WO2018079721A1 - エピナスチン含有点眼液 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)0.075%(w/v)超の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液であって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、点眼液。
(2)0.1%~5.0%(w/v)の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、(1)に記載の点眼液。
(3)エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、(1)または(2)に記載の点眼液。
(4)防腐剤および防腐作用を有する成分が、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ホウ酸、ホウ砂、およびエデト酸又はその塩からなる群から選択される少なくとも一つの成分である、(1)に記載の点眼液。
(5)有効成分として0.075%(w/v)超の濃度のエピナスチン又はその塩のみを含有し、添加物として緩衝剤、等張化剤、およびpH調節剤のみを含有する、点眼液。
(6)0.1%~5.0%(w/v)の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、(5)に記載の点眼液。
(7)エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、(5)または(6)に記載の点眼液。
(8)緩衝剤がリン酸又はその塩である(5)~(7)のいずれか1記載の点眼液。
(9)等張化剤がイオン性等張化剤である(5)~(8)のいずれか1記載の点眼液。
(10)マルチドーズ型点眼液である、(1)~(9)のいずれか1記載の点眼液。
(11)エピナスチン又はその塩を0.075%(w/v)超の濃度で配合することで、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液に防腐効力を付与する方法。
(12)エピナスチン又はその塩を0.075%(w/v)超の濃度で配合することで、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液の防腐効力を維持する方法。
なお、前記(1)から(12)の各構成は、任意に2以上を選択して組み合わせることができる。
さらに、本発明は以下も提供する。
(13)治療が必要な患者に、治療上の有効量の(1)~(10)のいずれか1記載の点眼液を投与することを特徴とする、アレルギー性結膜炎を治療および/または予防する方法。
(14)アレルギー性結膜炎の治療および/または予防に使用する、(1)~(10)のいずれか1記載の点眼液。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩(エピナスチン塩酸塩)が特に好ましい。
なお、本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、これらの値はエピナスチンの塩の含有量である。「%(w/v)」は、本発明の点眼液100mL中に含まれる対象成分(ここでは、エピナスチン又はその塩)の質量(g)を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
クロルヘキシジン又はその塩としては、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸、クロルヘキシジン酢酸等が挙げられる。
ソルビン酸又はその塩としては、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
リン酸又はその塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明において、点眼液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、リン酸又はその塩がより好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはこれらの水和物が特に好ましい。また緩衝剤を2以上一緒に用いてもよい。
本発明において、点眼液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.1~3%(w/v)がさらに好ましく、0.2~1.5%(w/v)が最も好ましい。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。
本発明において、点眼液に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。また等張化剤を2以上一緒に用いてもよい。
本発明において、点眼液に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.1~1%(w/v)がさらに好ましく、0.2~0.5%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、点眼液の浸透圧比は眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、例えば0.5~2.0であり、0.7~1.6が好ましく、0.8~1.4がより好ましく、0.9~1.2がさらに好ましい。
本発明において、点眼液のpHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、4.0~8.0の範囲内が好ましく、6.0~8.0がより好ましく、6.5~7.5がさらに好ましい。特に好ましいpHは、6.7~7.3であるが、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3もさらにより好ましい。
可溶化剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、ポリソルベート80等、安定化剤としては、例えばポビドン、ポリソルベート80等、抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等、粘稠化剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。これらの添加物は眼科製剤に許容される範囲内で加えることができ、例えばそれぞれ2%以下で加えることができ、または0.2%以下、0.02%以下、0.002%以下の範囲であっても加えることができる。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤1mL中の含量である。
マルチドーズ型容器(1mL)中
エピナスチン塩酸塩 1mg
リン酸二水素ナトリウム 3mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
マルチドーズ型容器(1mL)中
エピナスチン塩酸塩 3mg
リン酸二水素ナトリウム 3mg
リン酸水素二ナトリウム 12mg
塩化ナトリウム 4mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
本試験は、第17改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。
1.被験製剤の調製
エピナスチン(50mg)、リン酸二水素ナトリウム(25mg)、リン酸水素二ナトリウム水和物(122mg)、塩化ナトリウム(40mg)を水に溶解し濾過滅菌を行い、pH調節剤と水を加えて全量を10mLとすることにより、実施例1の製剤を調製した。
1mL中
エピナスチン塩酸塩 5mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
塩化ナトリウム 4mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
1mL中
エピナスチン塩酸塩 50mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
塩化ナトリウム 4.7mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
1mL中
エピナスチン塩酸塩 2mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
塩化ナトリウム 4.5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
1mL中
エピナスチン塩酸塩 0.5mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
1mL中
エピナスチン塩酸塩 0.75mg
リン酸二水素ナトリウム 2.5mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 12.2mg
塩化ナトリウム 4.7mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 6.7
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌:
大腸菌,Escherichia Coli ATCC 8739(E.coliともいう)
緑膿菌,Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(P.aeruginosaともいう)
黄色ブドウ球菌,Staphylococcus aureus ATCC 6538(S.aureusともいう)
酵母菌およびカビ類:
カンジダ,Candida albicans ATCC 10231(C.albicansともいう)
クロコウジカビ,Aspergillus brasiliensis ATCC16404(A.brasiliensisともいう)
試験結果を表1および表2に示す。表1および表2の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数(A)に対する接種時の菌数(B)の比(B/A)の常用対数値で示しており、たとえば、値が「1」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の10%に減少したことを示している。
試験の合否判定について、細菌種(E.coli、P.aeruginosa、S.aureus)に対しては、播種7日後に1.0以上、かつ14日後または28日後に3.0以上であること、および真菌種(C.albicans、A.brasiliensis)に対しては、播種7日後と比較して播種14日後または28日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たす時に適合とした。
Claims (12)
- 0.075%(w/v)超の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液であって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、点眼液。
- 0.1%~5.0%(w/v)の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、請求項1記載の点眼液。
- エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項1または2に記載の点眼液。
- 防腐剤および防腐作用を有する成分が、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ホウ酸、ホウ砂、およびエデト酸又はその塩からなる群から選択される少なくとも一つの成分である、請求項1記載の点眼液。
- 有効成分として0.075%(w/v)超の濃度のエピナスチン又はその塩のみを含有し、添加物として緩衝剤、等張化剤、pH調節剤のみを含有する、点眼液。
- 0.1%~5.0%(w/v)の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、請求項5記載の点眼液。
- エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項5または6に記載の点眼液。
- 緩衝剤がリン酸又はその塩である請求項5~7のいずれか1項に記載の点眼液。
- 等張化剤がイオン性等張化剤である請求項5~8のいずれか1項に記載の点眼液。
- マルチドーズ型点眼液である、請求項1~9のいずれか1項に記載の点眼液。
- エピナスチン又はその塩を0.075%(w/v)超の濃度で配合することで、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液に防腐効力を付与する方法。
- エピナスチン又はその塩を0.075%(w/v)超の濃度で配合することで、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液の防腐効力を維持する方法。
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