WO2017159585A1 - メグルミン又はその塩からなる防腐剤 - Google Patents

メグルミン又はその塩からなる防腐剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2017159585A1
WO2017159585A1 PCT/JP2017/009875 JP2017009875W WO2017159585A1 WO 2017159585 A1 WO2017159585 A1 WO 2017159585A1 JP 2017009875 W JP2017009875 W JP 2017009875W WO 2017159585 A1 WO2017159585 A1 WO 2017159585A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
preservative
salt
acid
bacteria
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/009875
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
豊実 藤澤
浩二 阪中
慎也 梅崎
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to US16/074,267 priority Critical patent/US11324829B2/en
Priority to RU2018135980A priority patent/RU2745617C2/ru
Priority to KR1020187028896A priority patent/KR102429646B1/ko
Priority to CA3016809A priority patent/CA3016809C/en
Publication of WO2017159585A1 publication Critical patent/WO2017159585A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a preservative comprising meglumine or a salt thereof.
  • Meglumine a kind of amino sugar, is used as a pharmaceutical additive such as a stabilizer, buffer, pH adjuster and the like. Further, meglumine amidotrizoate, which is a salt of meglumine, is used as an active ingredient of an X-ray contrast agent, and meglumine gadopentetate is used as an active ingredient of an MRI contrast agent.
  • Patent Document 1 describes a composition containing meglumine and a fungicide PHMB (polyhexamethylene biguanide), and describes that meglumine supplementarily improves the fungicidal effect of the fungicide.
  • Patent Document 2 describes a composition containing meglumine, rebamipide, and boric acid
  • Patent Document 3 describes a composition containing meglumine, rebamipide, boric acid, and zinc chloride. It is also described that these compositions exhibit antiseptic effects or antibacterial activity.
  • Non-Patent Document 1 describes the antibacterial activity of N-hexadecanyl-1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (hereinafter also referred to as N-hexadecanyl-DABCO), where meglumine is abbreviated as mono-CS. It is described to enhance.
  • An object of the present invention is to provide a new use of meglumine.
  • the present inventors have surprisingly found that a composition containing meglumine exhibits a sufficient antiseptic effect even if it does not contain a preservative, and has completed the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • An antiseptic composition containing the preservative according to any one of (1) to (7) and containing no preservative other than the preservative.
  • a pharmaceutical composition comprising the preservative according to any one of (1) to (7), Free of benzalkonium chloride, polyhexamethylene biguanide and N-hexadecanyl-DABCO, A pharmaceutical composition containing boric acid or a salt thereof less than 0.03% (w / v) (including 0) and placed in a container that can be used repeatedly.
  • a pharmaceutical composition comprising the preservative according to any one of (1) to (7), wherein the preservative other than the preservative is not contained or contained in a predetermined amount,
  • the predetermined amount is such that the bacterial solution concentration of Escherichia coli ATCC 8739 is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL in a test sample comprising a preservative other than the preservative and water.
  • Bacteria were inoculated and mixed uniformly. After 14 days had passed since the test sample was stored at 20 to 25 ° C. in the dark, 1 mL of the test sample was collected with a micropipette and the number of viable bacteria was measured.
  • the amount of the common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B) to the number of bacteria at the time (A) is 3.3 or less,
  • a product comprising the pharmaceutical composition according to any one of (9) to (12) and a container that can be used repeatedly.
  • a method for improving the antiseptic effect of a pharmaceutical composition by containing meglumine or a salt thereof in a pharmaceutical composition that does not contain a preservative or is contained in a predetermined amount Inoculate the bacteria such that the predetermined amount is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL of the ATCC 8739 of Escherichia coli in the test sample comprising the preservative and water. Mix evenly and store the test sample at 20 to 25 ° C. in the dark. After 14 days, 1 mL of the test sample is collected with a micropipette and the number of bacteria is measured.
  • (A) is an amount such that the common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria (B) at the time of inoculation to (A) is 3.3 or less, A method for improving the antiseptic effect of a pharmaceutical composition, wherein the content of boric acid or a salt thereof is less than 0.03% (w / v) (including 0).
  • a method for improving the antiseptic effect of a pharmaceutical composition by further containing meglumine or a salt thereof in a pharmaceutical composition placed in a container that can be used repeatedly The pharmaceutical composition before containing the meglumine or a salt thereof is prepared so that the bacterial solution concentration of Escherichia coli ATCC 8739 is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL. Inoculate with bacteria and mix evenly. After 14 days from storage of the pharmaceutical composition at 20-25 ° C. in the dark, collect 1 mL of the pharmaceutical composition with a micropipette and measure the number of viable bacteria. The common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B) to the number of bacteria at the time of inoculation (A) is 3.3 or less.
  • a preservative containing meglumine or a salt thereof can be provided. Moreover, it is a pharmaceutical composition containing meglumine or a salt thereof, and can provide a new pharmaceutical composition that exhibits a sufficient antiseptic effect even when the container is repeatedly opened and closed.
  • Meglumine constituting the preservative of the present invention is a compound represented by the following formula (1), and is also referred to as N-methylglucamine, 1-deoxy-methylamino-D-glucitol and the like.
  • the meglumine constituting the preservative of the present invention may be a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts include inorganic acid salts, organic acid salts, quaternary ammonium salts, halogen ion salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, metal salts, organic amine salts, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Examples of salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions and the like.
  • Examples of the salt with an alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
  • Examples of the salt with alkaline earth metal include salts with calcium, magnesium and the like.
  • Examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the meglumine and their salts constituting the preservative of the present invention may take the form of hydrates or solvates.
  • the preservatives of the present invention can be used for pharmaceutical compositions. Since the preservative of the present invention has a preservative effect alone, it is suitable for use for a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical composition containing no preservative other than the preservative of the present invention.
  • the preservative of the present invention can be used for a pharmaceutical composition free of benzalkonium chloride, a pharmaceutical composition free of polyhexamethylene biguanide, a pharmaceutical composition free of boric acid and its salts, benzalkonium chloride. It can be used for pharmaceutical compositions that do not contain quaternary ammonium salts, pharmaceutical compositions that do not contain N-hexadecanyl-DABCO, and the like.
