KR20230136703A - 점안제 - Google Patents
점안제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230136703A KR20230136703A KR1020237031958A KR20237031958A KR20230136703A KR 20230136703 A KR20230136703 A KR 20230136703A KR 1020237031958 A KR1020237031958 A KR 1020237031958A KR 20237031958 A KR20237031958 A KR 20237031958A KR 20230136703 A KR20230136703 A KR 20230136703A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- eye drop
- salt
- eye
- acid
- present
- Prior art date
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 131
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 26
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 19
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 abstract description 18
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- -1 9 hydrate Chemical class 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001331781 Aspergillus brasiliensis Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 3
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical class CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JWEBAGKDUWFYTO-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O JWEBAGKDUWFYTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N epinastine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960001828 levocabastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
본 발명은, 복약 어드히어런스의 향상, 예를 들어, 점안 횟수의 저감을 가져오는 것에 더하여, 소프트 콘택트 렌즈를 장용한 채로의 점안을 가능하게 하는, 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제를 제공한다.
Description
본 발명은, 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제(이하, 「본 발명의 점안제」라고도 한다)에 관한 것이다.
알레르기성 결막염은, 눈의 표면에 외부로부터의 알레르겐(알레르기 반응을 야기하는 물질)이 부착하여, 결막에 염증을 일으키는 증상이며, 주로 일년내내 증상이 나타나는 통년성 알레르기성 결막염과, 특정한 계절만 증상이 나타나는 계절성 알레르기성 결막염이 있다. 계절성 알레르기성 결막염의 경우, 그 주요한 원인의 하나는 화분(花粉)에 인한 것이고, 특히 초봄에 날리는 삼나무 화분에 의한 알레르기성 결막염은 매년 매우 많은 사람이 발증한다고 말해지고 있다.
비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에 의하면, 삼나무 화분에 의한 알레르기성 결막염은, 비산된 화분 입자가 결막낭 내에 침입한 후, 누액에 의해 화분 외벽이 파열되어, 용출된 알레르겐이 결막 조직으로 이행하여 비만 세포 상의 항체에 결합하는 것에 의해 발증한다고 생각된다. 누액 중에서는 화분 외벽의 파열은 일어나기 쉽고, 화분 외벽의 파열에 영향을 미치는 인자로는, pH나 온도와 같은 물리화학적인 영향에 더하여, 누액 중의 성분(리소자임이나 단백질, 다양한 분해 효소 등)에 의한 영향이 있음이 시사되고 있다. 또한 여러 가지 항알레르기 점안액에 있어서도, 그 종류에 따라서는, 종래의 약리 작용 외에도 화분 외벽의 파열이나 알레르겐의 용출에 영향을 미칠 가능성이 있음이 시사되고 있다.
비특허문헌 3에 의하면, 점안액에 포함되는 첨가제에 대해서도, 화분 외벽의 파열이나 알레르겐의 용출에 영향을 미칠 가능성이 있다. 예를 들어, PBS(인산 완충 생리 식염수)는 화분 외벽의 파열을 촉진할 가능성이 시사되고 있으므로, 알레르기성 결막염 치료용의 점안제에서의 인산 또는 그의 염 등의 첨가에는 일정한 염려가 있었다.
비특허문헌 4에는, 현재, 알레르기성 결막염 치료제로서 일본에서 출시되고 있는, 에피나스틴 염산염을 유효 성분으로 하는 알레지온(등록상표) 점안액 0.05%에 대해 기재되어 있고, 그 용법·용량은 통상 1회 1적, 1일 4회 점안인 것이 기재되어 있다.
복약 어드히어런스의 관점에서, 점안제로서 1일 4회의 점안은, 일상 생활에 있어서 수시간 점안할 수 없는 상황도 있을 수 있기 때문에, 이보다 적은 점안 횟수가 바람직하고, 점안 횟수를 1일 4회 미만, 구체적으로는, 1일 1회 또는 2회로 저감한 점안제가 특히 바람직하다. 더욱이, 소프트 콘택트 렌즈(SCL)를 장용한 채로 점안할 수 있는 점안제이면, 더욱 바람직하다.
비특허문헌 5에는, 일본에 있어서는, 에피나스틴 염산염과 동일하게 히스타민 H1 길항약으로서 알려진 케토티펜 푸마르산염, 레보카바스틴 염산염, 올로파다딘 염산염을 함유하는 점안액이 항알레르기 점안약으로서 인가되어 있지만, 모두 1일 4회 점안이 필요하다는 것이 기재되어 있다. 히스타민 H1 길항약을 유효 성분으로 하는 항알레르기 점안약에 대해서는, 1일 1회 또는 2회 점안으로, 1일 4회 점안과 동일한 정도의 치료 효과가 얻어지는 것은 알려져 있지 않다.
알레르기·면역 2010, Vol. 17, No. 2, 124-129
알레르기·면역 2011, Vol. 18, No. 2, 82-87
알레르기·면역 2016, Vol. 23, No. 2, 124-130
알레지온(등록상표) 점안액 0.05% 첨부 문서
알레르기 2014, Vol. 6, No. 8, 1103-1109
따라서, 복약 어드히어런스의 향상, 예를 들어, 점안 횟수의 저감을 가져오는 것에 더하여, 소프트 콘택트 렌즈를 장용한 채로의 점안을 가능하게 하는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제를 제공하는 것은 흥미 깊은 과제이다.
