TW201841620A - 點眼劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種點眼劑，其除了服藥依從性提高，例如，點眼次數減低以外，還可在裝戴軟式隱形眼鏡的狀態下點眼，係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀(epinastine)或其鹽、及磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。

Description

點眼劑
本發明係關於點眼劑(以下，亦稱為「本發明之點眼劑」)，其係含有濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀(epinastine)或其鹽及磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。
過敏性結膜炎係於眼之表面有來自外部的過敏原(引起過敏反應之物質)附著，而於結膜引起發炎之症狀，主要有一年中可觀察到症狀的常年性過敏性結膜炎，與只有特定季節出現症狀的季節性過敏性結膜炎。季節性過敏性結膜炎之情況，其主要原因之一為起因於花粉，尤其於早春四處飛散之杉樹花粉所造成的過敏性結膜炎據說每年有非常多人發病。
若依據非專利文獻1及非專利文獻2，則杉樹花粉造成之過敏性結膜炎，研判係飛散之花粉粒子侵入結膜嚢內後，因淚液而花粉外壁破裂，溶出之過敏原轉移至結膜組織而結合至肥大細胞上之抗體，因此而發病。此暗示在淚液中，花粉外壁之破裂容易發生，且會 影響花粉外壁破裂的因子中，除了所謂pH或溫度之物理化學影響外，尚有淚液中之成分(溶菌酶、蛋白質、或各種分解酵素等)所造成的影響。又，暗示在各種抗過敏點眼液中，依據其種類，除了以往的藥理作用外，也有對外壁花粉外壁之破裂或過敏原之溶出造成影響的可能性。
若依據非專利文獻3，則關於點眼液中所含之添加劑，亦有對花粉外壁之破裂或過敏原之溶出造成影響的可能性。例如，由於暗示PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)可能促進花粉外壁之破裂，所以對於在過敏性結膜炎治療用之點眼劑中之磷酸或其鹽等的添加，係有一定程度之擔憂。
非專利文獻4中記載著有關現在作為過敏性結膜炎治療劑而在日本上市之以依匹斯汀鹽酸鹽作為有效成分的Alesion(註冊商標)點眼液0.05%，且記載其之用法‧用量為通常1次1滴、1日4次點眼。
從服藥依從性之觀點而言，作為點眼劑而1日4次之點眼，係由於在日常生活中也可能有數小時無法點眼之狀況，而期待較少的點眼次數，尤其期待將點眼次數減低至小於1日4次，具體而言減低至1日1次或2次的點眼劑。再者，若為可在裝戴軟式隱形眼鏡(SCL)的狀態下點眼的點眼劑，則更為期待。
在非專利文獻5中記載著在日本作為抗過敏點眼藥而已許可含有與依匹斯汀鹽酸鹽同樣已知為組織胺H1拮抗藥之酮替芬(ketotifen)富馬酸鹽、卡巴斯汀 (levokabastine)鹽酸鹽、奧洛他定(olopatadine)鹽酸鹽的點眼液，但任一者均必須1日4次點眼。關於以組織胺H1拮抗藥作為有效成分之抗過敏點眼藥，仍未知可藉由1日1次或2次點眼而得到與1日4次點眼相同程度之治療效果者。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]過敏‧免疫2010, Vol.17, No.2, 124-129
[非專利文獻2]過敏‧免疫2011, Vol.18, No.2, 82-87
[非專利文獻3]過敏‧免疫2016, Vol.23, No.2, 124-130
[非專利文獻4]Alesion(註冊商標)點眼液0.05%仿單
[非專利文獻5]過敏2014, Vol.6, No.8, 1103-1109
因此，深感興趣的課題為提供一種過敏性結膜炎治療用點眼劑，其係服藥依從性提高，例如除使點眼次數減低之外，使在裝戴軟式隱形眼鏡的狀態下亦可點眼，且含有依匹斯汀或其鹽作為有效成分。
本發明人等，為了發現服藥依從性提高，例如使點眼次數之減低，且含有依匹斯汀或其鹽作為有效成分之過敏性結膜炎治療用的點眼劑，而進行專心研究 後發現以下而完成了本發明：藉由含有0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽，而即使減少點眼次數亦能對過敏性結膜炎發揮充分之治療效果；即使使用磷酸或其鹽，對花粉外壁之破裂或過敏原之溶出的影響也為最小限度；又，不會引起SCL之變形。具體而言，本發明係提供以下。
(1)一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨。
(2)如(1)記載之點眼劑，其中點眼劑中之磷酸或其鹽之濃度為0.075體積莫耳濃度以下。
(3)如(1)或(2)記載之點眼劑，其中磷酸或其鹽為磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之點眼劑，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。
(5)如(1)至(4)中任一項記載之點眼劑，其進一步含有作為等張化劑之氯化鈉。
(6)如(1)至(5)中任一項記載之點眼劑，其係以點眼於裝戴軟式隱形眼鏡之眼的方式使用。
(7)如(1)至(6)中任一項記載之點眼劑，其係以1日1次或2次點眼的方式使用。
(8)如(1)至(7)中任一項記載之點眼劑，其係以每1眼1滴或2滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
(9)如(1)至(7)中任一項記載之點眼劑，其係以每1眼1滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
(10)一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀鹽酸鹽、作為緩衝劑之磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉、作為等張化劑之氯化鈉的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為點眼劑中之磷酸或其鹽之濃度為0.075體積莫耳濃度以下，且不含苯扎氯銨，以每1眼1滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
再者，本發明提供以下。
(11)一種過敏性結膜炎之治療方法，其包含對必須治療之患者投與點眼劑，該點眼劑係含有作為有效成分之0.1%(w/v)之濃度之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽，且特徵為不含苯扎氯銨。
(12)如(11)之治療方法，其特徵為1日1次或2次點眼。
(13)如(11)之治療方法，其特徵為每1眼1滴或2滴為1次而1日2次點眼。
(14)如(11)之治療方法，其特徵為每1眼1滴為1次而1日2次點眼。
(15)一種點眼劑，其係用於過敏性結膜炎之治療且含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽的點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨。
(16)一種點眼劑之使用，其係用於製造過敏性結膜炎治療劑，其中點眼劑係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽，且特徵為不含苯扎氯銨。
(17)一種賦予含有依匹斯汀或其鹽及磷酸或其鹽之 點眼劑防腐效力的方法，其係藉由以0.1%(w/v)之濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而不含作為添加劑之苯扎氯銨。
(18)一種維持含有依匹斯汀或其鹽及磷酸或其鹽之點眼劑防腐效力的方法，其係藉由以0.1%(w/v)之濃度摻合依匹斯汀或其鹽，而不含作為添加劑之苯扎氯銨。
(19)一種方法，其係藉由(1)至(10)中任一項記載之點眼劑抑制軟式隱形眼鏡的變形。
又，本發明亦提供以下。
(20)一種點眼劑，其為含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為以每1眼1滴或2滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
(21)如(20)記載之點眼劑，其中點眼劑中之磷酸或其鹽之濃度為0.075體積莫耳濃度以下。
(22)如(20)或(21)記載之點眼劑，其中磷酸或其鹽為磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉。
(23)一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽，且不含苯扎氯銨的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為以每1眼1滴或2滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
(24)如(23)記載之點眼劑，其係以點眼於裝戴軟式隱形眼鏡之眼的方式使用。
(25)如(20)至(24)中任一項記載之點眼劑，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。
(26)如(20)至(25)中任一項記載之點眼劑，其進一步 含有作為等張化劑之氯化鈉。
再者，前述(1)至(26)之各構成，可任意地選擇2個以上並加以組合。
本發明可得到一種含有依匹斯汀或其鹽作為有效成分之過敏性結膜炎治療用點眼劑，其即使減少點眼次數亦具有充分之治療效果。又，本發明由於不含據信會吸附於軟式隱形眼鏡之苯扎氯銨，而可得到能夠對裝戴軟式隱形眼鏡之眼進行點眼的含有依匹斯汀或其鹽之過敏性結膜炎治療用點眼劑。
[實施發明之形態]
以下，關於本發明詳細地進行說明。
在本發明中，「依匹斯汀」係指以化學名(±)-3-胺基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮呯所示的化合物，又，為下述式： 所示之化合物。
在本發明之點眼劑中所含有的依匹斯汀，可為消旋體，亦可為光學異構物。
在本發明之點眼劑中，所含有的依匹斯汀可為鹽，且只要是可容許作為醫藥之鹽則無特別限制。就 鹽而言，可列舉例如與無機酸之鹽、與有機酸之鹽等。
就與無機酸之鹽而言，可列舉與下列酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘氫酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
就與有機酸之鹽而言，可列舉與下列酸之鹽：乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、依沙酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、雙羥萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等。
就依匹斯汀之鹽而言，以一鹽酸鹽(依匹斯汀鹽酸鹽)為特佳。
在本發明之點眼劑中，所含有之依匹斯汀或其鹽，可採用水合物或溶劑合物之形態。
在本發明之點眼劑中，依匹斯汀或其鹽，由於若其含量低於0.1%(w/v)，則為得到充分之藥效效果就必須增加點眼量或點眼次數，故從服藥依從性之觀點而言，依匹斯汀或其鹽之含量以0.1%(w/v)為最佳。
另一方面，理論上而言，若使依匹斯汀或其鹽之含量超過0.1%(w/v)，則亦有進一步使點眼次數減少之可能性(例如，2日1次)，但也有會因依匹斯汀或其鹽之含量而發生使軟式隱形眼鏡變形之作用的情形，該情況，在裝戴軟式隱形眼鏡時就不能使用。總之，有效成分之依匹斯汀或其鹽之含量，係必須在考量藥效效果、點眼次 數、有無對軟式隱形眼鏡之影響、服藥依從性等各種要素之後，設定為取得該平衡的濃度。
再者，在本發明中，「%(w/v)」意指100mL之本發明之點眼劑中所含的對象成分之質量(g)。在本發明中含有依匹斯汀之鹽的情況，該值為依匹斯汀之鹽的含量。又，在本發明中依匹斯汀或其鹽採用水合物或溶劑合物之形式摻合的情況，該值為依匹斯汀或其鹽之水合物或溶劑合物的含量。以下，只要未特別聲明，則為同樣情況。
在本發明之點眼劑中，就磷酸或其鹽而言，由於在溶液中為緩衝狀態，而其狀態依存於溶液之pH，但就製備點眼劑時之原料而言，可列舉磷酸、磷酸三鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉(磷酸氫二鈉)、磷酸三鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，亦可為此等之水合物。特佳為磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。磷酸或其鹽可單獨使用，又，亦可將2種以上適宜組合而使用。
在為磷酸或其鹽為水合物之情況，其水合水只要是通常可配位之數即可，磷酸或其鹽之水合物的情形，係包含例如1水合物、2水合物、3水合物、4水合物、5水合物、6水合物、7水合物、8水合物、9水合物、10水合物、11水合物、12水合物、1/2水合物、3/2水合物等。
在本發明之點眼劑中，磷酸或其鹽之濃度，可在能夠作為醫藥品之添加劑使用的範圍內適當調整，然而以0.075體積莫耳濃度以下為較佳，以小於0.075體積莫耳 濃度為更佳，以0.07體積莫耳濃度以下為進一步較佳，以0.05體積莫耳濃度以下為特佳。又，亦以0.001~0.075體積莫耳濃度為較佳，以0.005~0.07體積莫耳濃度為更佳，以0.01~0.05體積莫耳濃度為進一步較佳。再者，亦以0.01體積莫耳濃度、0.02體積莫耳濃度、0.03體積莫耳濃度、0.04體積莫耳濃度、0.05體積莫耳濃度為較佳。在本發明之點眼劑中，磷酸或其鹽係2種以上組合而使用之情況，其之濃度係以將此等合計之體積莫耳濃度表示。例如，在摻合0.03體積莫耳濃度之磷酸二氫鈉及0.045體積莫耳濃度之磷酸氫鈉的情況，本發明之點眼劑所含有的磷酸或其鹽之濃度可算出為0.075體積莫耳濃度。
再者，在本發明中，表示磷酸或其鹽之濃度的「體積莫耳濃度」，係由於成為各種磷酸鹽之原料的鹽或水合物為多樣，故選擇「PO4 3-」之莫耳數作為一致性的指標，並將本發明之點眼劑1L中所含之對象成分的物質量(mol)定義為「體積莫耳濃度」者，亦可表示為「mol/L」或「M」。
在本發明中，「磷酸或其鹽之濃度」及「磷酸濃度」係表示本發明之點眼劑1L中所含的磷酸、磷酸鹽、磷酸之1價離子、磷酸之2價離子、磷酸之3價離子全部以「PO4 3-」存在之情況的體積莫耳濃度。例如，使本發明之點眼劑中含有1.0g之磷酸二氫鈉2水合物之情況的磷酸濃度為0.064M，而使本發明之點眼劑中含有0.3g之磷酸二氫鈉2水合物及1.0g之磷酸氫鈉12水合物之情況 的磷酸濃度則合計為0.047M。
又，本發明之點眼劑中所含有之會解離的磷酸鹽，係被包含在本發明之點眼劑中的「磷酸濃度」中。例如，在含有有效成分之依匹斯汀之磷酸鹽的情況，該磷酸鹽係當作會全部解離者，且被包含在本發明之點眼劑的「磷酸濃度」中。
在本發明之點眼劑中，亦可與磷酸或其鹽併用，而摻入能夠作為醫藥品之添加劑使用的其他緩衝劑。就對本發明之點眼劑摻合緩衝劑之情況的緩衝劑而言，可列舉例如硼酸或其鹽、硼砂、胺基丁三醇、碳酸或其鹽或者有機酸或其鹽等，亦可為此等之水合物或溶劑合物。
就硼酸或其鹽而言，可列舉硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀等，亦可為此等之水合物。
就碳酸或其鹽而言，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，亦可為此等之水合物。
就有機酸或其鹽而言，可列舉檸檬酸、乙酸、ε-胺基己酸、葡萄糖酸、富馬酸、乳酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、胺基酸類或此等之鈉鹽、鉀鹽等，亦可為此等之水合物。
在本發明之點眼劑中，與磷酸或其鹽併用，而摻合其他緩衝劑之情況的緩衝劑之含量，可依照緩衝劑之種類等而適當調整，但以0.001~10%(w/v)為較佳，以0.01~5%(w/v)為更佳，以0.1~5%(w/v)為進一步較佳，以0.1~1%(w/v)為特佳。又，在摻合此等緩衝劑之情況， 在磷酸或其鹽之外，亦可將1種或2種以上的緩衝劑一起使用。
在本發明之點眼劑中，「不含苯扎氯銨的」意指點眼劑中之苯扎氯銨的含量如文字所述為零。
在本發明之點眼劑中，為了滿足作為眼科用製劑之要件，可視需要而進一步使用醫藥品之添加劑。具體而言，可添加等張化劑、黏稠劑、界面活性劑、安定化劑、抗氧化劑、pH調節劑等。此等可分別單獨使用，又，亦可將2種以上適宜組合而使用，可摻合適量。
對本發明之點眼劑摻合等張化劑之情況的等張化劑，可適當摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的等張化劑，但可列舉例如離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。
就離子性等張化劑而言，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。
就非離子性等張化劑而言，可列舉甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、木糖醇等。
就對本發明之點眼劑摻合等張化劑之情況的等張化劑而言，以離子性等張化劑為更佳，以氯化鈉為特佳。又，亦可將2種以上的等張化劑一起使用。
對本發明之點眼劑摻合等張化劑之情況之等張化劑的含量，可依據等張化劑之種類等而適當調整，但以0.001~10%(w/v)為較佳，以0.01%~5%(w/v)為更佳，以0.1~3%(w/v)為進一步較佳，以0.5~2%(w/v)為特佳。
對本發明之點眼劑摻合黏稠劑之情況的黏稠劑，可適宜摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的黏稠劑，但可列舉例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、透明質酸鈉等。
對本發明之點眼劑摻合黏稠劑之情況之黏稠劑的含量，可依據黏稠劑之種類等而適當調整，但以0.001~5%(w/v)為較佳，以0.01%~3%(w/v)為更佳，以0.1~2%(w/v)為進一步較佳。
對本發明之點眼劑摻合界面活性劑之情況之界面活性劑，可適宜摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的界面活性劑，但可列舉例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。
就陽離子性界面活性劑而言，可列舉烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸多元胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。但是，苯扎氯銨雖具有陽離子性界面活性劑之性質，並不包含在內。
就陰離子性界面活性劑而言，可列舉卵磷酯等磷酸脂質等。
就非離子性界面活性劑而言，可列舉聚氧乙烯(Polyoxyl)40硬脂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨醇酯(Polysorbate)80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯65等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)等。
對本發明之點眼劑摻合界面活性劑之情況的界面活性劑之含量，可依據界面活性劑之種類等而適當調整，但以0.01~1%(w/v)為較佳，以0.05~0.5%(w/v)為更佳，以0.05%~0.2%(w/v)為進一步較佳。
對本發明之點眼劑摻合安定化劑之情況的安定化劑，可適宜摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的安定化劑，但可列舉例如依地酸(edetic acid)或其鹽等。
就依地酸或其鹽而言，可列舉依地酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉等。
對本發明之點眼劑摻合安定化劑之情況之安定化劑 的含量，可依據安定化劑之種類等而適當調整，但以0.001~5%(w/v)為較佳，以0.01%~3%(w/v)為更佳，以0.1~2%(w/v)為進一步較佳。
對本發明之點眼劑摻合抗氧化劑之情況的抗氧化劑，可適宜摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的抗氧化劑，但可列舉例如抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉等。
對本發明之點眼劑摻合抗氧化劑之情況的抗氧化劑之含量，可依據抗氧化劑之種類等而適當調整，但以0.001~5%(w/v)為較佳，以0.01%~3%(w/v)為更佳，以0.1~2%(w/v)為進一步較佳。
對本發明之點眼劑摻合pH調節劑之情況之pH調節劑，可適宜摻合能夠作為醫藥品之添加劑使用的pH調節劑，例如為酸或鹼，就酸而言，可列舉例如鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等，就鹼而言，可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。在本發明之點眼劑中，磷酸或其鹽可作為緩衝劑使用，亦可作為pH調節劑使用。
本發明之點眼劑之pH，只要在作為醫藥品可容許之範圍內即可，例如為4.0~8.5或4.0~8.0之範圍內，以6.0~8.0為較佳，以6.5~7.5為更佳。特佳之pH為6.7~7.3，以6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3為進一步更佳。
本發明之點眼劑的滲透壓比，只要在作為醫藥品可容許之範圍內即可，例如為0.5~2.0，以0.7~1.6 為較佳，以0.8~1.4為更佳，以0.9~1.2為進一步較佳。
在本發明之點眼劑中，其構成成分可全部溶解或一部分懸浮，但以構成成分全部溶解之液狀為更佳。
本發明之點眼劑，只要未特別聲明，亦可含有依匹斯汀或其鹽以外之能用於點眼劑的有效成分。
本發明中之「過敏性結膜炎治療」，係指包含過敏性結膜炎及其症狀之所有治療(例如，改善、減輕、進行之抑制等)及其預防。
本發明之點眼劑，以將每1眼1滴或2滴當作1次而1日分成2次點眼為較佳，以將每1眼1滴當作1次而1日分成2次點眼為更佳。再者，在將本發明之點眼劑1日分成2次點眼的情況，其點眼間隔以至少1小時以上為佳，以2小時以上為較佳，以3小時以上為更佳。1滴通常為約0.01~約0.1mL，以約0.015~約0.07mL為較佳，以約0.02~約0.05mL為更佳，以約0.03mL為特佳。
本發明之點眼劑可在硬式隱形眼鏡裝戴時使用，亦可在軟式隱形眼鏡裝戴時使用。就軟式隱形眼鏡而言，可列舉例如以甲基丙烯酸羥基乙酯為主成分之隱形眼鏡或聚矽氧水凝膠隱形眼鏡等。再者，關於成為本發明的適用對象之軟式隱形眼鏡的種類，並無特別限定，無關離子性或非離子性、含水性或非含水性的差別。例如，除重覆使用的鏡片之外，亦能夠適用於1日拋棄式鏡片、1週拋棄式鏡片、2週拋棄式鏡片等市售之所有的軟式隱形眼鏡。
本發明之點眼劑的容器，可為多劑量型容器、1次用完之單位劑量型容器或PFMD(無防腐劑多劑量(Preservative Free Multi Dose))容器之任一種。再者，容器之原材料無特別限制，只要是一般泛用之點眼劑的容器即可，但較佳為樹脂製容器，可使用例如聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)製、聚丙烯-聚乙烯共聚合物製、聚氯乙烯製、壓克力製、聚苯乙烯製、聚環狀烯烴共聚合物製等之容器。又，樹脂製容器之材質若為例如聚乙烯，而聚乙烯係根據其密度分類，可使用低密度聚乙烯(LDPE)製、中密度聚乙烯(MDPE)製、高密度聚乙烯(HDPE)製等之容器。
本發明之點眼劑可依照泛用之方法製備。例如，可藉由使各成分溶解或懸浮於蒸餾水中，將滲透壓、pH等調至設定之範圍，並進行過濾滅菌或加熱滅菌處理而製備。
[實施例]
以下，呈示製劑例及各試驗之結果，此等係用以更良好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍者。
製劑例
以下呈示本發明之代表性製劑例。再者，下述製劑例中各成分之摻合量為100mL之製劑中的含量。
製劑例1
(製劑例1中所含之磷酸濃度：0.064M)
製劑例2
(製劑例2中所含之磷酸濃度：0.047M)
1.花粉外壁之破裂抑制試驗
(1)受驗製劑之製備
以形成如以下濃度之方式，而藉由將依匹斯汀鹽酸鹽、磷酸或其鹽、氯化鈉溶解於水中，添加pH調節劑(鹽酸及/或氫氧化鈉)及水，使全量成為10mL，進行過濾滅 菌，而製備實施例1之製劑。
實施例1
依照與實施例1之製備方法同樣的方法，製備實施例2~5及比較例1~2之製劑。關於各受驗製劑之濃度，如表1所示。
又，將在日本上市之「Alesion(註冊商標)點眼液0.05%」當成比較例3。
(2)試驗方法
採集杉樹花粉粒子各約3μL，播種於96孔微培養 盤。然後，在各孔中滴入50μL之受驗製劑，隨即使用血球計算盤，於光學顯微鏡下計測總花粉數。再者，經時性地在滴入5分鐘後及10分鐘後，同樣於顯微鏡下計測破裂之花粉數。
花粉破裂率係依照以下之計算式算出。
花粉破裂率(%)=(滴入5分鐘後或10分鐘後為止破裂之花粉數)/(受驗製劑剛滴入後之總花粉數)×100
(3)試驗結果及考察
於表2呈示試驗結果。
如表2所示，顯示了：花粉外壁之破裂係因磷酸濃度而濃度依存性地進行；依匹斯汀或其鹽具有濃度依存性地抑制花粉外壁之破裂的效果；及對於一定範圍之磷酸濃度，一定濃度之依匹斯汀或其鹽具有抑制花粉外壁之破裂的效果。另外，亦暗示了：在含有超過0.075體積莫耳濃度之磷酸濃度的0.1%(w/v)依匹斯汀鹽酸鹽溶液，並無法得到與「Alesion(註冊商標)點眼液0.05%」相同程度的花粉外壁之破裂率。
2.軟式隱形眼鏡(SCL)變形試驗
檢討有無本發明之點眼劑造成的SCL之變形。
(1)受驗製劑之製備
選擇上述之「1.花粉外壁之破裂抑制試驗」所使用的實施例2及比較例3(Alesion(註冊商標)點眼液0.05%)作為受驗製劑。又，依照與實施例1之製備方法同樣的方法，製備以下之比較例4的製劑。
比較例4
(2)試驗方法
對SCL滴入50μL之各受驗製劑，於10分鐘後在除去藥液之後，用生理食鹽水洗淨。以此當作1週期，而重覆7週期。測定SCL之直徑及基本曲線。
直徑變形量及基本曲線變形量係依照以下之計算式算出。
直徑變形量(mm)=(7週期後之直徑)-(使用前之直徑)
基本曲線變形量(mm)=(7週期後之基本曲線)-(使用前之基本曲線)
(3)試驗結果及考察
於表3呈示試驗結果。
如表3所示，暗示了：若依匹斯汀或其鹽成為高濃度，則有引起SCL之變形的可能性。
3.使用過敏性結膜炎模型之藥效評價試驗
為了評價對過敏性結膜炎之抗過敏作用，使用土撥鼠作成實驗用過敏性結膜炎模型，檢討本發明之點眼劑的治療效果。
使用上述之「1.花粉外壁之破裂抑制試驗」中所使用的實施例2及比較例3(Alesion(註冊商標)點眼液0.05%)作為受驗製劑。藉由將受驗製劑對土撥鼠點眼後，改變引起過敏之時間，而評價各受驗製劑之治療效果。
其結果，在實施例2中之點眼後8小時之時點、與比較例3中之點眼後4小時之時點，顯示幾乎相同程度之治療效果。亦即，實施例2之製劑係相較於比較例3之製劑，而治療效果的持續時間為約2倍。因此，暗示了：若考量實際上作為過敏性結膜炎治療劑所使用之比較例3的點眼次數為1日4次，則本發明之點眼劑的點眼次數以1日2次即已足夠。
4.眼內動態試驗
為了評價點眼後之眼內動態，而將本發明之點眼劑對動物點眼，測定點眼後之結膜中濃度。
(1)受驗製劑之製備
選擇上述之「1.花粉外壁之破裂抑制試驗」中所使用的實施例2及比較例3(Alesion(註冊商標)點眼液0.05%)作為受驗製劑。又，依照與實施例1之製備方法同樣的方法，製備含有作為緩衝劑之胺丁三醇的以下比較例5之製劑。
比較例5
(2)試驗方法
將5μL之各受驗製劑對大鼠進行1次點眼投與(n=5)，在點眼後1小時及4小時後，摘出宰殺處理後之眼球。測定其結膜中之依匹斯汀濃度，算出平均值。
(3)試驗結果及考察
將試驗將結果示於表4。
如表4所示，藉由投與本發明之點眼劑，可見依匹斯汀長期滯留於結膜中。因此暗示了：若考量實際上作為過敏性結膜炎治療劑使用之比較例3的點眼次數為1日4次，本發明之點眼劑的點眼次數係比其少即可完成。
又，可見到受驗製劑中所含之添加劑會對依匹斯汀在結膜中之滯留時間造成影響，且暗示了：作為緩衝劑之磷酸或其鹽係優良。
5.防腐效力試驗
本試驗係以在第17次修訂日本藥局方中所記載之保存效力試驗法為基準而實施。
(1)受驗製劑之製備
依照與實施例1之製備方法同樣的方法，製備實施例6~7及比較例6之製劑。關於各受驗製劑之濃度，如表5所示。
(2)試驗方法
使用以下之菌株作為接種菌。
細菌：
大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739(亦稱為E.coli)
綠膿桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(亦稱為P.aeruginosa)
金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538(亦稱為S.aureus)
酵母菌及黴菌類：
白色念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(亦稱為C.albicans)
黑麴黴，Aspergillus brasiliensis ATCC16404(亦稱為A.brasiliensis)
將接種菌液接種於試驗試料中，使包含各製劑的試驗試料中的菌液濃度成為105~106個/mL(共5菌種)。具體而言，以成為107~108cfu/mL的方式製備接種菌液，將此接種菌液以成為105~106cfu/mL的方式，將 各接種菌液接種於包含實施例6~7及比較例6之製劑的試驗試料中，均勻地混合，作為試料。將此等試料在遮光下保存於20~25℃，於各取樣時點(7日後、14日後、或28日後)，以微移液器從各試料採集1mL，測定活菌數。在各取樣時點，係進行以下操作：將試料溶液的蓋子打開而實施取樣，並關閉蓋子。
(3)試驗結果及考察
於表6呈示試驗結果。表6之試驗結果，係將活菌數以接種時之活菌數(B)對測定時之活菌數(A)之比(B/A)的常用對數值來表示。例如，在值為「1」之情況，係表示檢査時之活菌數減少至接種菌數之10%。
關於試驗之是否適合的判定，在下述任一項都滿足時為合格：對細菌類(大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌)而言，播種7日後為1.0以上，且14日後或28日後為3.0以上；及對真菌類(白色念珠菌、黑麴黴)而言，與播種7日後比較而播種14日後或28日後之數值未減少。再者，表中之"N.D."係表示未進行測定。
如表6所示，含有依匹斯汀或其鹽之實施例6~7之製劑，不管是否不含苯扎氯銨，對於任一種菌均顯示充分之防腐效果。相對於此，比較例6之製劑，係顯示並未有充分之防腐效果。藉此，暗示了：含有超過0.05%(w/v)，至少0.1%(w/v)以上之濃度之依匹斯汀或其鹽的點眼劑，係即使不含苯扎氯銨亦能夠使用。
6.人類之藥效評價試驗
為了評價對人類之過敏性結膜炎的抗過敏作用，實施臨床試驗，檢討本發明之點眼劑的治療效果。在治療效果之比較對照，係使用比較藥1(Alesion(註冊商標)點眼液0.05%)。
(1)受驗製劑之製備
藉由使用廣用之方法而製備點眼劑(治療藥1)，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、作為緩衝劑之磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉、及作為等張化劑之氯化鈉的點眼劑，而且不含苯扎氯銨。又，上述點眼劑(治療藥1)中之磷酸或其鹽之濃度係以成為0.075體積莫耳濃度以下的方式進行製備。
(2)試驗方法
以無症狀期之過敏性結膜炎患者(68人)為對象，而預先決定每個受驗者之最佳抗原濃度後，隨機地分為2群(A群：比較藥1先行群，B群：治驗藥1先行群)，在以2次的到院將治驗藥在雙盲檢定法下點眼後，進行抗原誘發。
在第1次的到院，在A群方面，係在抗原誘發8小時(相當於1日2次投與之情況的點眼間隔)前，將安慰劑點眼液對單眼進行1滴點眼，在抗原誘發4小時(相當於1日4次投與之情況的點眼間隔)前，將比較藥1對另一眼進行1滴點眼。在B群方面，係在抗原誘發8小時前將治驗藥1對單眼進行1滴點眼，並在抗原誘發4小時前，將安慰劑點眼液對另一眼進行1滴點眼。在隔開14日以上第2次的到院，係在A群及B群將投與藥劑對換。
(3)藉由抗原誘發之過敏症狀的評價方法
關於眼搔癢感及結膜充血(眼球結膜充血及眼瞼結 膜充血)，使用根據症狀嚴重度的判定基準來記分，藉此進行評價。再者，眼搔癢感之分數為0~4之5等級，結膜充血之分數為0~6(眼球結膜充血0~3及眼瞼結膜充血0~3之合計分數)之7等級。
(4)試驗結果及考察
於表7呈示抗原誘發後之3時點(3分鐘、5分鐘及10分鐘後)之平均眼搔癢感分數、及抗原誘發後之3時點(5分鐘、10分鐘及20分鐘後)之平均結膜充血分數。(再者，表中之“Mean”表示平均值，“SD”表示標準偏差，“N”表示樣本數，此等為藉由廣用統計處理而算出者)。
如表7所示，治療藥1對人類之過敏性結膜炎顯示高治療效果。再者治療藥1，係與比較藥1相比而可見到治療效果之持續時間為約2倍。亦即暗示了：若考量實際上作為過敏性結膜炎治療劑所使用之比較藥1的點眼次數為1日4次，則本發明之點眼劑的點眼次數以1日2次即已充分。
又，治療藥1，係與比較藥1相比，而儘管有效成分為高濃度，在本試驗中副作用並未出現，是充分可容忍作為醫藥品者。
[產業上之可利用性]
本發明提供一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀或其鹽、及作為緩衝劑之磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨。

Claims (10)

  1. 一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀(epinastine)或其鹽、及磷酸或其鹽的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為不含苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。
  2. 如請求項1之點眼劑，其中點眼劑中之磷酸或其鹽的濃度為0.075體積莫耳濃度以下。
  3. 如請求項1或2之點眼劑，其中磷酸或其鹽為磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉。
  4. 如請求項1至3中任一項之點眼劑，其中依匹斯汀或其鹽為依匹斯汀鹽酸鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之點眼劑，其進一步含有作為等張化劑之氯化鈉。
  6. 如請求項1至5中任一項之點眼劑，其係以點眼於裝戴軟式隱形眼鏡之眼的方式使用。
  7. 如請求項1至6中任一項之點眼劑，其係以1日1次或2次點眼的方式使用。
  8. 如請求項1至7中任一項之點眼劑，其係以每1眼1滴或2滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
  9. 如請求項1至7中任一項之點眼劑，其係以每1眼1滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
  10. 一種點眼劑，其係含有作為有效成分之濃度0.1%(w/v)之依匹斯汀鹽酸鹽、作為緩衝劑之磷酸二氫鈉及磷酸氫鈉、作為等張化劑之氯化鈉的過敏性結膜炎治療用點眼劑，其特徵為點眼劑中之磷酸或其鹽之濃度為 0.075體積莫耳濃度以下，且不含苯扎氯銨，以每1眼1滴為1次而1日2次點眼的方式使用。
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