  • the present invention includes an antiseptic composition containing no preservative other than the above-mentioned preservative (meglumine or a salt thereof) and the preservative.
  • the antiseptic composition in the present invention may contain an optional component (excluding preservatives other than meglumine or a salt thereof).
  • an additive for example, a surfactant described in the following ⁇ Pharmaceutical composition> section , Buffers, isotonic agents, stabilizers, antioxidants, high molecular weight polymers, pH adjusters, etc.) and solvents (water, alcohols, etc.) and a preservative (meglumine or a salt thereof) of the present invention.
  • One antiseptic composition not containing any other preservative may be formed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing the above-described preservative of the present invention.
  • the content of meglumine or a salt thereof is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to exhibit a desired antiseptic effect, but is 0.1 to 20 % (W / v) is preferable, 0.2 to 15% (w / v) is more preferable, 0.3 to 10% (w / v) is further preferable, and 0.4 to 8% (w / v) Is more preferable, 0.5 to 6% (w / v) is particularly preferable, and 1 to 5% (w / v) is most preferable.
  • % (W / v) means the mass (g) of the target ingredient (here, meglumine) contained in 100 mL of the pharmaceutical composition of the present invention. The same applies hereinafter unless otherwise specified.
  • the preservative of the present invention may be used in combination with other preservatives in order to further exhibit the antiseptic effect.
  • “Use in combination” means that the preservative of the present invention and other preservatives are contained in one pharmaceutical composition.
  • examples of other preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzododecinium bromide, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, Examples include chlorhexidine, boric acid or a salt thereof, edetic acid or a salt thereof. Examples of the salt of boric acid include borax, sodium borate, potassium borate and the like.
  • salts of edetic acid include monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like, disodium edetate is preferred, and disodium edetate is particularly preferred.
  • the content of the other preservatives used in combination can be, for example, an amount sufficient to produce a desired antiseptic effect.
  • 00001-5% (w / v) is preferable, 0.00005-3% (w / v) is more preferable, 0.0001-2% (w / v) is more preferable, 0.0005-1.5% (W / v) is even more preferable, and 0.0007 to 1% (w / v) is particularly preferable.
  • the total content is preferably 0.0001 to 5% (w / v), more preferably 0.0005 to 3% (w / v), 0.001 to 2% (W / v) is more preferable, 0.005 to 1.5% (w / v) is still more preferable, 0.01 to 1% (w / v) is still more preferable, and 0.05 to 0.8% (W / v) is particularly preferable, and 0.1 to 0.6% (w / v) is most preferable.
  • these values are contents converted to free boric acid.
  • the total content is preferably 0.00001 to 0.5% (w / v), more preferably 0.00005 to 0.3% (w / v), and 0% 0.0001 to 0.1% (w / v) is more preferable, 0.0005 to 0.08% (w / v) is still more preferable, and 0.001 to 0.07% (w / v) is still more preferable. 0.005 to 0.06% (w / v) is particularly preferable, and 0.007 to 0.05% (w / v) is most preferable.
  • these values are content calculated based on the mass of the salt of edetic acid or its hydrate.
  • the preservative of the present invention may be used in combination with other preservatives, whereas the above-described preservative (meglumine or a salt thereof) of the present invention alone exhibits a sufficient antiseptic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention does not contain a preservative other than the above-described preservative of the present invention or can contain a predetermined amount.
  • the “predetermined amount” refers to, for example, an amount that does not exhibit a preservative effect alone.
  • Escherichia coli ATCC 8739 Inoculate the bacteria so that the concentration of the bacterial solution is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL, mix evenly, and store the test sample at 20-25 ° C. in the dark at 14 days.
  • a common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B) to the number of bacteria (A) when the number of viable bacteria is measured by collecting 1 mL of the sample with a micropipette is 3.3 or less Is preferably 3.0 or less, more preferably 2.8 or less, particularly preferably 2.5 or less, and most preferably 2.0 or less.
  • predetermined amounts vary depending on the type of the preservative, but are preferably 0.001% (w / v) or less, more preferably 0.0007% (w / v) or less, and 0.0005% ( w / v) or less is further preferred, 0.0003% (w / v) or less is more preferred, 0.0001% (w / v) or less is particularly preferred, and most preferably not substantially contained.
  • the content of benzalkonium chloride as a preservative is small or not contained.
  • benzalkonium chloride when benzalkonium chloride is contained, it is preferable that benzalkonium chloride is contained in a predetermined amount.
  • the “predetermined amount” refers to, for example, an amount that does not exhibit a preservative effect alone.
  • Escherichia coli ATCC 8739 Inoculate the bacteria so that the concentration of the bacterial solution is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL, mix evenly, and store the test sample at 20-25 ° C.
  • a common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B) to the number of bacteria (A) when the number of viable bacteria is measured by collecting 1 mL of the sample with a micropipette is 3.3 or less Is preferably 3.0 or less, more preferably 2.8 or less, particularly preferably 2.5 or less, and most preferably 2.0 or less.
  • these “predetermined amounts” are preferably 0.001% (w / v) or less, more preferably 0.0007% (w / v) or less for benzalkonium chloride, % (W / v) or less is more preferred, 0.0003% (w / v) or less is more preferred, 0.0001% (w / v) or less is particularly preferred, and most preferably not substantially contained. Furthermore, it is desirable that the quaternary ammonium salt used as a preservative other than benzalkonium chloride has a small content or is not contained.
  • quaternary ammonium salts other than benzalkonium chloride examples include benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzododecinium bromide, N-hexadecanyl-DABCO, and the like.
  • the quaternary ammonium salt when a quaternary ammonium salt other than benzalkonium chloride is contained, the quaternary ammonium salt is preferably contained in a predetermined amount.
  • the “predetermined amount” refers to, for example, an amount that does not exhibit a preservative effect, and specifically, in a test sample composed of a preservative (a quaternary ammonium salt other than benzalkonium chloride) and water.