본 발명자들은, 복약 어드히어런스의 향상, 예를 들어, 점안 횟수의 저감을 가져오는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제를 찾아내기 위해서 예의 연구를 행한 바, 0.1%(w/v)의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유시키는 것에 의해, 점안 횟수를 줄여도 알레르기성 결막염에 대해 충분한 치료 효과를 발휘하는 것, 인산 또는 그의 염을 이용해도 화분 외벽의 파열이나 알레르겐의 용출에 대한 영향이 최소한인 것, 또한, SCL의 변형을 야기하지 않는 것을 발견하여, 본 발명에 이르렀다. 구체적으로, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제.
(2) 점안제 중의 인산 또는 그의 염의 농도가, 0.075체적 몰농도 이하인, (1)에 기재된 점안제.
(3) 인산 또는 그의 염이, 인산이수소 나트륨 및 인산수소 나트륨인, (1) 또는 (2)에 기재된 점안제.
(4) 에피나스틴 또는 그의 염이, 에피나스틴 염산염인, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(5) 추가로 등장화제로서 염화 나트륨을 함유하는, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(6) 소프트 콘택트 렌즈 장용안에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(7) 1일 1회 또는 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(8) 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(9) 1안당 1적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(10) 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 염산염, 완충제로서 인산이수소 나트륨 및 인산수소 나트륨, 등장화제로서 염화 나트륨을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 점안제 중의 인산 또는 그의 염의 농도가 0.075체적 몰농도 이하이며, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않고, 1안당 1적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 점안제.
더욱이, 본 발명은 이하를 제공한다.
(11) 치료가 필요한 환자에게, 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제를 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법.
(12) 1일 1회 또는 2회 점안하는 것을 특징으로 하는, (11)의 치료 방법.
(13) 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회 점안하는 것을 특징으로 하는, (11)의 치료 방법.
(14) 1안당 1적을 1회로 하여 1일 2회 점안하는 것을 특징으로 하는, (11)의 치료 방법.
(15) 알레르기성 결막염의 치료에 있어서의 사용을 위한, 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제.
(16) 알레르기성 결막염 치료제의 제조에 있어서의, 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제의 사용.
(17) 에피나스틴 또는 그의 염을 0.1%(w/v)의 농도로 배합함으로써, 첨가제로서 염화 벤잘코늄을 함유하지 않고서, 에피나스틴 또는 그의 염 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 점안제에 방부 효력을 부여하는 방법.
(18) 에피나스틴 또는 그의 염을 0.1%(w/v)의 농도로 배합함으로써, 첨가제로서 염화 벤잘코늄을 함유하지 않고서, 에피나스틴 또는 그의 염 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 점안제에 방부 효력을 유지하는 방법.
(19) (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 점안제에 의한, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하는 방법.
또한, 본 발명은 이하도 제공한다.
(20) 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 인산 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 점안제.
(21) 점안제 중의 인산 또는 그의 염의 농도가, 0.075체적 몰농도 이하인, (20)에 기재된 점안제.
(22) 인산 또는 그의 염이, 인산이수소 나트륨 및 인산수소 나트륨인, (20) 또는 (21)에 기재된 점안제.
(23) 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하고, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 점안제.
(24) 소프트 콘택트 렌즈 장용안에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 한다, (23)에 기재된 점안제.
(25) 에피나스틴 또는 그의 염이, 에피나스틴 염산염인, (20)∼(24) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(26) 추가로 등장화제로서 염화 나트륨을 함유하는, (20)∼(25) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
한편, 상기 (1) 내지 (26)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명은, 점안 횟수를 줄여도 충분한 치료 효과를 갖는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명은, 소프트 콘택트 렌즈에 흡착한다고 여겨지는 염화 벤잘코늄을 함유하지 않기 때문에, 소프트 콘택트 렌즈 장용안에 점안 가능한 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제를 얻을 수 있다.
이하에, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 「에피나스틴」이란, 화학명 (±)-3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepine으로 표시되는 화합물이며, 또한 하기 식:
[화학식 1]
로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 점안제에 있어서, 함유되는 에피나스틴은 라세미체여도 되고, 광학 이성체여도 된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 함유되는 에피나스틴은 염이어도 되고, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없다. 염으로서는 예를 들어, 무기산과의 염, 유기산과의 염 등을 들 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메테인설폰산, 알라닌, 락트산, 마뇨산, 1,2-에테인다이설폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 갈산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트라이플루오로메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산 라우릴, 황산 메틸, 나프탈렌설폰산, 설포살리실산 등과의 염을 들 수 있다.
에피나스틴의 염으로서는, 일염산염(에피나스틴 염산염)이 특히 바람직하다.
본 발명의 점안제에 있어서, 함유되는 에피나스틴 또는 그의 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 에피나스틴 또는 그의 염은, 그 함유량이 0.1%(w/v)보다 낮으면, 충분한 약효 효과를 얻기 위해서 점안량이나 점안 횟수를 늘리지 않으면 안 되기 때문에, 복약 어드히어런스의 관점에서, 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량은 0.1%(w/v)가 가장 바람직하다.
한편, 이론적으로는, 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량을 0.1%(w/v) 초과하게 하면, 더욱 점안 횟수를 감소시킬 가능성도 있지만(예를 들어, 2일에 1회), 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량에 따라서는 소프트 콘택트 렌즈를 변형시키는 작용을 일으키는 경우도 있고, 그 경우, 소프트 콘택트 렌즈 장용 시에는 사용할 수 없다. 즉, 유효 성분인 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량은, 약효 효과, 점안 횟수, 소프트 콘택트 렌즈에 대한 영향의 유무, 복약 어드히어런스 등의 다양한 요소를 감안한 다음, 그 밸런스를 취한 농도로 설정할 필요가 있다.
