TWI751136B - 含多佐胺與溴莫尼定之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種新穎之醫藥組成物，其係含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽及溴莫尼定(Brimonidine)或其鹽者，並且能夠充分地發揮防腐效果。
本發明之含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽之醫藥組成物之pH值為6.0以上。本發明之醫藥組成物較佳為不含防腐劑或以特定量含有防腐劑，特定量較佳為如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下。

Description

含多佐胺與溴莫尼定之醫藥組成物
本發明係關於一種含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽及溴莫尼定(Brimonidine)或其鹽之醫藥組成物。
作為碳酸酐酶抑制劑之多佐胺顯示出降眼壓作用，因此對青光眼或高眼壓症之治療有用，含有多佐胺之製劑係以TRUSOPT(註冊商標)滴眼液之形式銷售。另外，含有多佐胺與噻嗎洛爾(Timolol)之製劑係以COSOPT(註冊商標)複合滴眼液之形式銷售。
進而，作為α2受體促效劑之溴莫尼定亦顯示出降眼壓作用，因此對青光眼或高眼壓症之治療有用，含有溴莫尼定之製劑係以AIPHAGAN(註冊商標)滴眼液之形式銷售。
另外，為了防止反覆使用所伴隨之菌類等之繁殖，滴眼液需要一定程度以上之防腐效力，例如上述TRUSOPT(註冊商標)滴眼液或COSOPT(註冊商標)複合滴眼液中摻合有氯化烷基二甲基苄基銨作為防腐劑。但是，氯化烷基二甲基苄基銨具有細胞毒殺性，若暴露量增加，則有引起角膜上皮損傷之可能性(非專利文獻1)，因此亦銷售有不含氯化烷基二甲基苄基銨之COSOPT(註冊商標)複合滴眼液。該滴眼液不含防腐劑， 因此使用一次用盡之單位劑量容器或無防腐劑多劑量(Preservative Free Multi Dose，PFMD)容器。
就方便性、安全性、製造成本等觀點而言，業界期望不含氯化烷基二甲基苄基銨等防腐劑或其含量較少或者不使用特殊構造之容器便能夠反覆使用之新穎滴眼液。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
非專利文獻1：日本眼科，58(10)，945-950(1987)
本發明之課題在於提供一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，儘管不含防腐劑或其含量較少，仍能夠充分地發揮防腐效果。
本發明人等進行了努力研究，結果意外地發現：含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽之醫藥組成物儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，但於pH值為6.0以上之情形時，仍發揮出滿足日本藥典第十六次修訂版參考資訊「防腐效力試驗法」之基準「類別IA」的充分防腐效果，從而完成了本發明。具體而言，本發明提供以下者。
(1)一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，並且不含防腐劑或以特定量含有防腐劑， 上述特定量係如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將上述試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，且上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
(2)一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，並且不含氯化烷基二甲基苄基銨，不含氯化烷基二甲基苄基銨以外之防腐劑或以特定量含有該防腐劑，上述特定量係如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將上述試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，且上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
(3)如(1)或(2)所記載之醫藥組成物，其含有乙二胺四乙酸或其鹽，乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.0001~2%(w/v)。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組成物，其含有硼酸或其鹽，硼酸或其鹽之含量為0.0001~5%(w/v)。
(5)一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定 或其鹽者，並且不含乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽以外之防腐劑或以特定量含有該防腐劑，上述特定量係如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將上述試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，上述乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.0001~2%(w/v)，上述硼酸或其鹽之含量為0.0001~5%(w/v)，上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
(6)一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，並且不含乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽以外之防腐劑，上述乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.0001~2%(w/v)，上述硼酸或其鹽之含量為0.0001~5%(w/v)，上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
(7)如(3)、(5)或(6)所記載之醫藥組成物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.005~0.05%(w/v)。