  • Escherichia coli ATCC 8739 was inoculated with bacteria so that the concentration of the ATCC 8739 was in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL, and the test samples were mixed with light for 20 to 25 in the dark. After 14 days from storage at 0 ° C., 1 mL of the test sample was collected with a micropipette, and the ratio of the number of bacteria (B) at the time of inoculation to the number of bacteria (A) when viable count was measured (B / A ) Is preferably 3.3 or less, more preferably 3.0 or less, even more preferably 2.8 or less, and particularly preferably 2.5 or less. , And most preferably 2.0 or less.
  • predetermined amounts vary depending on the type of quaternary ammonium.
  • quaternary ammonium salts other than benzalkonium chloride are not included in an amount of 0.01% (w / v) or more (content is 0.01).
  • % (W / v)) is preferable, 0.005% (w / v) or more is more preferably not included, 0.001% (w / v) or more is more preferably not included. More preferably, it is not contained more than 0005% (w / v), particularly preferably not contained 0.0001% (w / v) or more, and most preferably not contained substantially.
  • N-hexadecanyl-DABCO is not contained in an amount of 0.5% (w / v) or more (the content is 0.5%).
  • (Less than (w / v)) preferably not more than 0.10% (w / v) (content is less than 0.10% (w / v)), more preferably 0.05% (w / V) is more preferably not contained, more preferably 0.01% (w / v) or less, even more preferably 0.005% (w / v) or less.
  • a preservative other than the quaternary ammonium salt is contained in a small amount or not contained.
  • preservatives other than quaternary ammonium salts include sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide, boric acid or its salt, edetic acid or its salt, etc. Is mentioned.
  • a preservative other than the quaternary ammonium salt when a preservative other than the quaternary ammonium salt is contained, it is preferable that the preservative is contained in a predetermined amount.
  • the “predetermined amount” refers to, for example, an amount that exhibits a preservative effect alone.
  • Escherichia Inoculate the cells so that the concentration of the bacterial solution of ATCC 8739 in Escherichia coli is in the range of 10 5 to 10 6 cfu / mL, and mix evenly. Test samples are kept at 20-25 ° C. in the dark.
  • the preservative other than the quaternary ammonium salt does not contain 0.5% (w / v) or more ( The content is preferably less than 0.5% (w / v), and more preferably 0.10% (w / v) or more is not contained (the content is less than 0.10% (w / v)).
  • 0.05% (w / v) or more is more preferable, 0.01% (w / v) or more is more preferable, 0.005% (w / v) or more is not included. Is more preferable, it is particularly preferable that 0.001% (w / v) or more is not included, and it is most preferable that it is not substantially included.
  • boric acid or a salt thereof is not contained in an amount of 0.5% (w / v) or more (content is 0.5% (w Less than 0.10% (w / v) (more than 0.10% (w / v) content), more preferably 0.05% (w / v) ) Not more than 0.03% (w / v), even more preferably not more than 0.01% (w / v), more preferably 0.005 % (W / v) or more is more preferable, 0.001% (w / v) or more is particularly preferable, and most preferable is not substantially included.
  • boric acid salt of boric acid examples include borax, sodium borate, potassium borate and the like.
  • boric acid salt when the boric acid salt is contained in the pharmaceutical composition of the present invention, these values are contents converted to free boric acid.
  • edetic acid or a salt thereof is often added to a pharmaceutical composition as a stabilizer, but these are also known to have antiseptic effects, and edetic acid or a salt thereof is added to the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the total content is more than 0% (w / v) (0.0001% or more, 0.0005% or more, 0.001% or more, 0.002% or more, 0.003% or more, 0 0.005% or more, 0.007% or more) is preferably 0.5% (w / v) or less, more preferably 0.3% (w / v) or less, and 0.1% (w / v) or less. More preferably, 0.08% (w / v) or less is more preferred, 0.05% (w / v) or less is more preferred, 0.03% (w / v) or less is even more preferred, 0.01% ( w / v) or less is particularly preferred, and 0.005% (w / v) or less is most preferred.
  • salts of edetic acid include monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like, disodium edetate is preferred, and disodium edetate is particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains no preservatives other than edetic acid and its salts.
  • these values are content calculated based on the mass of the salt of edetic acid or its hydrate.
  • polyhexamethylene biguanide is not contained in an amount of 0.5% (w / v) or more (content is 0.5% (w Less than 0.10% (w / v) (more than 0.10% (w / v) content), more preferably 0.05% (w / v) ) Not more than 0.01% (w / v), more preferably not more than 0.005% (w / v), more preferably 0.001% (W / v) or more is more preferable, 0.0005% (w / v) or more is more preferably included, and 0.0001% (w / v) or more is particularly preferable.
  • the preservative in the present invention refers to a component represented as a preservative in the pharmaceutical composition, and the active ingredient itself of the medicine in the pharmaceutical composition of the present invention has a preservative effect but is not represented as a preservative. Does not include.
  • Preservatives preferably not contained in the above-mentioned pharmaceutical composition of the present invention or preservatives preferably contained in a predetermined amount are benzalkonium chloride, quaternary ammonium salts other than benzalkonium chloride, polyhexamethylene biguanide Boric acid or a salt thereof.
  • the preservative that is preferably not contained in the pharmaceutical composition or the preservative that is preferably contained in a predetermined amount may be one kind or two or more kinds.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an active ingredient of a medicine.
  • the active ingredient is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.For example, rebamipide, brimonidine, dorzolamide, brinzolamide, timolol, bunazosin, carteol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, methylipranolol, latanoprost, Examples include travoprost, bimatoprost, isoproprunoprostone, apraclonidine, or salts thereof. Of these, latanoprost or bimatoprost is preferably the active ingredient.
  • the active ingredient of the medicine itself may have an antiseptic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the above-mentioned antiseptic (meglumine or a salt thereof), the active ingredient other than the active ingredient having the antiseptic effect is effective. It is suitable to be used as a pharmaceutical composition for an ingredient or an active ingredient having a small antiseptic effect.
  • the pharmaceutical composition may not contain a specific active ingredient, for example, rebamipide, brimonidine, dorzolamide, brinzolamide, timolol, bunazosin, carteol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, latanoprost, Traboprost, bimatoprost, isoproprunoprostone, apraclonidine, or salts thereof may not be included.