한편, 본 발명에 있어서, 「%(w/v)」는, 본 발명의 점안제 100mL 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다. 본 발명에 있어서 에피나스틴의 염이 함유되는 경우, 그 값은 에피나스틴의 염의 함유량이다. 또한, 본 발명에 있어서 에피나스틴 또는 그의 염이, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여 배합되는 경우, 그 값은 에피나스틴 또는 그의 염의, 수화물 또는 용매화물의 함유량이다. 이하, 특별히 예고가 없는 한 마찬가지로 한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염으로서는, 용액 중에서 완충 상태에 있기 때문에, 그 상태는 용액의 pH에 의존하지만, 점안제를 조제할 때의 원료로서는, 인산, 인산 삼나트륨, 인산이수소 나트륨, 인산수소 나트륨(인산수소이나트륨), 인산 삼칼륨, 인산이수소 칼륨, 인산수소 이칼륨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물이어도 된다. 특히 바람직하게는, 인산이수소 나트륨 및 인산수소 이나트륨이다. 인산 또는 그의 염은, 단독으로 이용해도 되고, 또한, 2종 이상을 적절히 조합하여 이용해도 된다.
인산 또는 그의 염이 수화물인 경우, 그 수화수는 통상 배위할 수 있는 수이면 되고, 인산 또는 그의 염의 수화물이란, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물, 6수화물, 7수화물, 8수화물, 9수화물, 10수화물, 11수화물, 12수화물, 1/2수화물, 3/2수화물 등이 포함된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염의 농도는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 범위에 있어서 적절히 조정할 수 있지만, 0.075체적 몰농도 이하가 바람직하고, 0.075체적 몰농도 미만이 보다 바람직하고, 0.07체적 몰농도 이하가 더욱 바람직하고, 0.05체적 몰농도 이하가 특히 바람직하다. 또한, 0.001∼0.075체적 몰농도도 바람직하고, 0.005∼0.07체적 몰농도가 보다 바람직하고, 0.01∼0.05체적 몰농도가 더욱 바람직하다. 또한 0.01체적 몰농도, 0.02체적 몰농도, 0.03체적 몰농도, 0.04체적 몰농도, 0.05체적 몰농도도 바람직하다. 본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염이 2종 이상 조합하여 이용되는 경우에는, 그 농도는 이들을 합계한 체적 몰농도로 표시된다. 예를 들어, 인산이수소 나트륨 0.03체적 몰농도와 인산수소 나트륨 0.045체적 몰농도를 배합하는 경우의, 본 발명의 점안제에 함유되는 인산 또는 그의 염의 농도는 0.075체적 몰농도로 산출된다.
한편, 본 발명에 있어서, 인산 또는 그의 염의 농도를 나타내는 「체적 몰농도」는, 각종 인산염의 원료가 되는 염이나 수화물이 다양하기 때문에, 획일적인 지표로서 「PO4 3-」의 몰수를 선택하여, 본 발명의 점안제 1L 중에 포함되는 대상 성분의 물질량(mol)을 「체적 몰농도」로 한 것으로, 「mol/L」 또는 「M」으로 나타낼 수도 있다.
본 발명에 있어서, 「인산 또는 그의 염의 농도」 및 「인산 농도」는, 본 발명의 점안제 1L 중에 포함되는, 인산, 인산염, 인산의 1가 이온, 인산의 2가 이온, 인산의 3가 이온이 모두 「PO4 3-」로서 존재했을 경우의 체적 몰농도를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 점안제에, 인산이수소 나트륨 2수화물 1.0g을 함유시켰을 경우의 인산 농도는 0.064M이며, 또한 본 발명의 점안제에, 인산이수소 나트륨 2수화물 0.3g과 인산수소 나트륨 12수화물 1.0g을 함유시켰을 경우의 인산 농도는 합산하여 0.047M이다.
또한, 본 발명의 점안제 중에 함유되는, 해리되는 인산염은 본 발명의 점안제 중의 「인산 농도」에 포함된다. 예를 들어, 유효 성분인 에피나스틴의 인산염을 함유하는 경우는, 그 인산염은 모두 해리되는 것으로 하여, 본 발명의 점안제 중의 「인산 농도」에 포함된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염과 병용하여, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 그 외의 완충제를 배합해도 된다. 본 발명의 점안제에 완충제를 배합하는 경우의 완충제로서는, 예를 들어, 붕산 또는 그의 염, 붕사, 트로메타몰, 탄산 또는 그의 염 혹은 유기산 또는 그의 염 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
붕산 또는 그의 염으로서는, 붕산, 붕산 나트륨, 붕산 칼륨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물이어도 된다.
탄산 또는 그의 염으로서는, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물이어도 된다.
유기산 또는 그의 염으로서는, 시트르산, 아세트산, ε-아미노카프로산, 글루콘산, 푸마르산, 락트산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 말산, 아미노산류 또는 이들의 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있고, 이들의 수화물이어도 된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염과 병용하여, 그 외의 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라서 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)가 특히 바람직하다. 또한, 이들 완충제를 배합하는 경우에는, 인산 또는 그의 염과는 별도로, 완충제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 「염화 벤잘코늄을 함유하지 않는다」란, 점안제 중의 염화 벤잘코늄의 함유량이 문자 그대로 제로인 것을 의미한다.
