TW201808341A - 由葡甲胺或其鹽構成之防腐劑 - Google Patents

由葡甲胺或其鹽構成之防腐劑 Download PDF

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Abstract

本發明之課題在於提供葡甲胺或其鹽之新穎之用途。
本發明係關於：一種防腐劑，其含有葡甲胺或其鹽；一種醫藥組成物，其含有本發明之防腐劑，不含氯化烷基二甲基苄基銨，被放入至可重複使用的容器；一種製品，其具備含有本發明之防腐劑的醫藥組成物與可重複使用的容器；及一種提升醫藥組成物之防腐效果的方法，其使被放入至可重複使用的容器的醫藥組成物中含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐效果。

Description

由葡甲胺或其鹽構成之防腐劑
本發明係關於一種由葡甲胺或其鹽構成之防腐劑。
為胺基糖之一種的葡甲胺被使用作為穩定劑、緩衝劑、pH調節劑等醫藥品添加物。又，為葡甲胺之鹽的泛影酸葡甲胺被利用作為X射線用造影劑之有效成分，釓噴酸葡甲胺被利用作為MRI用造影劑之有效成分。
於專利文獻1記載有一種含有葡甲胺與殺菌劑PHMB(聚六亞甲基雙胍)之組成物，記載有葡甲胺輔助性地提升殺菌劑之殺菌效果。於專利文獻2記載有一種含有葡甲胺、瑞巴派特及硼酸之組成物，於專利文獻3中記載有一種含有葡甲胺、瑞巴派特、硼酸及氯化鋅之組成物。又，記載此等組成物表現出防腐效果或抗菌活性。進而，於非專利文獻1，記載葡甲胺會增強簡稱為mono-CS之N-十六烷基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(以下，亦稱為N-十六烷基-DABCO)之抗菌活性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO2004/082673號說明書
[專利文獻2]美國專利申請案公開第2011/0124682號說明書
[專利文獻3]國際公開WO2014/051163號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Colloids and Surfaces,B：Biointerfaces 2015,127,266-273
然而，迄今為止未知葡甲胺單獨使用時具有防腐效果。
本發明之課題在於提供葡甲胺之新穎的用途。
本發明人等意外地發現含有葡甲胺之組成物即便不含防腐劑，亦充分地發揮防腐效果，從而完成本發明。具體而言，本發明提供以下：
(1)一種防腐劑，由葡甲胺或其鹽構成。
(2)如於(1)記載之防腐劑，其用於被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物。
(3)如(1)或(2)記載之防腐劑，其用於不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之防腐劑，其用於不含聚六亞甲基雙胍之醫藥組成物。
(5)如(1)至(4)中任一項記載之防腐劑，其用於不含 硼酸及其鹽之醫藥組成物。
(6)如(1)至(5)中任一項記載之防腐劑，其用於不含N-十六烷基-DABCO之醫藥組成物。
(7)如(1)至(6)中任一項記載之防腐劑，其用於含有0.0001~0.1(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽之醫藥組成物。
(8)一種防腐組成物，其含有如(1)至(7)中任一項記載之防腐劑，不含該防腐劑以外的防腐劑。
(9)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(7)中任一項記載之防腐劑者，不含氯化烷基二甲基苄基銨、聚六亞甲基雙胍及N-十六烷基-DABCO，硼酸或其鹽之含量未達0.03%(w/v)(包含0)，該醫藥組成物被放入至可重複使用的容器。
(10)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(7)中任一項記載之防腐劑，不含或含有特定量之該防腐劑以外的防腐劑，該特定量為如下的量：於由該防腐劑以外的防腐劑及水構成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值成為3.3以下，該醫藥組成物之硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)，該醫 藥組成物被放入至可重複使用的容器。
(11)如(9)或(10)記載之醫藥組成物，其葡甲胺或其鹽之含量為0.1-20%(w/v)。
(12)如(9)至(11)中任一項記載之醫藥組成物，其pH為4.0~9.5。
(13)一種製品，其具備(9)至(12)中任一項記載之醫藥組成物與可重複使用的容器。
(14)一種提升醫藥組成物之防腐效果的方法，進一步使被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物中含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，該醫藥組成物不含氯化烷基二甲基苄基銨、聚六亞甲基雙胍及N-十六烷基-DABCO，硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)。
(15)一種提升醫藥組成物之防腐效果的方法，使不含或含有特定量之防腐劑的醫藥組成物含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，該特定量為如下的量：於由該防腐劑及水構成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值成為3.3以下，該醫藥組成物之硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)。