  • a specific active ingredient for example, rebamipide, brimonidine, dorzolamide, brinzolamide, timolol, bunazosin, carteol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, latanoprost, Traboprost, bimatoprost, isoproprunoprostone, apraclonidine, or salts thereof may not be included.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts include inorganic acid salts, organic acid salts, quaternary ammonium salts, halogen ion salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, metal salts, organic amine salts, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Examples of salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions and the like.
  • Examples of the salt with an alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
  • Examples of the salt with alkaline earth metal include salts with calcium, magnesium and the like.
  • Examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the active ingredients and salts thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may take the form of hydrates or solvates.
  • additives other than meglumine can be used as necessary.
  • additives surfactants, buffering agents, tonicity agents, stabilization Agents, antioxidants, high molecular weight polymers and the like can be added.
  • a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive for example, a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant is blended.
  • anionic surfactants include phospholipids, and examples of phospholipids include lecithin.
  • Examples of cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkylimidazolines, 1-acylaminoethyl- Examples thereof include 2-alkyl imidazoline, 1-hydroxylethyl-2-alkyl imidazoline and the like.
  • Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, Vitamin E TPGS etc.
  • the content of the surfactant when the surfactant is added to the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant, etc., but is 0.001 to 10%.
  • (W / v) is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 2% (w / v) is preferable. Most preferred.
  • polyoxyethylene fatty acid ester examples include polyoxyl 40 stearate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.
  • Polysorbate 80 is particularly preferred.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, ⁇ 70 are particularly preferred and 60 is most preferred.
  • Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, and more preferably 30 to 40 Is particularly preferred and 35 is most preferred.
  • polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose stearate.
  • Vitamin E TPGS is also called tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used may contain a buffering agent that can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • buffers other than meglumine include phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like. ⁇ -aminocaproic acid is particularly preferred.
  • the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the citrate includes citric acid.
  • Sodium, disodium citrate and the like can be mentioned.
  • the acetate include sodium acetate and potassium acetate.
  • the carbonate include sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • the tartrate include sodium tartrate, Examples include potassium tartrate.
  • the content of a buffering agent other than meglumine when a buffering agent is added to the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used can be appropriately adjusted depending on the type of the buffering agent, etc., but is 0.001 to 10% (W / v) is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 2% (w / v) is preferable. Most preferred.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride
  • nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like.
  • the content of the tonicity agent when blended with the isotonic agent in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of tonicity agent and the like, but is 0.01 to 10% (w / v) is preferred, 0.1 to 5% (w / v) is more preferred, and 0.5 to 3% (w / v) is most preferred.
  • a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • stabilizers other than meglumine include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate, etc., disodium edetate is preferred, disodium edetate dihydrate Japanese products are particularly preferred.
  • the content of a stabilizer other than meglumine when a stabilizer is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the stabilizer, etc., but is 0.0001-0.5% ( w / v) is preferable, 0.0005 to 0.3% (w / v) is more preferable, 0.001 to 0.1% (w / v) is further preferable, and 0.002 to 0.08% ( w / v) is more preferable, 0.003 to 0.07% (w / v) is more preferable, 0.005 to 0.06% (w / v) is particularly preferable, and 0.007 to 0.05%. (W / v) is most preferred.
  • an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • antioxidants include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
  • the content of the antioxidant when the antioxidant is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the antioxidant and the like, but is 0.0001 to 1% (w / v).
  • 0.001 to 0.1% (w / v) is more preferable, and 0.005 to 0.010% (w / v) is most preferable.
  • a high molecular weight polymer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxy vinyl polymer, polyethylene glycol and the like.
  • the content of the high molecular weight polymer in the case where the high molecular weight polymer is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the high molecular weight polymer, etc., but is 0.001 to 5% (w / v) is preferred, 0.01 to 3% (w / v) is more preferred, and 0.1 to 1% (w / v) is most preferred.
  • a pH adjuster that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • pH adjusting agents other than meglumine include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the pH of the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used is preferably 4.0 to 9.5, more preferably 5.0 to 9.0, still more preferably 5.5 to 8.8, and 6. 0 to 8.7 is more preferable, 6.5 to 8.6 is particularly preferable, and 7.0 to 8.5 is most preferable.
  • the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used is preferably placed in a container that can be used repeatedly, and examples of the container that can be used repeatedly include a multi-dose type container and a recapping unit dose container.
  • a multi-dose type container is a container that can be freely opened and closed for the purpose of using it multiple times.
  • a PFMD (Preservative Free Multi Dose) container having a special structure for exhibiting an antiseptic effect such as a backflow prevention function is not included.
  • the recapping unit dose container is a unit dose container that can be used repeatedly by recapping.
  • limiting in particular in the raw material of a container For example, containers made from polyethylene (PE), a product made from polypropylene (PP), a product made from polyethylene terephthalate (PET), etc. can be used.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product, but an eye drop is particularly preferable and can be produced according to a usual method in the art. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for contact lenses (wearers).
  • the type of contact lens to be applied is not particularly limited, and specific examples include hard contact lenses, soft contact lenses, and the like, and oxygen permeable contact lenses may be used.
  • Examples of the soft contact lens include a hydrous soft contact lens, a non-hydrous soft contact lens, and a (nonionic) silicone hydrogel soft contact lens.
  • the preservative of the present invention and the pharmaceutical composition in which the preservative of the present invention is used is a product comprising the pharmaceutical composition of the present invention and a reusable container (containing the pharmaceutical composition). And the method for improving the antiseptic effect.
  • the method for improving the antiseptic power of the present invention is a method for further improving the antiseptic effect of a pharmaceutical composition by further containing meglumine or a salt thereof in a pharmaceutical composition placed in a reusable container. It is preferable.
  • the method for improving the preservative effect of the present invention comprises preserving preservatives by further containing meglumine or a salt thereof in a pharmaceutical composition contained in a reusable container that does not contain a preservative or contains a predetermined amount.
  • a method of improving the efficacy is preferable.
  • the “preservative” and “predetermined amount” in the method for improving the antiseptic effect of the present invention may be the same as those described in the above-mentioned preservative of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention. .