본 발명의 점안제에는, 안과용 제제로서의 요건을 만족시키기 위해서 필요에 따라서 의약품의 첨가제를 추가로 이용할 수 있다. 구체적으로는, 등장화제, 점조제, 계면활성화제, 안정화제, 항산화제, pH 조절제 등을 가할 수 있다. 이들은, 각각 단독으로 이용해도 되고, 또한, 2종 이상을 적절히 조합하여 이용해도 되고, 적량을 배합할 수 있다.
본 발명의 점안제에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 등장화제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다.
이온성 등장화제로서는, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘 등을 들 수 있다.
비이온성 등장화제로서는, 글리세린, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 말토스, 수크로스, 자일리톨 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제로서, 이온성 등장화제가 보다 바람직하고, 염화 나트륨이 특히 바람직하다. 또한, 등장화제를 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 점안제에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼2%(w/v)가 특히 바람직하다.
본 발명의 점안제에 점조제를 배합하는 경우의 점조제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 점조제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐알코올, 카복시바이닐 폴리머, 폴리에틸렌 글라이콜, 하이알루론산 나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제에 점조제를 배합하는 경우의 점조제의 함유량은, 점조제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼3%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 더욱 바람직하다.
본 발명의 점안제에 계면활성화제를 배합하는 경우의 계면활성화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 계면활성화제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 양이온성 계면활성화제, 음이온성 계면활성화제, 비이온성 계면활성화제 등을 들 수 있다.
양이온성 계면활성화제로서는, 알킬아민염, 알킬아민 폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산 트라이에탄올아민 모노에스터염, 아실아미노에틸다이에틸아민염, 지방산 폴리아민 축합물, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-하이드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다. 단, 염화 벤잘코늄은 양이온성 계면활성화제의 성질을 갖고 있지만, 이것에는 포함되지 않는다.
음이온성 계면활성화제로서는, 레시틴 등의 인산 지질 등을 들 수 있다.
비이온성 계면활성화제로서는, 스테아르산 폴리옥실 40 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터; 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 트라이올레에이트, 폴리소르베이트 65 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 등의 폴리옥실 피마자유; 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글라이콜 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜; 자당 스테아르산 에스터 등의 자당 지방산 에스터; 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 1000 석신산 에스터(비타민 E TPGS) 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제에 계면활성화제를 배합하는 경우의 계면활성화제의 함유량은, 계면활성화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 0.01∼1%(w/v)가 바람직하고, 0.05∼0.5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05%∼0.2%(w/v)가 더욱 바람직하다.
본 발명의 점안제에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 안정화제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 에데트산 또는 그의 염 등을 들 수 있다.
에데트산 또는 그의 염으로서는, 에데트산, 에데트산 이나트륨, 에데트산 사나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼3%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 더욱 바람직하다.
본 발명의 점안제에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 항산화제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 아스코르브산, 토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 아황산 나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01%∼3%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 더욱 바람직하다.
본 발명의 점안제에 pH 조절제를 배합하는 경우의 pH 조절제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 pH 조절제를 적절히 배합할 수 있지만, 예를 들어, 산 또는 염기이며, 산으로서는 예를 들어, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산 등, 염기로서는 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 점안제에 있어서, 인산 또는 그의 염은 완충제로서 사용되어도 되지만, pH 조절제로서 사용되어도 된다.
본 발명의 점안제의 pH는, 의약품으로서 허용되는 범위 내에 있으면 되고, 예를 들어 4.0∼8.5 또는 4.0∼8.0의 범위 내이며, 6.0∼8.0이 바람직하고, 6.5∼7.5가 보다 바람직하다. 특히 바람직한 pH는, 6.7∼7.3이지만, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3도 보다 더 바람직하다.
본 발명의 점안제의 침투압비는, 의약품으로서 허용되는 범위 내에 있으면 되고, 예를 들어 0.5∼2.0이며, 0.7∼1.6이 바람직하고, 0.8∼1.4가 보다 바람직하고, 0.9∼1.2가 더욱 바람직하다.
본 발명의 점안제에 있어서, 그 구성 성분이 모두 용해 또는 일부 현탁되어 있어도 되지만, 구성 성분이 모두 용해되어 있는 액상이 보다 바람직하다.
본 발명의 점안제는, 특별히 예고가 없는 한, 에피나스틴 또는 그의 염 이외의 점안제에 이용되는 유효 성분을 포함하고 있어도 된다.
본 발명에 있어서의 「알레르기성 결막염 치료」란, 알레르기성 결막염 및 그 증상의 모든 치료(예를 들어, 개선, 경감, 진행의 억제 등) 및 그 예방이 포함된다.
본 발명의 점안제는, 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회로 나누어 점안하는 것이 바람직하고, 1안당 1적을 1회로 하여 1일 2회로 나누어 점안하는 것이 더욱 바람직하다. 한편, 본 발명의 점안제를 1일 2회로 나누어 점안하는 경우에는, 그 점안 간격은 적어도 1시간 이상이 좋고, 2시간 이상이 바람직하고, 3시간 이상이 보다 바람직하다. 1적은, 통상, 약 0.01∼약 0.1mL이며, 약 0.015∼약 0.07mL가 바람직하고, 약 0.02∼약 0.05mL가 보다 바람직하고, 약 0.03mL가 특히 바람직하다.
본 발명의 점안제는, 하드 콘택트 렌즈 장용 시에 있어서도, 소프트 콘택트 렌즈 장용 시에 있어서도 사용할 수 있다. 소프트 콘택트 렌즈로서는, 예를 들어, 하이드록시에틸 메타크릴레이트를 주성분으로 하는 콘택트 렌즈 또는 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈 등을 들 수 있다. 한편, 본 발명의 적용 대상이 되는 소프트 콘택트 렌즈의 종류에 대해서는 특별히 한정되는 것은 아니고, 이온성 또는 비이온성, 함수성 또는 비함수성의 구별을 묻지 않는다. 예를 들어, 반복 사용되는 렌즈 외에, 1일 착용 렌즈, 1주간 착용 렌즈, 2주간 착용 렌즈 등의 시판되는 모든 소프트 콘택트 렌즈에 적용 가능하다.
