KR20180110113A - 도르졸라미드와 브리모니딘을 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는, 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 방부 효과를 충분히 발휘할 수 있는 새로운 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물은, pH가 6.0 이상이다. 본 발명에 따른 의약 조성물은, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하는 것이 바람직하고, 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양인 것이 바람직하다.

Description

도르졸라미드와 브리모니딘을 포함하는 의약 조성물
본 발명은, 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
탄산 탈수 효소 저해제인 도르졸라미드는, 안압 하강 작용을 나타내기 때문에 녹내장 또는 고안압증의 치료에 유용하며, 도르졸라미드를 함유하는 제제가 트루솝트(등록상표) 점안액으로서 판매되고 있다. 또한, 도르졸라미드와 티모롤을 함유하는 제제가 코솝트(등록상표) 배합 점안액으로서 판매되고 있다.
또한, α2 수용체 작동약인 브리모니딘도, 안압 하강 작용을 나타내기 때문에 녹내장 또는 고안압증의 치료에 유용하며, 브리모니딘을 함유하는 제제가 아이파간(등록상표) 점안액으로서 판매되고 있다.
그런데, 점안액은, 반복 사용에 따르는 균류 등의 번식을 방지하기 위해 일정 이상의 방부 효력이 필요하고, 예컨대, 전술한 트루솝트(등록상표) 점안액이나 코솝트(등록상표) 배합 점안액에는 방부제로서 벤잘코늄염화물이 배합되어 있다. 그러나, 염화벤잘코늄에는 세포 장애성이 있어, 노출량이 증가하면 각막 상피 장애를 일으킬 가능성이 있기 때문에(비특허문헌 1), 벤잘코늄염화물을 포함하지 않는 코솝트(등록상표) 배합 점안액도 판매되고 있다. 상기 점안액은 방부제를 포함하지 않기 때문에, 일회용의 유닛도즈 용기 또는 PFMD(Preservative Free Multi Dose) 용기가 이용되고 있다.
편리성, 안전성, 제조 비용 등의 관점에서, 벤잘코늄염화물 등의 방부제를 포함하지 않거나, 혹은, 그 함유량이 적거나, 또는 특별한 구조의 용기를 이용하지 않고 반복 사용할 수 있는 새로운 점안액이 요구되고 있다.
비특허문헌 1 : 일본의 안과, 58(10), 945-950(1987)
본 발명의 과제는, 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 방부제를 포함하지 않거나 또는 함유량이 적음에도 불구하고, 방부 효과를 충분히 발휘할 수 있는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 의외로 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물이, 벤잘코늄염화물을 포함하지 않음에도 불구하고, pH가 6.0 이상인 경우에, 제16 개정 일본약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」를 만족시키는 충분한 방부 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다. 구체적으로, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
또한, pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
(2) 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 벤잘코늄염화물을 포함하지 않고, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
또한, pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
(3) 에데트산 또는 그의 염을 포함하고, 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)인 (1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(4) 붕산 또는 그의 염을 포함하고, 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)인 (1)∼(3) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(5) 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 에데트산 또는 그의 염 및 붕산 또는 그의 염 이외의 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
상기 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)이며,
상기 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)이며,
pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
(6) 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 에데트산 또는 그의 염 및 붕산 또는 그의 염 이외의 방부제를 포함하지 않고,
상기 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)이며,
상기 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)이며,
pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
(7) 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.005∼0.05%(w/v)인 (3), (5) 또는 (6)에 기재된 의약 조성물.
(8) 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.001∼1%(w/v)인 (4)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(9) 도르졸라미드 또는 그의 염이 도르졸라미드염산염인 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(10) 브리모니딘 또는 그의 염이 브리모니딘타르타르산염인 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(11) 도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량이 0.1-5%(w/v)인 (1)∼(10) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(12) 도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량이 1%(w/v) 또는 2%(w/v)인 (11)에 기재된 의약 조성물.
(13) 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량이 0.01-2%(w/v)인 (1)∼(12) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(14) 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량이 0.1%(w/v) 또는 0.15%(w/v)인 (13)에 기재된 의약 조성물.
(15) pH가 6.0∼8.0인 (1)∼(14) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(16) 녹내장 또는 고안압증의 치료에 이용되는 (1)∼(15) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(17) 멀티도즈형 용기에 들어 있는 (1)∼(16) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(18) (1)∼(17) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물과, 멀티도즈형 용기를 구비하는 제품.