  • preservatives that are preferably not contained in the pharmaceutical composition or preservatives that are preferably contained in a predetermined amount are polyhexamethylene biguanide, boric acid and its salts, benzalkonium chloride, and benzalkonium chloride. This is a quaternary ammonium salt.
  • the preservative that is preferably not contained or the preservative that is preferably contained in a predetermined amount may be one kind or two or more kinds.
  • the pharmaceutical composition before containing meglumine or a salt thereof is obtained by adding a bacterial solution concentration of ATCC 8739 of Escherichia coli to 10 5 to 10 6. Inoculate the bacteria so that it is within the range of cfu / mL, mix uniformly, and after storing the pharmaceutical composition at 20-25 ° C. in the dark, after 14 days, add 1 mL of the pharmaceutical composition with a micropipette.
  • the common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B / A) to the number of bacteria (A) at the time of collecting and measuring the number of viable bacteria is 3.3 or less, 3.0 More preferably, it is more preferably 2.8 or less, particularly preferably 2.5 or less, and most preferably 2.0 or less.
  • the pharmaceutical composition after the above-mentioned meglumine or a salt thereof is contained the bacterial solution concentration of ATCC 8739 of Escherichia coli is 10 5.
  • the pharmaceutical composition was stored at 20-25 ° C. in the dark and after 14 days, the pharmaceutical composition was micropipetted. It is preferable that the common logarithm of the ratio (B / A) of the number of bacteria (B) at the time of inoculation to the number of bacteria (A) when the number of viable bacteria is measured is 2.9 or more.
  • the pharmaceutical composition after containing the above-mentioned dorzolamide or a salt thereof is the standard “Category IA” according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia reference information “Preservation efficacy test method” "Is preferably satisfied.
  • Formulation Example A typical formulation example of the present invention is shown below.
  • the amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.
  • a desired composition can be obtained by appropriately adjusting the types and blending amounts of meglumine and additives in Preparation Examples 1 and 2.
  • Example 1 Antiseptic efficacy test Preparation of test preparation Polysorbate 80 (1 g), meglumine (5 g), boric acid (0.6 g) edetate disodium dihydrate (0.05 g) was dissolved in water, adjusted to pH 8.3 with a pH regulator, The formulation of Example 1 was prepared by filtering and sterilizing the liquid which made the whole quantity 100 mL. Examples 2 to 11 and Comparative Example 1 were prepared in the same manner as in Example 1 by changing the type of component, the amount added, pH, and the like so that the formulations were as shown in Tables 1 to 3 described later.
  • Bacteria E. coli, Escherichia Coli ATCC 8739 (also called E.coli) Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (also called P. aeruginosa) Staphylococcus aureus ATCC 6538 (also called S. aureus)
  • yeasts and molds Candida, Candida albicans ATCC 10231 (also called C. albicans) Aspergillus brasiliensis ATCC16404 (also called A. brasiliensis)
  • the inoculated bacterial solution was inoculated into the test sample so that the concentration of the bacterial solution in the test sample consisting of each preparation was 10 5 to 10 6 cells / mL (for all 5 species).
  • an inoculum was prepared so as to be 10 7 to 10 8 cfu / mL, and Examples 1 to 11 and Comparative Examples were prepared so that the inoculum was 10 5 to 10 6 cfu / mL.
  • Each inoculum was inoculated into a test sample consisting of one preparation and mixed uniformly to prepare a sample. These samples were stored at 20 to 25 ° C.
  • Test results and discussion The test results are shown in Tables 1 to 3.
  • the test results in Tables 1 to 3 are shown as common logarithmic values of the ratio (B / A) of the number of bacteria at the time of inoculation (B) to the number of bacteria (A) when the number of viable bacteria is measured. In the case of “1”, it indicates that the number of viable bacteria at the time of the test was reduced to 10% of the number of inoculated bacteria. In addition, it was determined whether or not it conforms to the standard of “Category IA” according to the 16th revision Japanese Pharmacopoeia reference information “Preservation Efficacy Test Law”.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本発明の課題は、メグルミン又はその塩の新たな用途を提供することである。　本発明は、メグルミン又はその塩を含有する防腐剤、本発明に係る防腐剤を含有する医薬組成物であって、ベンザルコニウム塩化物を含まず、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物、本発明に係る防腐剤を含有する医薬組成物と繰り返し使用可能な容器とを備える製品及び繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中にメグルミン又はその塩を含有させることにより医薬組成物の防腐効力を向上させる方法、に関する。

Description

メグルミン又はその塩からなる防腐剤
　本発明は、メグルミン又はその塩からなる防腐剤に関する。
　アミノ糖の一種であるメグルミンは、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等の医薬品添加物として用いられる。また、メグルミンの塩である、アミドトリゾ酸メグルミンはＸ線用造影剤の有効成分として、ガドペンテト酸メグルミンはＭＲＩ用造影剤の有効成分として利用されている。
　特許文献１には、メグルミンと殺菌剤ＰＨＭＢ（ポリヘキサメチレンビグアニド）を含む組成物が記載され、メグルミンが殺菌剤の殺菌効果を補助的に向上させることが記載されている。特許文献２には、メグルミンとレバミピドとホウ酸を含有する組成物が記載され、特許文献３には、メグルミンとレバミピドとホウ酸と塩化亜鉛を含有する組成物が記載されている。また、これらの組成物が防腐効果ないしは抗菌活性を示すことが記載されている。さらに、非特許文献１には、メグルミンがｍｏｎｏ－ＣＳと略されるＮ－ヘキサデカニル－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（以下、Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯともいう）の抗菌活性を増強することが記載されている。
国際公開ＷＯ２００４／０８２６７３号パンフレット 米国特許出願公開第２０１１／０１２４６８２号明細書 国際公開ＷＯ２０１４／０５１１６３号パンフレット
Ｃｏｌｌｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｓｕｒｆａｃｅｓ，Ｂ：　Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ　２０１５，１２７，２６６－２７３
　しかしながら、これまでにメグルミンが単独で防腐効果を有することは知られていなかった。
　本発明の課題は、メグルミンの新たな用途を提供することである。
　本発明者らは、意外にも、メグルミンを含有する組成物が、防腐剤を含まなくても、防腐効果を十分に発揮することを見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。
　（１）　メグルミン又はその塩からなる防腐剤。
　（２）　繰り返し使用可能な容器に入れられる医薬組成物用の、（１）に記載の防腐剤。
　（３）　ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物用の、（１）又は（２）のいずれか一項に記載の防腐剤。
　（４）　ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物用の、（１）～（３）のいずれか一項に記載の防腐剤。
　（５）　ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物用の、（１）～（４）のいずれか一項に記載の防腐剤。
　（６）　Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まない医薬組成物用の、（１）～（５）のいずれか一項に記載の防腐剤。
　（７）　エデト酸又はその塩を０．０００１～０．１（ｗ／ｖ）含む医薬組成物用の、（１）～（６）のいずれか一項に記載の防腐剤。
　（８）　（１）～（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含み、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物。