본 발명의 점안제의 용기는, 멀티 도즈형 용기, 1회 사용분의 유닛 도즈형 용기 또는 PFMD(Preservative Free Multi Dose) 용기의 어느 것이어도 된다. 한편, 용기의 소재에 특별히 제한은 없고, 일반적으로 범용되는 점안제의 용기이면 되지만, 바람직하게는 수지제 용기이며, 예를 들어, 폴리에틸렌(PE)제, 폴리프로필렌(PP)제, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)제, 폴리뷰틸렌 테레프탈레이트(PBT)제, 폴리프로필렌-폴리에틸렌 코폴리머제, 폴리염화 바이닐제, 아크릴제, 폴리스타이렌제, 폴리환상 올레핀 코폴리머제 등의 용기를 이용할 수 있다. 또한 수지제 용기의 재질이, 예를 들어 폴리에틸렌이면, 폴리에틸렌은 그 밀도에 의해 분류되어, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)제, 중밀도 폴리에틸렌(MDPE)제, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)제 등의 용기를 이용할 수 있다.
본 발명의 점안제는, 범용되는 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들어, 증류수에 각 성분을 용해 또는 현탁시키고, 침투압, pH 등을 소정의 범위로 조정하고, 여과 멸균 또는 가열 멸균 처리하는 것에 의해 조제할 수 있다.
실시예
이하에, 제제예 및 각 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제제예
이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다. 한편, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 제제 100mL 중의 함량이다.
제제예 1
에피나스틴 염산염 0.1g
인산이수소 나트륨 2수화물 1.0g(0.064M)
염화 나트륨 0.5g
묽은 염산 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
pH 7.0
(제제예 1에 포함되는 인산 농도: 0.064M)
제제예 2
에피나스틴 염산염 0.1g
인산이수소 나트륨 2수화물 0.3g(0.019M)
인산수소 나트륨 12수화물 1.0g(0.028M)
염화 나트륨 0.5g
묽은 염산 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
pH 7.0
(제제예 2에 포함되는 인산 농도: 0.047M)
1. 화분 외벽의 파열 억제 시험
(1) 피험 제제의 조제
이하의 농도가 되도록, 에피나스틴 염산염, 인산 또는 그의 염, 염화 나트륨을 물에 용해하고, pH 조절제(염산 및/또는 수산화 나트륨)와 물을 가하여 전량을 10mL로 하고, 여과 멸균을 행하는 것에 의해, 실시예 1의 제제를 조제했다.
실시예 1
에피나스틴 염산염 0.1%(w/v)
염화 나트륨 0.5%(w/v)
인산 농도 0.075M
묽은 염산 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
pH 7.0
실시예 1의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 실시예 2∼5 및 비교예 1∼2의 제제를 조제했다. 각 피험 제제의 농도에 대해, 표 1에 나타내는 대로이다.
또한, 일본에서 출시되어 있는 「알레지온(등록상표) 점안액 0.05%」를 비교예 3으로 했다.
(2) 시험 방법
삼나무 화분 입자를 약 3μL씩 채취하여, 96웰 마이크로 플레이트에 파종했다. 그 후, 각 웰에 피험 제제 50μL를 적하하고, 직후에 혈구 계산반을 이용하여 광학 현미경하에서 토털 화분수를 계측했다. 추가로, 경시적으로 적하 5분 후 및 10분 후에 파열된 화분수를 마찬가지로 현미경하에서 계측했다.
화분 파열률은 이하의 계산식으로부터 산출했다.
화분 파열률(%)=(적하 5분 후 또는 10분 후까지 파열된 화분수)/(피험 제제 적하 직후의 토털 화분수)×100
(3) 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에 나타나듯이, 인산 농도에 따라 농도 의존적으로 화분 외벽의 파열이 진행되는 것, 에피나스틴 또는 그의 염은 농도 의존적으로 화분 외벽의 파열을 억제하는 효과를 갖는 것, 및 일정 범위의 인산 농도에 대해서, 일정 농도의 에피나스틴 또는 그의 염이 화분 외벽의 파열을 억제하는 효과를 갖는 것이 나타났다. 아울러, 0.075체적 몰농도 초과의 인산 농도를 함유하는 0.1%(w/v) 에피나스틴 염산염 용액에서는, 「알레지온(등록상표) 점안액 0.05%」와 동일한 정도의 화분 외벽의 파열률을 얻을 수 없음도 시사되었다.
2. 소프트 콘택트 렌즈(SCL) 변형 시험
본 발명의 점안제에 의한 SCL의 변형의 유무를 검토했다.
(1) 피험 제제의 조제
피험 제제로서, 상기의 「1. 화분 외벽의 파열 억제 시험」에서 사용한 실시예 2와 비교예 3(알레지온(등록상표) 점안액 0.05%)을 선택했다. 또한, 실시예 1의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 이하의 비교예 4의 제제를 조제했다.
비교예 4
에피나스틴 염산염 0.15%(w/v)
염화 나트륨 0.5%(w/v)
인산 농도 0.05M
묽은 염산 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
pH 7.0
(2) 시험 방법
SCL에 각 피험 제제 50μL를 적하하고, 10분 후에 약액을 제거한 후에 생리 식염수로 세정했다. 이것을 1사이클로 하여, 7사이클 반복했다. SCL의 직경 및 베이스 커브를 측정했다.
