KR20230124625A - 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는경피 투여용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 안 조직 중의 유효 농도를 유지하고, 또한 안정성을 장시간 유지할 수 있는, 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물(이하, 「본 발명의 의약 조성물」이라고도 한다)에 관한 것이다.
의약품은, 유효성과 안전성을 확보하기 위한 엄격한 관리가 의무지워져 있다. 예를 들어, 「신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드라인」에는, 의약품의 품질을 확보하기 위해서, 신제제의 제조 중 혹은 안정성 시험에 있어서 인정된 분해 생성물(원약의 분해 생성물 또는 원약과 의약품 첨가물 혹은 직접 용기/시전계(施栓系)의 반응에 의한 생성물)에 대해 그 양의 한도치(역치)가 정해져 있고, 그 값을 초과하면, 분해 생성물의 구조 결정, 또한 분해 생성물의 안전성의 확인 등이 필요하다고 규정되어 있다. 따라서, 의약품의 개발에 있어서는, 그 제조 중 혹은 보존 중에 분해 생성물이 역치를 초과하여 생성되지 않도록 처방 설계 및 제조 공정을 관리할 필요가 있다.
에피나스틴 또는 그의 염을 포함하는 의약품으로서는, 예를 들어, 알레르기성 결막염 치료제로서, 에피나스틴 염산염을 유효 성분으로 하는 알레지온(등록상표) 점안액 0.05%가 있고, 통상 1회 1적, 1일 4회 점안의 용법·용량으로 사용되고 있다(비특허문헌 1). 점안액에서는, 복약 어드히어런스의 관점에서, 점안 횟수를 줄이는 것이 바람직하다고 여겨지고 있지만, 점안 횟수를 줄이면 안 조직 중의 유효 농도를 유지할 수 없어 약효를 저감시킬 가능성이 있어, 약효를 발휘하기 위해서는 안 조직 중의 유효 농도를 유지할 필요가 있다. 안 조직 중의 유효 농도를 유지하는 방법으로서는, 유효 성분의 배합 농도를 증대시키는 방법이 있지만, 유효 성분의 배합 농도를 증대시키면 부작용의 발생의 위험이 높아질 가능성이 있다. 그래서, 근년, 점안 이외의 투여 방법을 선택하는 것에 의해, 안 조직 중의 유효 농도를 유지하는 시도가 행해지고 있다.
예를 들어, 특허문헌 1에는, 지지체 상에 안 질환 치료약을 함유하는 고체층(膏體層)이 마련된 구조를 갖고, 안검(眼瞼)의 전(前)표면을 포함하는 피부 표면에 첩부하여, 고체층 중의 안 질환 치료약을, 실질적으로 전신 혈류를 개재시키지 않고서, 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위한 안 질환 치료용 경피 흡수형 제제에 대해 기재되어 있다. 또한, 에피나스틴 또는 그의 염에 대해서도, 점안액 이외의 제제로서 안과용 경피 흡수형 제제가 보고되어 있다(특허문헌 2).
알레지온(등록상표) 점안액 0.05% 첨부 문서
에피나스틴 또는 그의 염을 포함하는 의약품에 있어서, 수성 점안제에 있어서의 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성이 양호하다는 것은 알려져 있는 한편으로, 그 외의 제형, 예를 들어 경피 흡수형 제제에 있어서는 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성을 장시간 유지하는 것이 곤란하다는 것은 지금까지 알려져 있지 않다. 그 때문에, 경피 흡수형 제제 중의 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성을 유지하는 방법에 대한 보고는 없다.
따라서, 안 조직 중의 유효 농도를 유지하고, 또한 안정성을 장시간 유지할 수 있는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 새로운 의약 조성물을 제공하는 것은 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는, 새로운 의약 조성물에 대해 예의 연구를 행하는 과정에 있어서, 에피나스틴 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물을 경피 흡수형 제제로서 조제했을 때에, 수성 점안제 중의 안정성과는 반대로, 놀랄만하게도 에피나스틴 또는 그의 염의 유연(類緣) 물질이 불순물로서 발생하여, 그 안정성을 장시간 유지하는 것이 곤란함을 발견했다. 추가로 예의 검토를 행한 결과, 에피나스틴 또는 그의 염을 포함하는 경피 투여용 의약 조성물에 항산화제, 구체적으로는 황계 항산화제를 가하는 것에 의해, 장기 보존하에서도 유연 물질의 발생·증가를 억제하여, 당해 의약 조성물에 있어서 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성을 장시간 유지할 수 있음을 발견하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
구체적으로, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물.
(2) 황계 항산화제가, 시스테인, N-아세틸시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 2-머캅토벤즈이미다졸, 싸이오말산 나트륨, 싸이오글리세롤, 싸이오글라이콜산 나트륨, 싸이오황산 나트륨, 아황산수소 나트륨 및 아황산 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인, (1)에 기재된 의약 조성물.
(3) 황계 항산화제가, 2-머캅토벤즈이미다졸인, (2)에 기재된 의약 조성물.
(4) 0.01∼5%(w/w) 농도의 에피나스틴 또는 그의 염인, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) 연고제, 크림제 또는 겔제인, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6) 크림제인, (5)에 기재된 의약 조성물.
(7) 유중수형 에멀션인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8) 안과용인, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 경피 투여가, 안검 피부에의 투여인, (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 알레르기성 결막염을 치료하기 위한, (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) 환자에게 1일 1회 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(12) 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물로서, 추가로 탄화수소, 왁스, 유지, 지방족 카복실산 또는 그의 염, 지방산 에스터 및 고급 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 유(油) 성분을 함유하는, 의약 조성물.
(13) 추가로 용매 및/또는 분산매를 함유하는, (12)에 기재된 의약 조성물.
(14) 파라벤을 함유하지 않는, (12) 또는 (13)에 기재된 의약 조성물.
더욱이, 본 발명은 이하를 제공한다.
(15) 에피나스틴 또는 그의 염이, 에피나스틴인, (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(16) 황계 항산화제가, 0.01∼2%(w/w)인, (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(17) 방부제를 함유하지 않는, (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(18) 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 경피 투여용 의약 조성물에, 황계 항산화제를 함유시키는 것에 의해, 에피나스틴 또는 그의 염의 유연 물질의 발생 및 증가를 억제하는 방법.
(19) 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 경피 투여용 의약 조성물에, 황계 항산화제를 함유시키는 것에 의해, 의약 조성물에 있어서의 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성을 향상시키는 방법.
(20) 치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법.
(21) 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 사용.
(22) 에피나스틴 또는 그의 염과 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물.
한편, 상기 (1) 내지 (22)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명에 의하면, 안 조직 중에 있어서 에피나스틴 또는 그의 염의 유효 농도가 유지되고, 더욱이, 의약 조성물 중의 에피나스틴 또는 그의 염이 장기간에 걸쳐 안정화되는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 포함하는 경피 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 의약품으로서 충분한 안전성을 갖는 것이다.
이하에, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 「에피나스틴」이란, 화학명 (±)-3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepine으로 표시되는 화합물이며, 또한 하기 식:
[화학식 1]
으로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 함유되는 에피나스틴은 라세미체여도 되고, 광학 이성체여도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 함유되는 에피나스틴은 염이어도 되고, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없다. 염으로서는 예를 들어, 무기산과의 염, 유기산과의 염 등을 들 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메테인설폰산, 알라닌, 락트산, 마뇨산, 1,2-에테인다이설폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 몰식자산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트라이플루오로메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산 라우릴, 황산 메틸, 나프탈렌설폰산, 설포살리실산 등과의 염을 들 수 있다.
에피나스틴의 염으로서는, 일염산염(에피나스틴 염산염)이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 함유되는 에피나스틴 또는 그의 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 조제하는 경우에는, 해당 의약 조성물 중의 에피나스틴의 형태는 에피나스틴의 염이어도 되지만, 경피 흡수성을 보다 효율적으로 높이기 위해서는, 유리형의 에피나스틴인 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물의 제조 공정에 있어서, 유리형의 에피나스틴을 사용하여 의약 조성물을 조제해도 되지만, 에피나스틴의 염(예를 들어, 에피나스틴 염산염)과 적량의 염기(예를 들어, 수산화 나트륨)를 사용하여 공정 중에 탈염을 행하여, 해당 의약 조성물 중에 유리형의 에피나스틴을 발생시켜도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량은, 의약으로서 소망하는 치료 효과를 발휘하는 데 충분한 양이면 특별히 제한되지 않지만, 0.01∼5%(w/w)가 바람직하고, 0.03∼3%(w/w)가 보다 바람직하고, 0.05∼1%(w/w)가 더 바람직하고, 0.05∼0.5%(w/w)가 보다 더 바람직하고, 0.1∼1%(w/w)가 특히 바람직하다. 또한, 에피나스틴 또는 그의 염의 함유량은, 0.01%(w/w), 0.03%(w/w), 0.05%(w/w), 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.25%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1%(w/w), 1.5%(w/w), 2%(w/w), 3%(w/w), 5%(w/w)도 바람직하다.
한편, 본 발명에 있어서, 「%(w/w)」는, 본 발명의 의약 조성물 100g 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다. 본 발명에 있어서 에피나스틴의 염이 함유되는 경우, 그 값은 에피나스틴의 염의 함유량이다. 또한, 본 발명에 있어서 에피나스틴 또는 그의 염이, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여 배합되는 경우, 그 값은 에피나스틴 또는 그의 염의, 수화물 또는 용매화물의 함유량이다. 이하, 특별히 예고가 없는 한 마찬가지로 한다.
본 발명에 있어서, 「항산화제」는, 특별히 한정되지 않지만, 통상의 의약품에 있어서 첨가제로서 이용되는 것이면 된다. 항산화제로서는, 예를 들어, 아스코르브산, 토코페롤 또는 그 유도체, 몰식자산 프로필, 다이뷰틸하이드록시톨루엔(이하, 「BHT」라고도 한다), 시스테인, N-아세틸시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 2-머캅토벤즈이미다졸(이하, 「MBI」이라고도 한다), 싸이오말산 나트륨, 싸이오글리세롤, 싸이오글라이콜산 나트륨, 싸이오황산 나트륨, 아황산수소 나트륨, 아황산 나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 항산화제는, 바람직하게는, 황계 항산화제이다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 함유되는 항산화제는, 염의 형태여도 되고, 수화물 또는 용매화물 혹은 염의 수화물 또는 용매화물의 형태를 취해도 된다. 또한, 함유되는 항산화제가 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은, 라세미체여도 되고, 광학 이성체여도 된다.
본 발명에 있어서, 「황계 항산화제」는, 황 원자를 분자 내에 갖는 항산화제를 의미하고, 황계 산화 방지제라고도 한다. 황계 항산화제로서는, 예를 들어, 시스테인, N-아세틸시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI), 싸이오말산 나트륨, 싸이오글리세롤, 싸이오글라이콜산 나트륨, 싸이오황산 나트륨, 아황산수소 나트륨, 아황산 나트륨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다. 특히 바람직하게는, 2-머캅토벤즈이미다졸이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 황계 항산화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 황계 항산화제에 더하여, 황계 항산화제 이외의 항산화제를 적절히 배합할 수 있다. 이들 항산화제로서는, 예를 들어, 아스코르브산, 토코페롤 또는 그 유도체, 몰식자산 프로필, 다이뷰틸하이드록시톨루엔(BHT) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 이들 항산화제를 배합하는 경우에는, 이러한 항산화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 배합하는 황계 항산화제의 함유량 및 황계 항산화제 및 황계 이외의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 수나 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 예를 들어, 0.01∼2%(w/w)이며, 바람직하게는 0.03∼1.5%(w/w), 보다 바람직하게는 0.05∼1%(w/w), 더 바람직하게는 0.05∼0.5%(w/w)이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 황계 항산화제로서 2-머캅토벤즈이미다졸을 사용하는 경우, 그 화합물은 물에 난용인 화합물이기 때문에, 그 함유량은, 0.5%(w/w) 이하가 바람직하다. 또한, 항산화 작용을 발휘하기 위해서는, 그 함유량은 0.01%(w/w) 이상이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 배합되는 2-머캅토벤즈이미다졸의 함유량으로서는, 0.01∼0.5%(w/w)가 바람직하고, 0.03∼0.3%(w/w)가 보다 바람직하고, 0.05∼0.3%(w/w)가 더 바람직하다. 예를 들어, 그 함유량은, 0.05%(w/w), 0.1%(w/w), 0.15%(w/w), 0.2%(w/w), 0.25%(w/w) 또는 0.3%(w/w)여도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 국소에 적용할 수 있고, 예를 들어, 안과용, 이비과용 또는 피부과용으로서 조제할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 안과용 경피 흡수형 제제가 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 제형은, 의약품으로서 사용 가능한 것이면 특별히 제한되는 것은 아니고, 예를 들어, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제(테이프제, 퍼프제), 스프레이제(예를 들어, 펌프 스프레이제, 외용 에어졸제), 외용 액제(예를 들어, 로션제, 리니먼트제), 외용 고형제(예를 들어, 외용 산제) 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제, 스프레이제 및 외용 액제가 바람직하고, 연고제, 크림제 및 겔제가 보다 바람직하고, 크림제가 특히 바람직하다.
이들은 당해 기술 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 안과용 경피 흡수형 제제로서 사용하는 경우는, 본 발명의 의약 조성물을 눈의 근방에 투여하는 것이 바람직하다. 「눈의 근방」이란 상안검, 하안검 등의 안검 및 그 근방, 혹은 안와의 주위이며, 안검 피부 및 그 근방의 피부, 혹은 안와 주위의 피부도 포함된다. 눈의 근방에의 투여에는, 예를 들어, 상안검, 하안검 또는 그 양쪽의 안검 피부 및 그 근방에의 도포 또는 첩부, 혹은 안와 주위의 피부에의 도포 또는 첩부가 포함된다. 한편, 안검 가장자리는 눈의 근방에 포함되어도 되지만, 눈 깜박임에 의해 안검 가장자리에 투여된 의약 조성물의 일부가 민감한 눈 표면에 접촉하는 것에 의해 안 자극성을 발생시키기 쉬워질 가능성이 높아지므로, 안검 가장자리에는 투여하지 않는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는, 필요에 따라서 의약품의 첨가제를 이용할 수 있고, 예를 들어, pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점조화제, 안정화제, 방부제, 계면활성화제, 청량화제, 유 성분 등을 가할 수 있다. 이들은, 각각 단독으로 이용해도 되고, 또한, 2종 이상을 적절히 조합하여 이용해도 되고, 적량을 배합할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 pH 조절제를 배합하는 경우의 pH 조절제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 pH 조절제를 적절히 배합할 수 있다. pH 조절제로서는, 예를 들어, 산 또는 염기이다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 인산, 아세트산, 시트르산, 그들의 염 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 이들은, 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물의 pH는, 의약품으로서 허용되는 범위 내에 있으면 되고, 예를 들어 4.0∼8.5 또는 4.0∼8.0의 범위 내이며, 6.0∼8.0이 바람직하고, 6.5∼7.5가 보다 바람직하다. 특히 바람직한 pH는, 6.7∼7.3이다. 예를 들어, 그 pH는, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2 또는 7.3이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 완충제를 적절히 배합할 수 있다. 완충제로서는, 예를 들어, 인산 또는 그의 염, 붕산, 붕사, 트로메타몰, 유기산 또는 그의 염 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
인산 또는 그의 염으로서는, 예를 들어, 인산, 인산 나트륨, 인산이수소 나트륨, 인산수소 이나트륨, 인산 칼륨, 인산이수소 칼륨, 인산수소 이칼륨 등을 들 수 있다.
유기산으로서는, 예를 들어, 시트르산, 아세트산, ε-아미노카프로산, 글루콘산, 푸마르산, 락트산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 말산, 아미노산류 등을 들 수 있고, 그의 염으로서는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.01∼5%(w/w)이지만, 완충제 이외의 작용도 갖는 경우에는 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우에는, 완충제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 배합되는 인산 또는 그의 염 및 유기산 또는 그의 염은, pH 조절제 및 완충제로서의 작용을 갖는 경우가 있다.
본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 등장화제를 적절히 배합할 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들어, 이온성 등장화제, 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다.
이온성 등장화제로서는, 예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
비이온성 등장화제로서는, 예를 들어, 글리세린(진한 글리세린), 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 말토스, 수크로스, 자일리톨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.01∼5%(w/w)이며, 0.05∼3%(w/w)가 바람직하고, 0.1∼2%(w/w)가 보다 바람직하고, 0.1∼1%(w/w)가 더 바람직하지만, 등장화제 이외의 작용도 갖는 경우에는 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우에는, 등장화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 점조화제를 배합하는 경우의 점조화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 점조화제를 적절히 배합할 수 있다. 점조화제로서는, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐 알코올, 카복시바이닐 폴리머, 폴리에틸렌 글라이콜, 히알루론산 나트륨 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 점조화제를 배합하는 경우의 점조화제의 함유량은, 점조화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.01∼20%(w/w)이며, 0.1∼10%(w/w)가 바람직하고, 1∼10%(w/w)가 보다 바람직하지만, 점조화제 이외의 작용도 갖는 경우에는 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 겔제이면, 예를 들어 20%(w/w) 이상 포함되어 있어도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 점조화제를 배합하는 경우에는, 점조화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 안정화제를 적절히 배합할 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들어, 에데트산 또는 그의 염, 사이클로덱스트린 등을 들 수 있고, 이들의 수화물 또는 용매화물이어도 된다.
에데트산 또는 그의 염으로서는, 예를 들어, 에데트산, 에데트산 이나트륨(에데트산 나트륨), 에데트산 사나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.01∼5%(w/w)이며, 0.01∼3%(w/w)가 바람직하고, 0.01∼1%(w/w)가 보다 바람직하지만, 안정화제 이외의 작용도 갖는 경우에는 이에 한정되지 않는다. 또한 본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우에는, 안정화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우의 방부제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 방부제를 적절히 배합할 수 있고, 예를 들어, 염화 벤잘코늄, 브로민화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 염산 클로르헥시딘, 파라벤, 아염소산 나트륨, 페녹시에탄올, 티몰, 소르브산 또는 클로로뷰탄올 등을 들 수 있다.
파라벤으로서는, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우의 방부제의 함유량은, 방부제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.001∼1%(w/w)이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우에는, 방부제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물이, 방부제를 함유하지 않아도 의약품에 요구되는 보존 효력을 발휘할 수 있는 경우에는, 방부제를 배합하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들어, 파라벤을 배합하지 않는 것이 바람직하다. 의약품에 요구되는 보존 효력은, 예를 들어, 제17개정 일본 약국방에 있어서 제제 구분별로 판정 기준이 정해져 있고, 각 제제는 그 판정 기준을 만족시키면, 보존 효력을 갖는 것이라고 인정된다. 한편, 에피나스틴 또는 그의 염은 배합 농도에 따라서는 보존 효력을 발휘하므로, 본 발명의 의약 조성물은 그 제제의 종류에 따라서 방부제를 배합하지 않아도 소망의 보존 효력을 발휘할 수 있다. 소망의 보존 효력이란, 예를 들어, 제17개정 일본 약국방에 기재되는 보존 효력 시험법에 적합하는 것을 가리킨다. 또한, 방부제를 함유하지 않는 것에 의해, 본 발명의 의약 조성물을 경피 투여했을 경우의 자극성이 저감될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 계면활성화제를 배합하는 경우의 계면활성화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 계면활성화제를 적절히 배합할 수 있다. 계면활성화제로서는, 예를 들어, 양이온성 계면활성화제, 음이온성 계면활성화제, 비이온성 계면활성화제 등을 들 수 있다.
양이온성 계면활성화제로서는, 예를 들어, 알킬아민염, 알킬아민 폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산 트라이에탄올아민 모노에스터염, 아실아미노에틸 다이에틸아민염, 지방산 폴리아민 축합물, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-하이드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다.
음이온성 계면활성화제로서는, 예를 들어, 알킬벤젠설폰산 나트륨, 도데실황산 나트륨, 레시틴 등의 인지질 등을 들 수 있다.
비이온성 계면활성화제로서는, 예를 들어, 스테아르산 폴리옥실 40 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터; 스테아르산 소르비탄 등의 소르비탄 지방산 에스터; 폴리소르베이트 80 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥실 35 피마자유 등의 폴리옥실 피마자유; 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜; 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(4) 세틸 에터 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에터; 폴리옥시에틸렌 세틸 에터; 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터; 폴리옥시에틸렌 베헨일 에터; 라우르산 글리세릴, 라우르산 폴리글리세릴, 팔미트산 글리세릴, 팔미트산 폴리글리세릴, 스테아르산 글리세릴(모노스테아르산 글리세릴), 스테아르산 폴리글리세릴, 올레산 글리세릴(모노올레산 글리세릴), 올레산 폴리글리세릴, 리놀레산 글리세릴, 리놀레산 폴리글리세릴, 리놀렌산 글리세릴, 리놀렌산 폴리글리세릴, 리시놀산 글리세릴, 리시놀산 폴리글리세릴, 축합 리시놀산 폴리글리세릴(폴리리시놀산 폴리글리세릴, 축합 리시놀레산 폴리글리세릴 또는 폴리리시놀레산 폴리글리세릴이라고도 한다) 등의 글리세린 지방산 에스터; 자당 스테아르산 에스터 등의 자당 지방산 에스터 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 계면활성화제를 배합하는 경우의 계면활성화제의 함유량은, 계면활성화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.1∼20%(w/w)이며, 0.5∼10%(w/w)가 바람직하고, 1∼5%(w/w)가 보다 바람직하지만, 계면활성화제 이외의 작용도 갖는 경우에는 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 계면활성화제를 배합하는 경우에는, 계면활성화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 되고, 또한, 2종 이상의 계면활성화제의 혼합물로서 이용해도 된다.
계면활성화제는, 그들 분자의 친수성 부분과 친유성 부분의 밸런스에 의해 특성붙여져, 친수성·친유성 밸런스(HLB)수를 갖는다. HLB는 친수성의 증가에 수반하여 증가하고, 동일한 성분명이어도 제조 회사에 따라 HLB는 상이한 경우가 있다.
본 발명의 의약 조성물에 계면활성화제를 배합하는 경우의 계면활성화제의 HLB는, 도포 투여용의 제제로서 조제할 수 있으면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 1∼20이며, 1.0∼10.0이 바람직하고, 2.0∼8.0이 보다 바람직하고, 3.0∼6.0이 더 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에 청량화제를 배합하는 경우의 청량화제는, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 청량화제를 적절히 배합할 수 있다. 청량화제로서는, 예를 들어, 테르페노이드, 테르페노이드를 함유하는 정유 등을 들 수 있다.
테르페노이드로서는, 예를 들어, 멘톨, 캠퍼, 보르네올, 게라니올, 네롤, 시네올, 시트로네롤, 카르본, 아네톨, 유게놀, 리모넨, 리나롤, 아세트산 리나릴 등을 들 수 있고, d체, l체 및 dl체의 어느 것이어도 된다.
테르페노이드를 함유하는 정유로서는, 예를 들어, 유칼리유, 베르가못유, 페퍼민트유, 회향유, 로즈유, 계피유, 스피어민트유, 장뇌유, 쿨민트, 박하유 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 청량화제를 배합하는 경우의 청량화제의 함유량은, 청량화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.001∼1%(w/w)이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 청량화제를 배합하는 경우에는, 청량화제를 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 유 성분을 배합하는 경우의 유 성분의 함유량은, 의약품의 첨가제로서 사용 가능한 유 성분을 적절히 배합할 수 있다. 유 성분으로서는, 예를 들어, 탄화수소, 왁스, 유지, 지방족 카복실산 또는 그의 염, 지방산 에스터, 중쇄 지방산 트라이글리세라이드(MCT), 고급 알코올 등을 들 수 있다.
탄화수소로서는, 예를 들어, 바셀린, 백색 바셀린, 유동 파라핀(경질 유동 파라핀, 중질 유동 파라핀), 고형 파라핀(파라핀), 스쿠알렌, 스쿠왈렌, 세레신, 마이크로크리스탈린 왁스 등을 들 수 있고, 이들의 혼합물이어도 되고, 예를 들어, 파라핀과 마이크로크리스탈린 왁스의 혼합물 등을 들 수 있다.
왁스로서는, 예를 들어, 밀랍, 표백 밀랍, 라놀린 등을 들 수 있다.
유지로서는, 예를 들어, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 등을 들 수 있다.
지방족 카복실산으로서는, 예를 들어, 뷰티르산, 발레르산, 카프로산 등의 단쇄 지방산류, 카프릴산, 카프르산 등의 중쇄 지방산류, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀산(리시놀레산), 아라키돈산 등의 장쇄 지방산류, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 세바스산 등의 지방족 다이카복실산류 등을 들 수 있고, 분지된 지방족 카복실산도 포함된다. 지방족 카복실산의 염으로서는, 예를 들어, 이들의 나트륨염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 지방산 에스터란, 지방족 카복실산의 카복실기와 알코올이 에스터 결합한 화합물을 가리킨다. 지방족 카복실산의 카복실기와 에스터 결합해도 되는 알코올로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-뷰탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올, n-옥탄올, 아이소프로판올, 아이소뷰탄올, sec-뷰탄올, 아이소펜탄올 등의 1가 알코올, 에틸렌 글라이콜, 다이에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 뷰틸렌 글라이콜, 글리세린 등의 다가 알코올, 다이폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 다이프로필렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜, 다이글리세린, 트라이글리세린, 폴리글리세린 등의 다가 알코올의 다량체(중합체) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 라우르산 폴리에틸렌 글라이콜, 미리스트산 아이소프로필, 미리스트산 옥틸, 팔미트산 글라이콜, 스테아르산 폴리에틸렌 글라이콜, 올레산 아이소프로필, 리놀레산 프로필렌 글라이콜, 리놀렌산 에틸, 리시놀산(리시놀레산) 에틸렌 글라이콜, 아디프산 다이아이소프로필 등을 들 수 있다. 지방족 에스터가 2 이상의 에스터 결합을 갖는 경우, 그의 에스터 결합을 구성하는 알코올은 동일해도 상이해도 된다.
고급 알코올로서는, 예를 들어, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올(세틸 알코올), 스테아릴 알코올, 베헨일 알코올, 올레일 알코올, 리놀릴 알코올, 리놀렌일 알코올, 옥틸도데칸올 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 유 성분을 배합하는 경우의 유 성분의 함유량은, 유 성분의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있고, 예를 들어 0.1∼50%(w/w)이며, 1∼40%(w/w)가 바람직하고, 10∼30%(w/w)가 보다 바람직하지만, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 연고제이면, 예를 들어 50%(w/w) 이상 포함되어 있어도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 유 성분을 배합하는 경우에는, 유 성분을 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 배합되는 유 성분이 계면활성화제로서의 작용을 갖는 경우에는, 유 성분을 계면활성화제라고 바꿔 읽어도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 배합되는 유 성분은, 의약 조성물 중에 포함되는 다른 성분의 용해성을 높이기 위한 용해제(가용화제)로 해도 된다. 본 발명의 의약 조성물에 배합되는 유 성분은, 예를 들어, 에피나스틴 또는 그의 염, 황계 항산화제의 용해성을 높이기 위한 용해제로서 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 용매 및/또는 분산매를 추가로 포함하고 있어도 된다. 용매 및/또는 분산매를 포함하는 본 발명의 의약 조성물은, 구성 성분이 모두 용해 또는 일부 현탁되어 있어도 되고, 또한 에멀션 또는 반고체상의 형태여도 된다. 용매 및/또는 분산매의 예로서는, 한정되는 것은 아니지만, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세린(글리세롤), 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 매크로골 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 용매 및/또는 분산매를 배합하는 경우의 용매 및/또는 분산매의 함유량은, 그들의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 예를 들어 의약 조성물의 총 중량에 대해서, 10%(w/v) 이상이 바람직하고, 30%(w/v) 이상이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 용매 및/또는 분산매를 배합하는 경우에는, 용매 및/또는 분산매는, 1종 또는 2종 이상 함께 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 에멀션으로서 사용하는 경우는, 본 발명의 의약 조성물은, 수중유형 에멀션(수상을 연속상으로 하여, 수상과 분산된 유성 액적으로 구성되는 에멀션)이어도 유중수형 에멀션(유상을 연속상으로 하여, 기름과 분산된 수성 액적으로 구성되는 에멀션)이어도 된다. 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 유중수형 에멀션이다.
유성 액적 또는 수성 액적의 평균 사이즈는, 예를 들어, 20∼3000nm이고, 바람직하게는 50∼2000nm이며, 보다 바람직하게는 100∼1000nm이고, 더 바람직하게는 200∼800nm이다.
본 발명의 의약 조성물은, 당해 기술 분야에 있어서 범용되는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분 및 황계 항산화제 외에, 안정화제, 방부제, 계면활성화제, 유 성분 등의 첨가제 및 물 등의 용매 또는 분산매를 혼합하여 제조할 수 있다. 또한 필요에 따라서, 당해 기술 분야에 있어서 범용되는 통상의 멸균 방법에 따라 무균 제제로서 제조할 수 있다. 멸균 방법으로서는, 제조 공정 중에 사용 가능한 방법이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 고압 증기 멸균, 여과 멸균, 건열 멸균, 전자선(EB) 멸균, 감마선 멸균, 에틸렌 옥사이드 가스(EOG) 멸균, 과산화 수소 가스 멸균이다.
본 발명의 의약 조성물은, 특별히 예고가 없는 한, 에피나스틴 또는 그의 염 이외의 의약 활성 성분을 포함하고 있어도 된다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물이 안과용 의약 조성물인 경우는, 에피나스틴 또는 그의 염 이외의 점안제에 이용되는 다른 의약 활성 성분을 포함하고 있어도 된다. 다른 의약 활성 성분으로서 예를 들어, 항염증제, 항균제, 항바이러스제, 비타민제, 혈관 수축제, 산동제(散瞳劑), 축동제(縮瞳劑), 안압 강하제, 안구건조증 치료제, 국소 마취제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 에피나스틴 또는 그의 염을 유일한 유효 성분으로서 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 안과용 의약 조성물로서 사용하는 경우는, 특히 알레르기성 결막염의 치료제로서 유용하다. 본 발명에 있어서, 「알레르기성 결막염의 치료」란, 알레르기성 결막염 및 그 증상의 모든 치료(예를 들어, 개선, 경감, 진행의 억제 등) 및 그 예방이 포함된다.
본 발명의 의약 조성물을 이비용 의약 조성물로서 사용하는 경우는, 특히 알레르기성 비염의 치료제로서 유용하다. 본 발명에 있어서, 「알레르기성 비염의 치료」란, 알레르기성 비염 및 그 증상의 모든 치료(예를 들어, 개선, 경감, 진행의 억제 등) 및 그 예방이 포함된다.
본 발명의 의약 조성물을 피부과용 의약 조성물로서 사용하는 경우는, 특히 접촉 피부염, 습진 피부염, 아토피성 피부염, 다마진 등의 알레르기성 피부염의 치료제로서 유용하다. 본 발명에 있어서, 「알레르기성 피부염의 치료」란, 알레르기성 피부염 및 그 증상의 모든 치료(예를 들어, 개선, 경감, 진행의 억제 등) 및 그 예방이 포함된다.
본 발명에 있어서, 「환자」란, 인간에만 한정되지 않고 그 외의 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 등도 의미한다. 환자는, 바람직하게는 포유동물이며, 보다 바람직하게는 인간이다. 본 발명에 있어서, 「치료상의 유효량」이란, 미치료 대상과 비교하여, 질환 및 그 증상의 치료 효과를 가져오는 양, 또는 질환 및 그 증상의 진행의 지연을 가져오는 양 등을 가리킨다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 소망의 약효를 발휘하는 데 충분하면 용법 용량에 특별히 제한은 없지만, 1일 1∼4회, 바람직하게는 1일 1∼2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 연고제, 크림제 또는 겔제로서 사용하는 경우, 그 투여량은 소망의 약효를 발휘하는 데 충분하면 특별히 제한은 없고, 또한 함유하는 유효 성분의 함유량이나 환자에 따라서 상이하다. 예를 들어 크림제에서는, 예를 들어 성인의 경우, 1회당 적량, 구체적으로는 1mg∼5g, 바람직하게는 5mg∼1g, 보다 바람직하게는 10mg∼500mg, 특히 바람직하게는 20mg∼100mg을 경피 투여할 수 있다. 예를 들어, 그 투여량은 30mg이다. 투여의 일례로서, 본 발명의 의약 조성물을 안과용 의약 조성물로서 사용하는 경우, 환자 스스로가 의약 조성물을 적량, 예를 들어 20∼40mg을 손가락에 꺼내, 한쪽 눈의 상안검 피부와 하안검 피부에 약 반분씩 되도록 분배하여 각각 도포하고, 다른 쪽 눈에 대해서 마찬가지로 도포한다. 한편, 실제의 사용에 있어서는, 의약 조성물을 칭량하지 않고, 1안 1회당의 상기 투여량을 기준으로 하여 환자 스스로가 의약 조성물을 눈대중으로 꺼내 사용해도 된다. 또한 본 발명의 의약 조성물이 수용되는 용기의 사이즈나 형상에도 따르지만, 투여량의 기준으로서, 성인의 집게손가락의 끝으로부터 제1 관절까지 약제를 놓은 양을 1FTU(1 핑거 팁 유닛)로 하여 예를 들어 0.5FTU 또는 1FTU를 꺼내 사용해도 된다.
피부에 도포했을 경우의 적용 시간은, 0.5∼24시간이 바람직하고, 2∼12시간이 보다 바람직하고, 4∼8시간이 더 바람직하다. 적용 시간을 경과한 후는, 의약 조성물을 제거했다고 해도 피부 조직 중에 충분히 양의 유효 성분이 체류하고 있어, 이것이 서방(徐放)되는 것에 의해 약효의 지속을 기대할 수 있다. 용법의 일례로서, 본 발명의 의약 조성물을 취침 전에 안검 피부에 투여하고, 기상 후에 제거하는 것에 의해, 낮 동안에 투여하지 않고도 알레르기성 결막염의 치료 및 예방을 하는 효과의 지속을 기대할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 연고제, 크림제 또는 겔제로서 사용하는 경우, 수용되는 용기에는 특별히 제한은 없고, 튜브, 보틀, 캔 등의 어느 것에 수용되어 있어도 된다. 용기의 재질에 특별히 제한은 없고, 폴리에틸렌(PE)제, 폴리프로필렌(PP)제, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)제, 폴리뷰틸렌 테레프탈레이트(PBT)제, 폴리프로필렌-폴리에틸렌 코폴리머제, 폴리염화 바이닐제, 아크릴제, 폴리스타이렌제, 폴리환상 올레핀 코폴리머제 등의 수지제 용기, 알루미늄 등의 금속제 용기, 수지, 종이, 알루미늄박 등의 복수의 재료를 첩합하여 가공된 라미네이트 용기여도 된다. 또한, 수지제 용기의 재질이, 예를 들어 폴리에틸렌이면, 폴리에틸렌은 그 밀도에 의해 분류되고, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)제, 직쇄상 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)제, 중밀도 폴리에틸렌(MDPE)제, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)제 등의 용기를 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 하드 콘택트 렌즈 장용 시에 있어서도, 소프트 콘택트 렌즈 장용 시에 있어서도 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 에피나스틴 또는 그의 염의 유연 물질의 발생 및 증가를 억제할 수 있다. 본 발명에 있어서, 「유연 물질」이란, 에피나스틴 또는 그의 염의 원약의 불순물 및 에피나스틴 또는 그의 염의 분해 생성물을 말한다.
실시예
이하에, 제제예 및 각 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제제예
이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다. 한편, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 제제 100g 중의 함량이다. 또한, 「%(w/w)」는, 제제 100g 중의 각 성분의 함량(g)을 의미한다.
[제제예 1] 유중수형 에멀션
에피나스틴 1.0g
스쿠알렌 5.0g
경질 유동 파라핀 5.0g
세레신 3.0g
백색 바셀린 10.0g
표백 밀랍 1.0g
글리세린 지방산 에스터 5.0g
파라옥시벤조산 프로필 0.1g
파라옥시벤조산 메틸 0.1g
2-머캅토벤즈이미다졸 0.1g
에데트산 나트륨 수화물 0.5g
진한 글리세린 15.0g
정제수 적량
[제제예 2] 유중수형 에멀션
에피나스틴 염산염 2.0g
세틸 알코올 0.5g
백색 바셀린 8.0g
미리스트산 아이소프로필 4.0g
폴리소르베이트 800.5g
파라옥시벤조산 프로필 0.05g
파라옥시벤조산 메틸 0.03g
다이뷰틸하이드록시톨루엔 0.2g
2-머캅토벤즈이미다졸 0.05g
프로필렌 글라이콜 5.0g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 3] 유중수형 에멀션
에피나스틴 염산염 3.0g
세틸 알코올 2.0g
스쿠알렌 10.0g
글리세린 지방산 에스터 4.0g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5g
2-머캅토벤즈이미다졸 0.3g
옥틸도데칸올 5.0g
에데트산 나트륨 수화물 0.5g
진한 글리세린 10.0g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 4] 수중유형 에멀션
에피나스틴 염산염 1.0g
스쿠알렌 10.0g
모노스테아르산 글리세릴 4.0g
폴리옥시에틸렌 베헨일 에터 4.0g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 1.0g
세틸 알코올 5.0g
스테아릴 알코올 2.5g
2-머캅토벤즈이미다졸 0.1g
아디프산 다이아이소프로필 4.0g
1,3-뷰틸렌 글라이콜 5.0g
시트르산 나트륨 적량
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
추가로, 제제예 5∼36을 표 1∼4에 나타낸다.
실시예
1. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(1)
(1) 시험 수순
범용적인 방법을 이용하여, 유효 성분인 에피나스틴 염산염, 유성 기제, 각 항산화제, 수산화 나트륨 및 정제수를 혼합하여 피험 제제 1∼4를 조제했다. 또한 항산화제를 포함하지 않는 것을 제외하고, 피험 제제 1∼4와 마찬가지의 방법을 이용하여 피험 제제 5를 조제했다. 조제한 피험 제제 1∼5를 각각 온도 60℃의 보존고 중에서 1주간 보존했다. 제제 조제의 직후와 1주간 보존 후의 유연 물질의 함유량을 이하에 기재하는 분석 조건에서 정량하여, 함유량을 비교했다.
<분석 조건>
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 15cm의 스테인리스관에 5μm의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실리카화 실리카 겔을 충전
이동상: 이동상 A(인산이수소 칼륨, 1-펜테인설폰산 나트륨, 메탄올, 인산 완충액을 포함하는 수용액)와 이동상 B(아세토나이트릴-메탄올 혼액)에 의한 농도 구배
유속: 0.7mL/min
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 220nm)
칼럼 온도: 50℃ 부근의 일정 온도
피험 제제 1∼5의 첨가 성분은 표 5와 같다. 한편, 표 5 중의 「유성 기제」란, 스쿠알렌, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 모노스테아르산 글리세린, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 100, 폴리옥시에틸렌 베헨일 에터 20, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(4) 세틸 에터, 아디프산 다이아이소프로필, 파라옥시벤조산 프로필을 각각 적량 포함하고, 유성 기제 중의 비율은 피험 제제 1∼5와 차이가 없는 것으로 한다. 또한, 수산화 나트륨 및 정제수는, 에피나스틴 염산염의 용해와 중화를 위해서 적량 포함하는 것으로 한다.
(2) 시험 결과 및 고찰
주된 유연 물질의 함유량을 표 6에 나타낸다. 조제하여 1주간 보존 후의 유연 물질의 양에 대해, 상대 유지 시간(RRT) 0.142인 유연 물질은, 항산화제를 포함하지 않는 피험 제제 5에서는 증가하고, 또한 각 항산화제를 함유하는 피험 제제 1∼3에 있어서도 증가함이 분명해졌다. 한편, 항산화제가 2-머캅토벤즈이미다졸인 피험 제제 4의 경우만, 유연 물질의 양의 증가를 억제할 수 있음이 분명해졌다. 또한 RRT 1.035인 유연 물질은, 항산화제를 포함하지 않는 피험 제제 5, 항산화제로서 토코페롤 아세트산 에스터를 함유하는 피험 제제 2 및 몰식자산 프로필을 포함하는 피험 제제 3에서는 증가하고, 한편으로, 다이뷰틸하이드록시톨루엔을 포함하는 피험 제제 1 및 2-머캅토벤즈이미다졸을 함유하는 피험 제제 4는 유연 물질의 양의 증가를 억제할 수 있음이 분명해졌다.
2. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(2)
(1) 시험 수순
범용적인 방법을 이용하여, 유효 성분인 에피나스틴 염산염, 기제, 각 항산화제, 수산화 나트륨, 염화 나트륨 및 정제수를 혼합하여, 유중수형 에멀션인 피험 제제 6∼9를 조제했다. 또한 항산화제를 포함하지 않는 것을 제외하고, 피험 제제 6∼9와 마찬가지의 방법을 이용하여 유중수형 에멀션인 피험 제제 10을 조제했다. 조제한 피험 제제 6∼10을, 온도 40℃, 습도 75%의 보존고 중에서 1개월간 보존했다. 제제 조제의 직후와 1개월간 보존 후의 유연 물질의 함유량을 상기 「1. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(1)」과 마찬가지의 분석 조건에서 정량하여, 함유량을 비교했다.
피험 제제 6∼10의 첨가 성분은 표 7과 같다. 한편, 표 7 중의 「기제」란, 스쿠알렌, 백색 바셀린, 경질 유동 파라핀, 세레신, 표백 밀랍, 진한 글리세린, 옥틸도데칸올, 글리세린 지방산 에스터, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필, 에데트산 나트륨 수화물을 각각 적량 포함하고, 기제 중의 비율은 피험 제제 6∼10과 차이가 없는 것으로 한다.
(2) 시험 결과 및 고찰
총 유연 물질의 양 및 RRT 1.064인 유연 물질의 양을 표 8에 나타낸다. 조제하여 1개월 보존 후의 유연 물질의 양에 대해, RRT 1.064인 유연 물질은, 항산화제를 포함하지 않는 피험 제제 10에서는 증가하고, 또한 항산화제로서 다이뷰틸하이드록시톨루엔을 함유하는 피험 제제 6 및 피험 제제 7에서는, 다이뷰틸하이드록시톨루엔의 농도에 관계 없이 증가 경향을 나타냄이 분명해졌다. 한편, 2-머캅토벤즈이미다졸을 함유하는 피험 제제 8 및 피험 제제 9에서만, 유연 물질의 양의 증가를 억제함이 분명해졌다. 또한 피험 제제 8 및 피험 제제 9는, 총 유연 물질의 양의 증가도 억제함이 분명해졌다.
3. 장기 안정성 시험
(1) 시험 수순
상기 「2. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(2)」에 기재된 피험 제제 8 및 피험 제제 10을 조제하여, 온도 40℃, 습도 75%의 보존고 중에서 6개월간 보존했다. 제제 조제의 직후와 6개월간 보존 후의 유연 물질의 함유량을 상기 「1. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(1)」과 마찬가지의 분석 조건에서 정량하여, 함유량을 비교했다.
(2) 시험 결과 및 고찰
총 유연 물질의 양 및 RRT 1.05인 유연 물질의 양을 표 9에 나타낸다. 조제하여 6개월 보존 후의 유연 물질의 양에 대해, RRT 1.05인 유연 물질은, 항산화제를 포함하지 않는 피험 제제 10에서는 증가한 한편으로, 2-머캅토벤즈이미다졸을 함유하는 피험 제제 8에서는, 유연 물질의 양의 증가를 억제함이 밝혀졌다. 또한 피험 제제 8은 피험 제제 10과 비교하여, 총 유연 물질의 양의 증가도 억제함이 밝혀졌다.
4. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(3)
(1) 시험 수순
범용적인 방법을 이용하여, 유효 성분인 에피나스틴 염산염, 기제, 각 항산화제, 수산화 나트륨, 염화 나트륨 및 정제수를 혼합하여, 유중수형 에멀션인 피험 제제 11∼15를 조제했다. 조제한 피험 제제 11∼15를, 온도 60℃의 보존고 중에서 4주간 보존했다. 제제 조제의 직후와 4주간 보존 후의 유연 물질의 함유량을 상기 「1. 에피나스틴 또는 그의 염의 안정성 시험(1)」과 마찬가지의 분석 조건에서 정량하여, 함유량을 비교했다.
피험 제제 11∼14의 첨가 성분은 표 10과 같다. 또한 피험 제제 15의 첨가 성분은, 전술한 특허문헌 2(WO2007/007851)를 참고로, 표 11과 같다.
(2) 시험 결과 및 고찰
총 유연 물질의 양을 표 12에 나타낸다. 항산화제로서 토코페롤(비타민 E)을 배합한 피험 제제 14 및 아스코르브산(비타민 C)을 배합한 피험 제제 15는, 4주간 보존 후의 총 유연 물질의 양이 크게 증가한 것에 반해, 황계 항산화제를 배합한 피험 제제 11∼13은, 4주간 보존 후의 총 유연 물질의 양의 증가를 억제하는 경향이 있음이 분명해졌다.
본 발명은, 안 조직 중의 유효 농도를 유지하고, 또한 안정성을 장시간 유지할 수 있는, 유효 성분으로서 에피나스틴 또는 그의 염을 함유하는 경피 투여용 의약 조성물을 제공한다.
Claims (14)
- 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
황계 항산화제가, 시스테인, N-아세틸시스테인, 메티오닌, 글루타티온, 2-머캅토벤즈이미다졸, 싸이오말산 나트륨, 싸이오글리세롤, 싸이오글라이콜산 나트륨, 싸이오황산 나트륨, 아황산수소 나트륨 및 아황산 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인, 의약 조성물. - 제 2 항에 있어서,
황계 항산화제가, 2-머캅토벤즈이미다졸인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
0.01∼5%(w/w) 농도의 에피나스틴 또는 그의 염인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
연고제, 크림제 또는 겔제인, 의약 조성물. - 제 5 항에 있어서,
크림제인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
유중수형 에멀션인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
안과용인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
경피 투여가 안검 피부에의 투여인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
알레르기성 결막염을 치료하기 위한, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
환자에게 1일 1회 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물. - 에피나스틴 또는 그의 염과 황계 항산화제를 함유하는 경피 투여용 의약 조성물로서, 추가로 탄화수소, 왁스, 유지, 지방족 카복실산 또는 그의 염, 지방산 에스터 및 고급 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 유(油) 성분을 함유하는, 의약 조성물.
- 제 12 항에 있어서,
추가로 용매 및/또는 분산매를 함유하는, 의약 조성물. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
파라벤을 함유하지 않는, 의약 조성물.
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2021
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