(19) 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 (1)∼(17) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 용도.
(20) 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하고, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
pH가 6.0 이상인 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킴으로써 방부 효력을 향상시키는 방법.
(21) 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하고, pH가 6.0 이상인 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킴으로써 방부 효력을 향상시키는 방법으로서,
상기 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시키기 전의 의약 조성물은, 상기 의약 조성물을 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 의약 조성물을 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 의약 조성물을 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하인 방법.
또, 상기 (1) 내지 (19)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명에 의하면, 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 방부제를 포함하지 않거나 또는 함유량이 적음에도 불구하고 방부 효과를 충분히 발휘할 수 있는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
이하에, 본 발명에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 도르졸라미드는, 화학명 (4S,6S)-4-에틸아미노-6-메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-술폰아미드 7,7-디옥시드로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 브리모니딘은, 화학명 5-브로모-N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-6-아민으로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 도르졸라미드 및 브리모니딘은 염이어도 좋고, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없다. 염으로는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리 토금속과의 염, 금속염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
무기산과의 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵트산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 알라닌, 락트산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 갈산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다.
4급 암모늄염으로는, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 염을 들 수 있다.
할로겐 이온과의 염으로는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있다.
알칼리 금속과의 염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있다.
알칼리 토금속과의 염으로는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있다.
금속염으로는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다.
유기 아민과의 염으로는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다.
도르졸라미드의 염으로는, 1염산염(도르졸라미드염산염)이 특히 바람직하다. 브리모니딘의 염으로는, 1타르타르산염(브리모니딘타르타르산염)이 특히 바람직하고, 1(2R, 3R)타르타르산염이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 도르졸라미드, 브리모니딘 및 이들의 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 좋다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량은, 원하는 약효 및 방부 효력을 발휘하기에 충분한 양이라면 특별히 제한되지 않지만, 0.1∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.2∼3%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.5∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.7∼1.2%(w/v)가 보다 더 바람직하고, 1%(w/v)가 특히 바람직하다. 1%(w/v) 또는 2%(w/v)가 가장 바람직하다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서 도르졸라미드의 염이 함유되는 경우, 이들의 값은 프리 도르졸라미드로 환산한 함유량이다. 또, 「%(w/v)」는, 본 발명의 의약 조성물 100 mL 중에 포함되는 대상 성분(여기서는 도르졸라미드)의 질량(g)을 의미한다. 이하, 특별히 언급하지 않는 한 동일한 것으로 한다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량은, 원하는 약효를 발휘하기에 충분한 양이라면 특별히 제한되지 않지만, 0.01∼2%(w/v)가 바람직하고, 0.02∼1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼0.5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.07∼0.2%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.1%(w/v) 또는 0.15%(w/v)가 가장 바람직하다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서 브리모니딘의 염이 함유되는 경우는, 이들의 값은 프리 브리모니딘으로 환산한 함유량이다.
도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량은, 치료 효과 및 방부 효과의 관점에서, 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량에 대하여, 1∼30배가 바람직하고, 3∼25배가 보다 바람직하고, 5배∼20배인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은 충분한 방부 효과를 나타내기 때문에, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함할 수 있다. 여기서, 「소정량」이란, 예컨대 단독으로 방부 효과를 발휘하지 않는 양을 가리키며, 구체적으로는, 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며, 바람직하게는 1.5 이하, 보다 바람직하게는 1.2 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 이하, 특히 바람직하게는 0.8 이하, 가장 바람직하게는 0.7 이하가 되는 양이어도 좋다. 특히, 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 방부제로서 벤잘코늄염화물은 함유량이 작거나 또는 포함되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 벤잘코늄염화물이 포함되는 경우, 벤잘코늄염화물이 소정량으로 포함되는 것이 바람직하다. 여기서 「소정량」이란, 예컨대 단독으로 방부 효과를 발휘하지 않는 양을 가리키며, 구체적으로는, 벤잘코늄염화물 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하, 바람직하게는 1.5 이하, 보다 바람직하게는 1.2 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 이하, 특히 바람직하게는 0.8 이하, 가장 바람직하게는 0.7 이하가 되는 양이어도 좋다. 보다 구체적으로는, 벤잘코늄염화물은 0.001%(w/v) 이하가 바람직하고, 0.0007%(w/v) 이하가 보다 바람직하고, 0.0005%(w/v) 이하가 더욱 바람직하고, 0.0003%(w/v) 이하가 더욱 바람직하고, 0.0001%(w/v) 이하가 특히 바람직하고, 실질적으로 포함되지 않는 것이 가장 바람직하다.
