JP2017165729A - メグルミン又はその塩からなる防腐剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びN−ヘキサデカニル−DABCOを含まず、
ホウ酸又はその塩の含有量が0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
前記所定量は、前記防腐剤以外の防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。
ホウ酸又はその塩の含有量が、0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
前記所定量が、前記防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が、0.03%(w/v)未満(0を含む)である、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。
前記メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下である、方法。
<防腐剤>
本発明の防腐剤を構成するメグルミンは、下記式(1)で表される化合物であり、N−メチルグルカミン、1−デオキシ−メチルアミノ−D−グルシトール等とも称される。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
本発明の防腐剤は、単独で防腐効果を有するため、本発明の防腐剤以外の防腐剤を含有しない医薬組成物を含有する医薬組成物のために用いられるのに好適である。例えば、本発明の防腐剤の用途は、ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物、ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物、ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物、ベンザルコニウム塩化物以外の4級アンモニウム塩を含まない医薬組成物、N−ヘキサデカニル−DABCOを含まない医薬組成物等のために用いることができる。
本発明は、上述の防腐剤(メグルミン又はその塩)と、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物を包含する。本発明における防腐組成物は、任意の成分(メグルミン又はその塩以外の防腐剤を除く)を含んでもよく、例えば、次の<医薬組成物>の項で説明する添加物(例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体、pH調整剤等)や溶媒(水やアルコール等)と組み合わせて、本発明の防腐剤(メグルミン又はその塩)以外の防腐剤を含有しない一つの防腐組成物を形成してもよい。
本発明の医薬組成物は、上述の本発明の防腐剤を含有する医薬組成物である。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物において、組み合わせて使用される他の防腐剤の含有量は、例えば、所望の防腐効果を奏するのに十分な量を用いることができるが、0.00001〜5%(w/v)が好ましく、0.00005〜3%(w/v)がより好ましく、0.0001〜2%(w/v)がさらに好ましく、0.0005〜1.5%(w/v)がさらにより好ましく、0.0007〜1%(w/v)が特に好ましい。ホウ酸及びその塩の場合は、総量としてその含有量は0.0001〜5%(w/v)が好ましく、0.0005〜3%(w/v)がより好ましく、0.001〜2%(w/v)がさらに好ましく、0.005〜1.5%(w/v)がさらにより好ましく、0.01〜1%(w/v)が一層好ましく、0.05〜0.8%(w/v)が特に好ましく、0.1〜0.6%(w/v)が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。エデト酸又はその塩の場合は、総量としてその含有量は、0.00001〜0.5%(w/v)が好ましく、0.00005〜0.3%(w/v)がより好ましく、0.0001〜0.1%(w/v)がさらに好ましく、0.0005〜0.08%(w/v)がさらにより好ましく、0.001〜0.07%(w/v)が一層好ましく、0.005〜0.06%(w/v)が特に好ましく、0.007〜0.05%(w/v)が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、1−アシルアミノエチル−2−アルキルイミダゾリン、1−ヒドロキシルエチル−2−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンE TPGS等が挙げられる。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、0.001〜10%(w/v)が好ましく、0.01〜5%(w/v)がより好ましく、0.1〜3%(w/v)がさらに好ましく、0.2〜2%(w/v)が最も好ましい。
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に緩衝剤を配合する場合のメグルミン以外の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、0.001〜10%(w/v)が好ましく、0.01〜5%(w/v)がより好ましく、0.1〜3%(w/v)がさらに好ましく、0.2〜2%(w/v)が最も好ましい。
本発明の防腐力を向上させる方法は、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤1mL中の含量である。
メグルミン 10mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
メグルミン 20mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
1.被験製剤の調製
ポリソルベート 80(1g)、メグルミン(5g)、ホウ酸(0.6g)エデト酸二ナトリウム二水和物(0.05g)を水に溶解し、pH調節剤にてpH8.3とした後、水を加えて全量を100mLとした液を濾過滅菌することにより、実施例1の製剤を調製した。実施例2〜11、及び比較例1は、後述する表1〜表3のとおりの処方になるように成分の種類、添加量、pH等を変更して、実施例1と同様に調製した。
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌:
大腸菌,Escherichia Coli ATCC 8739(E.coliともいう)
緑膿菌,Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(P.aeruginosaともいう)
黄色ブドウ球菌,Staphylococcus aureus ATCC 6538(S.aureusともいう)
酵母菌及びカビ類:
カンジダ,Candida albicans ATCC 10231(C.albicansともいう)
クロコウジカビ,Aspergillus brasiliensis ATCC16404(A.brasiliensisと
もいう)
試験結果を表1〜表3に示す。表1〜表3の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値で示しており、例えば「1」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の10%に減少したことを示している。また、第十六改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーIA」の基準に適合するか否かを判定した。
Claims (16)
- メグルミン又はその塩からなる防腐剤。
- 繰り返し使用可能な容器に入れられる医薬組成物用の、請求項1に記載の防腐剤。
- ベンザルコニウム塩化物を含まない医薬組成物用の、請求項1又は2のいずれか一項に記載の防腐剤。
- ポリヘキサメチレンビグアニドを含まない医薬組成物用の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の防腐剤。
- ホウ酸及びその塩を含まない医薬組成物用の、請求項1〜4のいずれか一項に記載の防腐剤。
- N−ヘキサデカニル−DABCOを含まない医薬組成物用の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の防腐剤。
- エデト酸又はその塩を0.0001〜0.1(w/v)含む医薬組成物用の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の防腐剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の防腐剤を含み、該防腐剤以外の防腐剤を含まない防腐組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、
ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びN−ヘキサデカニル−DABCOを含まず、
ホウ酸又はその塩の含有量が0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の防腐剤を含有する医薬組成物であって、該防腐剤以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、前記防腐剤以外の防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物。 - メグルミン又はその塩の含有量が0.1−20%(w/v)である、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- pHが4.0〜9.5である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物と、繰り返し使用可能な容器と、を備える製品。
- ベンザルコニウム塩化物、ポリヘキサメチレンビグアニド及びN−ヘキサデカニル−DABCOを含まず、
ホウ酸又はその塩の含有量が、0.03%(w/v)未満(0を含む)であり、繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。 - 防腐剤を含まない又は所定量で含む医薬組成物に、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
前記所定量が、前記防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下となる量であり、
ホウ酸又はその塩の含有量が、0.03%(w/v)未満(0を含む)である医薬組成物の防腐効力を向上させる方法。 - 繰り返し使用可能な容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、メグルミン又はその塩を含有させることで、医薬組成物の防腐効力を向上させる方法であって、
前記メグルミン又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ(Escherichia Coli)のATCC 8739の菌液濃度が105〜106cfu/mLの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において20〜25℃で保存してから14日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで1mLを採取し、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値が3.3以下である、方法。
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