(16)一種提昇醫藥組成物之防腐效果的方法，使被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物中進一步含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，含有該葡甲胺或其鹽之前的醫藥組成物係以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式將該醫藥組成物接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該醫藥組成物後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值為3.3以下。
再者，該(1)至(16)之各構成可任意地選擇2種以上加以組合。
根據本發明，可提供一種含有葡甲胺或其鹽之防腐劑。又，可提供一種新穎之醫藥組成物，其含有葡甲胺或其鹽，即便反覆開閉容器而使用亦充分地發揮防腐效果。
以下，對本發明詳細地進行說明。
<防腐劑>構成本發明之防腐劑之葡甲胺係下述式(1)所表示之化合物，亦被稱為N-甲基還原葡糖胺、1-去氧-甲基胺基-D-葡萄糖醇等。
構成本發明之防腐劑之葡甲胺亦可為鹽，只要為作為醫藥所容許之鹽則無特別限制。作為鹽，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
作為與有機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、沒食子酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等。
作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。
作為與鹵素離子之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。
作為與鹼金屬之鹽，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽。
作為與鹼土金屬之鹽，可列舉與鈣、鎂等之鹽。
作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等之鹽。
作為與有機胺之鹽，可列舉與如下有機胺之鹽：三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等。
構成本發明之防腐劑之葡甲胺及該等之鹽，可採用水合物或溶劑合物的形態。
本發明之防腐劑可用於醫藥組成物。
本發明之防腐劑由於單獨使用時具有防腐效果，故而適於用於含有不含本發明之防腐劑以外的防腐劑之醫藥組成物的醫藥組成物。例如，本發明之防腐劑之用途可用於不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物、不含聚六亞甲基雙胍之醫藥組成物、不含硼酸及其鹽之醫藥組成物、不含氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽之醫藥組成物、不含N-十六烷基-DABCO之醫藥組成物等。
<防腐組成物>
本發明包含上述防腐劑(葡甲胺或其鹽)、與不含該防腐劑以外的防腐劑的防腐組成物。於本發明之防腐組成物亦可含有任意成分(葡甲胺或其鹽以外的防腐劑除外)，例如，亦可與下述之<醫藥組成物>之項說明的添加物(例如界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑、高分子量聚合物、pH調整劑等)或溶劑(水或醇等)加以組合，形成不含有本發明之防腐劑(葡甲胺或其鹽)以外的防腐劑的一種防腐組成物。
<醫藥組成物>
本發明之醫藥組成物係含有上述本發明之防腐劑之醫藥組成物。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物，雖所含有之葡甲胺或其鹽之含量只要為足以得到所期望之防腐效果的量則無特別限制，較佳為0.1~20%(w/v)，更佳為0.2~15%(w/v)，進而較佳為0.3~10%(w/v)，進一步較佳為0.4~8%(w/v)，尤佳為0.5~6%(w/v)，最佳為1~5%(w/v)。再者，於在使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中含有葡甲胺之鹽的情形時，此等值係換算為游離之葡甲胺所獲得之含量。再者，「%(w/v)」意指本發明之醫藥組成物100mL中所含有之對象成分(此處為葡甲胺)之質量(g)。以下，只要未特別說明則相同。
為了進一步發揮防腐效果，本發明之防腐劑可與其他防腐劑組合使用。「組合使用」意指於一種醫藥組成物中含有本發明之防腐劑與其他防腐劑。作為其他防腐劑之例，可列舉：氯化烷基二甲基苄基銨、溴化烷基二甲基苄基銨、氯化苯釷、苯扎溴銨(benzododecinium bromide)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、洛赫西定、硼酸或其鹽、乙二胺四乙酸或其鹽等。作為硼酸之鹽之例，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可列舉：乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，被組合使用之其他防腐劑之含量，例如可使用足以發揮所期望之防腐效果的量，較佳為0.00001~5%(w/v)，更佳為0.00005~3%(w/v)，進而較佳為0.0001~2%(w/v)，進一步更佳為0.0005~1.5%(w/v)，尤佳為0.0007~1%(w/v)。於為硼酸及其鹽之情形時，以總量計，其含量較佳為0.0001~5%(w/v)，更佳為 0.0005~3%(w/v)，進而較佳為0.001~2%(w/v)，進一步更佳為0.005~1.5%(w/v)，進一步較佳為0.01~1%(w/v)，尤佳為0.05~0.8%(w/v)，最佳為0.1~0.6%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有硼酸之鹽之情形時，此等值係換算為游離之硼酸所獲得之含量。於為乙二胺四乙酸或其鹽之情形時，以總量計，其含量較佳為0.00001~0.5%(w/v)，更佳為0.00005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.0001~0.1%(w/v)，進一步更佳為0.0005~0.08%(w/v)，進一步較佳為0.001~0.07%(w/v)，尤佳為0.005~0.06%(w/v)，最佳為0.007~0.05%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之情形時，此等值係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量而被計算出之含量。
