) 溶液PC ·· PCV(擰檬酸鹽）為無色，及PCA(在氮氣中）為 粉紅色 ~
c) 溶液PCC :PCCV及PCCA為無色，但當使用PCV時，殘留 的半胱胺酸含量較高 對於在0.5 ppm左右之殘留氧含量，真空的本身並不足 以確保對乙醯胺基酚之安定性。 另一方面，其關於對乙醯胺基酚及半胱胺酸兩者之保存 性質而與檸檬酸鹽增效地作用。
實施例VI I 對dl胺基酚溶液、及經在氮之存在下、或在氮之存名下 在真 _孪中加入檸檬酸鈉之斟乙醯胺基酚溶液之安定性 溶液之製備：
~- 對乙舔胺基酚（P) 對乙醯胺基酚-檸檬酸鹽（PC) 對乙醯胺基酚（毫克） 1,000 1,000 檸檬酸三鈉，2H2〇(毫克） - 70
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第21頁 1237570 五、發明說明（18)
NaCl(毫克） 700 700 HC1 q.s.p pH 5.5 0 5.50 H20 q.s.p.(毫升） 100 100 在氮氣中（<0.50 ppm)製造溶液。在氮氣中將80毫升之 體積填充至1 0 0毫升之瓶中。在封瓶之前，將氮發泡至瓶 内3 0秒。 在封瓶之前，將一半的瓶子置於極度的真空中。 將溶液在+ 120 °C下加熱消毒15分鐘。 使溶液在+ 25°C及在+ 40°C下安定。 在T = 0之分析 溶液 氧(ppm) 殘留壓力 (Pa) pH 對乙醯胺基酚/氮，未消毒 0.40 - 5.92 對乙醯胺基酚/氮，經消毒 0.34 - 6.03 對乙醯胺基酚/真空，未消毒 0.55 <10,000 5.98 對乙醯胺基酚/真空，經消毒 0.50 <10,000 6.2 8 對乙醯胺基酚/棒檬酸鹽/氮，未消毒 0.50 - 5.50 對乙醯胺基酚/檸檬酸鹽/氮，經消毒 0.60 - 5.53 對乙醯胺基酚/檸檬酸鹽/真空，未 0.36 <10,000 5.50 消毒 對乙醯胺基酚/檸檬酸鹽/真空，經 0.40 <10,000 5.54 消毒
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第22頁 1237570 五、發明說明（19) HPLC分析並未顯現對應於降解產物之波峰的存在 (< 0 · 0 1 % )。 Φ 1111 C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第23頁 Ϊ237570 ^ — ... - 五、發明說明（20) 在2 5 °C下保存2個月後之溶液的外觀
溶液 在D9 之顏色 在D13 之顏色 iED21 之顏色 在D26 之顔色 1個月 之顏色 2個角 之顏色 對乙醯胺基酚/ 無色 無色 黃色 黃色 黃色+ 黃色+ 氮，經消毒 色調 色調 對乙醯胺基酚，置 無色 無色 無色 無色 無色 黃色 於真空中，經消毒 色調 對乙醯胺基酚/檸 無色 無色 無色 黃色色 黃色 黃色+ 檬酸鹽/氮，經消 調 色調 毒 對乙醯 胺基酚 /氮 對乙醯胺基酚/檸 檬酸鹽/置於真空 中，經消毒 無色 無色 無色 無色 無色 蕪色
只有擰檬酸鹽+真空之組合可確保對乙醯胺基紛之完全 保存。
AMJtM
鲁 ppm之氧漢度利用檸檬酸她乃 基酚溶液的安定性
第24頁 C:\2D.CODE\9〇.l〇\9〇iI8576.ptd 1237570 五、發明說明（21) 檸檬酸鈉，H2〇(毫克） 70 氯化鈉（毫克） 700 足量的水 100毫升 經由利用氮連續發泡，而進行溶液之製備。在氮氣中將 其填裝至1 00毫升之瓶中，直至製得包含在0. 7及1. 0 ppm 之間之氧的溶液為止。 然後在氮大氣中或在真空中（大約1 0，0 0 0帕斯卡）將瓶封 住。於在1 2 1 °C下消毒1 5分鐘後，將瓶子在暗處保存於4 0 °c下。 於消毒之後立即評估顏色、pH、氧含量及殘留的半胱胺 酸含量，然後於儲存1 4天後再次評估。
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第25頁 1237570 五、發明說明（22) 結果 溶液 顏色 PH 氧（ppm) 殘留半胱 胺酸（％) 在氮氣中之溶液，於 消毒後 j\ \\ L—J 5.53 0.85 75 在真空中之溶液，於 消毒後 無色 5.51 0.90 85 在氮氣中之溶液，於 在40°C下14天後 黃色 5.58 0.60 27 在真空中之溶液，於 在40°C下〗4天後 無色 5.59 0.90 85 結論 當溶液係保存於加速降解之條件下時，保存於真空中對 於對乙醯胺基酚及半胱胺酸具有保護作用。反之，在氮氣 中的保存不足夠。真空似乎可抑制對乙醯胺基酚及半胱胺 酸之氧化反應，其證實相較於保存在真空中之殘留氧，在 氮氣中之殘留氧的減少。
實施例I X 1 Q/o硫酸多巴酚丁胺溶液 經由將1克多巴酚丁胺溶解於50毫升水中，並加入19毫 升之0 · 1 0 %抗壞血酸納溶液，及使氮連續發泡，而製備得
C:\2D-C0DE\90-10\90118576.ptd 第26頁 1237570
五、發明說明（23) 硫酸多巴酚丁胺溶液。接著加入25毫克之水合半胱胺酸氯 水合物及70毫克之水合檸檬酸鈉，然後再加入7〇〇毫克 氯化鈉以確保等滲性。經由加入供可注射製劑用之蒸鈐 水，而將溶液補充至1 〇 〇毫升。 、田 在氮氣中將其填裝至1 〇 〇毫升瓶中，直至殘留氧含量 於〇· 8 ppm為止。然後在真空中（大約1〇, 〇〇〇帕斯卡）^ & 子封住，並在1 2 1 °C下消毒2 0分鐘。 、瑕 於自壓力鍋移出之後，將瓶子保存於暗處中之在5 〇。 的溫度自動調節裝置中。 下
