TWI750248B - 含依匹斯汀之點眼液 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種點眼液，其係含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀(epinastine)或其鹽之點眼液，其實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分。

Description

含依匹斯汀之點眼液

本發明係關於一種點眼液(以下，亦稱為「本發明之點眼液」)，其係含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀(epinastine)或其鹽之點眼液，其特徵為實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分。

點眼液係為了防止伴隨著重複的使用之菌類等的繁殖，而被要求有一定以上的防腐對策。因此，點眼液中通常摻合有防腐劑。作為防腐劑，例如苄烷銨氯化物係水溶性、化學上穩定，且與其他防腐劑相比其防腐效力亦高，所以廣泛地被使用於點眼液。但是，苄烷銨氯化物具有細胞毒性，若曝露量增加，則引起角膜上皮障礙之可能性會變大。因此，無法使用於特別對苄烷銨氯化物顯示過敏反應之患者、或具有重度角膜上皮障礙之患者。

目前，在日本上市之Arejion^{(註冊商標)}點眼液0.05%，係以依匹斯汀鹽酸鹽為有效成分之點眼液，其不添加如苄烷銨氯化物之防腐劑，取而代之添加了具防腐作用的其他成分(硼酸、乙二胺四乙酸(edetic acid， EDTA))(非專利文獻1)。即，為了重複使用含有依匹斯汀或其鹽之點眼液，已知道可不必含有如苄烷銨氯化物之防腐劑，但有需要藉由取代其之其他具防腐作用的成分來確保防腐效力。另一方面，不添加防腐劑及具防腐作用的成分之任一者並且含有依匹斯汀或其鹽之點眼液，則完全未被知悉。

此外，在上市之點眼液中，已知有不添加防腐劑及具防腐作用的成分之任一者的點眼液，但該等係單一劑量(unit dose)型(1次用完的類型)者、或保存於無防腐劑的容器(具有用以發揮防腐效果之特別構造的容器)者，而如有效成分本身會發揮防腐作用的點眼液並未被知悉。即，依匹斯汀或其鹽本身具有防腐作用一事係完全未被知悉。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]Arejion^{(註冊商標)}點眼液0.05%藥品仿單

因此，提供一種實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分並且含有依匹斯汀或其鹽之點眼液，係令人興奮的課題。

本發明人等為了找到未添加防腐劑及具防腐作用的成分之任一者、或該等的量減量之含有依匹斯汀 或其鹽的點眼液，而進行專心研究，結果發現：藉由使點眼液中之依匹斯汀或其鹽的濃度超過0.075%(w/v)，而可實質上不含有防腐劑或具防腐作用的成分，且得到充分的防腐效果，遂而完成本發明。具體而言，本發明提供以下。

(1)一種點眼液，其係含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽之點眼液，其實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分。

(2)如(1)記載之點眼液，其含有0.1%~5.0%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽。

(3)如(1)或(2)記載之點眼液，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。

(4)如(1)記載之點眼液，其中防腐劑及具防腐作用的成分為選自包含氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、洛赫西定(chlorhexidine)或其鹽、硼酸、硼砂、及乙二胺四乙酸或其鹽之群組中的至少一個成分。

(5)一種點眼液，其僅含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽作為有效成分，並僅含有緩衝劑、等張化劑、pH調節劑作為添加物。

(6)如(5)記載之點眼液，其含有0.1%~5.0%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽。

(7)如(5)或(6)記載之點眼液，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。

(8)如(5)至(7)中任一項記載之點眼液，其中緩衝劑為磷酸或其鹽。

(9)如(5)至(8)中任一項記載之點眼液，其中等張化劑為離子性等張化劑。

(10)如(1)至(9)中任一項記載之點眼液，其係多劑量(multi-dose)型點眼液。

(11)一種方法，其係藉由以超過0.075%(w/v)的濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而對點眼液賦予防腐效力之方法，該點眼液實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分並且含有依匹斯汀或其鹽。

(12)一種方法，其係藉由以超過0.075%(w/v)的濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而維持點眼液的防腐效力之方法，該點眼液實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分並且含有依匹斯汀或其鹽。

此外，前述(1)至(12)之各構成係可任意選擇2個以上加以組合。

本發明進一步亦提供以下。

(13)一種治療及/或預防過敏性結膜炎之方法，其特徵為對需要治療的患者投與治療上有效量的如(1)至(10)中任一項記載之點眼液。

(14)如(1)至(10)中任一項記載之點眼液，其使用於過敏性結膜炎之治療及/或預防。

本發明可得到一種含有依匹斯汀或其鹽之點眼液，其即使不添加防腐劑及具防腐作用的成分之任一者也會具有防腐效果。

[實施發明之形態]

