JP6877196B2

JP6877196B2 - メグルミン又はその塩からなる防腐剤

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Publication number: JP6877196B2
Application number: JP2017047062A
Authority: JP
Inventors: 豊実藤澤; 浩二阪中; 慎也梅崎
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-14
Filing date: 2017-03-13
Publication date: 2021-05-26
Anticipated expiration: 2037-03-13
Also published as: KR102429646B1; WO2017159585A1; US11324829B2; TW201808341A; CA3016809A1; TWI781922B; RU2018135980A; RU2018135980A3; CA3016809C; RU2745617C2; US20200147222A1; KR20180121593A; JP2017165729A

Description

本発明は、メグルミン又はその塩からなる防腐剤に関する。

アミノ糖の一種であるメグルミンは、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等の医薬品添加物として用いられる。また、メグルミンの塩である、アミドトリゾ酸メグルミンはＸ線用造影剤の有効成分として、ガドペンテト酸メグルミンはＭＲＩ用造影剤の有効成分として利用されている。

特許文献１には、メグルミンと殺菌剤ＰＨＭＢ（ポリヘキサメチレンビグアニド）を含む組成物が記載され、メグルミンが殺菌剤の殺菌効果を補助的に向上させることが記載されている。特許文献２には、メグルミンとレバミピドとホウ酸を含有する組成物が記載され、特許文献３には、メグルミンとレバミピドとホウ酸と塩化亜鉛を含有する組成物が記載されている。また、これらの組成物が防腐効果ないしは抗菌活性を示すことが記載されている。さらに、非特許文献１には、メグルミンがｍｏｎｏ−ＣＳと略されるＮ−ヘキサデカニル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（以下、Ｎ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯともいう）の抗菌活性を増強することが記載されている。

国際公開ＷＯ２００４／０８２６７３号パンフレット米国特許出願公開第２０１１／０１２４６８２号明細書国際公開ＷＯ２０１４／０５１１６３号パンフレット

ＣｏｌｌｏｉｄｓａｎｄＳｕｒｆａｃｅｓ，Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ２０１５，１２７，２６６−２７３

しかしながら、これまでにメグルミンが単独で防腐効果を有することは知られていなかった。

本発明の課題は、メグルミンの新たな用途を提供することである。

本発明者らは、意外にも、メグルミンを含有する組成物が、防腐剤を含まなくても、防腐効果を十分に発揮することを見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。

（１）メグルミン又はその塩からなる防腐剤。

（２）繰り返し使用可能な容器に入れられる医薬組成物用の、（１）に記載の防腐剤。

（３）ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物用の、（１）又は（２）のいずれか一項に記載の防腐剤。

（４）ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物用の、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の防腐剤。

（５）ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物用の、（１）〜（４）のいずれか一項に記載の防腐剤。

（６）Ｎ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯを含まない医薬組成物用の、（１）〜（５）のいずれか一項に記載の防腐剤。

（７）エデト酸又はその塩を０．０００１〜０．１（ｗ／ｖ）含む医薬組成物用の、（１）〜（６）のいずれか一項に記載の防腐剤。

（８）（１）〜（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含み、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物。

（９）（１）〜（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、
ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯを含まず、
ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。

（１０）（１）〜（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、該防腐剤以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、前記防腐剤以外の防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。

（１１）メグルミン又はその塩の含有量が０．１−２０％（ｗ／ｖ）である、（９）又は（１０）に記載の医薬組成物。

（１２）ｐＨが４．０〜９．５である、（９）〜（１１）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１３）（９）〜（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物と、繰り返し使用可能な容器と、を備える製品。

（１４）ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯを含まず、
ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。

（１５）防腐剤を含まない又は所定量で含む医薬組成物に、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
前記所定量が、前記防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）である、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。

（１５）繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
前記メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下である、方法。

なお、前記（１）から（１５）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明によれば、メグルミン又はその塩を含有する防腐剤を提供することができる。また、メグルミン又はその塩を含有する医薬組成物であって、繰り返し容器を開閉して使用しても防腐効果を十分に発揮する新たな医薬組成物を提供できる。

以下に、本発明について詳細に説明する。
＜防腐剤＞
本発明の防腐剤を構成するメグルミンは、下記式（１）で表される化合物であり、Ｎ−メチルグルカミン、１−デオキシ−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール等とも称される。

本発明の防腐剤を構成するメグルミンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

本発明の防腐剤を構成するメグルミン及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の防腐剤は、医薬組成物のために用いることができる。
本発明の防腐剤は、単独で防腐効果を有するため、本発明の防腐剤以外の防腐剤を含有しない医薬組成物を含有する医薬組成物のために用いられるのに好適である。例えば、本発明の防腐剤の用途は、ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物、ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物、ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩を含まない医薬組成物、Ｎ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯを含まない医薬組成物等のために用いることができる。