如上所述，本發明之防腐劑可與其他防腐劑組合使用，另一方面，上述本發明之防腐劑(葡甲胺或其鹽)由於單獨使用時發揮充分之防腐效果，故而本發明之醫藥組成物可不含上述本發明之防腐劑以外的防腐劑，或含有特定量。此處，「特定量」例如係指單獨使用時不發揮防腐效果之量，具體而言，於由防腐劑及水構成的試驗試樣，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為3.3以下，更佳為3.0以下，進而較佳為2.8以下，尤佳為2.5以下，最佳為2.0以下。此等之「特定量」根據防腐劑之種類而不同，例如，較佳為0.001%(w/v)以下，更佳為0.0007%(w/v)以下，進而較佳為0.0005%(w/v)以下，進一步較 佳為0.0003%(w/v)以下，尤佳為0.0001%(w/v)以下，最佳為實質上不含有。
尤其理想為於本發明之醫藥組成物中，作為防腐劑之氯化烷基二甲基苄基銨的含量少或不含有。於在本發明之醫藥組成物含有氯化烷基二甲基苄基銨之情形時，較佳為以特定量含有氯化烷基二甲基苄基銨。此處，「特定量」例如係指單獨使用時不發揮防腐效果之量，具體而言，於由防腐劑及水構成的試驗試樣，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為3.3以下，更佳為3.0以下，進而較佳為2.8以下，尤佳為2.5以下，最佳為2.0以下。關於此等之「特定量」，更具體而言，氯化烷基二甲基苄基銨較佳為0.001%(w/v)以下，更佳為0.0007%(w/v)以下，進而較佳為0.0005%(w/v)以下，進一步較佳為0.0003%(w/v)以下，尤佳為0.0001%(w/v)以下，最佳為實質上不含有。進而，較理想為用作氯化烷基二甲基苄基銨以外的防腐劑之四級銨鹽亦含量少或不含有。作為氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽之例，可列舉：溴化烷基二甲基苄基銨、氯化苯釷、苯扎溴銨、N-十六烷基-DABCO等。當在本發明之醫藥組成物含有氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽之情形時，較佳為以特定量含有該四級銨鹽。此處，「特定量」例如係指單獨使用時不發揮防腐效果之量，具體而言，於由防腐劑(氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽)及水構成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli) 之ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為3.3以下，更佳為3.0以下，進一步較佳為2.8以下，尤佳為2.5以下，最佳為2.0以下。此等「特定量」雖根據四級銨之種類而不同，但例如氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽較佳不含0.01%(w/v)以上(含量未達0.01%(w/v))，更佳不含0.005%(w/v)以上，進一步較佳不含0.001%(w/v)以上，進一步更佳不含0.0005%(w/v)以上，尤佳不含0.0001%(w/v)以上，最佳為實質上不含。又，尤其於四級銨鹽以外的防腐劑為N-十六烷基-DABCO之情形時，N-十六烷基-DABCO較佳不含0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳不含0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進一步較佳不含0.05%(w/v)以上，進一步更佳不含0.01%(w/v)以上，進一步再更佳不含0.005%(w/v)以上，特佳不含0.001%(w/v)以上，尤佳不含0.0005%(w/v)以上，最佳為實質上不含。
於本發明之醫藥組成物中，較理想為四級銨鹽以外的防腐劑亦含量少或不含有。作為四級銨鹽以外的防腐劑，可列舉：山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、洛赫西定、聚六亞甲基雙胍、硼酸或其鹽、乙二胺四乙酸或其鹽等。當在本發明之醫藥組成物含有四級銨鹽以外的防腐劑之情形時，較佳以特定量含有該防腐劑。此處，「特定量」例如係指單獨使用時發揮防腐效果之量，具體而言，於由該防腐劑(四級銨鹽以外的防腐劑)及水構成之試驗試樣中，以大腸桿菌 (Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為3.3以下，更佳為3.0以下，進一步較佳為2.8以下，尤佳為2.5以下，最佳為2.0以下。此等「特定量」雖根據四級銨鹽以外的防腐劑之成分之種類而不同，但例如四級銨鹽以外的防腐劑較佳不含0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳不含0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進一步較佳不含0.05%(w/v)以上，進一步更佳不含0.01%(w/v)以上，進一步再更佳不含0.005%(w/v)以上，尤佳不含0.001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。