以下，針對本發明進行詳細說明。

本發明中，「依匹斯汀」係以化學名(±)-3-胺基-9,13b-二氫-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜((±)-3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepine)所示之化合物，還有以下述式：

所示之化合物。

本發明之點眼液中，所含有之依匹斯汀亦可為鹽，只要為作為醫藥可容許之鹽，則無特別限制。就鹽而言，可列舉例如：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽等。

就與無機酸之鹽而言，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。

就與有機酸之鹽而言，可列舉：與乙酸、草酸、反丁烯二酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖醛酸、油酸、沒食子酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。

就依匹斯汀的鹽而言，特佳為一鹽酸鹽(依匹斯汀鹽酸鹽)。

本發明中，所含有之依匹斯汀或其鹽可採用水合物或溶劑合物之形態。

本發明中，依匹斯汀或其鹽之含量，只要為超過0.075%(w/v)就足夠，但亦可設為0.085%(w/v)以上、或0.1%(w/v)以上，其上限只要為作為眼科製劑所容許的濃度即可，例如為5%(w/v)。就依匹斯汀或其鹽之含量而言，較佳為0.1~5.0%(w/v)，更佳為0.1~3.0%(w/v)，進一步較佳為0.1~1.0%(w/v)。特佳為0.1~0.5%(w/v)、0.1~0.3%(w/v)，惟0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)也進一步更佳。

此外，在本發明中含有依匹斯汀的鹽之情形，該等值係依匹斯汀的鹽之含量。「%(w/v)」意指本發明之點眼液100mL中所含之對象成分(此處指依匹斯汀或其鹽)的質量(g)。以下，只要無特別說明則同樣。

本發明中，就防腐劑而言，可列舉例如氯化苄烷銨、溴化苄烷銨(benzalkonium bromide)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、洛赫西定或其鹽、山梨酸或其鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。

就洛赫西定或其鹽而言，可列舉洛赫西定葡萄糖酸鹽、洛赫西定鹽酸鹽、洛赫西定乙酸鹽等。

就山梨酸或其鹽而言，可列舉山梨酸鈉、山梨酸鉀等。

本發明中，就具防腐作用的成分而言，可列舉例如硼酸、硼砂、乙二胺四乙酸或其鹽等。

就乙二胺四乙酸或其鹽而言，可列舉乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉等。

本發明中，所謂「不含有防腐劑及具防腐作用的成分」，係指點眼液中完全不含有該「防腐劑及具防腐作用的成分」、或者包含該「防腐劑及具防腐作用的成分」為以單獨不符合第17修訂版日本藥典所記載之保存效力試驗法之程度。上述的「以單獨不符合第17修訂版日本藥典所記載之保存效力試驗法之程度」係指，例如若為EDTA，則可為0.01%(w/v)或0.02%(w/v)程度，但此並不是為了得到EDTA所具有的防腐作用而是為了得到安定化作用而被包含於點眼液中。又，例如若為硼酸，則可為0.01%(w/v)或0.02%(w/v)程度，但此並不是為了得到硼酸所具有的防腐作用而是為了得到緩衝作用而被包含於點眼液中。本發明中的「實質上」係指只要本質沒有改變即可，因此本發明中，所謂「實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分」係指完全不含有該「防腐劑及具防腐作用的成分」、或在無意圖防腐效果之情形下包含該「防腐劑及具防腐作用的成分」為以單獨不符合第17修訂版日本藥典所記載之保存效力試驗法之程度。

本發明中，多劑量型點眼液係指被置入多劑 量型容器之點眼液。多劑量型容器係以複數次使用為目的而作成能自由地進行封蓋等之開閉之容器，開封後可使用一定期間，也容易攜帶。本發明中，容器本體的大小或形狀並無特別限制，可為單位劑型容器(1次用完的類型)，但因對點眼液賦予防腐效果，故多劑量型容器為更佳。不包含具有用以發揮防止逆流功能等之防腐效果的特別構造之容器，例如PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐劑多劑量)容器。此外，容器的素材並未特別限制，可使用一般通用之容器，例如聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對酞酸乙二酯(PET)製等之容器。

本發明中，點眼液亦可為構成成分完全溶解或一部分懸浮，但更佳為構成成分完全溶解之液狀。

本發明中，在點眼液中摻合緩衝劑時之緩衝劑可適當摻合作為醫藥品添加物所能使用之緩衝劑，但可列舉例如磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺己酸、三羥甲基胺基甲烷(trometamol)等，亦可為該等的水合物或溶劑合物。

就磷酸或其鹽而言，可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，亦可為該等的水合物。

就檸檬酸或其鹽而言，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，亦可為該等的水合物。

就乙酸或其鹽而言，可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，亦可為該等的水合物。

就碳酸或其鹽而言，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等， 亦可為該等的水合物。

就酒石酸或其鹽而言，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等，亦可為該等的水合物。

本發明中，在點眼液中摻合緩衝劑時之緩衝劑更佳為磷酸或其鹽，特佳為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或該等的水合物。又，亦可將2種以上的緩衝劑一起使用。

本發明中，在點眼液中摻合緩衝劑時之緩衝劑的含量可根據緩衝劑的種類等而適當調整，但較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進一步較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~1.5%(w/v)。

本發明中，在點眼液中摻合等張化劑時之等張化劑可適當摻合作為醫藥品添加物所能使用之等張化劑，但可列舉例如離子性等張化劑、非離子性等張化劑等。

就離子性等張化劑而言，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。

就非離子性等張化劑而言，可列舉甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖等。

本發明中，在點眼液中摻合等張化劑時之等張化劑更佳為離子性等張化劑，特佳為氯化鈉。又，亦可將2種以上的等張化劑一起使用。

本發明中，在點眼液中摻合等張化劑時之等張化劑的含量可根據等張化劑的種類等而適當調整，但較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進一步較佳 為0.1~1%(w/v)，最佳為0.2~0.5%(w/v)。

本發明中，點眼液的滲透壓比只要為眼科製劑所容許之範圍內即可，例如為0.5~2.0，較佳為0.7~1.6，更佳為0.8~1.4，進一步較佳為0.9~1.2。

本發明中，在點眼液中摻合pH調節劑時之pH調節劑可適當摻合能使用作為醫藥品添加物之pH調節劑，例如為酸或鹼；就酸而言，可列舉例如鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等；就鹼而言，可列舉例如、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。

本發明中，點眼液的pH只要為眼科製劑所容許之範圍內即可，較佳為4.0~8.0之範圍內，更佳為6.0~8.0，進一步較佳為6.5~7.5。特佳的pH為6.7~7.3，惟6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3也進一步更佳。

本發明中，除了上述緩衝劑、等張化劑、及pH調節劑以外，還可因應需要而添加1種以上的眼科製劑所容許之添加物(除了防腐劑及具防腐作用的成分以外)，就該添加物而言，可添加例如增溶劑、安定劑、抗氧化劑、增稠劑等。又，只要沒有特別說明，亦可包含除了依匹斯汀或其鹽以外之用於點眼液之有效成分。

就增溶劑而言，可列舉例如聚氧乙烯硬化篦蔴油、聚維酮(povidone)、聚山梨醇酯80等；就安定劑而言，可列舉例如聚維酮、聚山梨醇酯80等；就抗氧化劑而言，可列舉二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉等；就增稠劑而言，可列舉例如羧乙烯聚合物、羥乙基纖維素等。該等添加物可在眼科製劑所容許之範圍內添加，例如可各自 以2%以下添加，或亦可以0.2%以下、0.02%以下、0.002%以下之範圍添加。

本發明之點眼液係作為過敏性結膜炎之治療劑為有用。

投與本發明之點眼液時，只要為足以發揮所期望的藥效，則用法用量並無特別限制，惟，可分成1次1滴、1日1~10次，較佳為1日2~6次，更佳為1日2~4次，進一步較佳為1日2次、1日4次進行點眼。又，本發明之點眼液在配戴隱形眼鏡時亦可使用。

[實施例]

於以下顯示製劑例及防腐效力試驗之結果，惟，該等係用以更易於理解本發明者，並非限定本發明之範圍。

[製劑例]

於以下顯示本發明之代表性製劑例。此外，下述製劑例中各成分的摻合量為製劑1mL中的含量。

製劑例1

多劑量型容器(1mL)中

製劑例2

多劑量型容器(1mL)中

防腐效力試驗(1)

本試驗係按照第17修訂版日本藥典所記載之保存效力試驗法而實施。

1.被驗製劑之調製

將依匹斯汀(50mg)、磷酸二氫鈉(25mg)、磷酸氫二鈉水合物(122mg)、氯化鈉(40mg)溶解於水並進行過濾滅菌，並且添加pH調節劑與水並將總量作成10mL，藉此調製實施例1之製劑。

實施例1

1mL中

pH 6.7

以與實施例1之調製方法相同的方法，調製實施例2~4及比較例1~2之製劑。

實施例2

1mL中

實施例3

1mL中

實施例4

1mL中

依匹斯汀鹽酸鹽 2mg

比較例1

1mL中

比較例2

1mL中

2.試驗方法

使用以下的菌株作為接種菌。

細菌：大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739(亦稱為E.coli)

綠膿桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(亦稱為P.aeruginosa)

金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC6538(亦稱為S.aureus)

酵母菌及黴菌類：念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(亦稱為C.albicans)

黑麴菌，Aspergillus brasiliensis ATCC16404(亦稱為A.brasiliensis)

將接種菌液接種至試驗試料，使包含各製劑之試驗試料中的菌液濃度成為10⁵~10⁶個/mL(共5菌種)。具體而言，係調製接種菌液使成為10⁷~10⁸cfu/mL，並將各接種菌液接種至包含實施例1~4及比較例1~2之製劑的試驗試料，使該接種菌液成為10⁵~10⁶cfu/mL，均勻地混合而製成試料。將該等試料在遮光下20~25℃保存，在各樣本點(7日後、14日後、或28日後)中，利用微量吸管自各試料採取1mL，測定生菌數。於各樣本點，係進行將試料溶液的蓋子打開而實施採樣並關閉蓋子之操作。

3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表1及表2。表1及表2之試驗結果係利用接種時的菌數(B)對測定生菌數時的菌數(A)之比(B/A)的常用對數值來表示，例如，在值為「1」之情形中，顯示了檢查時的生菌數係減少為接種菌數的10%。

關於試驗是否合格的判定，係將下述任一者都滿足時，當成合格：對於細菌種類(E.coli、P.aeruginosa、S.aureus)，在播種7日後為1.0以上、且在14日後或28日後為3.0以上；以及對於真菌種類(C.albicans、A.brasiliensis)，與播種7日後相比，播種14日後或28日後的數值並未減少。

如表1及表2所示，含有依匹斯汀或其鹽之實施例1~4的製劑，儘管不含有防腐劑及具防腐作用的成分，卻對任一菌都顯示充分的防腐效果。相對於此，比較例1及比較例2之製劑顯示了不具有充分的防腐效果。藉此，暗示了：含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽之本發明之點眼液，係即使不含有防腐劑及具防腐作用的成分，亦可作為多劑量型點眼液而重複開閉容器來使用。

[產業上之可利用性]

本發明係提供一種點眼液，其係含有超過0.075%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽之點眼液，其實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分。

Claims (11)

1. 一種點眼液，其係含有超過0.075%(w/v)且5.0%(w/v)以下的濃度之依匹斯汀(epinastine)或其鹽之點眼液，其實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分。
2. 如請求項1之點眼液，其含有0.1%~5.0%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽。
3. 如請求項1之點眼液，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。
4. 一種點眼液，其僅含有超過0.075%(w/v)且5.0%(w/v)以下的濃度之依匹斯汀或其鹽作為有效成分，並僅含有緩衝劑、等張化劑、pH調節劑作為添加物。
5. 如請求項4之點眼液，其含有0.1%~5.0%(w/v)的濃度之依匹斯汀或其鹽。
6. 如請求項4之點眼液，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。
7. 如請求項4之點眼液，其中緩衝劑為磷酸或其鹽。
8. 如請求項4之點眼液，其中等張化劑為離子性等張化劑。
9. 如請求項1至8中任一項之點眼液，其係多劑量型點眼液。
10. 一種對點眼液賦予防腐效力之方法，其係藉由以超過0.075%(w/v)且5.0%(w/v)以下的濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而對點眼液賦予防腐效力之方法，該點眼液係實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分並且含有依匹斯汀或其鹽。
11. 一種維持點眼液的防腐效力之方法，其係藉由以超過0.075%(w/v)且5.0%(w/v)以下的濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而維持點眼液的防腐效力之方法，該點眼液係實質上不含有防腐劑及具防腐作用的成分並且含有依匹斯汀或其鹽。