＜防腐組成物＞
本発明は、上述の防腐剤（メグルミン又はその塩）と、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物を包含する。本発明における防腐組成物は、任意の成分（メグルミン又はその塩以外の防腐剤を除く）を含んでもよく、例えば、次の＜医薬組成物＞の項で説明する添加物（例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体、ｐＨ調整剤等）や溶媒（水やアルコール等）と組み合わせて、本発明の防腐剤（メグルミン又はその塩）以外の防腐剤を含有しない一つの防腐組成物を形成してもよい。

＜医薬組成物＞
本発明の医薬組成物は、上述の本発明の防腐剤を含有する医薬組成物である。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物において、含有されるメグルミン又はその塩の含有量は、所望の防腐効力を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３〜１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．４〜８％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．５〜６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてメグルミンの塩が含有される場合、これらの値はフリーのメグルミンに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、メグルミン）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の防腐剤は、防腐効果をより発揮するために他の防腐剤と組み合わせて使用してもよい。「組み合わせて使用」とは、一つの医薬組成物中に本発明の防腐剤と他の防腐剤を含有することを意味する。他の防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ホウ酸又はその塩、エデト酸又はその塩等が挙げられる。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物において、組み合わせて使用される他の防腐剤の含有量は、例えば、所望の防腐効果を奏するのに十分な量を用いることができるが、０．００００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００５〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５〜１．５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０００７〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ホウ酸及びその塩の場合は、総量としてその含有量は０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜１．５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．０５〜０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜０．６％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。エデト酸又はその塩の場合は、総量としてその含有量は、０．００００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００５〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５〜０．０８％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００１〜０．０７％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５〜０．０６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。

上述のとおり、本発明の防腐剤は他の防腐剤と組み合わせて使用してもよい一方で、上述の本発明の防腐剤（メグルミン又はその塩）は、単独で十分な防腐効果を発揮するため、本発明の医薬組成物は、上述の本発明の防腐剤以外の防腐剤を含まないか、又は所定量で含むことができる。ここで、「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これらの「所定量」は、防腐剤の種類によって異なるが、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。

特に、本発明の医薬組成物において、防腐剤としてベンザルコニウム塩化物は含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物が含まれる場合、ベンザルコニウム塩化物が所定量で含まれるのが好ましい。ここで、「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これらの「所定量」は、より具体的には、ベンザルコニウム塩化物は０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。さらに、ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤として使用される４級アンモニウム塩も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩の例としては、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、Ｎ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯ等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩が含まれる場合、その４級アンモニウム塩が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤（ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これら「所定量」は、４級アンモニウムの種類によって異なるが、例えば、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩は０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．０１％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがより好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。また、特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がＮ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯの場合は、Ｎ−ヘキサデカニル−ＤＡＢＣＯは、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが殊更好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。

本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。４級アンモニウム塩以外の防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸又はその塩、エデト酸又はその塩等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤が含まれる場合、その防腐剤が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮する量を指し、具体的には、該防腐剤（４級アンモニウム塩以外の防腐剤）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これら「所定量」は、４級アンモニウム塩以外の防腐剤の成分の種類によっても異なるが、例えば、４級アンモニウム塩以外の防腐剤は、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がホウ酸又はその塩の場合は、ホウ酸及びその塩は、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに一層好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。また、エデト酸又はその塩は安定化剤として医薬組成物に添加されることが多いが、これらは防腐効果を有することも知られており、本発明の医薬組成物にエデト酸又はその塩を含む場合、総量としてその含有量は０％（ｗ／ｖ）より多く（０．０００１％以上、０．０００５％以上、０．００１％以上、０．００２％以上、０．００３％以上、０．００５％以上、０．００７％以上等）０．５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０８％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以下が一層好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）以下が殊更好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。特に、本発明の医薬組成物は、エデト酸及びその塩以外の防腐剤を含まないことが好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。また、特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がポリヘキサメチレンビグアニドの場合は、ポリヘキサメチレンビグアニドは、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらにもっと好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが殊更好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。また、本発明における防腐剤は、医薬組成物において防腐剤と表記される成分を指し、本発明の医薬組成物中の薬の有効成分自体が防腐効果を奏するが防腐剤としては表記されない成分を包含しない。

上述の本発明の医薬組成物に含まないのが好ましい防腐剤又は所定量で含むのが好ましい防腐剤は、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸又はその塩である。医薬組成物に含まないのが好ましい防腐剤又は所定量で含むのが好ましい防腐剤は、１種単独であってもよく、２種以上であってもよい。

本発明の医薬組成物は薬の有効成分を含んでもよい。有効成分は、特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、レバミピド、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール、ブナゾシン、カルテオール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、イソプロプルウノプロストン、アプラクロニジン、又はこれらの塩等が挙げられる。これらのうち、ラタノプロスト又はビマトプロストが有効成分であることが好ましい。ここで、薬の有効成分自体が、防腐効果を有する場合があるが、本発明の医薬組成物は、上述の防腐剤（メグルミン又はその塩）を含むため、防腐効果を有する有効成分以外の有効成分又は防腐効果の小さい有効成分ための医薬組成物として用いられるのに好適である。また、医薬組成物は、特定の有効成分を含まないものであってもよく、例えば、レバミピド、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール、ブナゾシン、カルテオール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、イソプロプルウノプロストン、アプラクロニジン、又はこれらの塩等を含まないものであってもよい。