尤其於四級銨鹽以外的防腐劑為硼酸或其鹽之情形時，硼酸及其鹽較佳為不含0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳不含0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進一步較佳不含0.05%(w/v)以上，更進一步更佳不含0.03%(w/v)以上，進一步再較佳不含0.01%(w/v)以上，進一步再更佳不含0.005%(w/v)以上，尤佳不含0.001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。作為硼酸之鹽之例，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等。再者，當在本發明之醫藥組成物含有硼酸之鹽的情形時，此等之值為換算成游離的硼酸而得之含量。又，乙二胺四乙酸或其鹽大多雖被作為穩定劑添加至醫藥組成物，但亦已知此等具有防腐效果，於在本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸或其鹽的情形時，以總量計，其含量較佳為多於0%(w/v)(0.0001%以上、0.0005%以上、0.001%以上、0.002%以上、0.003%以上、0.005%以上、0.007%以上等)0.5%(w/v) 以下，更佳為0.3%(w/v)以下，進而較佳為0.1%(w/v)以下，進一步較佳為0.08%(w/v)以下，進一步較佳為0.05%(w/v)以下，特佳為0.03%(w/v)以下，尤佳為0.01%(w/v)以下，最佳為0.005%(w/v)以下。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可列舉：乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。尤佳為本發明之醫藥組成物不含乙二胺四乙酸及其鹽以外的防腐劑。再者，於在本發明之醫藥組成物含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物的情形時，此等之值為基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物的質量進行計算而得之含量。又，尤其於四級銨鹽以外的防腐劑為聚六亞甲基雙胍之情形時，聚六亞甲基雙胍較佳不含有0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳不含有0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進而較佳不含有0.05%(w/v)以上，進一步較佳不含有0.01%(w/v)以上，進一步較佳不含有0.005%(w/v)以上，進而更佳不含有0.001%(w/v)以上，特佳不含0.0005%(w/v)以上，尤佳不含有0.0001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。又，本發明中之防腐劑係指於醫藥組成物中被標記為防腐劑的成分，不包含本發明之醫藥組成物中之藥之有效成分本身發揮防腐效果但未被標記為防腐劑的成分。
較佳不含有於上述本發明之醫藥組成物的防腐劑或較佳為以特定量含有之防腐劑為氯化烷基二甲基苄基銨、氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽、聚六亞甲基雙胍、硼酸或其鹽。較佳不含有於醫藥組成物之防腐劑或較佳以特定量含有之防腐劑可為單獨1種，亦可為2種以上。
本發明之醫藥組成物亦可包含藥之有效成分。有效成分並無 特別限定，可根據目的適當選擇，例如可列舉：瑞巴派特、溴莫尼定、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾、布那唑、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾、拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列腺素、異丙基烏諾前列酮、阿可樂定或此等之鹽等。此等之中，較佳為拉坦前列腺素或比馬前列腺素為有效成分。此處，雖存在藥之有效成分本身具有防腐效果的情形，但由於本發明之醫藥組成物含有上述防腐劑(葡甲胺或其鹽)，故而適於用作用於具有防腐效果之有效成分以外的有效成分或防腐效果較小之有效成分的醫藥組成物。又，醫藥組成物亦可不含特定的有效成分，例如可不含瑞巴派特、溴莫尼定、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾、布那唑、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾、拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列腺素、異丙基烏諾前列酮、阿可樂定或此等之鹽等。
本發明之醫藥組成物所含之有效成分可為鹽，只要為作為醫藥所容許的鹽則無特別限制。作為鹽可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
作為與有機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、沒食子酸、撲酸、聚半乳 糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基柳酸等。
作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。
作為與鹵素離子之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。
作為與鹼金屬之鹽，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽。
作為與鹼土金屬之鹽，可列舉與鈣、鎂等之鹽。
作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等之鹽。
作為與有機胺之鹽，可列舉與如下有機胺之鹽：三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等。