또한, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제로서 사용되는 4급 암모늄염도, 함유량이 작거나 또는 포함되지 않는 것이 바람직하다. 벤잘코늄염화물 이외의 4급 암모늄염의 예로는, 벤잘코늄브롬화물, 벤제트늄염화물, 벤조도데시늄브롬화물 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 벤잘코늄염화물 이외의 4급 암모늄염이 포함되는 경우, 그 4급 암모늄염이 소정량으로 포함되는 것이 바람직하다. 여기서 「소정량」이란, 예컨대 단독으로 방부 효과를 발휘하지 않는 양을 가리키며, 구체적으로는, 상기 방부제(벤잘코늄염화물 이외의 4급 암모늄염) 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하, 바람직하게는 1.5 이하, 보다 바람직하게는 1.2 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 이하, 특히 바람직하게는 0.8 이하, 가장 바람직하게는 0.7 이하가 되는 양이어도 좋다. 보다 구체적으로는, 벤잘코늄염화물 이외의 4급 암모늄염은, 종류에 따라 다르지만, 예컨대, 0.01%(w/v) 이상 포함되지 않는(함유량이 0.01%(w/v) 미만) 것이 바람직하고, 0.005%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 보다 바람직하고, 0.001%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 더욱 바람직하고, 0.0005%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 더욱 바람직하고, 0.0001%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 특히 바람직하고, 실질적으로 포함되지 않는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 4급 암모늄염 이외의 방부제도, 함유량이 작거나 또는 포함되지 않는 것이 바람직하다. 4급 암모늄염 이외의 방부제로는, 소르브산, 소르브산칼륨, 퍼옥시벤조산메틸, 퍼옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 클로르헥시딘, 붕산 또는 그의 염, 에데트산 또는 그의 염 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 4급 암모늄염 이외의 방부제가 포함되는 경우, 그 방부제가 소정량으로 포함되는 것이 바람직하다. 여기서 「소정량」이란, 예컨대 단독으로 방부 효과를 발휘하는 양을 가리키며, 구체적으로는, 상기 방부제(4급 암모늄염 이외의 방부제) 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하, 바람직하게는 1.5 이하, 보다 바람직하게는 1.2 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 이하, 특히 바람직하게는 0.8 이하, 가장 바람직하게는 0.7 이하가 되는 양이어도 좋다. 보다 구체적으로는, 종류에 따라 다르지만, 4급 암모늄염 이외의 방부제는(특히, 붕산 및 그의 염의 경우), 5%(w/v) 이하가 바람직하고, 3%(w/v) 이하가 보다 바람직하고, 1%(w/v) 이하가 더욱 바람직하고, 0.5%(w/v) 이상 포함되지 않는(함유량이 0.5%(w/v) 미만) 것이 더욱 바람직하고, 0.10%(w/v) 이상 포함되지 않는(함유량이 0.10%(w/v) 미만) 것이 특히 바람직하고, 0.05%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 더욱 바람직하고, 0.01%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 더욱 바람직하고, 0.005%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 한층 더 바람직하고, 0.001%(w/v) 이상 포함되지 않는 것이 특히 바람직하고, 실질적으로 포함되지 않는 것이 가장 바람직하다. 붕산의 염의 예로는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서 붕산의 염이 함유되는 경우, 이들의 값은 프리 붕산으로 환산한 함유량이다. 또한, 에데트산 또는 그의 염은 안정화제로서 의약 조성물에 첨가되는 경우가 많지만, 이들은 방부 효과를 갖는 것도 알려져 있고, 본 발명의 의약 조성물에 에데트산 또는 그의 염을 포함하는 경우, 총량으로서 그 함유량은 0%(w/v)보다 많고(0.0001% 이상, 0.0005% 이상, 0.001% 이상, 0.002% 이상, 0.003% 이상, 0.005% 이상, 0.007% 이상 등) 2%(w/v) 이하가 바람직하고, 1%(w/v) 이하가 보다 바람직하고, 0.5%(w/v) 이하가 더욱 바람직하고, 0.3%(w/v) 이하가 더욱 바람직하고, 0.1%(w/v) 이하가 한층 더 바람직하고, 0.07%(w/v) 이하가 특히 바람직하고, 0.05%(w/v) 이하가 가장 바람직하다. 에데트산의 염의 예로는, 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 에데트산이나트륨이 바람직하고, 에데트산이나트륨이수화물이 특히 바람직하다. 특히, 본 발명의 의약 조성물은, 붕산 및 그의 염, 및, 에데트산 및 그의 염 이외의 방부제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또, 본 발명의 의약 조성물에 있어서 에데트산의 염 또는 그 수화물이 함유되는 경우, 이들의 값은 에데트산의 염 또는 그 수화물의 질량을 기초로 계산된 함유량이다. 본 발명에서의 방부제는, 의약 조성물에 있어서 방부제로 표기되는 성분을 가리키며, 본 발명의 의약 조성물 중의 도르졸라미드 또는 그의 염과 같이, 방부 효과를 나타내지만 방부제로서는 표기되지 않는 성분을 포함하지 않는다.