本発明の医薬組成物に含有される有効成分は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

本発明の医薬組成物に含有される有効成分及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、必要に応じてメグルミン以外の添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥＴＰＧＳ等が挙げられる。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。ポリソルベート８０が特に好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。

ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。

ビタミンＥＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。メグルミン以外の緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。ε−アミノカプロン酸が特に好ましい。
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に緩衝剤を配合する場合のメグルミン以外の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。メグルミン以外の安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合のメグルミン以外の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２〜０．０８％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．００３〜０．０７％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５〜０．０６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。メグルミン以外のｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物のｐＨは、４．０〜９．５が好ましく、５．０〜９．０がより好ましく、５．５〜８．８がさらに好ましく、６．０〜８．７がもっと好ましく、６．５〜８．６が特に好ましく、７．０〜８．５が最も好ましい。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物は、繰り返し使用可能な容器に入れられることが好ましく、繰り返し使用可能な容器としては、マルチドーズ型容器やリキャップユニットドーズ容器等が挙げられる。マルチドーズ型容器とは、複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器である。ただし、逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（ＰｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅＦｒｅｅＭｕｌｔｉＤｏｓｅ）容器は含まれない。リキャップユニットドーズ容器とは、リキャップすることで繰り返し使用できるユニットドーズ容器である。容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。

上記の本発明の防腐剤及び本発明の防腐剤が使用される医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物と繰り返し使用可能な容器（医薬組成物を収容する）とを備える製品、及び、防腐効力を向上させる方法にも適用される。

＜防腐力を向上させる方法＞
本発明の防腐力を向上させる方法は、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。

本発明の防腐効力を向上させる方法は、防腐剤を含まない又は所定量で含む、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。ここで、本発明の防腐効力を向上させる方法における「防腐剤」、「所定量」は、上記の本発明の防腐剤及び本発明の医薬組成物において説明したものと同様のものであってよい。特に、医薬組成物中に含まない方が好ましい防腐剤又は所定量で含んだ方が好ましい防腐剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸及びその塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩である。これらのうち、含まない方が好ましい防腐剤又は所定量で含んだ方が好ましい防腐剤は、１種類であってもよく、２種類以上であってもよい。

本発明の防腐効力を向上させる方法は、メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。

本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のメグルミン又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ）のＡＴＣＣ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから１４日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．９以上であることが好ましく、３．０以上であることがより好ましく、３．４以上であることがさらに好ましく、３．５以上であることがより一層好ましく、４．０以上であることがより最も好ましい。あるいは、本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のドルゾラミド又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」を満たすことが好ましい。

以下に製剤例及び防腐効力試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。

製剤例１（マルチドーズ型容器中）
メグルミン１０ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

製剤例２（マルチドーズ型容器中）
メグルミン２０ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量

なお、前記製剤例１及び２におけるメグルミン及び添加剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。

防腐効力試験
１．被験製剤の調製
ポリソルベート８０（１ｇ）、メグルミン（５ｇ）、ホウ酸（０．６ｇ）エデト酸二ナトリウム二水和物（０．０５ｇ）を水に溶解し、ｐＨ調節剤にてｐＨ８．３とした後、水を加えて全量を１００ｍＬとした液を濾過滅菌することにより、実施例１の製剤を調製した。実施例２〜１１、及び比較例１は、後述する表１〜表３のとおりの処方になるように成分の種類、添加量、ｐＨ等を変更して、実施例１と同様に調製した。

２．試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌及びカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisと
もいう）

各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０^５〜１０^６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０^７〜１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１〜１１及び比較例１の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（１４日後又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。

３．試験結果及び考察
試験結果を表１〜表３に示す。表１〜表３の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、例えば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。また、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合するか否かを判定した。

表１〜表３に示されるように、メグルミンを含有する実施例１〜１１の製剤は、いずれの菌に対しても防腐効果を示し、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合した。これに対し、メグルミンを含まない比較例１の製剤は、防腐効果が劣っており、同基準に適合しなかった。この結果から、メグルミンが単独で防腐効果を有することがわかった。

Claims

マルチドーズ型容器に入れられた医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、メグルミン又はその塩を含み、かつ、メグルミン又はその塩以外の防腐剤を含まず、
前記医薬組成物が、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合する、
医薬組成物。
前記医薬組成物中のメグルミン又はその塩の含有量が０．１−２０％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物のｐＨが４．０〜９．５である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物と、マルチドーズ型容器と、を備える製品。
マルチドーズ型容器に入れられた防腐剤を含まない医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合する程度に医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。