TW201615180A - 具有保存功效之醫藥用水性組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係藉由含有半胱胺酸(cysteine)及蘋果酸(malic acid)以具有保存功效、而提供低刺激性之醫藥用水性組成物。本發明之醫藥用水性組成物中係可更含有可調配之添加物、或視需要之藥物作為緩衝劑或等張化劑等醫藥用水性組成物。

Description

具有保存功效之醫藥用水性組成物
本發明係關於一種醫藥用水性組成物，其係即使將殺藻胺(benzalkonium chloride)或對羥苯甲酸酯(paraben)類等之防腐劑調配成低濃度或完全不調配，亦具有優異之保存功效，且對具有疾患或困擾之眼睛等為低刺激性者。
於眼藥水一般係主藥之外，調配緩衝劑、等張化劑、防腐劑、安定化劑、pH調節劑等之添加物。眼藥水係單劑量型時，以一次之投藥使用完畢，故不須調配防腐劑。相對於此，多次劑量(multi-dose)型時，可長期地少量少量地使用。因而，開封後亦頻繁投藥之多次劑量型的眼藥水係從防止微生物混入之防止汚染的觀點，常調配防腐劑。調配於眼藥水之一般的防腐劑係有殺藻胺等之第4級銨鹽、對羥基安息香酸酯類、氯丁醇等，其中，最被頻繁用於調配者為殺藻胺。
殺藻胺係以結合於構成微生物之細胞膜的磷脂質，使細胞膜之構造改質，發揮強抗菌效果。又，殺 藻胺係具有特徵為不僅抗菌效果優異，化學性亦安定，且對水之溶解性高。如此之特徵亦已在醫藥用水性組成物中成為此發明所屬技術領域中具有通常知識者選擇殺藻胺作為防腐劑之理由。
但，已知殺藻胺對於微生物以外之細胞亦進行作用。亦即，已知在眼藥水中調配殺藻胺作為防腐劑時，有時作用於角膜上皮細胞，引起角膜上皮病症。因此，為降低對於角膜上皮細胞之殺藻胺的影響，越來越常使調配於眼科用水性組成物之殺藻胺設為低濃度。
最近，不只是降低殺藻胺之調配濃度，而積極研究替代殺藻胺之防腐劑。例如，在目前日本國內係已有調配Sofzia(註冊商標)(含有氯化鋅及硼酸之緩衝劑系統、專利文獻1、非專利文獻1)、泊利氯銨(Polidronium chloride)、或Purite(註冊商標)(亜氯酸鈉)取代殺藻胺脂作為防腐劑之眼藥水上市。
又，就取代殺藻胺者，藉由組合一些並非防腐劑之添加物，即使於眼科用組成物中不調配防腐劑，亦具有保存功效性之發明，可舉例如胺基丁三醇與弱酸之組合(專利文獻2)。
另一方面，就醫藥用組成物之添加劑而言，半胱胺酸係指L-半胱胺酸(別名：2-胺基-3-氫硫基丙酸)(非專利文獻2)或L-半胱胺酸鹽酸鹽水合物(非專利文獻3)，一般係以主藥之安定化劑(亦稱為安定劑。以下相同)、可溶化劑等之用途調配。
就醫藥用組成物之添加劑而言，蘋果酸係指DL-蘋果酸，一般係以主藥之安定化劑、緩衝劑、矯味劑、塗覆劑等之用途調配(非專利文獻2)。
但，如前述之一般添加劑而言，即使已知用途，藉由本發明所示之半胱胺酸與蘋果酸之組合，即使不調配防腐劑，具有與於醫藥用水性組成物中調配防腐劑之時同様的保存功效係完全不知，此外，有如此地組合調配之醫藥用水性組成物亦尚未為人所知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2010-504990號公報
[專利文獻2]日本特開2004-002364號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Clinical Ophthalmology 2009: 3,291-295
[非專利文獻2] 醫藥品添加物辭典2007 股份公司藥事日報社
[非專利文獻3] 第十六改正日本藥局方
本發明欲解決之課題係提供：取代目前調配於醫藥用水性組成物之防腐劑、尤其是殺藻胺，將不產生防腐劑特有之副作用並發揮保存功效之添加物，以不須 要複雜的調劑步驟，調配於醫藥用水性組成物之方法、以及，不產生防腐劑特有之副作用並發揮保存功效之添加物或添加物之組合及調配有添加物之醫藥用水性組成物，尤其是眼科用水性組成物。
本發明係提供一種用以得到可適合將添加物之半胱胺酸及蘋果酸用於保存功效試驗之醫藥用水性組成物的方法、具有保存功效之添加物的組合及前述之醫藥用水性組成物。
亦即，本發明係、