본 발명의 의약 조성물에는, 필요에 따라서 첨가제를 이용할 수 있고, 첨가제로는, 계면 활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 고분자량 중합체 등을 가할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 계면 활성제, 예컨대 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제를 배합할 수 있다.
음이온성 계면 활성제의 예로는, 인지질 등을 들 수 있고, 인지질로는 레시틴 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제의 예로는, 알킬아민염, 알킬아민폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산트리에탄올아민모노에스테르염, 아실아미노에틸디에틸아민염, 지방산폴리아민 축합물, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-히드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다.
비이온성 계면 활성제의 예로는, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당지방산에스테르, 비타민 E TPGS 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌지방산에스테르로는, 스테아르산폴리옥실 40 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로는, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트, 폴리솔베이트 65 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로는, 산화에틸렌의 중합수가 상이한 여러가지 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 이용할 수 있고, 산화에틸렌의 중합수는 10∼100이 바람직하고, 20∼80이 보다 바람직하고, 40∼70이 특히 바람직하고, 60이 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유의 구체예로는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 피마자유로는, 산화에틸렌의 중합수가 상이한 여러가지 폴리옥시에틸렌 피마자유를 이용할 수 있고, 산화에틸렌의 중합수는 5∼100이 바람직하고, 20∼50이 보다 바람직하고, 30∼40이 특히 바람직하고, 35가 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 피마자유의 구체예로는, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로는, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜 등을 들 수 있다.
자당지방산에스테르로는, 자당 스테아르산에스테르 등을 들 수 있다.
비타민 E TPGS는, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산에스테르라고도 한다.
본 발명의 방부제가 사용되는 의약 조성물에 계면 활성제를 배합하는 경우의 계면 활성제의 함유량은, 계면 활성제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2∼2%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 완충제를 배합할 수 있다. 완충제의 예로는, 인산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 탄산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다.
인산염으로는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있고, 시트르산염으로는, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 등을 들 수 있고, 아세트산염으로는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있고, 탄산염으로는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염으로는, 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다. 시트르산 또는 그의 염이 바람직하고, 시트르산나트륨이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2∼2%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 등장화제를 적절하게 배합할 수 있다. 등장화제의 예로는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 염화나트륨이 바람직하다. 비이온성 등장화제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있고, 만니톨이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.01∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.02∼7%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼4%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.8∼3%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 안정화제를 적절하게 배합할 수 있다. 안정화제의 예로는, 에데트산, 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 에데트산이나트륨이 바람직하고, 에데트산이나트륨이수화물이 특히 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼2%(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.002∼0.3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.003∼0.1%(w/v)가 한층 더 바람직하고, 0.005∼0.07%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.007∼0.05%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 항산화제를 적절하게 배합할 수 있다. 항산화제의 예로는, 아스코르빈산, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 갈산프로필, 아황산나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.02%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.005∼0.010%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 고분자량 중합체를 적절하게 배합할 수 있다. 