對在308毫微米下之吸收進行評估作為氧化成為副產物 的指示，及評估於消毒之後不久，然後再評估於在t飞 保存1 4天後的殘留氧含量及殘留半胱胺酸含量。 結果 並無多巴齡丁胺於熱中之降解。 使用液相層析術建立次波峰之外觀，經由測量在3〇8毫 微米下之吸收而偵測，其之吸收度隨pH之增加而減小。^ 色保持輕微，且其隨pH之增加而降低。 …、:
1237570
C:\2D-CODE\90-10\90118576.ptd 第28頁

Claims (1)

  1. !'^37^7Q j Λο 年月 _曰 條 ι I f 1° 六、申έ青專利範圍 " '一 '"一' --- 八1 · 一 $製備包含當保存長時間時易被氧化之酚系活性成 ，之水’谷液之方法，其特徵在於：經由利用至少一種惰性 耽體發泡及/或置於真空中，而將溶液脫氧直至氧含量低 於2一 ppm為止；可使前述之具有活性成份之水溶液的上方 覆盍惰，氣體大氣，並將其置於最大壓力為65, 0〇〇帕斯卡 (Pa )之岔閉容器中；該水溶液之氧含量係低於或等於2 ppm ’及經由加入抗氧化劑而完成該溶液之脫氧作用。 、2 ·如T請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中該溶 液之脫氧作用係經由加入經聚叛酸而完成。 > 3 ·、如申請專利範圍第1或2項之製備配方之方法，其中， 4酉刀系活f生成份係為對乙醯胺基g分（p a r a c e 士㈣〇 1)。 4·如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 水浴液之殘留氧含量係低於1 ρριη。 5.如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 水溶液中之殘留氧含量係等於〇. 5 ppm或低於此值。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之製備配方之方法，其中， 該羥聚羧酸係選自擰檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二 酸、檸蘋酸及蘋果酸。 7.如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 經聚魏酸係為酸或其之鹽。 8 ·如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 羥聚羧酸及/或其之一種鹽之濃度係自5至200毫克/100 毫升水溶液。 9.如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該
    匸:\總檔\90\90118576\90118576(替換）-l.Ptc 第 29 頁 1237570 ΓΓ————-___________—— 解· -6 案號90118576丨修正本衆月月j S 修正_替換頁 六、申請專利範圍 補尤* ':丨4 d- 6 | 抗氧化劑係選自硫醇、抗壞血酸及還原糖之衍生物。 1 0.如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 抗氧化劑係選自抗壞血酸及異抗壞血酸。 Π .如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中，該 抗氧化劑係由半胱胺酸檸檬酸鈉之混合物所組成。 1 2.如申請專利範圍第1項之製備配方之方法，其中： 使可能經加入抗氧化劑及羥聚羧酸之含至少一酚系活性 成份之水溶液進行極度的脫氧作用； 在惰性氣體大氣，諸如氬之下，將部分或全部的經脫氧 水溶液引入至先前經清除包含於其中之空氣的容器中； 在惰性氣體大氣下，以可於密閉容器内產生6 5，0 0 0帕斯 卡之最大壓力的方式將容器封住； 製得置於密閉容器中，其中之氧含量低於或等於2 ppm 之具有酚系活性成份之水溶液。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之製備配方之方法，其中， 該脫氧作用係經由利用惰性氣體發泡而達成。 1 4.如申請專利範圍第1 2項之製備配方之方法，其中， 該脫氧作用係經由施加真空而達成。 1 5.如申請專利範圍第11項之製備配方之方法，其中， 在將瓶子封住之後，使溶液進行消毒，尤其係經由用壓力 鍋蒸煮或輻照而消毒。 1 6.如申請專利範圍第11項之製備配方之方法，其中， 使具有可氧化活性成份之水溶液經由在惰性氣體中滅菌過 渡而進行消毒。
    (：:\總檔\90\901 18576\90118576(替換）-2.ptc 第 30 頁 1237570 丨修正 案號90118576】 本~ 補充9ΐ -Λ 月 曰 修正 9U -替換買 六、申請專利範圍 1 7.如申請專利範圍第1 1項之製備配方之方法，其中， 該用於發泡之惰性氣體為氮。 1 8.如申請專利範圍第11項之製備配方之方法，其中， 該惰性覆蓋氣體係較空氣重，諸如氬。 1 9.如申請專利範圍第11項之製備配方之方法，其中， 經由吹入惰性氣體，而將包含於容器中之空氣清除。 2 0. —種以如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法製 備得之配方的用途，此配方包含酚系活性成份，其係用於 製備供對人類或動物給藥用之可注射溶液。 2 1.如申請專利範圍第2 0項之用途，其中，該活性成份 係為對乙酷胺基S分。 2 2.如申請專利範圍第20或21項之用途，其中，將抗發 炎劑或中樞止痛劑加至對乙醯胺基酚。 2 3. —種包含當保存長時間時易被氧化之酚系成份作為 活性成份之可注射水溶液，其係以如申請專利範圍第1項 之方法製得。 6
    匕\總檔\90\90118576\90118576(替換），2.ptc 第 31 頁
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