(8)如(4)至(7)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，硼酸或其鹽之含量為0.001~1%(w/v)。
(9)如(1)至(8)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽為鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)。
(10)如(1)至(9)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽為酒石酸溴莫尼定(Brimonidine Tartrate)。
(11)如(1)至(10)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1~5%(w/v)。
(12)如(11)所記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為1%(w/v)或2%(w/v)。
(13)如(1)至(12)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽之含量為0.01~2%(w/v)。
(14)如(13)所記載之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽之含量為0.1%(w/v)或0.15%(w/v)。
(15)如(1)至(14)中任一項所記載之醫藥組成物，其pH值為6.0~8.0。
(16)如(1)至(15)中任一項所記載之醫藥組成物，其用於青光眼或高眼壓症之治療。
(17)如(1)至(16)中任一項所記載之醫藥組成物，其被放入至多劑量型容器中。
(18)一種製品，其具備(1)至(17)中任一項所記載之醫藥組成物、與多劑量型容器。
(19)一種(1)至(17)中任一項所記載之醫藥組成物之用途，其係用於製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑。
(20)一種使防腐效力提昇之方法，其係藉由使下述醫藥組成物中含有多佐胺或其鹽，來提昇防腐效力；該醫藥組成物含有溴莫尼定 或其鹽、不含防腐劑或以特定量含有防腐劑、且pH值為6.0以上；上述特定量係如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將上述試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下。
(21)一種使防腐效力提昇之方法，其係藉由使下述醫藥組成物中含有多佐胺或其鹽，來提昇防腐效力；該醫藥組成物含有溴莫尼定或其鹽且pH值為6.0以上；關於含有上述多佐胺或其鹽之前之上述醫藥組成物，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式對該醫藥組成物接種菌並均勻地混合，將上述醫藥組成物於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述醫藥組成物，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下。
此外，上述(1)至(19)之各構成可任意選擇2種以上進行組合。
根據本發明，提供一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，儘管不含防腐劑或含量較少，仍能夠充分地發揮出 防腐效果。
以下，對本發明進行詳細說明。
本發明之醫藥組成物中所含之多佐胺係化學名(4S,6S)-4-乙基胺基-6-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺醯胺-7,7-二氧化物((4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide7,7-dioxide)所表示之化合物。
本發明之醫藥組成物中所含之溴莫尼定係化學名5-溴-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)喹
Figure 106105732-A0202-12-0007-7
啉-6-胺(5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxaline-6-amine)所表示之化合物。
本發明之醫藥組成物中所含之多佐胺及溴莫尼定亦可為鹽，只要為作為醫藥所容許之鹽，則無特別限制。作為鹽，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
作為與有機酸之鹽，可列舉：與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛 酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、麥芽糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、聚半乳糖酸酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。
作為四級銨鹽，可列舉：與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。
作為與鹵離子之鹽，可列舉：與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。
作為與鹼金屬之鹽，可列舉：與鋰、鈉、鉀等之鹽。
作為與鹼土金屬之鹽，可列舉：與鈣、鎂等之鹽。
作為金屬鹽，可列舉：與鐵、鋅等之鹽。
作為與有機胺之鹽，可列舉：與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等之鹽。
作為多佐胺之鹽，尤佳為單鹽酸鹽(鹽酸多佐胺)。作為溴莫尼定之鹽，尤佳為單酒石酸鹽(溴莫尼定酒石酸鹽)，最佳為單(2R,3R)酒石酸鹽。
本發明之醫藥組成物中所含之多佐胺、溴莫尼定及該等之鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
本發明之醫藥組成物中所含之多佐胺或其鹽之含量只要為對於發揮出所期望之藥效及防腐效力而言充分之量，則無特別限制，較佳為0.1~5%(w/v)，更佳為0.2~3%(w/v)，進而較佳為0.5~2%(w/v)，進而更佳為0.7~1.2%(w/v)，尤佳為1%(w/v)。最佳為1%(w/v)或2%(w/v)。此外，於本發明之醫藥組成物中含有多佐胺之鹽之情形時， 該等值係換算為游離之多佐胺之含量。此外，「%(w/v)」係指100mL本發明之醫藥組成物中所含之對象成分(此處係指多佐胺)之質量(g)。以下，只要無特別說明則相同。