<1>一種醫藥用水性組成物，其特徵係含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸。
<2>如<1>所述之醫藥用水性組成物，其中，組成物中(A)半胱胺酸/(B)蘋果酸(濃度比)為(A)半胱胺酸/(B)蘋果酸=0.001至300。
<3>如<1>或<2>所述之醫藥用水性組成物，其中，(A)半胱胺酸之濃度為0.001至3.0(w/v%)。
<4>如<1>至<3>中任一項所述之醫藥用水性組成物，其中，(B)蘋果酸之濃度為0.01至1.0(w/v%)。
<5>如<1>至<4>中任一項所述之醫藥用水性組成物，其中，pH為3.0至9.0。
<6>如<1>至<5>中任一項所述之醫藥用水性組成物，其係不含有防腐劑。
<7>如<1>至<6>項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其 係更含有選自由硼酸、磷酸、檸檬酸、ε-胺基己酸、乙酸、酒石酸、胺基丁三醇及其等之藥學上容許之鹽或其等之水合物所構成的群中之至少1種作為緩衝劑。
<8>如<1>至<7>項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其係眼科用水性組成物之形態。
<9>一種對醫藥用水性組成物賦予保存功效之方法，其係包含將(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸添加於醫藥用水性組成物。
<10>一種方法，其係藉由於醫藥用水性組成物中含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸而得到保存功效。
<11>一種醫藥用水性組成物用保存劑，其特徵係含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸。
本發明之醫藥用水性組成物係即使完全不含有成為角膜病症等要因之防腐劑、尤其是殺藻胺，亦具有保存功效性，故對於具有例如緑內障或過敏之必須長期間投予藥物的症狀之患者的角膜等幾乎不會造成影響。
第1圖係表示在人類角膜上皮細胞之本發明的細胞病症評估結果之圖。(試驗例5)
第2圖係表示在白色兔子之本發明的角膜上皮病症評估結果之圖。(試驗例6)
本發明之醫藥用水性組成物係活用其特性，可使用來作為人工涙液、隱形眼鏡之裝戴液及眼藥水等之眼科用組成物，亦可以注射劑、經口劑、點耳劑、點鼻劑、塗布劑等形態使用。
在本說明書中，所謂防腐劑係以防止微生物汚染為目的，添加於多次劑量型之醫藥品中者，具有對於細菌或真菌之充分殺菌作用，但藉由界面活性作用，提高細胞膜之透過性，引起膜破壞或細胞質之改質，而引起細胞增殖之抑制、細胞接著性之降低、過敏症之顯現等，顯示副作用者。
前述防腐劑係除了前述副作用之外，與主藥或其他之添加劑產生調配變化，或防腐劑本身對於加熱或長期保存不安定。前述防腐劑具體上可舉例如殺藻胺、氯化本索寧(benzethonium chloride)等第四級銨鹽、對羥基安息香酸酯等之對羥苯甲酸酯類、氯丁醇等。
在本說明書中，保存劑係指與前述防腐劑相異之物質。本說明書中之保存劑係指不會如前述防腐劑對副作用或醫藥品之安定性產生問題，對於革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌等具有廣泛的抗菌譜，可阻止微生物之發育，且為水溶性，顯示醫藥品之保存安定性者。
前述保存劑係於投藥之時刺激少，對投藥之組織不引起病症者，長期使用不造成過敏反應。
本說明書中之保存劑係指半胱胺酸及蘋果酸之組合。
本發明所使用之半胱胺酸係L-半胱胺酸及藥學上容許之鹽。L-半胱胺酸之藥學上容許之鹽係可舉例如L-半胱胺酸鹽酸鹽等。半胱胺酸之濃度一般為0.001至3.0(w/v%)，為使半胱胺酸在水溶液中完全溶解且安定，較佳係0.001至1.0(w/v%)，更佳係0.001至0.3(w/v%)。
本發明所使用之蘋果酸係DL-蘋果酸。蘋果酸之濃度一般為0.01至1.0(w/v%)，較佳係0.05至1.0(w/v%)，更佳係0.1至1.0(w/v%)。
本發明所使用之(A)半胱胺酸濃度與(B)蘋果酸濃度之比表示為(A)/(B)。(A)/(B)係只要可得到本發明之效果就無特別限制，但一般為0.001至300，為使半胱胺酸及蘋果酸在水溶液中可完全溶解，並發揮本發明之效果，較佳係0.001至20，更佳係0.001至3。