직경 변형량 및 베이스 커브 변형량은 이하의 계산식으로부터 산출했다.
직경 변형량(mm)=(7사이클 후의 직경)-(사용 전의 직경)
베이스 커브 변형량(mm)=(7사이클 후의 베이스 커브)-(사용 전의 베이스 커브)
(3) 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3에 나타나듯이, 에피나스틴 또는 그의 염이 고농도가 되면, SCL의 변형을 야기할 가능성이 시사되었다.
3. 알레르기성 결막염 모델을 이용한 약효 평가 시험
알레르기성 결막염에 대한 항알레르기 작용을 평가하기 위해, 모르모트를 이용하여 실험적 알레르기성 결막염 모델을 작성하여, 본 발명의 점안제의 치료 효과를 검토했다.
피험 제제로서, 상기의 「1. 화분 외벽의 파열 억제 시험」에서 사용한 실시예 2와 비교예 3(알레지온(등록상표) 점안액 0.05%)을 이용했다. 모르모트에게 피험 제제를 점안 후, 알레르기를 야기할 때까지의 시간을 바꾸는 것에 의해, 각 피험 제제의 치료 효과를 평가했다.
그 결과, 실시예 2에 있어서의 점안 후 8시간의 시점과, 비교예 3에 있어서의 점안 후 4시간의 시점에서, 거의 동일한 정도의 치료 효과를 나타냈다. 즉, 실시예 2의 제제는, 비교예 3의 제제에 비해 치료 효과의 지속 시간이 약 2배이다. 따라서, 실제로 알레르기성 결막염 치료제로서 사용되고 있는 비교예 3의 점안 횟수가 1일 4회인 것을 감안하면, 본 발명의 점안제의 점안 횟수는 1일 2회로 충분함이 시사되었다.
4. 안내(眼內) 동태 시험
점안 후의 안내 동태를 평가하기 위해, 동물에게 본 발명의 점안제를 점안하고, 점안 후의 결막 중 농도를 측정했다.
(1) 피험 제제의 조제
피험 제제로서 상기의 「1. 화분 외벽의 파열 억제 시험」에서 사용한 실시예 2와 비교예 3(알레지온(등록상표) 점안액 0.05%)을 선택했다. 또한, 실시예 1의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 이하의 비교예 5의 제제를 조제했다.
비교예 5
에피나스틴 염산염 0.1%(w/v)
염화 나트륨 0.76%(w/v)
트로메타몰 0.25%(w/v)
묽은 염산 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
pH 7.0
(2) 시험 방법
각 피험 제제 5μL를 래트에게 1회 점안 투여하고(n=5), 점안 후 1시간 및 4시간 후에, 도살 처분 후의 안구를 적출했다. 그 결막 중의 에피나스틴 농도를 측정하여, 평균치를 산출했다.
(3) 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4에 나타나듯이, 본 발명의 점안제를 투여하는 것에 의해, 에피나스틴은 결막 중에 길게 체류함이 확인되었다. 따라서, 실제로 알레르기성 결막염 치료제로서 사용되고 있는 비교예 3의 점안 횟수는 1일 4회인 것을 감안하면, 본 발명의 점안제의 점안 횟수는 그보다 적게 끝마칠 수 있음이 시사되었다.
또한, 피험 제제에 함유되는 첨가제가, 에피나스틴의 결막 중에서의 체류 시간에 영향을 미침이 확인되어, 완충제로서 인산 또는 그의 염이 우수함이 시사되었다.
5. 방부 효력 시험
본 시험은, 제17 개정 일본약방에 기재된 보존 효력 시험법에 준하여 실시했다.
(1) 피험 제제의 조제
실시예 1의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 실시예 6∼7 및 비교예 6의 제제를 조제했다. 각 피험 제제의 농도에 대해, 표 5에 나타내는 대로이다.
(2) 시험 방법
접종균으로서 이하의 균주를 사용했다.
세균:
대장균, Escherichia Coli ATCC 8739(E. coli라고도 한다)
녹농균, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(P. aeruginosa라고도 한다)
황색 포도상구균, Staphylococcus aureus ATCC 6538(S. aureus라고도 한다)
효모균 및 곰팡이류:
칸디다, Candida albicans ATCC 10231(C. albicans라고도 한다)
흑색 누룩곰팡이, Aspergillus brasiliensis ATCC16404(A. brasiliensis라고도 한다)
각 제제로 이루어지는 시험 시료 중의 균액 농도가 105∼106개/mL(5균종 모두)가 되도록, 접종균액을 시험 시료에 접종했다. 구체적으로는, 107∼108cfu/mL가 되도록 접종균액을 조제하고, 이 접종균액을 105∼106cfu/mL가 되도록, 실시예 6∼7 및 비교예 6의 제제로 이루어지는 시험 시료에 각 접종균액을 접종하고, 균일하게 혼합하여 시료로 했다. 이들 시료를 차광하 20∼25℃에 보존하고, 각 샘플링 포인트(7일 후, 14일 후, 또는 28일 후)에 있어서, 각 시료로부터 마이크로피펫으로 1mL를 채취하여, 생균수를 측정했다. 각 샘플링 포인트에서는, 시료 용액의 뚜껑을 열어 샘플링을 실시하고, 뚜껑을 닫는 조작을 행했다.