本發明之醫藥組成物所含之有效成分及此等之鹽可採用水合物或溶劑合物的形態。
於使用本發明之防腐劑的醫藥組成物，視需要可使用葡甲胺以外的添加劑，作為添加劑，可加入界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
於使用本發明之防腐劑的醫藥組成物，可摻合能作為醫藥品之添加物使用的界面活性劑，例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。
作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。
作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥乙基-2-烷基咪唑啉等。
作為非離子性界面活性劑之例，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS等。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物摻合界面活性劑之情形時的界面活性劑之含量，可根據界面活性劑的種類等進行適當調整，但較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉硬脂酸聚烴氧酯40等。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單十二酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。尤佳為聚山梨醇酯80。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，尤佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，尤佳 為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉：聚烴氧酯5蓖麻油、聚烴氧酯9蓖麻油、聚烴氧酯15蓖麻油、聚烴氧酯35蓖麻油、聚烴氧酯40蓖麻油等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
於使用本發明之防腐劑的醫藥組成物，可摻合能用作醫藥品之添加物的緩衝劑。作為葡甲胺以外的緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺基丁三醇等。尤佳為ε-胺基己酸。
作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等；作為檸檬酸鹽，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等；作為乙酸鹽，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等；作為碳酸鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等；作為酒石酸鹽，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物摻合緩衝劑之情形時的葡甲胺以外的緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當摻合能用作 醫藥品之添加物之等張劑。作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等；作為非離子性等張劑，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等。於本發明之醫藥組成物摻合等張劑之情形時的等張劑之含量可根據等張劑之種類等進行適當調整，但較佳為0.01~10%(w/v)，更佳為0.1~5%(w/v)，最佳為0.5~3%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物，可適當摻合能用作醫藥品之添加物的穩定劑。作為葡甲胺以外的穩定劑之例，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。於本發明之醫藥組成物摻合穩定劑之情形時的葡甲胺以外的穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~0.5%(w/v)，更佳為0.0005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.001~0.1%(w/v)，進一步較佳為0.002~0.08%(w/v)，進一步較佳為0.003~0.07%(w/v)，尤佳為0.005~0.06%(w/v)，最佳為0.007~0.05%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當摻合能用作醫藥品之添加物的抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。於本發明之醫藥組成物中摻合抗氧化劑之情形時的抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.001~0.1%(w/v)，最佳為0.005~0.010%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物，可適當摻合能用作醫 藥品之添加物的高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯四氫咯酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。於本發明之醫藥組成物摻合高分子量聚合物之情形時的高分子量聚合物之含量可根據高分子量聚合物之種類等進行適當調整，較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~3%(w/v)，最佳為0.1~1%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物，可適當摻合能用作醫藥品之添加物的pH調整劑。作為葡甲胺以外的pH調整劑之例，可列舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之pH較佳為4.0~9.5，更佳為5.0~9.0，進而較佳為5.5~8.8，進一步較佳為6.0~8.7，尤佳為6.5~8.6，最佳為7.0~8.5。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物較佳為放入至可重複使用的容器，作為可重複使用的容器，可列舉多劑量型容器或可再封蓋單位劑量容器等。多劑量型容器係以多次使用為目的而可自由地進行蓋等之開閉之容器。但是，不包含具有用以發揮防逆流功能等防腐效果之特別之構造的PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐劑多劑量)容器。再封蓋單位劑量容器係指藉由進行再封蓋而可重複使用之單位劑量容器。容器之原材料並無特別限制，例如可使用聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚 對酞酸乙二酯(PET)製等的容器。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之劑型只要為能夠用作醫藥品者則並無特別限制，尤佳為點眼劑，可遵循該技術領域中之通常方法而製造。
本發明之醫藥組成物可用於隱形眼鏡(配戴者)。應用的隱形眼鏡之種類並無特別限制，具體而言，可列舉：硬式隱形眼鏡、軟式隱形眼鏡等，亦可為透氧性隱形眼鏡。作為軟式隱形眼鏡，可列舉：含水軟式隱形眼鏡、非含水軟式隱形眼鏡、(非離子性)聚矽氧水凝膠軟式隱形眼鏡等。
上述本發明之防腐劑及使用本發明之防腐劑的醫藥組成物之詳細說明亦適用於：具備本發明之醫藥組成物、可重複使用的容器(收納醫藥組成物)之製品及提升防腐效果的方法。
<提升防腐力的方法>
本發明之提升防腐力的方法較佳於被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物中進一步含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐效果的方法。
本發明之提升防腐效果的方法較佳為於不含或以特定量含有防腐劑之放入至可重複使用的容器的醫藥組成物中進一步含有葡甲胺或其鹽，藉此提升防腐效果的方法。此處，本發明之提升防腐效果的方法中之「防腐劑」、「特定量」可為與上述本發明之防腐劑及本發明之醫藥組成物中所說明之「防腐劑」、「特定量」相同者。尤其是較佳不含於醫藥組成物中的防腐劑或較佳以特定量含有的防腐劑為聚六亞甲基雙胍、硼酸及其 鹽、氯化烷基二甲基苄基銨、氯化烷基二甲基苄基銨以外的四級銨鹽。此等中，較佳為不含的防腐劑或較佳為以特定量含有的防腐劑可為1種，亦可為2種以上。
本發明之提升防腐效果的方法為：含有葡甲胺或其鹽之前的醫藥組成物係以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存醫藥組成物後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為3.3以下，更佳為3.0以下，進而較佳為2.8以下，尤佳為2.5以下，最佳為2.0以下。
於本發明之提升防腐效果的方法，含有上述葡甲胺或其鹽後的醫藥組成物係以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存醫藥組成物後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值較佳為2.9以上，更佳為3.0以上，進而較佳為3.4以上，更進一步較佳為3.5以上，最佳為4.0以上。或者，於本發明之提升防腐效果的方法，較佳為上述含有多佐胺或其鹽後的醫藥組成物滿足日本藥典第十六修訂版 參考資訊「保存功效試驗法」的基準「範疇IA」。
[實施例]
以下，示出製劑例及防腐效果試驗之結果，但該等係用以更良好地理解本發明者，並不限定本發明之範圍。
製劑例
以下，示出本發明之代表性製劑例。再者，於下述製劑例中，各成分之摻合量為製劑1mL中的含量。
製劑例1(多劑量型容器中)
製劑例2(多劑量型容器中)
再者，可適當調整上述製劑例1及2中之葡甲胺及添加劑之種類或摻合量而獲得期望的組成物。
防腐功效試驗
1.受驗製劑之製備
將聚山梨醇酯80(1g)、葡甲胺(5g)、硼酸(0.6g)及乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.05g)溶解於水，以pH調節劑調節為pH 8.3後，加入水使總量成為100mL，將所得的溶液進行過濾滅菌，藉此製備實施例1之製劑。實施例2~11及比較例1係以如下述表1~表3之配方般的方式變更成分之種類、添加量及pH等，以與實施例1相同的方式製備。
2.試驗方法
作為接種菌，使用以下之菌株。
細菌：大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739(亦稱為E.coli)
綠膿桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(亦稱為P.aeruginosa)
金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538(亦稱為S.aureus)
酵母菌及黴類：念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(亦稱為C.albicans)
黑麴菌，Aspergillus brasiliensis ATCC 16404(亦稱為A.brasiliensis)
以由各製劑構成的試驗試樣中之菌液濃度成為105~106個/mL(共5個菌種)的方式，將接種菌液接種於試驗試樣。具體而言，以成為107~108cfu/mL的方式製備接種菌液，以使該接種菌液成為105~106cfu/mL的方式，對由實施例1~11及比較例1之製劑構成的試驗試樣接種各接種菌液，均勻地混合製成試樣。在遮光下以20~25℃保存此等試樣，於各取樣點(14天後或28天後)，自各試樣藉由微量吸管採集1mL，測定生菌數。於各取樣點，進行打開試樣溶液之蓋實施取樣，再蓋上蓋之操作。