本發明之醫藥組成物中所含之溴莫尼定或其鹽之含量只要為對於發揮出所期望之藥效而言充分之量，則無特別限制，較佳為0.01~2%(w/v)，更佳為0.02~1%(w/v)，進而較佳為0.05~0.5%(w/v)，尤佳為0.07~0.2%(w/v)，最佳為0.1%(w/v)或0.15%(w/v)。此外，於本發明之醫藥組成物中含有溴莫尼定之鹽之情形時，該等值係換算為游離之溴莫尼定之含量。
就治療效果及防腐效果之觀點而言，多佐胺或其鹽之含量相對於溴莫尼定或其鹽之含量，較佳為1~30倍，更佳為3~25倍，進而較佳為5倍~20倍。
本發明之醫藥組成物發揮出充分之防腐效果，因此可不含防腐劑或以特定量含有防腐劑。此處，所謂「特定量」係指例如不會單獨地發揮出防腐效果之量，具體而言係如下情況之量，即於由防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，較佳為成為1.5以下，更佳為成為1.2以下，進而較佳為成為1.0以下，尤佳為成為0.8以下，最佳為成為0.7以下。尤其對於本發明之醫藥組成物，期望作為防腐劑之氯化烷 基二甲基苄基銨之含量較少或不含有。
於本發明之醫藥組成物中含有氯化烷基二甲基苄基銨之情形時，較佳為以特定量含有氯化烷基二甲基苄基銨。此處，所謂「特定量」係指例如不會單獨地發揮出防腐效果之量，具體而言亦可為如下情況之量，即於由氯化烷基二甲基苄基銨及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，較佳為成為1.5以下，更佳為成為1.2以下，進而較佳為成為1.0以下，尤佳為成為0.8以下，最佳為成為0.7以下。更具體而言，氯化烷基二甲基苄基銨較佳為0.001%(w/v)以下，更佳為0.0007%(w/v)以下，進而較佳為0.0005%(w/v)以下，再更佳為0.0003%(w/v)以下，尤佳為0.0001%(w/v)以下，最佳為實質上不含有。
進而，期望作為氯化烷基二甲基苄基銨以外之防腐劑而使用之四級銨鹽之含量亦較少或不含有。作為氯化烷基二甲基苄基銨以外之四級銨鹽之例，可列舉：溴化苄烷銨、苄索氯銨、苯紮溴銨等。於本發明之醫藥組成物中含有氯化烷基二甲基苄基銨以外之四級銨鹽之情形時，較佳為以特定量含有該四級銨鹽。此處，所謂「特定量」係指例如不會單獨地發揮出防腐效果之量，具體而言亦可為如下情況之量，即於由該防腐劑(氯化烷基二甲基苄基銨以外之四級銨鹽)及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍 內之方式接種菌並均勻地混合，將試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，較佳為成為1.5以下，更佳為成為1.2以下，進而較佳為成為1.0以下，尤佳為成為0.8以下，最佳為成為0.7以下。更具體而言，氯化烷基二甲基苄基銨以外之四級銨鹽根據種類而異，例如較佳為不含0.01%(w/v)以上(含量未達0.01%(w/v))，更佳為不含0.005%(w/v)以上，進而較佳為不含0.001%(w/v)以上，再更佳為不含0.0005%(w/v)以上，尤佳為不含0.0001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。
對於本發明之醫藥組成物，較理想為四級銨鹽以外之防腐劑亦含量較少或不含有。作為四級銨鹽以外之防腐劑，可列舉：山梨酸、山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、雙氯苯雙胍己啶、硼酸或其鹽、乙二胺四乙酸或其鹽等。於本發明之醫藥組成物中含有四級銨鹽以外之防腐劑之情形時，較佳為以特定量含有該防腐劑。此處，所謂「特定量」係指例如單獨地發揮出防腐效果之量，具體而言亦可為如下情況之量，即於由該防腐劑(四級銨鹽以外之防腐劑)及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，較佳為成為1.5以下，更佳為成為1.2以下，進而較佳為成為1.0以下，尤佳為成為0.8以下，最佳為成為0.7以 下。更具體而言，根據種類而異，四級銨鹽以外之防腐劑(尤其於硼酸及其鹽之情形時)較佳為5%(w/v)以下，更佳為3%(w/v)以下，進而較佳為1%(w/v)以下，再更佳為不含0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，尤佳為不含0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進而較佳為不含0.05%(w/v)以上，再更佳為不含0.01%(w/v)以上，進一步較佳為不含0.005%(w/v)以上，尤佳為不含0.001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。作為硼酸之鹽之例，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等。此外，於本發明之醫藥組成物中含有硼酸之鹽之情形時，該等值係換算為游離之硼酸之含量。另外，亦已知乙二胺四乙酸或其鹽雖然常作為穩定劑而添加至醫藥組成物中，但該等具有防腐效果，於本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸或其鹽之情形時，較佳為以總量計，其含量大於0%(w/v)(0.0001%以上、0.0005%以上、0.001%以上、0.002%以上、0.003%以上、0.005%以上、0.007%以上等)且為2%(w/v)以下，更佳為1%(w/v)以下，進而較佳為0.5%(w/v)以下，再更佳為0.3%(w/v)以下，進一步較佳為0.1%(w/v)以下，尤佳為0.07%(w/v)以下，最佳為0.05%(w/v)以下。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可列舉乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。尤其是，本發明之醫藥組成物較佳為不含有硼酸及其鹽、以及乙二胺四乙酸及其鹽以外之防腐劑。此外，於本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之情形時，該等值係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量所計算出之含量。本發明中之防腐劑係指於醫藥組成物中表述為防腐劑之成分，不包括如本發明之 醫藥組成物中之多佐胺或其鹽般發揮出防腐效果之防腐劑但未表述為防腐劑之成分。