本發明所使用之緩衝劑係只要可得到本發明之效果就無特別制限，但可舉例如選自由硼酸、磷酸、檸檬酸、ε-胺基己酸、乙酸、酒石酸、胺基丁三醇及其等藥學上容許之鹽或其等之水合物所構成的群中之至少1種。
本發明中之醫藥用水性組成物之pH(以25℃、玻璃電極測定)一般為3.0至9.0，較佳係5.0至8.0、更佳係5.5至8.0。
為調整本發明之醫藥用水性組成物之pH，可使用一般所添加之各種pH調整劑。酸類可舉例如抗壞血酸、鹽酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乙酸、乳酸、磷酸、 磷酸二氫鈉、硫酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等。鹼類係可舉例如硼砂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂等。其他之pH調整劑係亦可舉例如甘胺酸、組胺酸、ε-胺基己酸等之胺基酸類等。
當調製本發明之醫藥用水性組成物時，可將藥學上可容許之等張化劑、可溶化劑、增黏劑、安定化劑等依需要而在無損本發明之效果的範圍添加於本發明之醫藥用水性組成物。
等張化劑係可舉例如葡萄糖等之糖類、甘露醇、山梨醇、木醣醇等之糖醇、丙二醇、甘油、氯化鈉、氯化鉀等。較佳係氯化鈉、丙二醇。
可溶化劑係可舉例如聚山梨糖醇酯(例如Polysorbate 80)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯(例如polyoxyl 40 stearate)、四丁酚醛(tyloxapol)、聚乙二醇等。此等之可溶化係可單獨或組合二種以上而使用。
其他添加劑係可舉例如水溶性高分子類(例如甲基纖維素、Povidone K 25等之黏稠劑)、乙二胺四乙酸及其等之藥學上容許之鹽、兒茶酚及其誘導體、牛磺酸、ε-胺基己酸、亞硫酸鈉等之安定化劑。
本發明之醫藥用水性組成物之滲透壓比係只要可得到本發明之效果就無特別限制，一般為0.5至2.0，較佳係0.7至1.6，更佳係0.8至1.3，最佳係0.9至1.2。
本發明之醫藥用水性組成物係可舉例如適 合應用：乾眼治療藥、角膜損傷治癒劑、綠內障治療藥、抗炎症藥、過敏治療藥、散瞳劑、眼科用表面麻醉劑、白內障治療藥或抗菌藥等之各種藥物。例如，迪夸弗索(diquafosol)鈉、瑞巴匹特(Rebamipide)、精製玻尿酸鈉、軟骨素硫酸酯鈉、烏諾前列腺酮異丙酯(isopropyl unoprostone)、拉坦前列腺素(Latanoprost)、他氟前列素(Tafluprost)、曲伏前列素(Travoprost)、比馬前列素(Bimatoprost)、尼普地洛(Nipradilol)、卡特洛(Carteolol)鹽酸鹽、馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)酸鹽、左布諾洛爾(Levobunolol)鹽酸鹽、溴莫尼(brimonidine)酒石酸鹽、阿可樂定(apraclonidine)鹽酸鹽、杜塞醯胺(Dorzolamide)鹽酸鹽、布林唑胺(brinzolamide)、匹魯卡品(Pilocarpine)鹽酸鹽、雙氯芬酸二乙胺(Diclofenac)鈉、普拉洛芬(Pranoprofen)、奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬那酸(Bromfenac)鈉水合物、吲哚美辛(indometacin)、氯甲龍(fluorometholone)、地塞米松間磺基苯酸鈉(dexamethasone sodium metasulphobenzoate)、倍他米松磷酸酯鈉、奧洛他定(olopatadine)鹽酸鹽、阿扎司特(Acitazanolast)水合物、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、利喘貝(Tranilast)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)、鹽酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochloride)、依匹斯汀(Epinastine)鹽酸鹽、苯福林(phenylephrine hydrochloride)鹽酸鹽、托吡卡胺(tropicamide)、奧布卡因(Oxybuprocaine)鹽酸鹽、利多卡因(Lidocain)鹽酸鹽、吡諾克辛(Pirenoxine)、健大黴素 (gentamicin)硫酸鹽、托普霉素(Tobramycin)、鹽酸多西環素(doxycycline hydrochloride)、氯黴素(Chloramphenicol)、紅黴素(erythromycin)、日舒錠(azithromycin)、多黏菌素甲磺酸鈉(colistin sodium methanesulfonate)、萬古霉素(Vancomycin)鹽酸鹽、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、甲苯磺酸托氟沙星(Tosufloxacin)酸鹽水合物、樂優清(Levofloxacin)水合物、加替沙星(Gatifloxacin)水合物、莫西沙星(Moxifloxacin)鹽酸鹽、兩性黴素(amphotericin)B、泰復肯(Fluconazole)、去炎松縮丙酮(triamcinolone acetonide)、黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide)鈉、比哆醇(pyridoxine)鹽酸鹽等。
本發明之醫藥用水性組成物係以不含防腐劑為佳。若為0.001至0.003w/v%左右之低濃度，可明顯地降低防腐劑所造成之副作用，故亦可含有。
本發明之醫藥用水性組成物係即使不含防腐劑，亦發揮保存功效，故可使用來作為多次劑量型，亦可使用來作為單劑量型。基於相同的理由，收納本發明之醫藥用水性組成物的容器係無特別限定。
[實施例]
以下，調製本發明之醫藥用水性組成物，實施保存功效試驗。
<試驗例1>
依據表1，除了L-半胱胺酸(製品名：L-半胱胺酸、廠商名：關東化學(股))及蘋果酸(製品名：DL-蘋果酸、廠商 名：關東化學(股))之外，亦將各成分添加於精製水80mL而溶解。適當調整此液之pH後，加入精製水而稀釋，形成無色澄清的溶液100mL。其後，經以過濾膜過濾滅菌者設為實施例1至8及比較例1至2。
對於實施例1至8以及比較例1及2，依據保存功效試驗確認保存功效。
保存功效試驗之試驗順序係參考第十六改正日本藥局方解說書、參考情報、保存功效試驗法。將細菌3種(Escherichia coli,Pseudomonas Aeruginosa,Staphylococcus Aureus)及真菌2種(Candida Alibicans,Aspergillus Brasiliensis)在分別適當的條件下進行瓊脂平板培養。無菌地採取此等之培養菌體，以含有約108個/mL之生菌或胞子的浮遊液作為分別之接種菌液。準備實施例1至8以及比較例1及2，無菌地注入各個接種菌液，均勻混合，以各藥液成為每1mL105至106個之生菌數之方式接種、混合。於菌液接種第7日及第14日以塗抹法測定菌數。
保存功效試驗之判定基準係經統合日本藥局方及美國藥局方之判定基準者。亦即，在細菌中係於第7日接種菌數之10%以下之菌數、且第14日接種菌數之0.1%以下之菌數時判定為「適合」。真菌中係第7日及第14日皆與接種菌數相同程度或其以下時判定為「適合」。
細菌3種及真菌2種之中，任一者即使一菌種超過前述之菌數時係判定為「不適合」。
細菌及真菌之第7日及第14日之判定中均為「適合」 時，就綜合判定為「適合」，其以外時係就綜合判定為「不適合」。
各試驗結果及綜合判定表示於表1中。
比較例1係含有半胱胺酸，但不含蘋果酸之組成物。比較例1係在保存功效試驗中，第7日為適合，但第14日為不適合，故就綜合判定為不適合。第7日之判定顯示比較例1之硼酸處方係稍微有保存功效性。
比較例2係含有半胱胺酸，但不含蘋果酸，且進一步 為添加具有安定化劑之用途的EDTA(EDTA鈉水合物)者。
但，添加有EDTA之比較例2亦在保存功效試驗中，第7日為適合，但第14日係顯示不適合，故與比較例1同様地就綜合判定為不適合之結果。
從以上可知，如比較例1及2，含有半胱胺酸，但不含有蘋果酸之處方中，為具有充分的保存功效，必須添加防腐劑等。