3.試驗結果及探討
將試驗結果示於表1~表3。表1~表3之試驗結果係以接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值表示， 例如於「1」的情形時，表示檢查時之生菌數減少為接種菌數的10%。又，判定是否符合日本藥典第十六修訂版 參考資訊「保存功效試驗法」之基準「範疇IA」的基準。
如表1~表3所示，含有葡甲胺的實施例1~11之製劑對任一細菌均表現出防腐功效，符合日本藥典第十六修訂版 參考資訊「保存功效試驗法」之基準「範疇IA」的基準。相對於此，不含葡甲胺之比較例1之製劑之防腐功效較差，不符合該基準。根據該結果可知葡甲胺單獨使用時具有防腐功效。

Claims (17)

  1. 一種防腐劑，由葡甲胺或其鹽構成。
  2. 如申請專利範圍第1項之防腐劑，其用於被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之防腐劑，其用於不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之防腐劑，其用於不含聚六亞甲基雙胍之醫藥組成物。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之防腐劑，其用於不含硼酸及其鹽之醫藥組成物。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之防腐劑，其用於不含N-十六烷基-DABCO之醫藥組成物。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之防腐劑，其用於含有0.0001~0.1(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽的醫藥組成物。
  8. 一種防腐組成物，其含有申請專利範圍第1或2項之防腐劑，不含該防腐劑以外的防腐劑。
  9. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1或2項之防腐劑，不含氯化烷基二甲基苄基銨、聚六亞甲基雙胍及N-十六烷基-DABCO，硼酸或其鹽之含量未達0.03%(w/v)(包含0)，該醫藥組成物被放入至可重複使用的容器。
  10. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1或2項之防腐劑，不含或 含有特定量之該防腐劑以外的防腐劑，該特定量為如下的量：於由該防腐劑以外的防腐劑及水構成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為10 5~10 6cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值成為3.3以下；該醫藥組成物之硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)，該醫藥組成物被放入至可重複使用的容器。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其葡甲胺或其鹽之含量為0.1-20%(w/v)。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其葡甲胺或其鹽之含量為0.1-20%(w/v)。
  13. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其pH為4.0~9.5。
  14. 一種製品，其具備申請專利範圍第9項之醫藥組成物與可重複使用的容器。
  15. 一種提升醫藥組成物之防腐功效的方法，進一步使被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物中含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，該醫藥組成物不含氯化烷基二甲基苄基銨、聚六亞甲基雙胍及N-十六烷基-DABCO，硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)。
  16. 一種提升醫藥組成物之防腐功效的方法，使不含或含有特定量之防腐 劑的醫藥組成物含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，該特定量為如下的量：於由該防腐劑及水構成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739的菌液濃度成為10 5~10 6cfu/mL之範圍內的方式接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該試驗試樣後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值成為3.3以下，該醫藥組成物之硼酸或其鹽的含量未達0.03%(w/v)(包含0)。
  17. 一種提升醫藥組成物之防腐功效的方法，使被放入至可重複使用的容器之醫藥組成物中進一步含有葡甲胺或其鹽，藉此提升醫藥組成物之防腐功效，含有該葡甲胺或其鹽之前的醫藥組成物係以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度成為10 5~10 6cfu/mL之範圍內的方式將該醫藥組成物接種細菌，均勻地混合，於在遮光下以20~25℃保存該醫藥組成物後經過14天後，藉由微量吸管採集1mL之該醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定生菌數時之菌數(A)之比(B/A)的常用對數值為3.3以下。
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