JP2020125318A - 点眼剤 - Google Patents

Abstract

【課題】服薬アドヒアランスの向上、例えば、点眼回数の低減をもたらすことに加えて、ソフトコンタクトレンズを装用したままでの点眼を可能とする、アレルギー性結膜炎治療用の点眼剤の提供。【解決手段】有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有し、塩化ベンザルコニウムを含有しないアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩およびリン酸又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤（以下、「本発明の点眼剤」ともいう）に関する。

アレルギー性結膜炎は、眼の表面に外部からのアレルゲン（アレルギー反応を引き起こす物質）が付着して、結膜に炎症を起こす症状であり、主に一年中症状がみられる通年性アレルギー性結膜炎と、特定の季節のみ症状があらわれる季節性アレルギー性結膜炎とがある。季節性アレルギー性結膜炎の場合、その主要な原因の一つは花粉に因るものであり、特に春先に飛ぶスギ花粉によるアレルギー性結膜炎は毎年非常に多くの人が発症すると言われている。

非特許文献１および非特許文献２によると、スギ花粉によるアレルギー性結膜炎は、飛散した花粉粒子が結膜嚢内に侵入した後、涙液によって花粉外壁が破裂し、溶出したアレルゲンが結膜組織に移行して肥満細胞上の抗体へ結合することにより発症すると考えられる。涙液中では花粉外壁の破裂は起こりやすく、花粉外壁の破裂に影響を及ぼす因子には、ｐＨや温度といった物理化学的な影響に加えて、涙液中の成分（リゾチームやタンパク質、様々な分解酵素など）による影響があることが示唆されている。また種々の抗アレルギー点眼液においても、その種類によっては、従来の薬理作用の他にも花粉外壁の破裂やアレルゲンの溶出に影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。

非特許文献３によると、点眼液に含まれる添加剤についても、花粉外壁の破裂やアレルゲンの溶出に影響を及ぼす可能性がある。例えば、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）は花粉外壁の破裂を促進する可能性が示唆されていることから、アレルギー性結膜炎治療用の点眼剤でのリン酸又はその塩などの添加には一定の懸念があった。

非特許文献４には、現在、アレルギー性結膜炎治療剤として日本で上市されている、エピナスチン塩酸塩を有効成分とするアレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％について記載されており、その用法・用量は通常１回１滴、１日４回点眼であることが記載されている。

服薬アドヒアランスの観点から、点眼剤として１日４回の点眼は、日常生活において数時間点眼できない状況もあり得るため、これより少ない点眼回数が望ましく、点眼回数を１日４回未満、具体的には、１日１回又は２回に低減した点眼剤が特に望ましい。さらに、ソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）を装用したまま点眼できる点眼剤であれば、更に望ましい。

非特許文献５には、日本においては、エピナスチン塩酸塩と同じくヒスタミンＨ_１拮抗薬として知られるケトチフェンフマル酸塩、レボカバスチン塩酸塩、オロバタジン塩酸塩を含有する点眼液が抗アレルギー点眼薬として認可されているが、いずれも１日４回点眼が必要であることが記載されている。ヒスタミンＨ_１拮抗薬を有効成分とする抗アレルギー点眼薬については、１日１回又は２回点眼で、１日４回点眼と同程度の治療効果が得られるものは知られていない。

アレルギー・免疫 ２０１０，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，１２４−１２９ アレルギー・免疫 ２０１１，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２，８２−８７ アレルギー・免疫 ２０１６，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，１２４−１３０ アレジオン（登録商標）点眼液０．０５％添付文書 アレルギー ２０１４，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．８，１１０３−１１０９

したがって、服薬アドヒアランスの向上、例えば、点眼回数の低減をもたらすことに加えて、ソフトコンタクトレンズを装用したままでの点眼を可能とする、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤を提供することは興味深い課題である。

本発明者らは、服薬アドヒアランスの向上、例えば、点眼回数の低減をもたらす、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤を見出すために鋭意研究を行ったところ、０．１％（ｗ／ｖ）のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有させることにより、点眼回数を減らしてもアレルギー性結膜炎に対し十分な治療効果を発揮すること、リン酸又はその塩を用いても花粉外壁の破裂やアレルゲンの溶出への影響が最小限であること、また、ＳＣＬの変形を引き起こさないことを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤。
（２）点眼剤中のリン酸又はその塩の濃度が、０．０７５体積モル濃度以下である、（１）記載の点眼剤。
（３）リン酸又はその塩が、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムである、（１）または（２）に記載の点眼剤。
（４）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（１）〜（３）のいずれかに記載の点眼剤。
（５）さらに等張化剤として塩化ナトリウムを含有する、（１）〜（４）のいずれかに記載の点眼剤。
（６）ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）〜（５）のいずれかに記載の点眼剤。
（７）１日１回又は２回点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）〜（６）のいずれかに記載の点眼剤。
（８）１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）〜（７）のいずれかに記載の点眼剤。
（９）１眼あたり１滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）〜（７）のいずれかに記載の点眼剤。
（１０）有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン塩酸塩、緩衝剤としてリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム、等張化剤として塩化ナトリウムを含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、点眼剤中のリン酸又はその塩の濃度が０．０７５体積モル濃度以下であり、塩化ベンザルコニウムを含有せず、１眼あたり１滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、点眼剤。

さらに、本発明は以下を提供する。
（１１）治療が必要な患者に、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有する点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤を投与することを含む、アレルギー性結膜炎の治療方法。
（１２）１日１回又は２回点眼することを特徴とする、（１１）の治療方法。
（１３）１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼することを特徴とする、（１１）の治療方法。
（１４）１眼あたり１滴を１回として１日２回点眼することを特徴とする、（１１）の治療方法。
（１５）アレルギー性結膜炎の治療における使用のための、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有する点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤。
（１６）アレルギー性結膜炎治療剤の製造における、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有する点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤の使用。
（１７）エピナスチン又はその塩を０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で配合することで、添加剤として塩化ベンザルコニウムを含有せずに、エピナスチン又はその塩およびリン酸又はその塩を含有する点眼剤に防腐効力を付与する方法。
（１８）エピナスチン又はその塩を０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で配合することで、添加剤として塩化ベンザルコニウムを含有せずに、エピナスチン又はその塩およびリン酸又はその塩を含有する点眼剤に防腐効力を維持する方法。
（１９）（１）〜（１０）のいずれかに記載の点眼剤による、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法。

また、本発明は以下も提供する。
（２０）有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、およびリン酸又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、点眼剤。
（２１）点眼剤中のリン酸又はその塩の濃度が、０．０７５体積モル濃度以下である、（２０）記載の点眼剤。
（２２）リン酸又はその塩が、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムである、（２０）または（２１）に記載の点眼剤。
（２３）有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有し、塩化ベンザルコニウムを含有しないアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、点眼剤。
（２４）ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼されるように用いられることを特徴とする、（２３）記載の点眼剤。
（２５）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（２０）〜（２４）のいずれかに記載の点眼剤。
（２６）さらに等張化剤として塩化ナトリウムを含有する、（２０）〜（２５）のいずれかに記載の点眼剤。
なお、前記（１）から（２６）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明は、点眼回数を減らしても十分な治療効果を有する、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤を得ることができる。また、本発明は、ソフトコンタクトレンズに吸着するとされる塩化ベンザルコニウムを含有しないため、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼可能なエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤を得ることができる。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）−３−Ａｍｉｎｏ−９，１３ｂ−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：

で表される化合物である。

本発明の点眼剤において、含有されるエピナスチンはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。

本発明の点眼剤において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。

本発明の点眼剤において、含有されるエピナスチン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の点眼剤において、エピナスチン又はその塩は、その含有量が０．１％（ｗ／ｖ）より低いと、十分な薬効効果を得るために点眼量や点眼回数を増やさなければならないため、服薬アドヒアランスの観点から、エピナスチン又はその塩の含有量は０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
一方、理論的には、エピナスチン又はその塩の含有量を０．１％（ｗ／ｖ）超とすれば、更に点眼回数を減少せしめる可能性もあるが（例えば、２日に１回）、エピナスチン又はその塩の含有量によってはソフトコンタクトレンズを変形させる作用を生じることもあり、その場合、ソフトコンタクトレンズ装用時には使用できない。つまり、有効成分であるエピナスチン又はその塩の含有量は、薬効効果、点眼回数、ソフトコンタクトレンズへの影響の有無、服薬アドヒアランス等の様々な要素を鑑みた上で、そのバランスを取った濃度に設定する必要がある。
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の点眼剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、その値はエピナスチンの塩の含有量である。また、本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩としては、溶液中で緩衝状態にあるため、その状態は溶液のｐＨに依存するが、点眼剤を調製する際の原料としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。特に好ましくは、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムである。リン酸又はその塩は、単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
リン酸又はその塩が水和物である場合、その水和水は通常配位できる数であればよく、リン酸又はその塩の水和物とは、例えば１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、７水和物、８水和物、９水和物、１０水和物、１１水和物、１２水和物、１／２水和物、３／２水和物等が含まれる。
本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩の濃度は、医薬品の添加剤として使用可能な範囲において適宜調整することができるが、０．０７５体積モル濃度以下が好ましく、０．０７５体積モル濃度未満がより好ましく、０．０７体積モル濃度以下がさらに好ましく、０．０５体積モル濃度以下が特に好ましい。また、０．００１〜０．０７５体積モル濃度も好ましく、０．００５〜０．０７体積モル濃度がより好ましく、０．０１〜０．０５体積モル濃度がさらに好ましい。さらには０．０１体積モル濃度、０．０２体積モル濃度、０．０３体積モル濃度、０．０４体積モル濃度、０．０５体積モル濃度も好ましい。本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩が２種以上組み合わせて用いられる場合には、その濃度はこれらを合計した体積モル濃度で表される。例えば、リン酸二水素ナトリウム０．０３体積モル濃度とリン酸水素ナトリウム０．０４５体積モル濃度を配合する場合の、本発明の点眼剤に含有されるリン酸又はその塩の濃度は０．０７５体積モル濃度と算出される。
なお、本発明において、リン酸又はその塩の濃度を表す「体積モル濃度」は、各種リン酸塩の原料となる塩や水和物が多様であるため、画一的な指標として「ＰＯ_４ ^３−」のモル数を選択して、本発明の点眼剤１Ｌ中に含まれる対象成分の物質量（ｍｏｌ）を「体積モル濃度」としたもので、「ｍｏｌ／Ｌ」または「Ｍ」と表すこともできる。
本発明において、「リン酸又はその塩の濃度」及び「リン酸濃度」とは、本発明の点眼剤１Ｌ中に含まれる、リン酸、リン酸塩、リン酸の１価イオン、リン酸の２価イオン、リン酸の３価イオンがすべて「ＰＯ_４ ^３−」として存在した場合の体積モル濃度を示す。例えば、本発明の点眼剤に、リン酸二水素ナトリウム２水和物１．０ｇを含有させた場合のリン酸濃度は０．０６４Ｍであり、また本発明の点眼剤に、リン酸二水素ナトリウム２水和物０．３ｇとリン酸水素ナトリウム１２水和物１．０ｇを含有させた場合のリン酸濃度は合算して０．０４７Ｍである。
また、本発明の点眼剤中に含有される、解離するリン酸塩は本発明の点眼剤中の「リン酸濃度」に含まれる。例えば、有効成分であるエピナスチンのリン酸塩を含有する場合は、そのリン酸塩はすべて解離するものとし、本発明の点眼剤中の「リン酸濃度」に含まれる。

本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩と併用して、医薬品の添加剤として使用可能なその他の緩衝剤を配合してもよい。本発明の点眼剤に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、トロメタモール、炭酸又はその塩あるいは有機酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
有機酸又はその塩としては、クエン酸、酢酸、ε−アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩と併用して、その他の緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、これらの緩衝剤を配合する場合には、リン酸又はその塩とは別に、緩衝剤を１種又は２種以上一緒に用いてもよい。

本発明の点眼剤において、「塩化ベンザルコニウムを含有しない」とは、点眼剤中の塩化ベンザルコニウムの含有量が文字通りゼロであることを意味する。

本発明の点眼剤には、眼科用製剤としての要件を満たすために必要に応じて医薬品の添加剤をさらに用いることができる。具体的には、等張化剤、粘稠剤、界面活性化剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。
本発明の点眼剤に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合することができるが、例えば、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。
本発明の点眼剤に等張化剤を配合する場合の等張化剤として、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。また、等張化剤を２種以上一緒に用いてもよい。
本発明の点眼剤に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の点眼剤に粘稠剤を配合する場合の粘稠剤は、医薬品の添加剤として使用可能な粘稠剤を適宜配合することができるが、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の点眼剤に粘稠剤を配合する場合の粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼剤に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができるが、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。ただし、塩化ベンザルコニウムはカチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これには含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。
本発明の点眼剤に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼剤に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができるが、例えば、エデト酸又はその塩等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
本発明の点眼剤に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼剤に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができるが、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の点眼剤に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の点眼剤にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の点眼剤において、リン酸又はその塩は緩衝剤として使用されてもよいが、ｐＨ調節剤として使用されてもよい。
本発明の点眼剤のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば４．０〜８．５又は４．０〜８．０の範囲内であり、６．０〜８．０が好ましく、６．５〜７．５がより好ましい。特に好ましいｐＨは、６．７〜７．３であるが、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３もさらにより好ましい。

本発明の点眼剤の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０であり、０．７〜１．６が好ましく、０．８〜１．４がより好ましく、０．９〜１．２がさらに好ましい。

本発明の点眼剤において、その構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよいが、構成成分が全て溶解している液状がより好ましい。

本発明の点眼剤は、特に断りのない限り、エピナスチン又はその塩以外の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよい。

本発明における「アレルギー性結膜炎治療」とは、アレルギー性結膜炎およびその症状のあらゆる治療（例えば、改善、軽減、進行の抑制など）およびその予防が含まれる。

本発明の点眼剤は、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回に分けて点眼することが好ましく、１眼あたり１滴を１回として１日２回に分けて点眼することがさらに好ましい。なお、本発明の点眼剤を１日２回に分けて点眼する場合には、その点眼間隔は少なくとも１時間以上がよく、２時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましい。１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、約０．０１５〜約０．０７ｍＬが好ましく、約０．０２〜約０．０５ｍＬがより好ましく、約０．０３ｍＬが特に好ましい。

本発明の点眼剤は、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に限定されるものではなく、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。

本発明の点眼剤の容器は、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれであってもよい。なお、容器の素材に特に制限はなく、一般に汎用される点眼剤の容器であればよいが、好ましくは樹脂製容器であり、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー製、ポリ塩化ビニル製、アクリル製、ポリスチレン製、ポリ環状オレフィンコポリマー製等の容器を用いることができる。また樹脂製容器の材質が、例えばポリエチレンであれば、ポリエチレンはその密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製等の容器を用いることができる。

本発明の点眼剤は、汎用される方法により調製することができる。例えば、蒸留水に各成分を溶解又は懸濁させ、浸透圧、ｐＨ等を所定の範囲に調整し、濾過滅菌又は加熱滅菌処理することにより調製することができる。

以下に、製剤例および各試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。

製剤例１
エピナスチン塩酸塩 ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 １．０ｇ（０．０６４Ｍ）
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
（製剤例１に含まれるリン酸濃度：０．０６４Ｍ）

製剤例２
エピナスチン塩酸塩 ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ０．３ｇ（０．０１９Ｍ）
リン酸水素ナトリウム１２水和物 １．０ｇ（０．０２８Ｍ）
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
（製剤例２に含まれるリン酸濃度：０．０４７Ｍ）

１．花粉外壁の破裂抑制試験
（１）被験製剤の調製
以下の濃度になるように、エピナスチン塩酸塩、リン酸又はその塩、塩化ナトリウムを水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）と水を加えて全量を１０ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤を調製した。

実施例１
エピナスチン塩酸塩 ０．１％（ｗ／ｖ）
塩化ナトリウム ０．５％（ｗ／ｖ）
リン酸濃度 ０．０７５Ｍ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０

実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２〜５および比較例１〜２の製剤を調製した。各被験製剤の濃度について、表１に示す通りである。
また、日本で上市されている「アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％」を比較例３とした。

（２）試験方法
スギ花粉粒子を約３μＬずつ採取し、９６ウェルマイクロプレートに播種した。その後、各ウェルに被験製剤５０μＬを滴下し、直後に血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でトータルの花粉数を計測した。さらに、経時的に滴下５分後および１０分後に破裂した花粉数を同様に顕微鏡下で計測した。

花粉破裂率は以下の計算式より算出した。
花粉破裂率（％）＝（滴下５分後または１０分後までに破裂した花粉数）／（被験製剤滴下直後のトータル花粉数）×１００

（３）試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。

表２に示されるように、リン酸濃度によって濃度依存的に花粉外壁の破裂が進行すること、エピナスチン又はその塩は濃度依存的に花粉外壁の破裂を抑制する効果を有すること、および一定範囲のリン酸濃度に対して、一定濃度のエピナスチン又はその塩が花粉外壁の破裂を抑制する効果を有することが示された。併せて、０．０７５体積モル濃度超のリン酸濃度を含有する０．１％（ｗ／ｖ）エピナスチン塩酸塩溶液では、「アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％」と同程度の花粉外壁の破裂率を得られないことも示唆された。

２．ソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）変形試験
本発明の点眼剤によるＳＣＬの変形の有無を検討した。
（１）被験製剤の調製
被験製剤として、上記の「１．花粉外壁の破裂抑制試験」で使用した実施例２と比較例３（アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％）を選択した。また、実施例１の調製方法と同様の方法にて、以下の比較例４の製剤を調製した。

比較例４
エピナスチン塩酸塩 ０．１５％（ｗ／ｖ）
塩化ナトリウム ０．５％（ｗ／ｖ）
リン酸濃度 ０．０５Ｍ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０

（２）試験方法
ＳＣＬに各被験製剤５０μＬを滴下し、１０分後に薬液を除去した後に生理食塩水で洗浄した。これを１サイクルとして、７サイクル繰り返した。ＳＣＬの直径およびベースカーブを測定した。

直径変形量及びベースカーブ変形量は以下の計算式より算出した。
直径変形量（ｍｍ）＝（７サイクル後の直径）−（使用前の直径）
ベースカーブ変形量（ｍｍ）＝（７サイクル後のベースカーブ）−（使用前のベースカーブ）

（３）試験結果及び考察
試験結果を表３に示す。

表３に示されるように、エピナスチン又はその塩が高濃度になると、ＳＣＬの変形を引き起こす可能性が示唆された。

３．アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験
アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用を評価するため、モルモットを用いて実験的アレルギー性結膜炎モデルを作成し、本発明の点眼剤の治療効果を検討した。
被験製剤として、上記の「１．花粉外壁の破裂抑制試験」で使用した実施例２と比較例３（アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％）を用いた。モルモットに被験製剤を点眼後、アレルギーを惹起するまでの時間を変えることにより、各被験製剤の治療効果を評価した。

その結果、実施例２における点眼後８時間の時点と、比較例３における点眼後４時間の時点とで、ほぼ同程度の治療効果を示した。すなわち、実施例２の製剤は、比較例３の製剤に比べて治療効果の持続時間が約２倍である。従って、実際にアレルギー性結膜炎治療剤として使用されている比較例３の点眼回数が１日４回であることを鑑みると、本発明の点眼剤の点眼回数は１日２回で十分であることが示唆された。

４．眼内動態試験
点眼後の眼内動態を評価するため、動物に本発明の点眼剤を点眼し、点眼後の結膜中濃度を測定した。
（１）被験製剤の調製
被験製剤として、上記の「１．花粉外壁の破裂抑制試験」で使用した実施例２と比較例３（アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％）を選択した。また、実施例１の調製方法と同様の方法にて、緩衝剤としてトロメタモールを含む、以下の比較例５の製剤を調製した。

比較例５
エピナスチン塩酸塩 ０．１％（ｗ／ｖ）
塩化ナトリウム ０．７６％（ｗ／ｖ）
トロメタモール ０．２５％（ｗ／ｖ）
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０

（２）試験方法
各被験製剤５μＬをラットに１回点眼投与し（ｎ＝５）、点眼後１時間および４時間後に、屠殺処分後の眼球を摘出した。その結膜中のエピナスチン濃度を測定し、平均値を算出した。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表４に示す。

表４に示されるように、本発明の点眼剤を投与することにより、エピナスチンは結膜中に長く滞留することが認められた。従って、実際にアレルギー性結膜炎治療剤として使用されている比較例３の点眼回数は１日４回であることを鑑みると、本発明の点眼剤の点眼回数はそれより少なく済ませられることが示唆された。
また、被験製剤に含有される添加剤が、エピナスチンの結膜中での滞留時間に影響を及ぼすことが認められ、緩衝剤としてリン酸又はその塩が優れていることが示唆された。

５．防腐効力試験
本試験は、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。
（１）被験製剤の調製
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例６〜７および比較例６の製剤を調製した。各被験製剤の濃度について、表５に示す通りである。

（２）試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌およびカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）

各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０^５〜１０^６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０^７〜１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例６〜７及び比較例６の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。

（３）試験結果及び考察
試験結果を表６に示す。表６の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示す。たとえば、値が「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示す。
試験の合否判定について、細菌種（E.coli、P.aeruginosa、S.aureus）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（C.albicans、A.brasiliensis）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たす時に適合とした。なお、表中の"N.D."は測定を行っていないことを表す。

表６に示されるように、エピナスチン又はその塩を含有する実施例６〜７の製剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しないにもかかわらず、いずれの菌に対しても十分な防腐効果を示した。これに対して、比較例６の製剤は、十分な防腐効果を有さないことが示された。これにより、０．０５％（ｗ／ｖ）超、少なくとも０．１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しなくても使用可能であることが示唆された。

６．ヒトにおける薬効評価試験
ヒトにおけるアレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用を評価するため、臨床試験を実施し、本発明の点眼剤の治療効果を検討した。治療効果の比較対照には、比較薬１（アレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％）を用いた。

（１）被験製剤の調製
有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、緩衝剤としてリン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素ナトリウム、および等張化剤として塩化ナトリウムを含有する点眼剤であって、さらには塩化ベンザルコニウムを含有しない、点眼剤（治療薬１）を、汎用される方法を用いることにより、調製した。なお、上記点眼剤（治療薬１）中のリン酸又はその塩の濃度は０．０７５体積モル濃度以下となるように調製した。

（２）試験方法
無症状期のアレルギー性結膜炎患者（６８人）を対象として、予め被験者ごとの至適抗原濃度を決定した後、２群（A群：比較薬１先行群、B群：治験薬１先行群）に無作為に割付け、２回の来院で治験薬を二重盲検法下で点眼した後に抗原誘発を行った。
１回目の来院で、A群では抗原誘発８時間（１日２回投与する場合の点眼間隔に相当）前にプラセボ点眼液を片眼に１滴点眼し、抗原誘発４時間（１日４回投与する場合の点眼間隔に相当）前に比較薬１を他眼に１滴点眼した。B群では抗原誘発８時間前に治験薬１を片眼に１滴点眼し、抗原誘発４時間前にプラセボ点眼液を他眼に１滴点眼した。１４日以上空けた２回目の来院では、A群とB群で投与薬剤をクロスオーバーさせた。

（３）抗原誘発によるアレルギー症状の評価方法
眼そう痒感及び結膜充血（眼球結膜充血および眼瞼結膜充血）について、症状の重度に基づいた判定基準を用いてスコアをつけることにより評価した。なお、眼そう痒感のスコアは０〜４の５段階、結膜充血のスコアは０〜６（眼球結膜充血０〜３と眼瞼結膜充血０〜３の合計スコア）の７段階である。

（４）試験結果及び考察
抗原誘発後の３時点（３分、５分及び１０分後）の平均の眼そう痒感スコア、及び抗原誘発後の３時点（５分、１０分及び２０分後）の平均の結膜充血スコアを表７に示す。（なお、表中の"Mean"は平均値、"SD"は標準偏差、"N"はサンプル数を表し、これらは汎用的な統計処理により算出されるものである）。

表７に示されるように、治療薬１はヒトでのアレルギー性結膜炎に対して高い治療効果を示した。さらに治療薬１は、比較薬１と比較して治療効果の持続時間が約２倍あることが認められた。すなわち、実際にアレルギー性結膜炎治療剤として使用されている比較薬１の点眼回数が１日４回であることを鑑みると、本発明の点眼剤の点眼回数は１日２回で十分であることが示唆された。

また治療薬１は、比較薬１と比較して有効成分が高濃度であるにも関わらず、本試験中において副作用は発現しておらず、医薬品として十分忍容できるものであった。

本発明は、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩、および緩衝剤としてリン酸又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、点眼剤を提供する。

Claims (9)

1. ソフトコンタクトレンズ装用眼であっても点眼投与可能なアレルギー性結膜炎治療用の点眼剤であって、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、点眼剤。
2. 塩化ベンザルコニウムを含有しない、請求項１に記載の点眼剤。
3. １眼あたり１滴または２滴を１回として１日１回又は２回点眼されるように用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の点眼剤。
4. 緩衝剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の点眼剤。
5. 緩衝剤がリン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、炭酸又はその塩、有機酸又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の点眼剤。
6. 緩衝剤がリン酸又はその塩である、請求項４又は５に記載の点眼剤。
7. エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の点眼剤。
8. 樹脂製容器に収納される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の点眼剤。
9. ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル、ポリスチレン、ポリ環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種を含む樹脂製容器である、請求項８に記載の点眼剤。