고분자량 중합체의 예로는, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 히드록시에틸셀룰로스가 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 고분자량 중합체를 배합하는 경우의 고분자량 중합체의 함유량은, 고분자량 중합체의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼3%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2∼1%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 pH 조정제를 적절하게 배합할 수 있다. pH 조정제의 예로는, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 고분자량 중합체로서 히드록시에틸셀룰로스를, 등장화제로서 만니톨을, 완충제로서 시트르산 또는 그의 염을, 각각 조합하여 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 의약 조성물은 신속한 살균이 가능하다. 이 경우에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 각각의 성분을 배합하는 경우의 각각의 성분의 함유량은, 히드록시에틸셀룰로스가 0.001∼5%(w/v), 만니톨이 0.01∼10%(w/v), 시트르산 또는 그의 염이 0.001∼10%(w/v)인 것이 바람직하고, 히드록시에틸셀룰로스가 0.01∼3%(w/v), 만니톨이 0.02∼7%(w/v), 시트르산 또는 그의 염이 0.01∼5%(w/v)인 것이 보다 바람직하고, 히드록시에틸셀룰로스가 0.1∼2%(w/v), 만니톨이 0.1∼5%(w/v), 시트르산 또는 그의 염이 0.1∼3%(w/v)인 것이 더욱 바람직하고, 히드록시에틸셀룰로스가 0.2∼1%(w/v), 만니톨이 0.8∼3%(w/v), 시트르산 또는 그의 염이 0.2∼2%(w/v)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 pH는 6.0 이상이며, pH의 상한으로는, 도르졸라미드 및 브리모니딘의 용해성 및 안정성의 관점에서 8.0이 바람직하고, 7.5가 보다 바람직하고, 7.0이 더욱 바람직하고, 6.8이 가장 바람직하다. pH의 범위로는, 6.0∼8.0이 바람직하고, 6.0∼7.5가 보다 바람직하고, 6.0∼7.0이 더욱 바람직하고, 6.0∼6.8이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 유닛도즈형 용기나 멀티도즈형 용기에 넣을 수 있고, 멀티도즈형 용기에 넣는 것이 바람직하다. 유닛도즈형 용기란 일회용 용기이며, 멀티도즈형 용기란 복수회 사용하는 것을 목적으로 캡 등의 개폐를 자유롭게 행할 수 있도록 한 용기이다. 역류 방지 기능 등의 방부 효과를 발휘하기 위한 특별한 구조를 갖는 PFMD(Preservative Free Multi Dose) 용기에 넣어도 좋다. 용기의 소재에 특별히 제한은 없고, 예컨대, 폴리에틸렌(PE)제, 폴리프로필렌(PP)제, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 등의 용기를 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제형은, 의약품으로서 사용 가능한 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 특히 점안제가 바람직하고, 상기 기술분야에서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 녹내장 또는 고안압증의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하기에 충분하다면 용법 용량에 특별히 제한은 없지만, 1회 1∼3적, 1일 1∼3회 점안하는 것이 바람직하고, 1회 1∼2적, 1일 1∼2회 점안하는 것이 보다 바람직하고, 1회 1적, 1일 2회 점안하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 콘택트 렌즈(장착자)용으로서 유용하다. 적용되는 콘택트 렌즈의 종류에 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 하드 콘택트 렌즈, 소프트 콘택트 렌즈 등을 들 수 있고, 산소 투과성 콘택트 렌즈이어도 좋다. 소프트 콘택트 렌즈로는, 함수(含水) 소프트 콘택트 렌즈, 비함수 소프트 콘택트 렌즈, (비이온성) 실리콘 하이드로겔 소프트 콘택트 렌즈 등을 들 수 있다.
상기 본 발명의 의약 조성물의 상세한 설명은, 본 발명의 의약 조성물과 멀티도즈형 용기(의약 조성물을 수용하는)를 구비하는 제품, 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 의약 조성물의 용도, 및, 방부 효력을 향상시키는 방법에도 적용된다.
본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법은, 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하고, 멀티도즈형 용기에 들어 있는 의약 조성물(특히, pH가 6.0 이상인 의약 조성물) 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 더 함유시킴으로써, 방부 효력을 향상시키는 방법인 것이 바람직하다.
본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법은, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고, pH가 6.0 이상인 멀티도즈형 용기에 들어 있는 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 더 함유시킴으로써, 방부 효력을 향상시키는 방법인 것이 바람직하다. 여기서, 본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법에서의 「방부제」, 「소정량」은, 상기 본 발명에서의 방부제 및 본 발명의 의약 조성물에 있어서 설명한 것과 동일한 것이어도 좋다. 특히, 본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법은, 벤잘코늄염화물을 포함하지 않고, 붕산 혹은 그의 염을 포함하지 않거나 또는 붕산 혹은 그의 염의 함유량이 0.001%(w/v) 미만이며, pH가 6.0 이상인 멀티도즈형 용기에 들어 있는 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 더 함유시킴으로써, 방부 효력을 향상시키는 방법인 것이 바람직하다.
본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법은, 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시키기 전의 의약 조성물이, 상기 의약 조성물을 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 의약 조성물을 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 의약 조성물을 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하인 것이 바람직하고, 1.5 이하인 것이 보다 바람직하고, 1.0 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법에 있어서, 전술한 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킨 후의 의약 조성물이, 상기 의약 조성물을 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 의약 조성물을 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 의약 조성물을 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.5 이상인 것이 바람직하고, 3.0 이상인 것이 보다 바람직하고, 3.5 이상인 것이 더욱 바람직하고, 4.0 이상인 것이 한층 더 바람직하다. 혹은, 본 발명의 방부 효력을 향상시키는 방법에 있어서, 전술한 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킨 후의 의약 조성물이, 제16 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」를 만족시키는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 제제예 및 방부 효력 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제제예
이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다. 또, 하기 제제예에서 각 성분의 배합량은 제제 1 mL 중의 함량이다.
제제예 1(멀티도즈형 용기 중)
도르졸라미드 10 mg
브리모니딘 5 mg
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
제제예 2(멀티도즈형 용기 중)
도르졸라미드 20 mg
브리모니딘 5 mg
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
또, 상기 제제예 1 및 2에서의 도르졸라미드, 브리모니딘 및 첨가제의 종류나 배합량을 적절하게 조정하여 원하는 조성물을 얻을 수 있다.
방부 효력 시험(1)
1. 피험 제제의 조제
도르졸라미드염산염(1 g), 브리모니딘타르타르산염(0.1 g), 시트르산나트륨수화물(0.294 g), 붕산(0.7 g), D-만니톨(2.0 g), 에데트산이나트륨이수화물(0.05 g)을 물에 용해하여 여과 멸균을 행한 액을 pH 조절제로 pH 6.5로 한 후, 물을 가하여 전량을 100 mL로 함으로써, 실시예 1의 제제를 조제했다. 실시예 1의 조제 방법과 pH를 변경한 점 외에는 동일한 방법으로, 비교예 1의 제제를 조제했다.
2. 시험 방법
접종균으로서 이하의 균주를 사용했다.
세균 :
대장균, 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739(이. 콜라이(E.coli)라고도 함)
녹농균, 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027(피. 에루지노사(P.aeruginosa)라고도 함)
황색포도상구균, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538(에스. 아우레우스(S.aureus)라고도 함)
효모균 및 곰팡이류 :
칸디다, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231(씨. 알비칸스(C.albicans)라고도 함)
흑국 곰팡이, 아스퍼질러스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis) ATCC16404(에이. 브라실리엔시스(A.brasiliensis)라고도 함)
각 제제로 이루어진 시험 시료 중의 균액 농도가 105∼106 개/mL(5균종 모두)가 되도록, 접종 균액을 시험 시료에 접종했다. 구체적으로는, 107∼108 cfu/mL가 되도록 접종 균액을 조제하고, 이 접종 균액을 105∼106 cfu/mL가 되도록, 실시예 1 및 비교예 1의 제제로 이루어진 시험 시료에 각 접종 균액을 접종하고, 균일하게 혼합하여 시료로 했다. 이들 시료를 차광하 20∼25℃로 보존하고, 각 샘플링 포인트(7일 후, 14일 후 또는 28일 후)에 있어서, 각 시료로부터 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했다. 각 샘플링 포인트에서는, 시료 용액의 덮개를 열어 샘플링을 실시하고, 덮개를 닫는 조작을 행했다.
3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1의 시험 결과는, 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치로 나타내며, 예컨대 「1」의 경우에는, 검사시의 생균수가 접종균수의 10%로 감소한 것을 나타낸다. 또한, 제16 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」의 기준에 적합한지 아닌지를 판정했다.
Figure pct00001
표 1에 나타낸 바와 같이, 도르졸라미드염산염 및 브리모니딘타르타르산염을 함유하는 제제에 있어서, pH가 6.5인 실시예 1의 제제는, 모든 균에 대하여 강한 방부 효과를 나타내고, 제16 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」의 기준에 적합했지만, pH가 5.8인 비교예 1의 제제는 부적합했다.

