JP2015127353A - 角膜上皮障害治療用点眼剤 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、ヒアルロン酸を0.3%以上の高濃度含有するマルチドーズ型点眼剤において、優れた保存効力と低い細胞毒性とを両立させる技術は未だ開発されていない。
(1)以下の(a)ないし(c)
(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩
(b)ホウ酸及び/又はホウ砂
(c)以下の(c1)及び/又は(c2)
(c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩
(c2)パラオキシ安息香酸エステル
を含有し、該(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩の配合量が、製剤全体に対して0.3w/v%以上であることを特徴とするマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
(2)さらに、(d)ナトリウムイオン供与性物質及び/又はカリウムイオン供与性物質を含有する前記(1)に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
(3)(c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩の配合量が、製剤全体に対して0.01w/v%未満である前記(1)又は(2)に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
(4)浸透圧比が、0.8〜1.2である前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
(5)pHが6〜8である前記(1)〜(4)のいずれか一項に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩
(b)ホウ酸及び/又はホウ砂
(c)以下の(c1)及び/又は(c2)
(c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩
(c2)パラオキシ安息香酸エステル
本発明の点眼剤において、(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩の配合量は、製剤全体に対して0.3w/v%以上である。ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩の配合量は、製剤全体に対して約0.3〜2w/v%であることが好ましい。より好ましくは、約0.3〜1w/v%であり、さらに好ましくは、約0.3w/v%である。前記範囲下限を下回ると、充分な薬効が得られないおそれがあり、また、前記範囲上限を超えると、使用時に霧視が発生するなどの問題が生じるおそれがある。前記配合量は、ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩が配合される場合には、これらの合計量である。
クロルヘキシジンの薬学的に許容される塩としては、グルコン酸塩、塩酸塩、酢酸塩、等が挙げられる。好ましくは、クロルヘキシジンのグルコン酸塩を使用する。
ナトリウムイオン供与性物質は、水溶液中で解離してナトリウムイオンを発生する化合物であればよい。カリウムイオン供与性物質は、水溶液中で解離してカリウムイオンを発生する化合物であればよい。
本発明の点眼剤は、pHが、約6〜8であることが好ましい。より好ましくは、約6.8〜7.8である。浸透圧比やpHの調整は、既述のpH調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
以下の方法により、眼科用剤1〜14及び参考製剤を調製した。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.0025gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤1を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.005gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤2を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.025gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤3を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.03gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤4を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.035gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤5を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.05gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤6を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びベンザルコニウム塩化物液(10%液)0.025gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤7を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びベンゼトニウム塩化物0.0025gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤8を得た。
パラオキシ安息香酸メチル0.028g、パラオキシ安息香酸プロピル0.014gを温水60g中に加えて加温溶解させ、冷却後ヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加え溶解させた後、ホウ酸0.3g、ホウ砂0.025g、塩化カリウム0.15g、及び塩化ナトリウム0.61gを加え、溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤9を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて溶解させた後、ホウ酸0.3g、トロメタモール0.026g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.005gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤10を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて、溶解させた後、クエン酸水和物0.112g、ホウ砂0.3g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.005gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤11を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて、溶解させた後、リン酸二水素ナトリウム2水和物0.156g、リン酸水素二ナトリウム12水和物0.452g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.005gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤12を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて、溶解させた後、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61gを加え、溶解させた後、希塩酸1.0g及び水酸化ナトリウムを適量加え、pHを7.3に合わせた。これにクロルヘキシジングルコン酸塩液(20%液)0.005gを加えて混合した後、精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤13を得た。
精製水60gにヒアルロン酸ナトリウム0.3gを加えて、溶解させた後、リン酸二水素ナトリウム2水和物0.156g、リン酸水素二ナトリウム12水和物0.452g、塩化カリウム0.15g、塩化ナトリウム0.61g、及びベンザルコニウム塩化物液(10%液)0.025gを加えて溶解させた。これに精製水を加えて全量を100mLとし、眼科用剤14を得た。
ヒアレイン(登録商標)点眼液0.1%(参天製薬社製)を、そのまま、参考製剤1として使用した。
ヒアレイン(登録商標)点眼液0.1%(参天製薬社製) 100mLにヒアルロン酸ナトリウム0.2gを加えて溶解させ参考製剤2を得た(ヒアルロン酸合計濃度 0.3%)。
(細胞毒性試験の実施方法)
96 well マイクロプレート に1×104cells /wellの培養角膜細胞を播種し、5%二酸化炭素雰囲気下、37℃で24時間培養し、細胞をプレート底面に接着させた。その後、培地を取り除き、各試験薬剤を作用させ、試験薬剤接触前(0分)と接触後(30分)にCelltiter-Blue(登録商標) Cell Viability Assay (promega社)を用いて蛍光測定を行い、細胞の生存率を算出した。各群4検体ずつ行った。
細胞毒性の判定は、細胞の生存率(%)から、以下の判定基準を用いて行った。
第15局改正 日本薬局方 参考情報 保存効力試験法に準拠し、真菌(アスペルギルス・ニガー)に対する保存効力を調べた。
表6〜7より、ヒアルロン酸ナトリウムと共に、(b)ホウ酸及び/又はホウ砂、並びに(c)(c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は(c2)パラオキシ安息香酸エステルを含有する眼科用剤は、低細胞毒性と高い保存効力とを兼ね備えるものであった。特に、クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩の配合量が0.001w/v%以上0.01w/v%未満である眼科用剤は、総合評価において特に優れるものであった。
Claims (5)
- 以下の(a)ないし(c)
(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩
(b)ホウ酸及び/又はホウ砂
(c)以下の(c1)及び/又は(c2)
(c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩
(c2)パラオキシ安息香酸エステル
を含有し、該(a)ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩の配合量が、製剤全体に対して0.3w/v%以上であることを特徴とするマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。 - さらに、(d)ナトリウムイオン供与性物質及び/又はカリウムイオン供与性物質を含有する請求項1に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
- (c1)クロルヘキシジン又はその薬学的に許容される塩の配合量が、製剤全体に対して0.01w/v%未満である請求項1又は2に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
- 浸透圧比が、0.8〜1.2である請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
- pHが6〜8である請求項1〜4のいずれか一項に記載のマルチドーズ型角膜上皮障害治療用点眼剤。
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