又，可知本發明之組成物的實施例1至8係即使不添加殺藻胺等防腐劑，亦具有保存功效。
從試驗例1之結果明顯地可知本發明係藉由半胱胺酸及蘋果酸之組合來發揮保存功效。又，本發明之組成物係明確地無關於醫藥品所選擇之一般的緩衝劑之種類，而可得到本發明之效果。
<試驗例2>
依據表2，將任意之成分添加於精製水80mL而溶解。調整此液至特定之pH後，加入精製水而稀釋，成為無色澄清的溶液100mL。其後，以經過濾膜過濾滅菌者設為實施例9至21。
有關實施例9至21，與試驗例1同様地進行保存功效試驗。
試驗結果表示於表2中。
對於本發明之組成物的實施例9至21進行保存功效試驗後，全部適合。
在半胱胺酸及蘋果酸之組合中，任一者之添加物即使為微量，亦顯示良好的結果。
本發明之組成物係從鹼性至酸性之廣範圍的pH中為適宜。
<試驗例3>
依據表3，將各成分添加於精製水80mL而溶解。調整此液至特定之pH後，加入精製水而稀釋，成為無色澄清 的溶液100mL。其後，以經過濾膜過濾滅菌者設為實施例22至26。
有關實施例22至26，與試驗例1同様地進行保存功效試驗。
試驗結果表示於表3中。
對於本發明之組成物的實施例22至26進行保存功效試驗後，全部適合。
從以上，顯示本發明進一步添加聚山梨醇酯80或硬脂酸聚乙二醇酯(polyoxyl stearate)40之可溶化劑、EDTA之安定化劑或甲基纖維素或如聚乙烯吡咯酮(povidone)之黏稠劑時，亦發揮效果。
如此，可將可溶化劑添加於本發明係暗示即使選擇難溶性之有效成分作為本發明之組成物所含有的藥物時，亦可將有效成分均等地分散於水溶液中，可具有優異之保存安定性。
又，可將黏稠劑添加於本發明係暗示在本發明之組成物中，投藥部位之滯留性的上升會提高有效成分之持續性或移動性，可改善有效成分之生體可用率(bioavailability)。
從以上可知，本發明之組成物可提供來作為汎用性高的基劑。
<試驗例4>
依據表4，將各成分添加於精製水80mL而溶解後，添加任意量的精製玻尿酸鈉、曲伏前列素(Travoprost)、馬來酸噻嗎洛爾酸鹽(Timolol Maleate)、雙氯酚酸鈉、阿扎司特水合物(Acitazanolast hydrate)或莫西沙星(Moxifloxacin)鹽酸鹽而溶解。適當調整此液之pH後，加入精製水而稀釋，成為無色澄清的溶液100mL。其後，以經過濾膜過濾滅菌者設為實施例27至32。
有關實施例27至32，與試驗例1同様地進 行保存功效試驗。
試驗結果表示於表4中。
對於本發明之組成物的實施例27至32進行保存功效試驗後，全部適合。
試驗例4之結果並無顯示本發明之組成物係即使添加選擇作為醫藥品之有效成分的藥物，在水溶液 中依調配變化，導致保存功效降低之現象。
可知本發明係可廣泛使用來作為醫藥品之製劑。
<試驗例5>
依據表5，調製實施例33及34。就比較例3及4，分別選擇0.002%及0.005%殺藻胺水溶液。
有關實施例33及34以及比較例3及4，確認出人類角膜上皮細胞之細胞病症。
使用人類角膜上皮細胞(製品名：Human corneal epithelial cell(HCE-T)，理化學研究所Bioresource center)作為試驗材料。又，使用實施例33及34、比較例3及4以及陰性對照之磷酸緩衝生理食鹽液(PBS)合計5種藥液。
96多孔盤之各孔中以2.0×104胞播種懸浮於SHEM改變培養基(含有5%FBS之DMEM/F-12(1：1)+1% PS+10ng/ mL之EGF+5μg/mL之胰島素+0.5% DMSO)之人類角膜上皮細胞，在CO2培養箱內培養24小時。培養後，將5藥液各50μL，以各藥液成為計6孔之方式添加。在各藥液中，以1、2、5或10分鐘作為接觸時間，接觸後以PBS洗浄孔，於各孔中分別添加10μL細胞數測定用試藥(製品名：Cell counting kit-8，(股)同仁化學研究所公司製)。在CO2培養箱內進行呈色反應2小時後，使用微量盤分析儀(裝置名：infinite M200 PRO，TECAN公司製)，測定450nm之吸光度。在各接觸時間中，以陰性對照之吸光度設為100，從實施例33及34以及比較例3及4之吸光度算出各細胞生存率(%)。
將試驗結果表示於第1圖中。
在比較例3及4中細胞生存率係隨接觸時間之增加而降低。又，即使接觸時間相同，相較於比較例3，防腐劑之含有濃度更高的比較例4顯示更低的細胞生存率。
另一方面，在本發明之實施例33及34中係相較於比較例3及4，細胞生存率高，且未顯示細胞生存率隨接觸時間之增加而大幅降低。
從試驗例5之結果，明顯地，較含有一般防腐劑的水溶液之比較例3及4，未添加一般防腐劑之本發明實施例33及34的細胞病症性更低。
從以上，顯示本發明之組成物即使未添加防腐劑，亦具有保存功效性，故為減低副作用之安全性高的醫藥用水 性組成物。
<試驗例6>
依據表6，調製實施例35。選擇0.01%殺藻胺水溶液作為比較例5。
有關實施例35及比較例5，確認出白色兔子之角膜上皮病症。
使用雄性之日本白色種兔子作為試驗動物。使用實施例35及比較例5之合計2種藥液。
對試驗動物4個眼睛，分別以50μL、1日3次、4小時間隔點眼實施例35及比較例5。點眼15日之後，使試驗動物之角膜以螢光黃(fluorescein)染色，以生理食鹽水沖洗多餘之螢光黃。觀察角膜之染色斑，在昏暗狀態(藍光照 射下)進行照片攝影。
將照片表示於第2圖中。
在比較例5中係於4個眼睛中2個眼睛看出染色斑，看出有角膜上皮病症。
另一方面，在本發明之實施例35中係4個眼睛全部看不到染色斑，未看出有角膜上皮病症。
從試驗例6之結果，可知在含有一般的防腐劑之比較例5中看出角膜上皮病症之條件中，未含有一般的防腐劑之實施例35係看不出角膜上皮病症，故推測出相較於比較例5，實施例35係臨床使用時顯現角膜上皮病症之風險低。
從以上，顯示本發明之組成物即使不添加防腐劑，亦具有保存功效性，故為減低副作用之安全性高的醫藥用水性組成物。
[產業上之利用可能性]
藉由組合調配半胱胺酸及蘋果酸，即使不調配殺藻胺或對羥苯甲酸酯類等之防腐劑，亦可調製具有保存功效性之醫藥用水性組成物。依本發明所提供之醫藥用水性組成物係可藉由適合應用於洗眼劑或眼藥水等之液劑，可減輕防腐劑所造成之角膜病症。
由於本案的圖為評估結果之圖，皆無法代表本案發明之技術特徵。故本案無指定代表圖。

Claims (11)

  1. 一種醫藥用水性組成物，其特徵係含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥用水性組成物，其中，組成物中(A)半胱胺酸/(B)蘋果酸(濃度比)為(A)半胱胺酸/(B)蘋果酸=0.001至300。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥用水性組成物，其中，(A)半胱胺酸之濃度為0.001至3.0(w/v%)。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其中，(B)蘋果酸之濃度為0.01至1.0(w/v%)。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其中，pH為3.0至9.0。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其係不含有防腐劑。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其係更含有選自由硼酸、磷酸、檸檬酸、ε-胺基己酸、乙酸、酒石酸、胺基丁三醇及其等之藥學上容許之鹽或其等之水合物所構成的群中之至少1種作為緩衝劑。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥用水性組成物，其係眼科用水性組成物之形態。
  9. 一種對醫藥用水性組成物賦予保存功效之方法，其係包含將(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸添加於醫藥用水性組成物。
  10. 一種方法，其係藉由於醫藥用水性組成物中含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸而得到保存功效。
  11. 一種醫藥用水性組成物用保存劑，其特徵係含有(A)半胱胺酸及(B)蘋果酸。
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