於本發明之醫藥組成物中視需要可使用添加劑，可添加界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等作為添加劑。
於本發明之醫藥組成物中，可摻合能夠用作醫藥品之添加物的界面活性劑，例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。
作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。
作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷胺鹽、聚氧乙烯烷基胺加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。
作為非離子性界面活性劑之例，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素ETPGS琥珀酸酯等。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉：聚乙二醇40硬脂酸酯等。
作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨糖醇酯65等。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之 各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，尤佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數之不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，尤佳為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉：蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS琥珀酸酯亦稱為維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
於本發明之使用防腐劑之醫藥組成物中摻合界面活性劑之情形時之界面活性劑之含量，可根據界面活性劑之種類等而適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可摻合能夠用作醫藥品之添加物之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或 其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇等。
作為磷酸鹽，可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為檸檬酸鹽，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為乙酸鹽，可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。較佳為檸檬酸或其鹽，尤佳為檸檬酸鈉。
於本發明之醫藥組成物中摻合緩衝劑之情形時之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等而適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可適當摻合能夠用作醫藥品之添加物之等張劑。作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，較佳為氯化鈉。作為非離子性等張劑，可列舉甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等，較佳為甘露糖醇。於本發明之醫藥組成物中摻合等張劑之情形時之等張劑之含量，可根據等張劑之種類等而適當調整，較佳為0.01~10%(w/v)，更佳為0.02~7%(w/v)，進而較佳為0.1~5%(w/v)，尤佳為0.5~4%(w/v)，最佳為0.8~3%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可適當摻合能夠用作醫藥品之添加物之穩定劑。作為穩定劑之例，可列舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。於本發明之醫藥組成物中摻合穩定劑之情形時之穩定劑之含量，可根據穩定劑之種類等而適當調整， 較佳為0.0001~2%(w/v)，更佳為0.0005~1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.5%(w/v)，再更佳為0.002~0.3%(w/v)，進一步較佳為0.003~0.1%(w/v)，尤佳為0.005~0.07%(w/v)，最佳為0.007~0.05%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可適當摻合能夠用作醫藥品之添加物之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。於本發明之醫藥組成物中摻合抗氧化劑之情形時之抗氧化劑之含量，可根據抗氧化劑之種類等而適當調整，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.02%(w/v)，最佳為0.005~0.010%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可適當摻合能夠用作醫藥品之添加物之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸羥丙基甲基琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等，較佳為羥乙基纖維素。於本發明之醫藥組成物中摻合高分子量聚合物之情形時之高分子量聚合物之含量可根據高分子量聚合物之種類等而適當調整，較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~3%(w/v)，進而較佳為0.1~2%(w/v)，最佳為0.2~1%(w/v)。
本發明之醫藥組成物中可適當摻合能夠用作醫藥品之添加物之pH值調節劑。作為pH值調節劑之例，可列舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、 乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
本發明之醫藥組成物尤佳為分別將羥乙基纖維素作為高分子量聚合物、將甘露糖醇作為等張劑、將檸檬酸或其鹽作為緩衝劑進行組合而含於其中。藉此，本發明之醫藥組成物能夠迅速地殺菌。於該情形時，於本發明之醫藥組成物中摻合各成分之情形時之各成分之含量較佳為：羥乙基纖維素為0.001~5%(w/v)，甘露糖醇為0.01~10%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.001~10%(w/v)，更佳為：羥乙基纖維素為0.01~3%(w/v)，甘露糖醇為0.02~7%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.01~5%(w/v)，進而較佳為：羥乙基纖維素為0.1~2%(w/v)，甘露糖醇為0.1~5%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.1~3%(w/v)，最佳為：羥乙基纖維素為0.2~1%(w/v)，甘露糖醇為0.8~3%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.2~2%(w/v)。
本發明之醫藥組成物之pH值為6.0以上，作為pH值之上限，就多佐胺及溴莫尼定之溶解性及穩定性之觀點而言，較佳為8.0，更佳為7.5，進而較佳為7.0，最佳為6.8。作為pH值之範圍，較佳為6.0~8.0，更佳為6.0~7.5，進而較佳為6.0~7.0，最佳為6.0~6.8。
本發明之醫藥組成物可放入至單位劑量型容器或多劑量型容器，較佳為放入至多劑量型容器。所謂單位劑量型容器，係指一次用盡之容器，所謂多劑量型容器，係指以多次使用為目的而設為可自由地開閉蓋子等之容器。亦可放入至具有用以發揮防逆流功能等防腐效果之特殊構造的PFMD(Preservative Free Multi Dose)容器。容器之素材並無特別限制，例如可使用聚乙烯(PE)製造、聚丙烯(PP)製造、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製造等之容器。
本發明之醫藥組成物之劑型只要為能夠作為醫藥品使用者，則無特別限制，尤佳為滴眼劑，可依據該技術領域中之通常方法而製造。
本發明之醫藥組成物作為青光眼或高眼壓症之治療劑有用。
於投予本發明之醫藥組成物之情形時，只要充分地發揮出所期望之藥效，則用法用量並無特別限制，較佳為以1次1~3滴、1天1~3次之方式滴眼，更佳為以1次1~2滴、1天1~2次之方式滴眼，最佳為以1次1滴、1天2次之方式滴眼。
本發明之醫藥組成物可用於隱形眼鏡(配戴者)用途。適用其之隱形眼鏡之種類並無特別限制，具體而言，可列舉硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡等，亦可為透氧性隱形眼鏡。作為軟性隱形眼鏡，可列舉：含水軟性隱形眼鏡、非含水軟性隱形眼鏡、(非離子性)聚矽氧水凝膠軟性隱形眼鏡等。
上述本發明之醫藥組成物之詳細說明亦適用於具備本發明之醫藥組成物及多劑量型容器(收容醫藥組成物)之製品、製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑的本發明之醫藥組成物之用途、及使防腐效力提昇之方法。
本發明之使防腐效力提昇之方法較佳為藉由使含有溴莫尼定或其鹽且被放入至多劑量型容器中之醫藥組成物(尤其是pH值為6.0以上之醫藥組成物)中進而含有多佐胺或其鹽，而使防腐效力提昇之方法。
本發明之使防腐效力提昇之方法較佳為藉由使不含防腐劑或以特定量含有防腐劑、pH值為6.0以上且被放入至多劑量型容器中之醫 藥組成物中進而含有多佐胺或其鹽，而使防腐效力提昇之方法。此處，本發明之使防腐效力提昇之方法中之「防腐劑」、「特定量」亦可為與上述本發明中之防腐劑及本發明之醫藥組成物中所說明之內容相同者。尤其是，本發明之使防腐效力提昇之方法較佳為藉由使不含氯化烷基二甲基苄基銨、不含硼酸或其鹽或者硼酸或其鹽之含量未達0.001%(w/v)、pH值為6.0以上且被放入至多劑量型容器中之醫藥組成物中進而含有多佐胺或其鹽，而使防腐效力提昇之方法。
關於本發明之使防腐效力提昇之方法，含有多佐胺或其鹽之前之上述醫藥組成物係成為如下情況者，即以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式對該醫藥組成物接種菌並均勻地混合，將醫藥組成物於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為2.0以下，更佳為1.5以下，進而較佳為1.0以下。
於本發明之使防腐效力提昇之方法中，含有上述多佐胺或其鹽之後之醫藥組成物係成為如下情況者，即以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式對該醫藥組成物接種菌並均勻地混合，將醫藥組成物於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為2.5以上，更佳為3.0以上，進而較佳為3.5以上，進而更佳為4.0以上。或者，於本發明之使防腐效力提昇之方法中，含有上述多佐 胺或其鹽之後之醫藥組成物較佳為滿足日本藥典第十六修訂版參考資訊「防腐效力試驗法」之基準「類別IA」。
[實施例]
以下，揭示製劑例及防腐效力試驗之結果，但該等係用以更好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍者。
製劑例
以下，揭示本發明之具代表性之製劑例。此外，於下述製劑例中，各成分之摻合量係1mL製劑中之含量。
製劑例1(多劑量型容器中)
Figure 106105732-A0202-12-0020-2
製劑例2(多劑量型容器中)
Figure 106105732-A0202-12-0020-3
此外，可適當調整上述製劑例1及2中之多佐胺、溴莫尼定及添加劑之種類或摻合量，而獲得所欲之組成物。
防腐效力試驗(1)
1.試驗製劑之製備
使鹽酸多佐胺(1g)、酒石酸溴莫尼定(0.1g)、檸檬酸鈉水合物(0.294g)、硼酸(0.7g)、D-甘露糖醇(2.0g)、乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.05g)溶解於水中，並進行過濾殺菌，而獲得溶液，利用pH值調節劑將該溶液之pH值調整為6.5之後，添加水，使總量成為100mL，藉此製備實施例1之製劑。除了變更pH值此方面以外，以與實施例1之製備方法相同之方法製備比較例1之製劑。
2.試驗方法
使用以下之菌株作為接種菌。
細菌：
大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739(亦稱為E.coli)
綠膿桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(亦稱為P.aeruginosa)
金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538(亦稱為S.aureus)
酵母菌及黴菌類：
念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(亦稱為C.albicans)
巴西麯黴，Aspergillus brasiliensis ATCC 16404(亦稱為A.brasiliensis)
以由各製劑構成之試驗試樣中之菌液濃度成為105~106個/mL(共5個菌種)之方式，將接種菌液接種至試驗試樣中。具體而言，以成為107~108cfu/mL之方式製備接種菌液，將該接種菌液以成為105~106cfu/mL之方式對由實施例1及比較例1之製劑構成之試驗試樣接種各接種菌液，並均勻地混合而製成試樣。將該等試樣於避光下於20~25℃進 行保存，於各取樣點(7天後、14天後或28天後)，利用微量吸管自各試樣採取1mL，並測定活菌數。於各取樣點，進行如下操作，即打開試樣溶液之蓋並實施取樣，再封蓋。
3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表1。表1之試驗結果係由接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值表示，例如於「1」之情形時，表示檢查時之活菌數減少至接種菌數之10%。另外，判定是否符合日本藥典第十六修訂版參考資訊「防腐效力試驗法」之基準「類別IA」之基準。
Figure 106105732-A0202-12-0023-6
如表1所示，於含有鹽酸多佐胺及酒石酸溴莫尼定之製劑中，pH值為6.5之實施例1之製劑對全部菌均顯示出較強之防腐效果，符合日本藥典第十六修訂版參考資訊「防腐效力試驗法」之基準「類別IA」之基準，而pH值為5.8之比較例1之製劑不符合該基準。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，其含有乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽，並且不含乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽以外之防腐劑或以特定量含有該防腐劑，上述特定量係如下情況之量，即於由該防腐劑及水所構成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)ATCC 8739之菌液濃度成為105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻地混合，將上述試驗試樣於避光下於20~25℃進行保存，經過7天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，對活菌數進行測定，接種時之菌數(B)相對於對活菌數進行測定時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值成為2.0以下，上述乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.001~0.1%(w/v)，上述硼酸或其鹽之含量為0.001~3%(w/v)，上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
  2. 一種醫藥組成物，其係含有多佐胺或其鹽及溴莫尼定或其鹽者，其含有乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽，並且不含乙二胺四乙酸或其鹽及硼酸或其鹽以外之防腐劑，上述乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.001~0.1%(w/v)，上述硼酸或其鹽之含量為0.001~3%(w/v)，上述醫藥組成物之pH值為6.0以上。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，乙二胺四乙酸或其鹽之含量為0.005~0.05%(w/v)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，硼酸或其鹽之含量 為0.001~1%(w/v)。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽為鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽為酒石酸溴莫尼定(Brimonidine Tartrate)。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1~5%(w/v)。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為1%(w/v)或2%(w/v)。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽之含量為0.01~2%(w/v)。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，溴莫尼定或其鹽之含量為0.1%(w/v)或0.15%(w/v)。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其pH值為6.0~8.0。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其用於青光眼或高眼壓症之治療。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係放入至多劑量型容器中。
  14. 一種製品，其具備申請專利範圍第1至13項中任一項之醫藥組成物、與多劑量型容器。
  15. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項之醫藥組成物之用途，其用於製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑。
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