Claims (21)

  1. 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
    상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
    또한, pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
  2. 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 벤잘코늄염화물을 포함하지 않고, 벤잘코늄염화물 이외의 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
    상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
    또한, pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에데트산 또는 그의 염을 포함하고, 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)인 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 그의 염을 포함하고, 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)인 의약 조성물.
  5. 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 에데트산 또는 그의 염 및 붕산 또는 그의 염 이외의 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
    상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
    상기 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)이며,
    상기 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)이며,
    pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
  6. 도르졸라미드 또는 그의 염 및 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물로서, 에데트산 또는 그의 염 및 붕산 또는 그의 염 이외의 방부제를 포함하지 않고,
    상기 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼2%(w/v)이며,
    상기 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.0001∼5%(w/v)이며,
    pH가 6.0 이상인 의약 조성물.
  7. 제3항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 에데트산 또는 그의 염의 함유량이 0.005∼0.05%(w/v)인 의약 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 그의 염의 함유량이 0.001∼1%(w/v)인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도르졸라미드 또는 그의 염이 도르졸라미드염산염인 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 브리모니딘 또는 그의 염이 브리모니딘타르타르산염인 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량이 0.1-5%(w/v)인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 도르졸라미드 또는 그의 염의 함유량이 1%(w/v) 또는 2%(w/v)인 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량이 0.01-2%(w/v)인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 브리모니딘 또는 그의 염의 함유량이 0.1%(w/v) 또는 0.15%(w/v)인 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.0∼8.0인 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장 또는 고안압증의 치료에 이용되는 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티도즈형 용기에 들어 있는 의약 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물과, 멀티도즈형 용기를 구비하는 제품.
  19. 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 용도.
  20. 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하고, 방부제를 포함하지 않거나 또는 소정량으로 포함하고,
    상기 소정량은, 상기 방부제 및 물로 이루어진 시험 시료 중에서, 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 시험 시료를 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 시험 시료를 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하가 되는 양이며,
    pH가 6.0 이상인 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킴으로써 방부 효력을 향상시키는 방법.
  21. 브리모니딘 또는 그의 염을 함유하고 pH가 6.0 이상인 의약 조성물 중에, 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시킴으로써 방부 효력을 향상시키는 방법으로서,
    상기 도르졸라미드 또는 그의 염을 함유시키기 전의 의약 조성물은, 상기 의약 조성물을 대장균(Escherichia coli)의 ATCC 8739의 균액 농도가 105∼106 cfu/mL의 범위 내가 되도록 균을 접종하여 균일하게 혼합하고, 상기 의약 조성물을 차광하에서 20∼25℃로 보존하고 나서 7일 경과 후에, 상기 의약 조성물을 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치가 2.0 이하인 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019189720A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 千寿製薬株式会社 水性液剤
WO2019189721A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 千寿製薬株式会社 水性液剤
JP2020033290A (ja) * 2018-08-29 2020-03-05 興和株式会社 水性組成物
CN109295157A (zh) * 2018-10-24 2019-02-01 云南中烟工业有限责任公司 一种巴西曲霉用于卷烟防霉剂抑菌效果指示菌的用途及方法
EP4230193A1 (en) * 2022-02-22 2023-08-23 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU741525B2 (en) * 1998-03-06 2001-12-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition and method for treating macular disorders
JP2001048807A (ja) * 1999-08-04 2001-02-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 難溶性薬物を水に溶解してなる製剤
US7795203B2 (en) * 2002-09-30 2010-09-14 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment
MX2007010025A (es) * 2007-08-17 2009-02-25 Arturo Jimenez Bayardo Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular.
TW201109325A (en) * 2009-07-30 2011-03-16 Wakamoto Pharma Co Ltd Aqueous composition for eye drops
RU2012113380A (ru) * 2009-09-07 2013-10-20 Микро Лабс Лимитед Офтальмологические композиции, содержащие дорзоламид, тимолол и бримонидин
CA2810267A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Galderma Research & Development Combination of compounds for treating or preventing skin diseases
KR101119610B1 (ko) * 2010-12-02 2012-03-06 한림제약(주) 도르졸라미드, 티몰롤 및 브리모니딘을 포함하는 안과용 액제 조성물
KR102074020B1 (ko) * 2012-07-13 2020-02-05 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물의 조합
WO2015055301A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Pharmathen S.A. Preservative free pharmaceutical compositions for ophthalmic administration
MX2020003133A (es) * 2014-01-10 2021-08-23 Santen Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene compuesto de acido piridilaminoacetico.

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