　（９）　（１）～（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、
　ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まず、
　ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
　（１０）　（１）～（７）のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、該防腐剤以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
　前記所定量は、前記防腐剤以外の防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
　ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
　（１１）　メグルミン又はその塩の含有量が０．１－２０％（ｗ／ｖ）である、（９）又は（１０）に記載の医薬組成物。
　（１２）　ｐＨが４．０～９．５である、（９）～（１１）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（１３）　（９）～（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物と、繰り返し使用可能な容器と、を備える製品。
　（１４）　ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まず、
　ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
　（１５）　防腐剤を含まない又は所定量で含む医薬組成物に、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
　前記所定量が、前記防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
　ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）である、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
　（１６）　繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
　前記メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下である、方法。
　なお、前記（１）から（１５）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明によれば、メグルミン又はその塩を含有する防腐剤を提供することができる。また、メグルミン又はその塩を含有する医薬組成物であって、繰り返し容器を開閉して使用しても防腐効果を十分に発揮する新たな医薬組成物を提供できる。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　＜防腐剤＞
　本発明の防腐剤を構成するメグルミンは、下記式（１）で表される化合物であり、Ｎ－メチルグルカミン、１－デオキシ－メチルアミノ－Ｄ－グルシトール等とも称される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明の防腐剤を構成するメグルミンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
　四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
　ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
　アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
　アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
　金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
　有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。
　本発明の防腐剤を構成するメグルミン及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の防腐剤は、医薬組成物のために用いることができる。
　本発明の防腐剤は、単独で防腐効果を有するため、本発明の防腐剤以外の防腐剤を含有しない医薬組成物を含有する医薬組成物のために用いられるのに好適である。例えば、本発明の防腐剤の用途は、ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物、ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物、ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩を含まない医薬組成物、Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まない医薬組成物等のために用いることができる。
　＜防腐組成物＞
　本発明は、上述の防腐剤（メグルミン又はその塩）と、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物を包含する。本発明における防腐組成物は、任意の成分（メグルミン又はその塩以外の防腐剤を除く）を含んでもよく、例えば、次の＜医薬組成物＞の項で説明する添加物（例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体、ｐＨ調整剤等）や溶媒（水やアルコール等）と組み合わせて、本発明の防腐剤（メグルミン又はその塩）以外の防腐剤を含有しない一つの防腐組成物を形成してもよい。
　＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、上述の本発明の防腐剤を含有する医薬組成物である。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物において、含有されるメグルミン又はその塩の含有量は、所望の防腐効力を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．１～２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２～１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．４～８％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．５～６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてメグルミンの塩が含有される場合、これらの値はフリーのメグルミンに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、メグルミン）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
　本発明の防腐剤は、防腐効果をより発揮するために他の防腐剤と組み合わせて使用してもよい。「組み合わせて使用」とは、一つの医薬組成物中に本発明の防腐剤と他の防腐剤を含有することを意味する。他の防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ホウ酸又はその塩、エデト酸又はその塩等が挙げられる。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物において、組み合わせて使用される他の防腐剤の含有量は、例えば、所望の防腐効果を奏するのに十分な量を用いることができるが、０．００００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００５～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５～１．５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０００７～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ホウ酸及びその塩の場合は、総量としてその含有量は０．０００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～１．５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．０５～０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．６％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。エデト酸又はその塩の場合は、総量としてその含有量は、０．００００１～０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００５～０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５～０．０８％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００１～０．０７％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５～０．０６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。
　上述のとおり、本発明の防腐剤は他の防腐剤と組み合わせて使用してもよい一方で、上述の本発明の防腐剤（メグルミン又はその塩）は、単独で十分な防腐効果を発揮するため、本発明の医薬組成物は、上述の本発明の防腐剤以外の防腐剤を含まないか、又は所定量で含むことができる。ここで、「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これらの「所定量」は、防腐剤の種類によって異なるが、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。
　特に、本発明の医薬組成物において、防腐剤としてベンザルコニウム塩化物は含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物が含まれる場合、ベンザルコニウム塩化物が所定量で含まれるのが好ましい。ここで、「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これらの「所定量」は、より具体的には、ベンザルコニウム塩化物は０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。さらに、ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤として使用される４級アンモニウム塩も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩の例としては、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯ等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩が含まれる場合、その４級アンモニウム塩が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤（ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これら「所定量」は、４級アンモニウムの種類によって異なるが、例えば、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩は０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．０１％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがより好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。また、特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がＮ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯの場合は、Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯは、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが殊更好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。