(3) 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 6에 나타낸다. 표 6의 시험 결과는, 생균수를 측정했을 때의 균수(A)에 대한 접종 시의 균수(B)의 비(B/A)의 상용대수치로 나타낸다. 예를 들어, 값이 「1」인 경우에는, 검사 시의 생균수가 접종균수의 10%로 감소한 것을 나타낸다.
시험의 합부 판정에 대해, 세균종(E. coli, P. aeruginosa, S. aureus)에 대해서는, 파종 7일 후에 1.0 이상, 또한 14일 후 또는 28일 후에 3.0 이상인 것, 및 진균종(C. albicans, A. brasiliensis)에 대해서는, 파종 7일 후와 비교하여 파종 14일 후 또는 28일 후의 수치가 감소하고 있지 않는 것을 모두 만족시켰을 때에 적합으로 했다. 한편, 표 중의 "N.D."는 측정을 행하지 않은 것을 나타낸다.
표 6에 나타나듯이, 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 실시예 6∼7의 제제는, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않음에도 불구하고, 어느 균에 대해서도 충분한 방부 효과를 나타냈다. 이에 반해서, 비교예 6의 제제는, 충분한 방부 효과를 갖지 않음이 나타났다. 이것에 의해, 0.05%(w/v) 초과, 적어도 0.1%(w/v) 이상의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 점안제는, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않아도 사용 가능함이 시사되었다.
6. 인간에 있어서의 약효 평가 시험
인간에 있어서의 알레르기성 결막염에 대한 항알레르기 작용을 평가하기 위해, 임상 시험을 실시하여, 본 발명의 점안제의 치료 효과를 검토했다. 치료 효과의 비교 대조에는, 비교약 1(알레지온(등록상표) 점안액 0.05%)을 이용했다.
(1) 피험 제제의 조제
유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 완충제로서 인산이수소 나트륨 및 인산수소 나트륨, 및 등장화제로서 염화 나트륨을 함유하는 점안제로서, 또한 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는, 점안제(치료약 1)를, 범용되는 방법을 이용하는 것에 의해, 조제했다. 한편, 상기 점안제(치료약 1) 중의 인산 또는 그의 염의 농도는 0.075체적 몰농도 이하가 되도록 조제했다.
(2) 시험 방법
무증상기의 알레르기성 결막염 환자(68명)를 대상으로 하여, 미리 피험자마다의 지적(至適) 항원 농도를 결정한 후, 2군(A군: 비교약 1 선행군, B군: 치험약 1 선행군)에게 무작위로 할당하고, 2회의 내원에서 치험약을 이중맹검법하에서 점안한 후에 항원 유발을 행했다.
1회째 내원에서, A군에서는 항원 유발 8시간(1일 2회 투여하는 경우의 점안 간격에 상당) 전에 플라시보 점안액을 편안에 1적 점안하고, 항원 유발 4시간(1일 4회 투여하는 경우의 점안 간격에 상당) 전에 비교약 1을 타안에 1적 점안했다. B군에서는 항원 유발 8시간 전에 치험약 1을 편안에 1적 점안하고, 항원 유발 4시간 전에 플라시보 점안액을 타안에 1적 점안했다. 14일 이상 띄운 2번째 내원에서는, A군과 B군에서 투여 약제를 크로스오버시켰다.
(3) 항원 유발에 의한 알레르기 증상의 평가 방법
안 소양감(搔痒感) 및 결막 충혈(안구 결막 충혈 및 안검 결막 충혈)에 대해, 증상의 중도(重度)에 기초한 판정 기준을 이용하여 스코어를 붙이는 것에 의해 평가했다. 한편, 안 소양감의 스코어는 0∼4의 5단계, 결막 충혈의 스코어는 0∼6(안구 결막 충혈 0∼3과 안검 결막 충혈 0∼3의 합계 스코어)의 7단계이다.
(4) 시험 결과 및 고찰
항원 유발 후의 3시점(3분, 5분 및 10분 후)의 평균의 안 소양감 스코어, 및 항원 유발 후의 3시점(5분, 10분 및 20분 후)의 평균의 결막 충혈 스코어를 표 7에 나타낸다. (한편, 표 중의 "Mean"은 평균치, "SD"는 표준 편차, "N"은 샘플수를 나타내고, 이들은 범용적인 통계 처리에 의해 산출되는 것이다).
표 7에 나타나듯이, 치료약 1은 인간에서의 알레르기성 결막염에 대해서 높은 치료 효과를 나타냈다. 더욱이 치료약 1은, 비교약 1과 비교하여 치료 효과의 지속 시간이 약 2배 있음이 확인되었다. 즉, 실제로 알레르기성 결막염 치료제로서 사용되고 있는 비교약 1의 점안 횟수가 1일 4회인 것을 감안하면, 본 발명의 점안제의 점안 횟수는 1일 2회로 충분함이 시사되었다.
또한 치료약 1은, 비교약 1과 비교하여 유효 성분이 고농도임에도 불구하고, 본 시험 중에 있어서 부작용은 발현하고 있지 않아, 의약품으로서 충분히 인용(忍容)할 수 있는 것이었다.
본 발명은, 유효 성분으로서 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염, 및 완충제로서 인산 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안제를 제공한다.
Claims (6)
- 0.1%(w/v)의 농도의 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 알레르기성 결막염 치료용의 점안제로서, 1안당 1적 또는 2적을 1회로 하여 1일 2회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 점안제.