　本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。４級アンモニウム塩以外の防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸又はその塩、エデト酸又はその塩等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤が含まれる場合、その防腐剤が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮する量を指し、具体的には、該防腐剤（４級アンモニウム塩以外の防腐剤）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。これら「所定量」は、４級アンモニウム塩以外の防腐剤の成分の種類によっても異なるが、例えば、４級アンモニウム塩以外の防腐剤は、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がホウ酸又はその塩の場合は、ホウ酸及びその塩は、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに一層好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。また、エデト酸又はその塩は安定化剤として医薬組成物に添加されることが多いが、これらは防腐効果を有することも知られており、本発明の医薬組成物にエデト酸又はその塩を含む場合、総量としてその含有量は０％（ｗ／ｖ）より多く（０．０００１％以上、０．０００５％以上、０．００１％以上、０．００２％以上、０．００３％以上、０．００５％以上、０．００７％以上等）０．５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０８％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以下が一層好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）以下が殊更好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。特に、本発明の医薬組成物は、エデト酸及びその塩以外の防腐剤を含まないことが好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。また、特に、４級アンモニウム塩以外の防腐剤がポリヘキサメチレンビグアニドの場合は、ポリヘキサメチレンビグアニドは、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらにもっと好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが殊更好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。また、本発明における防腐剤は、医薬組成物において防腐剤と表記される成分を指し、本発明の医薬組成物中の薬の有効成分自体が防腐効果を奏するが防腐剤としては表記されない成分を包含しない。
　上述の本発明の医薬組成物に含まないのが好ましい防腐剤又は所定量で含むのが好ましい防腐剤は、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸又はその塩である。医薬組成物に含まないのが好ましい防腐剤又は所定量で含むのが好ましい防腐剤は、１種単独であってもよく、２種以上であってもよい。
　本発明の医薬組成物は薬の有効成分を含んでもよい。有効成分は、特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、レバミピド、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール、ブナゾシン、カルテオール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、イソプロプルウノプロストン、アプラクロニジン、又はこれらの塩等が挙げられる。これらのうち、ラタノプロスト又はビマトプロストが有効成分であることが好ましい。ここで、薬の有効成分自体が、防腐効果を有する場合があるが、本発明の医薬組成物は、上述の防腐剤（メグルミン又はその塩）を含むため、防腐効果を有する有効成分以外の有効成分又は防腐効果の小さい有効成分ための医薬組成物として用いられるのに好適である。また、医薬組成物は、特定の有効成分を含まないものであってもよく、例えば、レバミピド、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール、ブナゾシン、カルテオール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、イソプロプルウノプロストン、アプラクロニジン、又はこれらの塩等を含まないものであってもよい。
　本発明の医薬組成物に含有される有効成分は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
　四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
　ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
　アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
　アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
　金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
　有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に含有される有効成分及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、必要に応じてメグルミン以外の添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
　アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
　カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
　非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ等が挙げられる。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。ポリソルベート８０が特に好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。メグルミン以外の緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。ε－アミノカプロン酸が特に好ましい。
　リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に緩衝剤を配合する場合のメグルミン以外の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。メグルミン以外の安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合のメグルミン以外の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１～０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２～０．０８％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．００３～０．０７％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５～０．０６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類等により適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。メグルミン以外のｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物のｐＨは、４．０～９．５が好ましく、５．０～９．０がより好ましく、５．５～８．８がさらに好ましく、６．０～８．７がもっと好ましく、６．５～８．６が特に好ましく、７．０～８．５が最も好ましい。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物は、繰り返し使用可能な容器に入れられることが好ましく、繰り返し使用可能な容器としては、マルチドーズ型容器やリキャップユニットドーズ容器等が挙げられる。マルチドーズ型容器とは、複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器である。ただし、逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ　Ｆｒｅｅ　Ｍｕｌｔｉ　Ｄｏｓｅ）容器は含まれない。リキャップユニットドーズ容器とは、リキャップすることで繰り返し使用できるユニットドーズ容器である。容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。
　本発明の防腐剤が使用される医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。
　上記の本発明の防腐剤及び本発明の防腐剤が使用される医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物と繰り返し使用可能な容器（医薬組成物を収容する）とを備える製品、及び、防腐効力を向上させる方法にも適用される。
　＜防腐力を向上させる方法＞
　本発明の防腐力を向上させる方法は、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。
　本発明の防腐効力を向上させる方法は、防腐剤を含まない又は所定量で含む、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。ここで、本発明の防腐効力を向上させる方法における「防腐剤」、「所定量」は、上記の本発明の防腐剤及び本発明の医薬組成物において説明したものと同様のものであってよい。特に、医薬組成物中に含まない方が好ましい防腐剤又は所定量で含んだ方が好ましい防腐剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸及びその塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩である。これらのうち、含まない方が好ましい防腐剤又は所定量で含んだ方が好ましい防腐剤は、１種類であってもよく、２種類以上であってもよい。
　本発明の防腐効力を向上させる方法は、メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましく、２．８以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましい。
　本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のメグルミン又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．９以上であることが好ましく、３．０以上であることがより好ましく、３．４以上であることがさらに好ましく、３．５以上であることがより一層好ましく、４．０以上であることがより最も好ましい。あるいは、本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のドルゾラミド又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、第十六改正日本薬局方　参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」を満たすことが好ましい。
　以下に製剤例及び防腐効力試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例
　以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
　製剤例１（マルチドーズ型容器中）
　メグルミン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　製剤例２（マルチドーズ型容器中）
　メグルミン　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　なお、前記製剤例１及び２におけるメグルミン及び添加剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
　防腐効力試験
　１．被験製剤の調製　
　ポリソルベート　８０（１ｇ）、メグルミン（５ｇ）、ホウ酸（０．６ｇ）エデト酸二ナトリウム二水和物（０．０５ｇ）を水に溶解し、ｐＨ調節剤にてｐＨ８．３とした後、水を加えて全量を１００ｍＬとした液を濾過滅菌することにより、実施例１の製剤を調製した。実施例２～１１、及び比較例１は、後述する表１～表３のとおりの処方になるように成分の種類、添加量、ｐＨ等を変更して、実施例１と同様に調製した。
　２．試験方法
　接種菌として以下の菌株を使用した。
　　細菌：
　　　　　大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
　　　　　緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
　　　　　黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
　　酵母菌及びカビ類：
　　　　　カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
　　　　　クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）
　各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０５～１０６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７～１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１～１１及び比較例１の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（１４日後又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。
　３．試験結果及び考察
　試験結果を表１～表３に示す。表１～表３の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、例えば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。また、第十六改正日本薬局方　参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合するか否かを判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１～表３に示されるように、メグルミンを含有する実施例１～１１の製剤は、いずれの菌に対しても防腐効果を示し、第十六改正日本薬局方　参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合した。これに対し、メグルミンを含まない比較例１の製剤は、防腐効果が劣っており、同基準に適合しなかった。この結果から、メグルミンが単独で防腐効果を有することがわかった。

Claims (16)

  1. 　メグルミン又はその塩からなる防腐剤。
  2. 　繰り返し使用可能な容器に入れられる医薬組成物用の、請求項１に記載の防腐剤。
  3. 　ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物用の、請求項１又は２のいずれか一項に記載の防腐剤。
  4. 　ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物用の、請求項１～３のいずれか一項に記載の防腐剤。
  5. 　ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物用の、請求項１～４のいずれか一項に記載の防腐剤。
  6. 　Ｎ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まない医薬組成物用の、請求項１～５のいずれか一項に記載の防腐剤。
  7. 　エデト酸又はその塩を０．０００１～０．１（ｗ／ｖ）含む医薬組成物用の、請求項１～６のいずれか一項に記載の防腐剤。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の防腐剤を含み、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物。
  9. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、
    　ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まず、
    　ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
  10. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、該防腐剤以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
    　前記所定量は、前記防腐剤以外の防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
    　ホウ酸又はその塩の含有量が０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
  11. 　メグルミン又はその塩の含有量が０．１－２０％（ｗ／ｖ）である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 　ｐＨが４．０～９．５である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　請求項９～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物と、繰り返し使用可能な容器と、を備える製品。
  14. 　ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びＮ－ヘキサデカニル－ＤＡＢＣＯを含まず、
    　ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
  15. 　防腐剤を含まない又は所定量で含む医薬組成物に、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
    　前記所定量が、前記防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下となる量であり、
    　ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０３％（ｗ／ｖ）未満（０を含む）である医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
  16. 　繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
    　前記メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ　８７３９の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において２０～２５℃で保存してから１４日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が３．３以下である、方法。
PCT/JP2017/009875 2016-03-14 2017-03-13 メグルミン又はその塩からなる防腐剤 WO2017159585A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/074,267 US11324829B2 (en) 2016-03-14 2017-03-13 Antiseptic agent comprising meglumine or salt thereof
RU2018135980A RU2745617C2 (ru) 2016-03-14 2017-03-13 Антисептическое средство, включающее меглюмин или его соль
KR1020187028896A KR102429646B1 (ko) 2016-03-14 2017-03-13 메글루민 또는 그의 염을 포함하는 방부제
CA3016809A CA3016809C (en) 2016-03-14 2017-03-13 Antiseptic agent comprising meglumine or salt thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-050091 2016-03-14
JP2016050091 2016-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017159585A1 true WO2017159585A1 (ja) 2017-09-21

Family

ID=59851637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/009875 WO2017159585A1 (ja) 2016-03-14 2017-03-13 メグルミン又はその塩からなる防腐剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11324829B2 (ja)
JP (1) JP6877196B2 (ja)
KR (1) KR102429646B1 (ja)
CA (1) CA3016809C (ja)
RU (1) RU2745617C2 (ja)
TW (1) TWI781922B (ja)
WO (1) WO2017159585A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022540249A (ja) * 2019-09-04 2022-09-14 シーズンズ バイオテクノロジー （タイジョウ） カンパニー リミテッド ボルチオキセチン臭化水素酸塩を含む口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体及び製剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082673A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Menicon Co. Ltd. 眼科用液剤組成物
WO2006132363A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用
JP2008222674A (ja) * 2007-03-15 2008-09-25 Yakult Honsha Co Ltd レボホリナート含有水溶液製剤
JP2010508372A (ja) * 2006-11-07 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤
JP2011524854A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 大塚製薬株式会社 レバミピドの医薬組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020016317A1 (en) * 2000-03-27 2002-02-07 Schul David Allen Sterol ester compositions
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
WO2006094626A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
AU2009314072C1 (en) 2008-11-15 2016-11-10 Melinta Subsidiary Corp. Antimicrobial compositions
US8951577B2 (en) 2010-08-03 2015-02-10 Teleflex Medical Incorporated Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use
CA2878508A1 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Coherus Biosciences, Inc. Etanercept formulations exhibiting marked reduction in sub-visible particles
TW201417814A (zh) 2012-09-28 2014-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd 包括瑞巴派特之醫藥組成物
TWI661828B (zh) * 2013-05-14 2019-06-11 印度商托仁特生技有限公司 低劑量藥物組合物及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082673A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Menicon Co. Ltd. 眼科用液剤組成物
WO2006132363A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用
JP2010508372A (ja) * 2006-11-07 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤
JP2008222674A (ja) * 2007-03-15 2008-09-25 Yakult Honsha Co Ltd レボホリナート含有水溶液製剤
JP2011524854A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 大塚製薬株式会社 レバミピドの医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022540249A (ja) * 2019-09-04 2022-09-14 シーズンズ バイオテクノロジー （タイジョウ） カンパニー リミテッド ボルチオキセチン臭化水素酸塩を含む口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体及び製剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR102429646B1 (ko) 2022-08-04
US11324829B2 (en) 2022-05-10
TW201808341A (zh) 2018-03-16
CA3016809A1 (en) 2017-09-21
TWI781922B (zh) 2022-11-01
JP6877196B2 (ja) 2021-05-26
RU2018135980A (ru) 2020-04-15
RU2018135980A3 (ja) 2020-04-15
CA3016809C (en) 2024-03-12
RU2745617C2 (ru) 2021-03-29
US20200147222A1 (en) 2020-05-14
KR20180121593A (ko) 2018-11-07
JP2017165729A (ja) 2017-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6441087B2 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物含有医薬組成物
RU2745317C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая дорзоламид и бримонидин
JP6134853B1 (ja) エピナスチン含有点眼液
JP2023093601A (ja) 眼科用製品
JP6877196B2 (ja) メグルミン又はその塩からなる防腐剤
JP6877613B2 (ja) 防腐効果のある医薬の組合せ
JP6702754B2 (ja) ドルゾラミドを含有する防腐剤
JP2022173166A (ja) エピナスチン含有点眼液
JP2018070582A (ja) エピナスチン含有点眼液

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3016809

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187028896

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17766585

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17766585

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1