- 제 1 항에 있어서,
첨가제로서, 완충제 및 등장화제만을 함유하는, 점안제. - 제 2 항에 있어서,
완충제가, 인산 또는 그의 염인, 점안제. - 제 3 항에 있어서,
인산 또는 그의 염이, 인산이수소 나트륨 또는 그의 수화물, 및 인산수소 나트륨 또는 그의 수화물인, 점안제. - 제 2 항에 있어서,
등장화제가, 염화 나트륨인, 점안제. - 제 1 항에 있어서,
멀티 도즈형 용기에 수용되는, 점안제.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017091391 | 2017-05-01 | ||
JPJP-P-2017-091391 | 2017-05-01 | ||
KR1020197034667A KR102582048B1 (ko) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 점안제 |
PCT/JP2017/046857 WO2018203424A1 (ja) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 点眼剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197034667A Division KR102582048B1 (ko) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 점안제 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230136703A true KR20230136703A (ko) | 2023-09-26 |
Family
ID=64017016
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197034667A KR102582048B1 (ko) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 점안제 |
KR1020237031958A KR20230136703A (ko) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 점안제 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197034667A KR102582048B1 (ko) | 2017-05-01 | 2017-12-27 | 점안제 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (5) | JP6487609B1 (ko) |
KR (2) | KR102582048B1 (ko) |
TW (1) | TW201841620A (ko) |
WO (1) | WO2018203424A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102582048B1 (ko) * | 2017-05-01 | 2023-09-21 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 점안제 |
TWI798452B (zh) * | 2019-06-17 | 2023-04-11 | 晶碩光學股份有限公司 | 隱形眼鏡產品 |
JP7171971B1 (ja) * | 2020-12-24 | 2022-11-15 | 参天製薬株式会社 | エピナスチン又はその塩と硫黄系抗酸化剤を含有する経皮投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
CN101036659A (zh) * | 2006-03-13 | 2007-09-19 | 张文静 | 一组盐酸依匹斯汀制剂及其制备方法 |
CN104491876A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 中国药科大学 | 含玻璃酸钠的依匹斯汀滴眼液及其制备方法 |
JP6134853B1 (ja) * | 2016-10-28 | 2017-05-24 | 参天製薬株式会社 | エピナスチン含有点眼液 |
KR102582048B1 (ko) * | 2017-05-01 | 2023-09-21 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 점안제 |
-
2017
- 2017-12-27 KR KR1020197034667A patent/KR102582048B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-27 WO PCT/JP2017/046857 patent/WO2018203424A1/ja active Application Filing
- 2017-12-27 TW TW106145900A patent/TW201841620A/zh unknown
- 2017-12-27 KR KR1020237031958A patent/KR20230136703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-12-27 JP JP2018546564A patent/JP6487609B1/ja active Active
-
2019
- 2019-02-21 JP JP2019029192A patent/JP2019123714A/ja active Pending
-
2020
- 2020-04-13 JP JP2020071685A patent/JP2020125318A/ja active Pending
-
2022
- 2022-09-30 JP JP2022158669A patent/JP2022185062A/ja active Pending
-
2024
- 2024-06-11 JP JP2024094560A patent/JP2024116303A/ja active Pending
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
알레르기 2014, Vol. 6, No. 8, 1103-1109 |
알레르기·면역 2010, Vol. 17, No. 2, 124-129 |
알레르기·면역 2011, Vol. 18, No. 2, 82-87 |
알레르기·면역 2016, Vol. 23, No. 2, 124-130 |
알레지온(등록상표) 점안액 0.05% 첨부 문서 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2018203424A1 (ja) | 2019-06-27 |
JP2019123714A (ja) | 2019-07-25 |
JP2020125318A (ja) | 2020-08-20 |
TW201841620A (zh) | 2018-12-01 |
WO2018203424A1 (ja) | 2018-11-08 |
KR20190140027A (ko) | 2019-12-18 |
JP2024116303A (ja) | 2024-08-27 |
JP2022185062A (ja) | 2022-12-13 |
JP6487609B1 (ja) | 2019-03-20 |
KR102582048B1 (ko) | 2023-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI832920B (zh) | 抑制軟性隱形眼鏡變質之眼科用組成物 | |
JP2024116303A (ja) | 点眼剤 | |
CN102548548A (zh) | 用于医学和兽医学的眼科药物组合物 | |
JP6903448B2 (ja) | ドルゾラミドとブリモニジンを含む医薬組成物 | |
JP6178028B1 (ja) | ドルゾラミドとチモロールと界面活性剤を含有する医薬組成物 | |
US20190076442A1 (en) | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol | |
JP2023093601A (ja) | 眼科用製品 | |
CN103565734B (zh) | 一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法 | |
Hopes et al. | Preservative-free treatment in glaucoma is a sensible and realistic aim for the future | |
US10568833B2 (en) | Two-layer separation-type eye drop containing squalane | |
RU2662067C2 (ru) | Прозрачный водный раствор | |
JP7247278B2 (ja) | 水性医薬組成物 | |
US20210177753A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a combination of brinzolamide and brimonidine and method of preparation thereof | |
AU2010236505B2 (en) | Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents | |
JP6877613B2 (ja) | 防腐効果のある医薬の組合せ | |
JP7337791B2 (ja) | デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物 | |
JP6702754B2 (ja) | ドルゾラミドを含有する防腐剤 | |
JP2016034936A (ja) | 角膜上皮障害治療剤の組み合わせ | |
WO2024135837A1 (ja) | 組織移行性及び防腐効力を向上させるエピナスチン含有水性組成物 | |
JP2022173166A (ja) | エピナスチン含有点眼液 | |
CN102526738A (zh) | 一种复方眼用制剂、其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |