CN1195981A - 药物输送用的反相碳氟化合物乳液组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于输送治疗或诊断剂的极性的全氟化合物包液体的乳液或微乳液。这些组合物是通过混合不连续的含水相、连续的碳氟化合物相和非氟化表面活性剂而形成的。另外,氟化合物包极性液体的乳液可被用于形成具有含水的连续相的多重乳液。这样的乳液与微乳液适用于输送包括遗传物质在内的药剂。
Description
发明领域
本发明涉及用于输送治疗剂和诊断剂用的组合物.更具体地说，本发明涉及极性的全氟化合物包液体的乳液，多重乳液，和微乳液。
发明背景
现已发现，碳氟化合物、氟取代的烃、和全氟化碳(其中所有的氢原子均被氟取代的碳氟化合物)在医药领域作为治疗剂和诊断剂具有广泛的应用。这些液体是澄清、无色、无嗅、不可燃和基本上不溶于水的。此外，碳氟化合物液体的密度比水和人体软组织高，具有低的表面张力和，就其大多数来说，是低粘度的。
碳氟化合物具有想望的性质包括生物相容性、较低的反应性和高的携带氧的能力。溴化的碳氟化合物已显示其对某些辐射线的不透过性。例如，Long的美国专利N03975512使用包括溴化的全氟化碳作为射线显影的负增大介质。商品碳氟化合物乳液FLUOSOLTM(Green CrossCorp.，Osaka，Japan)已在经透过皮肤的腔冠状动脉成形术期间作氧载体使用。碳氟化合物乳液还已被用于包括核磁共振和超声(美国专利№5114703)诊断的显影应用中。纯的全氟化碳还被应用于医药领域中。Imagent_GI，一种FDA-认可的诊断剂包含纯全氟辛基溴化物(PFOB)，全氟化碳还被用于眼科的巨大的视网膜剥离(Aguilar etal.，Retina，15：3～13)和在液体换气应用期间被用于鉴别。
尽管给人们留下良好的印象，但是如果与其他的药物或诊断剂一起使用时，上述的全碳氟化物在治疗方面的应用具有很大的缺点。例如，在最新的肺病治疗中，肺的疾患部分的不良换气降低了药物输送的效果。然而，现已显示，当与液体换气一起进行时，通过肺泡表面的生物剂的肺内输送能被促进(Wolfson et al.，FASEB J.，4：A1105，1990)。现还显示，当与静胍注射给药相比时，肺内给药能增加某些药物的生物效应(Shaffer et al.，Art.Cells，Blood Sub.& Immob.Biotech.，22：315，1994)。
肺内给药还能应用于治疗和/或诊断机能疾病包括呼吸窘迫综合症(RDS)，肺循环障碍症，cystic纤维化，肺癌。通过液体换气的肺部药物输送效果增大可能是由于全氟化碳在肺表面的高的分散系数之故，肺泡表面积的增加是由于更有效的肺部充气，而氧是通过全氟化碳输送的。
与用全氟化碳引起的药物输送有关的一个主要问题是，药物通常是不溶于碳氟化合物相的。肺内给药的最新方法包括制备药物的粗分散体和通过湍流和雾化输送。不幸的是，并不是所有的药物均可用此方式输送的。
在以前己使用全氟化的表面活性剂制成全氟化碳包水的反相乳液。用非氟化表面活性剂稳定这些反相乳液是有好处的。
因此，在本技术领域存在存在一种对能以更有效、方便的方式输送与碳氟化合物有关的极性水溶性治疗剂和诊断剂的组合物和方法的需求。本发明通过用与生物相容的磷脂或氢化的表面活性剂稳定的碳氟化合物包极性液体乳液、多重乳液、和微乳液解决了此需求。
发明概述
本发明提供用于输送极性液体可溶的药剂的，在碳氟化合物连续相中的反相(碳氟化合物包极性液体)乳液和热力学上稳定的反相微乳液。这些乳液克服了与在碳氟化合物中的非均相粗药物分散体有关的许多困难。此外，本发明还提供稳定的多重(极性液体包碳氟化合物包极性液体)乳液。
因此，在广义上说，本发明包括一种碳氟化合物药剂制剂，它包括：
包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相；
包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相；和
有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂。
本发明此部分的另一方面是热力学上稳定的制剂。
本发明的再一方面是由制备治疗剂和诊断剂的方法组成，该方法包括：
提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相；
将所说的液相与有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂和包含至少一种亲脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一种乳液制剂；和
乳化所说的乳液制剂以生产治疗剂或诊断剂。
本发明的再一方面是给病人输送治疗剂或诊断剂的方法，它包括：
提供一种包含分散液相的药物乳液。所说的液相包含：至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂，含有至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂；和
将所说的治疗剂或诊断剂施予病人。
在另一实施方案中，所说的反相乳液可被用来形成水包碳氟化合物包水的多重乳液。更具体地说，反相乳液被分散在含有至少一种的非氟化表面活性剂的水溶液中。非氟化表面活性剂可以是与最初形成反相乳液中所用的非氟化表面活性剂相同或不同的。
制备多重乳液的方法包括以下的步骤：
a)提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的液相；
b)将所说的液相与有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂和包含至少一种亲脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一种乳液制剂；
c)乳化所说的乳液制剂以生产治疗或诊断的反相乳液；
d)添加所说的治疗或诊断的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂的第二种极性液体以形成多重乳液，其中所说的第二种极性液体是与所说的极性液体相同或不同的；和
e)乳化所说的多重制剂以生产多重乳液。
在这样的多重乳液中，外部的水相是连续的而反相乳液是不连续的。所说的多重乳液还可包含一种或多种的添加剂例如矿物盐、溶剂、分散剂、缓冲剂、肿胀剂、渗透剂、营养剂、亲水性药剂、亲脂性药剂。这些添加剂可在内部或外部的水相中、全氟化碳相中、或在界面上。就此处所用的药剂来说是指一种当处理病人时具有治疗或诊断价值的药剂。
本发明的还有一方面涉及一种制备药物分散体的方法，它们包括：
提供一种反相乳液。所说的反相乳液具有一包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相，一包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂；和
将所说的反相乳液与非亲脂的碳氟化合物相混合以形成分散体。
最后，从广义上说，本发明涉及含有氟化合物的乳液制剂。
这样的制剂包含：
包含至少一种极性液体的分散液相；
包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相；和
有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂。
在上述的优选的实施方案中，所说的分散液相包含水、醇、烷基亚砜、聚乙二醇、或它们的混合物。在特别优选的实施方案中，醇类是短链的醇例如乙醇，烷基亚砜是二甲基亚砜。
最好，亲脂的碳氟化合物是卤化的碳氟化合物，卤化的全氟乙醚/聚醚，碳氟化合物-烃二嵌段共聚物，碳氟化合物-烃醚二嵌段共聚物或它们的混合物。有利的是，卤化的碳氟化合物是α，ω-二溴-F-丁烷。
此外，碳氟化合物相还可包含一种或多种能增加碳氟化合物相亲脂性的添加剂。这些添加剂优选是非表面活性油，诸如中等链长的甘油三酸酯、长链的甘油三酸酯、硅烷、硅油、烃类、氟利昂、链烷烃、三十碳六烯、碳氟化合物-烃二嵌段共聚物和亲脂的短链碳氟化合物。可以添加其他的表面活性油以减少表面活性剂单层的自发曲率。它们包括胆甾醇、甘油一酸酯、甘油二酸酯、长链醇和固醇。最好，碳氟化合物是溴化、氯化或碘化的碳氟化合物。
根据其他的优选的实施方案，治疗剂或诊断剂是抗菌素、消炎药、眼药、心血管剂、显影剂、酶、核酸、基因卵蛋白或病毒媒介物。
在优选的实施方案中，非氟化表面活性剂选自醇，脂肪酸盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂。最好，非氟化表面活性剂含有至少一个一价不饱和部分。在特别优选的实施方案中，非氟化表面活性剂是1，2-二油酰基磷酸或1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺。
有利的是，非氟化表面活性剂可以是具有低亲水/亲脂平衡值的。这样的表面活性剂包括SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非离子型表面活性剂和二烷基两性离子型表面活性剂。乳液另外可包含能降低表面活性剂薄膜的自发曲率的表面活性油。优选的表面活性油是甘油一酸酯，甘油二酸酯，长链醇或固醇。
在本发明的另一实施方案是将乳液施给病人。技术熟练人员懂得可使用输送装置将本发明的乳液施给病人。最好，输送装置选自气管内膜管、肺内导管、雾化器。还进一步懂得，本发明特别适用于应用部分换气和雾化作用的的肺输送。
在再一个的实施方案中本发明可被用来输送药物制剂。最好，被掺入的治疗剂或诊断剂是抗菌素，诸如阿莫西林、呋喃类药、四环素、氨基糖苷类、大环内酯或clarithromycin。在选定的实施方案中，侵染剂是Heliobacter pylori或Mycobacterium tuberculosis。
附图的简略说明
图1是通过含1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺、90％v/v的α，ω-二溴F-丁烷、0.09％的氯化钠和10％水的反相乳液的光相关光谱(photo correlation spectroscopy)(PCS)得到的粒径分布图。乳液的粒径被示于X轴而相对的体积被示于Y轴。
图2显示连续相折射指数(nP)对反相乳液稳定性的影响。含有α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB)、三氯三氟乙烷(CFC-113)、正己烷、全氟己烷(PFH)和混合物的每一种反相乳液被分析。体积分数被示于X轴而nP被示于Y轴。
图3显示连续相分子体积(VM)对反相乳液稳定性的影响。在反相乳液制剂中所用的油连续相被被示于X轴而VM被示于Y轴。
图4是显示通过含1.0％w/v的1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺、0.21％的二油精、90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷、0.09％的氯化钠、0.09％的氯化钙和10％水的在没有(Δ)和有(◆)0.051％的硫酸正泰霉素的反相乳液的PCS得到的粒径分布图。乳液的粒径被示于X轴而相对的体积被示于Y轴。
图5显示由具有5％(□)、10％(_)、15％(○)、20％(■)和30％(●)体积分散的α，ω-二溴-F-丁烷配的反相乳液制得到的粘度与剪切率的函数关系。被分散相1，2-二油酰基磷酰基乙醇胺、氯化钠和氯化钙的浓度分别被固定在1.34mM、0.9％w/v和0.9％w/v。剪切率被示于X轴而乳液粘度被示于Y轴。
发明的详细说明
如上所述，本发明提供用于输送极性液体可溶的药剂的，在碳氟化合物连续相中的反相(碳氟化合物包极性液体)乳液和热力学上稳定的反相微乳液。本发明的这些乳液克服了与在碳氟化合物中的非均相粗药物分散体有关的许多困难。本发明还提供稳定的多重(极性液体包碳氟化合物包极性液体)乳液，以及形成药物的纳米级颗粒的方法。
在优选的实施方案中反相乳液或微乳液体系包含一含有一种或多种溶于液体的治疗剂和/或诊断剂的分散水相，一含至少一种碳氟化合物和至少一种非氟化表面活性剂的连续相。此外，碳氟化合物可含一种或多种能增加碳氟化合物相亲脂性的溶质。如技术熟练人员所知，多重乳液(液相包碳氟化合物包液相)可以通过将已形成的反相乳液与连续水相混合来产生。
微乳液与“常规的”乳液的一个主要区别是热力学上的稳定性。在给定的温度、压力和组成下，微乳液将会自发地形成并在超过规定时间后也还不会聚结。微乳液是由如“常规的”乳液基本相同的组分形成的，然而分散相的相对量一般少于常规乳液的分散相的量。一般说来，在微乳液中分散相包含少于10％v/v，并且最好根据其组分而少于5％v/v的总乳液体积。
乳液的微结构优选是由水-油界面处的表面活性剂部分来定义的。这是技术熟练人员所知道的，一般在讨论乳液时，术语“水”并不限于含水的溶液。表面活性剂薄膜的一个重要性质是它的弯向水或油的趋向。表面活性剂薄膜的此弯曲趋向可以通过特别是自发曲率(H0)，取决于表面活性剂几何形状(即，首基面积、烃尾链长度和体积)的表面活性剂薄膜的本征粘度，油贯穿入表面活性剂的烃尾部中的程度，和亲水首基的水合度来定量地描述。自发曲率的方向与大小不仅指出所生成的乳液是显示正相(水包油)或反相(油包水)的分散相体系，而且还显示出它保持稳定的程度。如果薄膜趋向弯向油相(w/o乳液)的话，则自发曲率被认为是正的；如果薄膜趋向弯向水相(o/w乳液)的话，则自发曲率被认为是负的。
在这样的组合物中，乳液或表面活性剂可根据它们的几何形状选择，即，表面活性剂最好先具有小的首基面识和大的尾体积的(即，截锥体或楔体)。表面活性油可被添加到表面活性剂体系以减少表面活性剂部分的自发曲率。它们包括，例如，甘油一酸酯和醇，特别是长链醇、固醇和甘油二酸酯。也可被添加特定的矿物盐以通过促进紧缩的首基而减少表面活性剂单层自发曲率。它们包括，例如，钙、镁、和铝盐。
本发明的另一实施方案是形成在非亲脂碳氟化合物例如全氟辛基溴化物中药剂的基本均匀的胶态分散体。适用于本发明的其它的非亲脂的碳氟化合物包括全氟辛基氯化物，F一辛烷，等等。此处所用的术语“非亲脂的”是指具有相对低的被测定的亲脂性的全氟化物。适用于胶态分散体的优选的非亲脂的碳氟化合物含有至少六个碳原子。胶态分散体最好具有平均粒径小于3μm和更优选为小于1μm的颗粒。特别优选的实施方案包含具有平均粒径小于500纳米和特别是小于100纳米的颗粒。在选定的实施方案中，本发明的反相乳液还与非亲水的液体碳氟化合物相结合。由于在反相乳液与非亲水的碳氟化合物之间的物理差别，使药剂经受相转变而形成有效的分散体。
A.不连续相
在一优选的实施方案中，不连续相(分散)相包含至少一种药物增溶用的极性液体。虽然无数的极性液体是与本发明的教导相一致的，但是特别优选的实施方案掺入水、短链的醇、二甲基亚砜、聚乙二醇、或它们的混合物。在另一优选的实施方案中，分散相体积占总乳液体积的约0.05～70％。
分散相还可含有各种添另剂例如矿物油、稳定剂、肿胀剂和渗透剂、菅养剂、活性剂、药物活性物质、基因物质、或其它被用来增大乳液各种性质(包括其稳定性、治疗效果和耐药性)的成分。在特别优选的实施方案中，分散相可包含核酸部分例如RNA或DNA。分散相还可包含选定的离子以稳定乳液或被包封的药物。例如，如果界面层含有磷脂酰甘油或磷脂酸，乳液稳定性可通过添加钙或镁离子到水相中而增加。在另外的情况下，当为了稳定性而包括特定的离子时某些酶(例如，DNase)仍能保持更高的活性。
分散相还可含有被用来在反相乳液中遏制奥斯瓦德成熟(不可逆的聚结)的添加剂(例如，长链极性醇例如丁醇)。为了进一步提高某些药物(例如，Taxol_)在本发明乳液中的稳定性，可部分或全部加入乙醇、聚乙二醇、水溶性Plurohics_，或二甲基亚砜到分散相。为了进一步提高反相乳液抗聚结性，可通过增加分散相的体积而增加乳液粘度。
还着眼于包含以小珠形式被分散在连续的第二极性液体相的上述的反相乳液的多重水包油包水乳液。这样的多重乳液可以通过添加反相乳液到第二极性液体相来制备，其中分散有至少一种的上述的氟化或非氟化表面活性剂。形成多重乳液用的表面活性剂的量将取决于所用的极性液体和反相乳液的量。一般说来，对占反相乳液的60％～99.95％的极性液体来说，所用的表面活性剂的量为水相的约0.01％～10％w/v。作为本领域已知的水包油的良好乳化剂的表面活性剂均可在此使用。它们包括，例如，磷脂酰胆碱、卵黄磷酸酯、和普卢兰尼克(起泡剂)。外极性液体连续相还可含极性溶剂，这些极性溶剂包括，例如，甘醇、甘油、二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜、和以上所述的添加剂。这些添加剂可以存在于第二极性液体相、油相、在这二相间的界而、或在此二相之中。
下面将要作更详细地讨论，本发明的乳液是能输送任何想望的极性液体可溶的治疗剂和/或诊断剂，它们包括抗病毒药、消炎药、呼吸剂、基因物质、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药。
B.连续相
在优选的实施方案中，本发明的反相乳液含有约40％～99.95％v/v的包含至少一种亲油的氟化或非氟化的有机化合物的连续的油相。连续的碳氟化合物相可包含一种或多种碳氟化合物、全氟化碳或全氟化碳-烃混合物。优选使用能促进烃表面活性剂在碳氟化合物中分散的高亲油性碳氟化合物。一般说来，这样的亲油性碳氟化合物含有卤原子(氯，溴，或碘)或烃部分(例如，C2H2)。在另一优选的实施方案中，碳氟化合物含高达八个的碳原子。在特别优选的实施方案中，碳氟化合物含有四到六个碳原子。在这些乳液中使用的碳氟化合物分子可具有各种结构，包括直链或支化链或环状结构，如在Riess，J.，ArtificialOrgans，8(1)：44-56，1984中所述。
预期有许多碳氟化合物被用于本发明。这些碳氟化合物包括卤化的碳氟化合物(例如，CNF2N+1X，XCnF2nX，此处n＝2～8，X是Cl、Br或I)，卤化的醚或聚醚(例如，XCnF2nOCnF2nX，XCF2OCF2CF2OCF2X，此处n＝2～4，X是Cl、Br或I)，碳氟化合物-烃二嵌段共聚物(例如，CnF2n+1-CmH2M+1，CnF2n+1-CH＝CH-CmH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)和碳氟化合物-烃醚二嵌段共聚物(例如，CNF2N+1-O-CMH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)。
其它适用的碳氟化合物可理选自溴化全氟化碳例如1-溴-十七氟辛烷(C8F17Br，有时称为全氟辛基溴或“PFOB”，现美国沿用名为“perflubronTM”)；α，ω-二溴-F-丁烷；1-溴-十五氟庚烷(C7F15Br)；1-溴-九氟丁烷(C4F9Br)；和1-溴十三氟己烷(C6F11Br，有时称为全氟己基溴或“PFHB”)。其它的溴化全氟化碳被公开在Long的美国专利№3975512中。还考虑具有非氟取代基的全氟化碳，诸如全氟辛基氯、或全氟辛基氢可被用于本发明以及类似的具有不同的碳原子数，例如，2～8个碳原子的化合物。
技术熟练人员会认识到，酯、硫酯、胺、酰胺、和其他各种改性的碳氟化合物-烃化合物也被包括在广范围的适用于本发明的“碳氟化合物”之内。此外，由碳氟化合物混合物形成的连续相也被认为是处于本发明的范畴之内的。
有用的碳氟化合物还可通过其他的参数来分类。在一优选的实施方案中，在连续相中所用的碳氟化合物将具有作为低于10℃的己烷(CSTH)的函数的临界溶液温度。在一特别优选的实施方案中，被选的碳氟化合物具有低于-20℃的CSTH。在另一优选的实施方案中，碳氟化合物具有摩尔折射系数为低于50cm3、最优选为低于约40cm3。在再一个优选的实施方案中，碳氟化合物的总链长(n+m)小于九，最优选为六或以下。特别优选的这样碳氟化合物的标志还可以从测定折射系数np来获得。在本发明的乳液中，具有折射系数大于1.34的碳氟化合物尤被优选。
连续的油相还可以含有“非两亲的”油以增加其亲脂性。适用的油包括，例如，己烷、甘油三酸酯、氟利昂(例如，氟利昂-113)和三十碳六烯。连续相还可含有添加剂(例如，全氟聚醚如FomblinsTM)被用来在空间上稳定反相乳液。乳液分散相内含物的受控的或定向的沉积可以通过用较少亲脂性的油相稀释来达到。也就是说，高稳定的乳液(稳定达几个月)可通过添加较少亲脂性的化合物仅磨配几小时或几天而制成。该方法可在输送前或就地进行。在一优选的实施方案中，正好在输送之前将较少亲脂性的化合物添加到具有长期贮存稳定性的乳液中。这样的工艺可有利地用于控制乳液的输送方式。
C.乳化剂
此处所公开的乳液的特别优点是利用非氟化表面活性剂以形成碳氟化合物包极性液体的乳液或微乳液。先前所有被用于形成碳氟化合物包水的乳液的表面活性剂均是已被氟化的。在文献中没有提出过，碳氟化合物包水的乳液能够通过氢化的表面活性剂来稳定。与报导的制剂明显不同，在本发明中有用的表面活性包括非氟化的脂类表面活性剂。在优选的实施方案中这些表面活性剂显示类似倒截锥体或楔体的几何形状。
表面活性剂是指含有亲水的“首基”和憎水的“尾部”的两亲的分子。所说的表面活性剂最好在碳氟化合物/极性液体(水)界面形成单分子薄膜。乳液的稳定性是由所得的薄膜的自发曲率来控制的。为了形成稳定的碳氟化合物包水的乳液，薄膜必须弯向水。为了发生此现象，所选的表面活性剂最好具有小的首基面积和大的尾部体积。不带电的(非离子的)表面活性剂首基被优选。类似地，增加表面活性剂尾部面积有助于反相乳液的形成。单饱和的尾部(例如，油酰基)特别被优选。当与二价阳离子配合时还可使用含有单一的脂类链的溶血磷脂。
在优选的实施方案中，反相乳液含有0.01％～10％w/v的非氟化表面活性剂或表面活性剂的混合物，磷酯通常是最优选的一类非氟化表面活性剂。更具体地说，磷脂优选采用低温低浓度的反向六方相。因此，磷脂酰乙醇胺和磷脂酸等等被优选。在特别优选的实施方案中，具有在连续的油相中某些分子溶度。本发明选定的方案包含至少含一种一价不饱和的脂酰基部分的磷脂酸或磷脂酰乙醇胺。最优选的是，磷脂酸或磷脂酰乙醇胺分别是1，2-二油酰、磷脂酸或1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺。
适用于本发明乳液的其它非氟化表面活性剂的例子包括，但并不限于，磷脂酰氯，N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植烷基磷脂，心磷酯，胆甾醇，甘油糖酯，卵黄磷酸酯，脂肪酸盐，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，氨乙基磷酸酯，二棕榈基磷脂酰胆甾醇，醚连接的脂和联十六烷基磷酸酯。
具有低亲水/亲脂平衡(约2～10)的常用洗涤剂也可被用作表面活性剂。这样的洗涤剂包括斯潘(SPANS)_(山梨醇四油酸酯，山梨醇四硬脂酸酯，山梨醇四油酸酯，山梨醇三硬脂酸脂酯，山梨醇三棕榈酸酯，山梨醇三油酸脂酯，和山梨醇二硬脂酸脂酯)和BRIJ_族(例如，聚氧乙烯-2-硬脂基醚)。Guerbet醇乙氧化物、二烷基非离子表面活性剂和包括甜菜碱和磺基甜菜碱的二烷基二亲离子表面活性剂预期也能被用作乳化剂。此外，预期使用通过反絮凝作用而能促进反相乳液立体稳定的其它添加剂。优选的添加剂包括具有低HLB的嵌段共聚物。
能减少所制成的乳液的自发曲率的助表面活性剂或表面活性油能增大其稳定性。这样的添加剂包括胆甾醇，甘油一酸酯(例如，甘油一油酸酯)，二甘油酯(例如，甘油二油酸酯)，和醇(优选为短链的，例如，油醇)。由于碳氟化合物包极性液体小滴缺乏任何的静电排斥性，还考虑添加亲脂或亲氟的的立体稳定剂(例如，聚合物)。这样的添加剂将有助于减少乳液的絮凝作用与聚结。可随意地将少量氟化或非氟化的二烷基阳离子表面活性剂掺入到界面薄膜以提高在基因疗法应用中对细胞的描准。
D.乳液制备
反相乳液的制备涉及非氟化的表面活性剂与连续的碳氟化合物相和不连续的极性液体相的延拓。最好，在与极性液体混合前先将非氟化表面活性剂分散在碳氟化合物中。乳化作用需要大量的能量以便将一种两相不溶混的体系转化成为一包含在连续的碳氟化合物相中的微小的不连续小滴的极性液体分散相。乳化可使用本技术领域已知的方法诸如低能混合机，超声混合器(sonifier)或高能机械均化器来达到。下面的反相乳液可被添加到极性连续相以提供多重乳液。
在超声乳化中，将探头插入到包含碳氟化合物、乳化剂、水相和治疗剂或诊断剂的混合物中。然后由探头的顶端释放能激发。
在机械乳化过程中诸如通过MicrofluidizerTM装置(Microfluidics，Newton，MA)的机械乳化过程中，混合的乳液组物流以高速和高压(例如，15000psi)和由所施加的机械应力引入的高剪力或气穴现象通过装置，而进入到流体混合物而产生乳液。
据认为所制成的乳液是由被分散在连续的碳氟化合物相中的、被表面活性剂薄膜所包围的水的极性微滴组成的。在选定的实施方案中，此全氟化碳包极性液体的结构已被使用包含水溶性染料的乳液的相-对比光学显微术所证实。此外，这样的乳液能被容易地稀释在碳氟化合物相中，但是不能被方便地稀释在水相中。
本发明的反相乳液可被通过，例如，在121℃下进行15分钟的压热处理或通过0.22μm的过滤器的过滤杀菌。
本发明的碳氟化合物包极性液体的乳液可以各种方式来施药，这取决于被治疗的机能疾病而定。例如，在处理或呼吸系统疾病时考虑使用鼻内和肺内施药(例如，气管内插管，肺导管)、部分液体换气，雾化，或喷雾法；系统给药(即，肌肉内的、皮下的、腹腔的、口服的)被考虑用于治疗全身的发炎、感染(即，细菌的、病毒的、寄生虫的、霉菌的)和心血管疾病。眼内施药被考虑用治疗眼内疾病。
另外，本发明的多重乳液和反相乳液可含有添加剂例如矿物油、溶剂和分散剂、缓冲剂、肿胀剂和渗透剂、营养剂、亲水或亲脂的药理上活性物质。添加剂既可以存在于极性液体相中、(外)极性液体相中、油相中、在相间的界面处、或在任何的相中。
本发明的可静脉注射的水包碳氟化合物包水的多重乳液可还包含如先前所述的抗菌、抗结核菌的、抗分支杆菌的、抗癌的、粘多糖的、抗病毒的和免疫活性的药剂，肺血管活性物质，或基因物质。另外，多重乳液可以使用选自局部的、皮下的、肺的、肌肉内的、腹腔的、鼻的、阴道的、直肠的、口服的和眼的途径来施予。
可使用多重乳液和反相乳液来释放的优选的药物包括消炎剂(例如，sodium Cromolyn，TiladeTM)，化学治疗剂(例如，环磷酰胺，L omustindTM(CCNU))，氨甲蝶呤，阿霉素，顺氯氨铂(顺铂)，抗菌素(盘尼西林，头孢菌素，大环内酯、喹诺酮，四环素，氯霉素，氨基糖苷)，表面活性剂和支气管扩张药。
优选的支气管扩张药被分类为β-2-兴奋剂(即，特布他林，硫酸变性卵白，盐酸肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素，羟甲叔丁肾上腺素，Salmeterol，舒喘宁，Formoterol)；抗胆碱能药(例如，异丙托溴铵，Oxitropium bromide)，或糖皮质激素(即，二丙酸氯地松，醋酸去炎松，氟尼缩松，Fluticasone，Budesonide)。抗肿瘤药包括添加剂(例如，GaniteTM，ZofranTM)；抗菌素衍生物(例如，盐酸阿霉素，Idamycin)；系统的抗菌素(例如，硫酸丁胺卡那霉素，青大霉素，梳酸链霉素，头孢尼而，妥布拉霉素)；抗代谢药(例如，氨甲蝶呤钠)；和细胞毒素剂(例如，顺铂，Platinol-AQ，红豆杉醇)。
适用于本发明的心血管药剂包括α/β肾上腺素能阻断剂(例如，NormodyneTM，TrandateTM)；血管紧张素转变酶(ACE)抑制剂(例如，VasotecTM)；抗心律失常药(例如，AdenocardTM，Bretylol)；β-阻断剂(例如，TenorminTM)；钙通道阻断剂(例如，CardizemTM)；影响收缩力剂(例如，Inocor Lactate)；血管扩张剂(例如，盐酸罂粟碱)；和加压素(例如，氯化肾上素，多巴胺)。
在特别优选的实施方案中，分散相包含核酸部分如DNA和RNA形式的基因物质。当然，基因物质可被包含在反相乳液和多重乳液中，这取决于治疗或诊断的计划。本领域熟练技术人员明白，当进行基因治疗时本发明特别适用于引入和提供选定的基因或基因碎片。特别是，本发明的乳液可被用于以cDNA的形式导入基因物质，质体，包括病毒媒介物、mDNA、tDNA和抗过敏结构物的压榨媒介物到标的位置。示例性标的位置包括肺组织，肌肉组织，淋巴组织、包括T-细胞和B-细胞的循环系统细胞和胃肠道细胞。另外，应了解到，上列的名单仅是示例性的，所公开的乳液可被用于导入基因物质到生物体的任何位置中。
被考虑用于本发明的其他的药物包括麻醉药(例如，硫酸吗啉)，眼药(例如，硫酸多粘菌素B，硫酸新霉素，短杆菌肽)和酶如DNA酶。
本发明的选定的实施方案可被用于释放抗菌素到战争伤员的感染处。本发明的反相乳液可被用于释放抗菌素到上胃肠道内壁以治疗溃疡。日渐增多的证据表明，所谓的Heliobacter pylori菌在若干重要的胃肠道感染和肿瘤的病原学上起重要的作用(见Blaser，M.，inPrinciples and Practice of Infectious Disease，Fourth Edition，G.L.Mandelletal..，eds.，Churchill Livingstone，New York，pp.1956～1964，1995)。能有效地抵抗H.pylori感染的抗菌素包括阿莫西林，硝基呋喃，四环素；氨基苷，咪唑，大环内酯和clarithromycin。其他有效的组合物包括铋盐(PEPTO-BISMOLTM)和omeprazole(一种氢离子泵阻断剂)。得到的组合物被口服施药给需要治疗溃疡的病人。在优选的实施方案中，三或四种的抗菌素在10～14天内同时施药给病人。
除了先前所述的实施方案外，本发明的反相乳液可被添加到全氟辛基溴化物和其他非亲脂的氟化学品以产生包封药物的分散体。最好，非亲脂的氟化学品具有摩尔折射率值为大于40cm3而亲脂的连续相具有摩尔折射率值为小于30cm3。所述反相乳液会由于连续相不具有足以稳定乳液的亲脂性而破坏。在所得的制剂中分散相优选包含具有平均粒径为3μm或以下的固体微粒，更优选为具有平均直径基本上小于1μm的固体微粒。在特别优选的实施方案中，所形成的微粒具有平均直径为小于500nm并且可以具有平均粒径为10nm的量级。本发明的基本均匀的分散体的胶体性由于分散体快速溶解在标的位置而提高了生物利用率。全氟化碳包水的乳液和水包碳氟化合物包水的多重乳液的制备，在下面的实施例中被介绍。
实施例1
碳氟化合物包水的反相乳液的制备
制备下列十毫升的反相乳液：
1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(ExFluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma)
10％v/v的注射用水
使用功率为100瓦的VibracellTM超声发生器(Sonics Materials，30mmo.d钛探头)将卵磷脂酰乙醇胺(100毫克)分散在α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB；18克)中，时间约1秒钟，温度为5～10℃。然后在超声处理期间滴加一种电解质溶液(1.0毫升，10％v/v)。在完成添加后，将反相乳液超声处理10分钟使总时间不多于10分钟。所说的电解质溶液含有0.9％w/v的氯化钠和0.9％w/v的氯化钙二水化物。得到一种牛奶状的碳氟化合物包水的乳液。通过在Nicomp270质子校正光谱仪(Pacific Scientific)上的激光扫描对乳液的粒径进行分析。分析是通过累积量进行的。由于连续相与分散相的折光指数几乎相同因此每一种乳液试样先用正丁烷稀释。得到的碳氟化合物包水的反相乳液具有的微滴尺寸约为450±300nm(图1)。乳液的反相性是在用烃油(即，正丁烷)稀释后通过电导率和通过稳定性而确定的。
实施例2
磷脂性质对反相乳液的影响
通过仅改变磷脂的性质对实施例1的乳液制剂进行改进以便检验各种磷脂稳定反相乳液的能力。乳化程序和条件如实施例1中所述。结果被示于表1中。
表1
成份 量(％w/v)微滴尺寸 S.D.★ 乳化时间 乳液稳定
平均值 (nm) (分钟) 性(天数)
(nm)
卵黄磷酸酯 1.0 530 10.0 3～7
卵磷脂酰乙醇胺 0.75 450 100 6.0 3～780％EPC/20％EPE 1.0 200 95 ＞15.0 3～750％EPC/50％EPE 1.0 230 120 8.5 3～720％EPC/80％EPE 1.0 230 110 8.5 3～71，2二亚油酰磷脂酰胆碱 1.0 210 100 14.0 21，2二亚油酰磷脂酰乙醇 1.0 200 110 10.0 2
胺
心磷脂 1.0 150 65 12.0 51，2二亚油酰磷脂酰甘油 1.0 180 85 7.5 21，2二亚油酰磷脂酰丝氨 1.0 460 330 6.0 2
酸1，2二亚油酰磷脂酸 1.0 130 60 ＞15.0 31，2二辛酰磷脂酰乙醇胺 1.0 260 210 4.0 11，2二月桂酰磷脂酰乙醇 1.0 435 350 6.0 4
胺1，2二豆寇酰磷脂酰乙醇 1.0 2440 840 1.0 2
胺1，2二油酰磷脂酰乙醇胺 1.0 450 100 ＞15.0 稳定的1，2二油酰磷脂酰乙醇胺 0.8 530 250 4.0 稳定的1，2二油酰磷脂酰胆碱 1.0 450 175 12.0 12
1，2二油酰磷脂酸 1.0 430 180 10.5 稳定的1，2二油酰磷脂酸 0.8 700 300 5.0 稳定的1，2二花生油酰磷脂酰乙 0.8 240 85 ＞15.0 1
醇胺1-棕榈油酰，2-油酰磷脂 1.0 500 110 8.0 稳定的
酰乙醇胺1-棕榈油酰，2-亚油酰磷 1.0 320 175 7.0 4
脂酰乙醇胺
S.D.-标准偏差
所有的磷脂均由Avanti Polar Lipids得到，但卵黄磷酸酯是由KabiPharrmacia(Stockholm，Sweden)得到的。颗粒粒径分析是使用与实施例1中所述的相同程序与条件进行的。乳化时间是通过监视充满乳液的试管的百分透射用光谱摄影仪测定的。乳化时间是充满乳液的试管达到0％～100％透射所需的时间。全部试样均在30℃下贮存并每日监视其稳定性(即，总的相分离)。
可以看出，当与任何一种其他的磷脂混合物或磷脂分子物相对照时，含具有油酰脂肪酸部分的磷脂具有改进的性质。此外，结果显示，用具有磷脂酰乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂配制的乳液显示增大的稳定性。磷脂酸和磷脂酰乙醇胺脂体系具有强力的形成侄倒的、非层状相，此处紧密的首基包装被优选。另一方面，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸具有更延伸的首基包装并趋向于接受层状相。
增加链长度和链不饱和度使层状物(Lα)降低到倒转六方形(HII)的转变温度。于是，通过增加链长度和链不饱和度造成增加的链压力，这趋向于减少单层的自发曲率(H0)。增加不饱和度，例如，由1，2二油酰磷脂酰乙醇胺至1，2二亚油酰磷脂酰乙醇胺，进一步趋向强加更严重的包装束缚而导致形成新的不希望的相。因此，使用具有单不饱和的，例如，油酰基、脂肪酸部分和/或乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂表面活性剂被优选。
实施例3
连续相对乳液稳定性的影响
制备下列五毫升的反相乳液：
0.5％w/v的卵黄磷酸酯(Kabi Pharmacia，Stockholm)
90％v/v的油或油混合物(见下面所列的)
0.09％的氯化钠(Sigma)
0.09％的氯化钙(Sigma)
10％v/v的注射用水
制备含有α，ω-二溴 F-丁烷(DBFB)、全氟辛基溴化物(PFOB)、正己烷、全氟己烷(PFH)和每一种的混合物的反相乳液以检验连续相对乳液稳定性的影响。仿照实施例1中所述的乳化程序与条件。首先目检乳液以确定油是否完全。乳液的反相特征是通过在用烃油即正辛烷稀释后的稳定性来确定的。混合物的折射指数(n12)是通过Taslc等人(J.Chem.Eng.Data，37：310～313，1992)所介绍的程序来确定的。乳液的稳定性一般用连续相的折射指数(nP)(图2)来校正，由此，具有nD或n12大于约1.32的油或油混合物形成稳定的反相乳液。
折射指数的优选范围将取决于表面活性剂的性质。使用优选的表面活性剂诸如二油酰磷酰基乙醇胺在事实上会降低令人满意的折射指数值。
实施例4
连续相的摩尔体积对反相乳液稳定性的影响
对每一种下列的油按实施例3中所述制备5毫升的反相乳液制剂，这些油是：DBFB、CFC-113、PFOB、PFH、正十七烷、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)和1，6-二溴己烷。仿照实施例1中所述的乳化程序与条件。首先目检乳液以确定乳化是否完全。乳液的反相特性是通过用烃油，即，正辛烷稀释来检验的。乳液稳定性涉及连续相摩尔体积(VM)(图3)，而具有VM为小于约190的油形成稳定的反相乳液。如以上所提到的，连续相的令人满意的分子体积范围是主要取决于乳化剂的性质的。一般说，具有低摩尔体积的高亲脂性的碳氟化合物被优选。
实施例5
用膦脂/非极性类脂组混合物制备的反相乳液
通过改变表面活性剂成分改性实施例1的反相乳液以检验有效的非极性类脂添加剂对稳定的反相乳液性质的影响。仿照实施例1中所述的程序与条件。磷脂的浓度被固定在1％w/v并包含另外的5、10或25摩尔％非极性类脂。结果被示于表IIa～IIg中。
表IIa(单烯)主要的表面活性剂 添加的单烯量 平均的微滴粒径 SD★ 乳化时间 乳液稳定性
(摩尔％) (nm) (nm) (分钟) (天数)
DOPC 5 380 170 50 30
DOPC 10 330 150 6.0 30
DOPC 25 250 115 ＞15.0 30
DOPE 5 600 195 9.0 稳定的
DOPE 10 435 220 7.5 稳定的
DOPE 25 210 95 ＞15.0 稳定的
DOPA 5 400 200 15.0 稳定的
DOPA 10 500 125 14.5 稳定的
DOPA 25 165 100 ＞15.0 稳定的
表IIb(二烯)主要的表面活添加的二烯量平均的微滴粒SD★(nm) 乳化时间 乳液稳定性
性剂 (摩尔％) 径(nm) (分钟) (天数)
DOPC 5 225 120 11.0 12
DOPC 10 205 110 12.0 12
DOPC 25 230 130 15.0 12
DOPE 5 325 120 15.0 稳定的
DOPE 10 210 100 ＞15.0 稳定的
DOPE 25 210 95 ＞15.0 稳定的
DOPA 5 790 300 5.0 稳定的
DOPA 10 860 425 7.0 稳定的
DOPA 25 470 165 ＞15.0 稳定的
表IIc(三烯)主要的表面活 添加的三烯量 平均的微滴粒 SD★ 乳化时间 乳液稳定性
性剂 (摩尔％) 径(nm) (nm) (分钟) (天数)
DOPC 5 360 170 9.0 12
DOPC 10 250 130 9.0 12
DOPC 25 280 155 15.0 12
DOPE 5 670 390 ？ 稳定的
DOPE 10 470 210 10.0 稳定的
DOPE 25 675 200 12.0 稳定的
表IId(中等链长甘油三酸酯)主要的表面活 添加的MCT油量 平均的微滴粒径 SD★ 乳化时间 乳液稳定性
性剂 (摩尔％) (nm) (nm) (分钟) (天数)
DOPC 10 420 200 14.0 10
DOPC 25 470 200 N/D 稳定的
DOPE 5 670 285 ＞15.0 稳定的
DOPE 10 963 650 10.0 稳定的
DOPE 25 830 620 10.0 稳定的
DOPA 10 700 350 ＞15.0 稳定的
DOPA 25 690 480 ＞15.0 稳定的
表IIe(胆甾醇)主要的表面活 添加的胆甾醇量 平均的微滴粒径 SD★ 乳化时间 乳液稳定性
性剂 (摩尔％) (nm) (nm) (分钟) (天数)
DOPC 25 255 140 13.0 30
DOPE 25 170 100 ＞15.0 稳定的
表IIf(角鲨烯)主要的表面活 添加的角鲨烯量 平均的微滴粒径 SD★ 乳化时间 乳液稳定性
性剂 (摩尔％) (nm) (nm) (分钟) (天数)
DOPC 10 200 100 13.0 15
DOPE 10 300 160 ＞15.0 稳定的
表IIg(长链醇)主要的表面活性剂 长链醇 平均的微滴粒径 SD★ 乳化时间(分乳液稳定性
(nm) (nm) 钟) (天数)
DOPE 癸醇 220 110 ＞15.0 稳定的
DOPE 油酰醇 290 200 ＞15.0 稳定的
★S.D.—标准偏差；N/D＝未测定；DOPC＝1，2，二油酰磷脂酰胆碱；
DOPE＝1，2，二油酰磷脂酰乙醇胺；DOPA＝1，2，二油酰磷脂酸。
DOPC、DOPE和DOPA是从Aanti Polar Lipids得到的。单烯、二烯、癸醇和油酰醇是从Nu-Chek Prep(Elysian，MN)得到的。胆甾醇、三烯和角鲨烯是从Sigma得到的。中等链长甘油三酸酯(MCT)是从Karl shamns(Janesville，WI)得到的。粒径分析是使用实施例2中所述的程序和条件进行的。
改进的乳液性质在DOPE或DOPA与单烯、二烯、胆甾醇、角鲨烯、癸醇、或油酰醇相结合的情况中观察到的。通过减少初始的微滴尺寸所显示出性质改进，是体系中减少的聚结的尺度。就DOPC、三烯或MCTs的任何组合而言，观察到相似或减少的乳液性质。一般说，乳液特性是随着非极性类脂的含量增加而增大的。通过磷脂分子间的分隔、由此增加烃链体积和/或减轻链包装应力而使非极性组分减少单层的自发曲率(H0)。三烯和MCTs对提高反相乳液的稳定性的无效性是由于它们缺乏分隔成表面活性剂单层所需的两亲性。甘油三酸酯能方便地溶解在碳氟化合物油中。
因此，当含磷脂的反相乳液制剂被追加两亲的非极性添加剂时，得到改进的乳液特性。
实施例6
含酶的反相乳液的制备
含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是用α，ω-二溴-F-丁烷(90％v/v)，PULMOZYME_(Genentech，South San Franisco，CA)(10％v/v)，0.5％卵磷酰基乙醇胺(PE)或含有至少15％w/wPE的卵黄磷酸酯按实施例1所述的程序制备的。PULMOZYME_含有在盐水中的1.0毫克/毫升的链球菌DNA酶α-酶。所得到的含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是透明的具有平均的微粒大小为约300nm.通过体外单核巨噬细胞培养测定表明被包封的酶仍保持其活性(即，进入到核中，促进DNA分裂和最终的细胞死亡)。在与含Pulmozyme的反相乳液接触后观察到从胞囊纤维变性病人收集的体内唾液的粘性降低。
当然，应该明白，当乳液或微乳液被形成时，包含极性液体可溶的治疗或诊断剂能通过使用药物的水溶液代替Pulmozyme来实现。在这样做时，乳液或微乳液中的药剂浓度可以简单地通过改变药物在水溶液中的浓度来控制。
实施例7
在水相中含有药物的反相乳液的制备
使用实施例1中所述的乳化程序与条件制备下列的含药物的三毫升反相乳液制剂。
A：硫酸庆大霉素反相乳液0.051％w/v的硫酸庆大霉素(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE；Avanti)0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化钠(Sigma)0.09％的氯化钙(Sigma)10％v/v的注射用水
B：顺铂反相乳液0.025％w/v顺铂(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化钠(Sigma)0.09％的氯化钙(Sigma)10％v/v的注射用水
C：硫酸丁胺卡那霉素反相乳液0.052％w/v硫酸丁胺卡那霉素(Sigma)0.7％w/v卵PE(Avanti)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化钠0.09％的氯化钙10％v/v的注射用水
D：硫酸特布他林反相乳液0.046％w/v硫酸特布他林(Sigma)0.7％w/v卵黄磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化钠0.09％的氯化钙10％v/v的注射用水
E：硫酸妥布尔霉素反相乳液0.03％w/v硫酸妥布尔霉素(Sigma，St.Louis，MO)1.0％w/v卵黄磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)
90％v/v的α，ω-二溴-F 丁烷(ExFluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
使用实施例1中所述的程序与条件进行粒径分析。使用实施例2中所述的程序与条件测定乳化时间。当用DOPE/二烯表面活性剂混合物时硫酸丁胺卡那霉素和硫酸特布他林的粒径和乳化率获得最大可能的改进。在含被对照的载体的硫酸庆大霉素的情况中观察到粒径分布的轻微的改进(图4)。表III显示制剂的平均微滴直径和初始的乳化时间。
表III
制剂 平均微滴直径初始的乳化时间(分钟)
(nm)硫酸庆大霉素(0.051％w/v) 145
70
15.0妥布尔霉素(0.03％w/v) 125
80
15.0顺铂(0.025％w/v) 200
100
15.0硫酸丁胺卡那霉素(0.052％w/v) 600
250 4.0硫酸特布他林(0.046％w/v) 460
20070 10.0
实施例8
多重乳液(水/碳氟化合物/水)的制备：
使用实施例1中所述的相同的乳化程序与条件制备三毫升下列的反相乳液制剂：
1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)
0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
通过在温度为7℃的约2分钟的超声处理将60毫克的卵黄磷脂(EYP)(Kabi Pharmacia，Stockholm，Sweden)分散于2.4克的注射用水中。然后在超声处理期间将此包含上述组分的反相乳液(1.2克)滴加到EYP分散体中。在完成添加后，将此多重乳液超声处理另外的15分钟。得到具有不可见的游离油的乳状多重乳液。所得的多重乳液具有平均粒径为400
200nm(离心沉积)。乳液连续相的特性通过电导率来确定并可被水溶解。
实施例9
含乙醇的反相乳液的制备
使用实施例1中所述的相同的乳化程序与条件制备三毫升下列的反相乳液制剂：
1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)
0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
2.5％v/v乙醇(Spectrum，New Brunswick，NJ)
10％v/v的注射用水
将含2.5％v/v乙醇的极性相添加到实施例1中所述的表面活性剂/碳氟化合物中。得到乳色的反相乳液。得到的碳氟化合物包水的乳液具有平均粒粒为130
35nm
实施例10
含药物的反相乳液的体外效力
按实施例1和7中所述制备五毫升的下列的含药物的反相乳液和乳液载体：
制剂A：硫酸庆大霉素反相乳液
0.03％w/v的硫酸庆大霉素(Sigma，St.Louis，MO)
1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)
0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
制剂B：硫酸妥布尔霉素反相乳液
0.03％w/v硫酸妥布尔霉素(Sigma，St.Louis，MO)
1.0％w/v卵黄磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
制剂C：反相乳液载体制剂
1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)
0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
将含抗菌素的药物乳液制剂和各种对照物经在E.col悬浮体培养处理以观察其抗菌能力。为了模拟细菌在腿部的感染，将E.coli悬浮体培养保持在含有单层在正常人支气管/气管的上皮细胞的合适的wellplate中。将浓度为每100μL中含有0.3～0.003毫克的药物滴加到含E.coli/细胞悬浮体的1毫升培养介质中。碳氟化合物和乳液载体对照物以与最高药物浓度试样成比例的量被添加。然后plate在37℃被培养隔夜。每一well被吸出并用二份LB介质稀释。稀释的培养混合物(20μL)被添加到LBplate并在37℃培养隔夜以用于E.coli的最初滴定。进行随后和稀释以测定在每一well中的滴定度。结果被示于下面的中。
表IV
试样处理情况 E.coli滴定度(菌落数/mL)
未处理 6.3E7
盐水 7.0E7
α，ω-二溴-F-丁烷 1.0E7
反相乳液载体(制剂C) 1.90E7
0.3mg在盐水中的硫酸庆大霉素 0
0.03mg在盐水中的硫酸庆大霉素 1.0E1
0.3mg在乳液(制剂A)中的硫酸庆大霉素 2.0E2
0.03mg在乳液(制剂A)中的硫酸庆大霉素 2.7E3
0.003mg在乳液(制剂A)中的硫酸庆大霉素 2.3E4
0.3mg在盐水中的硫酸特布他林 0
0.03mg在盐水中的硫酸特布他林 2.0E1
0.3mg在乳液(制剂B)中的硫酸特布他林 1.5E1
0.03mg在乳液(制剂B)中的硫酸特布他林 7.0E1
0.003mg在乳液(制剂B)中的硫酸特布他林 6.5E3
负对照物，即，盐水、α，ω-二溴-F-丁烷和反相乳液载体或未处理过的，全显示没有抑止细菌生长的能力。含药物的反相乳液制剂与其相应的的盐水对照物比较全都显示相当的抗菌效力。此外，就这二种被评估的药物而言，发现剂量是随抗菌能力而变的。这些结果说明，药物的效力未被表面活性剂单层或碳氟化合物所抑止。
实施例11
通过高压均化器制备反相乳液
制备五毫升下列反相乳液制剂：
1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)
90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)
0.09％的氯化钠(Sigma，St.Louis，MO)
0.09％的氯化钙(Sigma，St.Louis，MO)
10％v/v的注射用水
表面活性剂、DBFB和盐水溶液首先通过超声作用，接着按实施例1所述的程序和条件或使用另外的低剪切法被分散。开发低剪切法以供用于分散加工敏感性药剂中，诸如DNA质体。在低剪切法中用10000转/分钟的低能TekmarSD-1810型混合机(Cincinnati，OH)分散表面活性剂和α，ω-二溴-F-丁烷约1分钟。然后在混合期间滴加被分散的相。在完成添加后，将反相乳液再混合一分钟。然后使用EmulsiFlex-CF均化器(由Avestin，Ottawa，Canada制造)对超声的或混合的乳液作进行一步加工。乳液是使用以下的加工条件被乳化的：在12Kpsi下通过十次。得到透明的碳氟化合物包水的乳液。通过激光衍射(HoribaLA-700，Kyoto，Japan)以体积称重的模式进行粒径分析。每一试样的约20～50μL等分部份被稀释在9～10毫升的正十二烷中。使用分布形状“3”、折射指数率1.1和部分细胞(fractioncell)。所得的反相乳液具有平均微滴直径分别为200±70nm和205±70nm。
实施例12
通过高压均化制备的反相乳液的稳定性
在此实施例中研究评估几种含有作为主要表面活性剂的二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)或二油酰磷酸(DOPA)和作为油相的1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)的反相乳液的颗粒生长和水稳定性。评估添加非极性添加剂诸如胆甾醇、单烯、二烯和1，3-二烯到DOPA和DOPE的作用。此外，还检查了DBFB包硫酸庆大霉素的乳液的稳定性。1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)是从ExFluor Corp.得到的。胆甾醇、硫酸庆大霉素是从Sigma Chemicals得到的。二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)和二油酰磷酸(DOPA)是从Avanti Polar Lipids得到的。单烯、二烯和1，3-二烯是从NuChek Prep得到的。所用的所有材料均是一般的。
使用实施例11中所述的程序和条件制备十五毫升下列的乳液制剂。组分 浓度盐水溶液★ 10％v/vDBFB 90％v/vDOPE或DOPA 1％非极性添加剂(如果被包括的话)10摩尔％的主要表面活性剂
★此盐水溶液为0.9％w/vNaCl和0.9％w/vCaCl2·2H2O
在含药物的乳液情况中，在超声处理前硫酸庆大霉素被溶于盐水溶液中。在制造或充填期间未尝试排除氧或控制温度。试样被贮存和封闭在5&25℃的曲颈瓶(crimp cap vial)中。使用光谱摄影法(Mahadevan，S.，Dillard，C.J.and Tappel，A.L.，Anal.Biochem.； 27(1969)387)。使用与实施例A中所述的相同的程序和条件进行粒径分析。结果被示于表Va到Vc中。
表Va：5℃
乳液ID 初始的 21d. 30d. 49d. 63d. 84d. 114d. 150d. 225d
POPE 200 220 220 180 170 170 160 180 170
POPA 305 350 240 4060 7610 8240 9140 n/d n/d
POPE/庆大霉素 150 150 210 110 120 120 110 110 120
POPE/胆甾醇 166 200 210 130 130 130 150 150 120
POPA/单烯 216 5310 3590 4920 5450 8430 8030 n/d n/d
POPA/二烯 5968 5000 7220 6230 7200 8300 8780 n/d n/d
POPA/1，3二烯 304 3320 4890 6830 7360 8510 8870 n/d n/d
n/d＝未测定
表Vb：25℃
乳液ID 14d. 21d. 30d. 49d. 63d. 77d. 84d. 100.d 114d. 150.d 225d
POPE 200 190 230 190 180 250 8000 8740 13010 破碎 n/d
POPA 370 7550 6490 8210 8230 8250 10340 n/d 17400 n/d n/d
POPE/庆大霉素 150 150 170 150 120 160 8020 8170 7950 8110 破碎
POPE/胆甾醇 160 160 160 130 130 140 150 130 130 6000 n/d
POPA/单烯 190 5430 6430 8210 8420 8500 8830 n/d 9800 n/d n/d
POPA/二烯 3650 6600 7840 8130 8440 8670 9210 n/d 8720 n/d n/d
POPA/1，3二烯 420 6300 7440 8530 8600 8800 9840 n/d 9680 n/d n/d
n/d＝未测定
表Vc
游离脂肪酸浓度(mEq/L)比时间与温度
DOPE DOPA DOPE/庆 DOPE/胆 DOPA/单 DOPA/二DOPA/1，
大霉素 甾醇 烯 烯 3二烯初始的 4.4 4.8 4.25 4.71 5.15 4.92 5.885Mo.5C 5.26 7.94 6.59 6.28 6.55 7.99 10.015Mo.25℃ 7.35 10.27 7.12 6.75 8.08 8.27 12.07
除了DOPA/二烯外，所有的高压均化的反相乳液制剂均被观察到具有相似的初始平均粒径(约为150～300nm)。用DOPE作为主要的表面活性剂配制的反相乳液当与DOPA相比时，在5℃和25℃显示大的抗聚结和水解的稳定性就DOPE/胆甾醇制剂而言在25℃观察到最大的反相乳液的稳定性。在5℃贮存225天在DOPE反相乳液中未发生大的颗粒生长。
反相乳液的颗粒生长看来以两阶段发生。生长第一阶段的特征在于平均粒径数量级的变化，它出现在几天到几周的期间内。在快速生长阶段后，乳液颗粒生长在延长的时间内看来延缓并且接着是乳液破碎。初速和快速生长阶段表现为由聚结驱使的过程。然而，不清楚的是为什么乳液生长会减缓。一种可能的解释是这些粗(＞1μm)反相乳液的粒径测定是不精确的。
实施例13
分散相体积对反相乳液的影响
实施例11的反相乳液和乳化程序通过改变分散相和连续相体积而被改变。制备具有分散相体积％为5、10、15、20、30、40、和50的反相乳液。在所有的乳液制备中分散相1，2-二油酰乙醇胺(DOPE)浓度被固定在1.34mM。试样被贮存和封闭在25℃的曲颈瓶(crimpcapvial)中。粒径分析是使用如在上述的实施例A中相同程序和条件进行的。粘度测定是在37℃使用DV-II型Brookfield粘度计进行的。结果被示于表VI和图5中。
表VI
平均粒径(nm)比时间(天数)
分散相体积v/v％ 初速的 21d. 30d. 60d. 82d. 105d.
5 200 6300 11300 破碎 n/d n/d
10 200 190 180 160 180 170
15 180 190 150 120 140 120
20 170 150 140 130 120 130
30 150 120 150 130 150 150
40 170 150 n/d n/d n/d n/d
50 200 180 n/d n/d n/d n/d
n/d＝未测定
对40％v/v和50％v/v乳液由于它们高的粘度与不充分的试样体积而未进行粘度测定。当将分散相的浓度减少到10％时，观察到微滴稳定性的惊人的降低。如预期的那样，乳液粘度是随着分散相体积的增加而增加的。通过增加分散相的浓度而使单位体积微滴数目增加并，于是由于微滴被迫愈来愈多地进入到封闭的包封形状中而使粘度增加。因此，通过改变分散相的体积而能控制乳液的流变性。此外，人们可以预期，乳液抗聚结的稳定性(微滴生长)能通过增加乳液的粘度而被大大地抑止。
实施例14
分散相对乳液稳定性的影响
实施例11的反相乳液和乳化程序通过仅改变分散相浓度而被改变。制备含有去离子水，不同浓度的NaCl(0.02、0.1、0.2M)，0.02MCaCl2和0.02MAlCl3的反相乳液。粒径分析是使用如在实施例11中所述的相同程序和条件进行的。结果被示于表VII中。
表VII
乳液I.D. 平均粒径(μm)
DI 4.00
0.02MNaCl 0.52
0.1MNaCl 0.22
0.2MNaCl 0.14
0.02MCaCl2 0.22
0.02MAlCl3 0.25
观察到减小的乳液粒径是NaCl浓度的函数。另外，结果显示，含CaCl2或含AlCl3的制剂当与给定浓度的NaCl相比时，产生具有较小的粒径分布的乳液。增加分散相的离子浓度(Lα)会使层状物降低到倒转六方体(HII)的转变温度。这可以通过降低磷酸盐基团的水合作用来达到，而反过来又促进增加首基的相互作用和降低单层自发曲率(HO)。二价-或多价离子对相行为的影响是相当复杂的并且尚不是很清楚的。然而，由于其已显示出低的结合常数之故，它们在低粘度时具有很大的影响(Seddon，J，M.，Biochem.Biophys.Acta，1031(1990))。因此，添加少量的二价盐或多价盐可能是有利的。
实施例15
连续相化学性质与反相乳液稳定性之间的关系
使用实施例1相同的乳化程序和条件制备三毫升的下列的反相乳液：
1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)
90％v/v的油或油混合物(参见表VIII)
0.09％w/v的氯化钠(Sigma，Chemicals)
0.09％w/v的氯化钙(Sigma，Chemicals)
10％v/v的注射用水
用各种油制备反相乳液以确定在连续相物理化学性与乳液稳定性之间的关系。乳化程序和条件如实施例1。首先目测检查乳液以确定油是否完全被乳化。乳液的反特性是通过用烃油，即，正辛烷稀释后的稳定性来确定的。表II列出被检验的34种油的清单及其各别的分子体积(Vm)、折射指数(n20 D)、α-极化率(α)、摩尔折射系数(Rm)、DOPE溶度、溴己烷临界溶液温度(CSTBrHex)和乳液稳定度值。用DOPE饱和的油是通过添加50～600毫克的DOPE到2毫升油并在室温下慢慢混合1周而制备的。溶液在4000xg被离心30分钟，此后用注射器取出DOPE饱和的油。DOPE的含量是通过高性能液相色谱仪(HPLC)按照先前所述的方法(Weers，J.G.，Ni，Y.，Tarara，T.E.，Pelura，T.J.，and Arlauskas，R.A.，“TheEffect of molecular Diffusion on Initial Particle Size Distributions inPhospholipid-Stabilized Fluorocarbon Emulsions”；Colloids andSurfaces，84(1994)81.)测定的。试样作为纯溶液或在2-丙醇∶己烷{1∶1(v/v)}中稀释后被注射。通过参考外DOPE标准曲线进行定量。当可能的话，n20 D值是使用手持折光仪测定的。小于1.34的α、Rm和n20 D值是使用Lee和Weers提议的group contribution-activity模式(Le，T.D.，ANDWeers，J.G.，“QSPR and GCA Models for Predictingthe Normal Boiling Points of Fluorocarbons”；J.Phys Chem，99(1995)6739.Le，T.D.，and Weers，J.G.，“Group Contribution-Additivity and Quantum Mechanical models for Predicting the MolarRefractions，Indices of Refraction，and Boiling Points ofFluorochemicals”；J.Phys Chem，99(1995)13909.)计算的。CSTBrHex值取自Le等人的1995年9月22目的技术报告。乳液稳定性被定义为乳液完全破所需的时间。当超声处理时不会产生稳定的W/O分散体的含有油的制剂被记为“不稳定的”。
乳液稳定性强力地与连续相n20 D(亲脂性)及其DOPE-溶度(表VIII)相关。与α、Rm、Vm、或CSTBrHex可能无关，发现稳定的反相乳液制剂具有n20 D大于约1.34的油和具有DOPE是可溶的油。在小范围的油n20 D之外，乳液稳定性急剧地减低，这一点在DBF反相乳液稳定性(约3天)与DBFB反相乳液稳定性(约60天)的比较中获得证明。连续相要求(即，n20 D)还取决于表面活性剂和/或分散相组成。使用助表面活性剂例如胆甾醇和/或添加多价离子诸如AlCl3事实上可能减少所需的连续相n20 D值。结果马上被示于下面的表VIII中。
表VIII
连续相油物理化学性质和反相乳液稳定性的总结
化合物 分子式 VM(毫升α-极化 Rm(cm3)nD 20 DOPE溶度CSTBrHex乳液稳定
/摩尔) 度(_3) (w/w％) (℃) 性(天)
二溴己烷 C6H12Br2 153.83 10.1 43.09 1.507 n/d n/a★ ＞60
四氯化碳 CCl4 96.80 7.26 25.35 1.461 n/d n/a★ ＞60
氯仿 CHCl3 80.44 4.92 20.62 1.448 n/d n/a★ ＞60
正十六烷 C16H34 292.95 16.5 75.54 1.434 1.10 n/a★ ＞60
CFC-113826b C2F3ClBr2 122.91 7.94 30.57 1.428 n/d n/d 40
正十二烷 C12H26 227.12 12.32 57.11 1.422 5.60 n/a★ ＞60
正癸烷 C10H22 194.92 10.23 47.9 1.411 11.20 n/a★ ＞60
正辛烷 C8H18 162.52 8.14 38.69 1.398 23.40 n/a★ ＞60
HCFC-132bβ2 C2H2F2B2r100.02 5.08 23.84 1.385 22.30 n/d 60
CFC-316bc C4F6Cl4 176.29 11.08 41.28 1.383 2.05 n/d 30
正己烷 C6H14 130.47 6.04 29.47 1.375 25.10 n/a★ ＞60
F6H12 C18F13H25 391.33 20.03 88.07 1.367 n/d n/d 38
CFC-141b C2F4Cl2 93.65 5.41 20.65 1.361 20.80 n/d 30
CFC-113 C2F3Cl3 120.66 6.97 26.15 1.358 1.72 n/d 60
F6H10 C16F13H21 357.95 17.94 78.85 1.356 n/d n/d 23
CFC-317mab C4F7Cl3 165.23 9.53 35.78 1.353 BLQ n/d 40
DBFB C4F8Br2 171.60 8.97 36.68 1.351 0.62 -25.7 60
DBFH C6F12Br2 220.98 11.54 47.30 1.345 BLQ -23.4 3
F6H8 C14F17H17 326.00 15.84 69.64 1.344 n/d -31.1 3
F8H8 C16F17H17 378.59 18.42 80.26 1.340 n/d -41.3 不稳定
F6H6 C12F13H13 289.54 13.75 60.43 1.3381 n/d -3.6 不稳定
FC-225ca/cb C3HF5Cl2 130.93 6.31 27.88 1.331 BLQ n/d 不稳定
F8H6 C14F17H13 338.62 16.32 71.05 1.331 n/d -14.4 不稳定
F8H4 C12F17H9 304.67 14.23 61.83 1.321 n/d 14.4 不稳定
PFHE C8F13H5 215.41 9.57 42.00 1.311 BLQ 24.8 不稳定
CFC-318-mbb C4F8Cl2 161.30 7.98 30.28 1.311 n/d n/d 不稳定
CFC-216ba C3F6Cl2 138.98 6.70 25.96 1.301 n/d n/d 不稳定
F4H3 C7F9H7 190.63 8.04 35.98 1.301 n/d -41.5 不稳定
PFHB C6F13Br 211.76 9.51 39.59 1.299 n/d 33.2 不稳定
全氟溴烃 C8F17Br 261.24 12.08 50.21 1.299 BLQ 68.1 不稳定
F4H2 C6F9H5 173.73 7.00 31.38 1.291 n/d -1.9 不稳定
PFBB C4F9Br 164.76 6.93 28.97 1.281 BLQ -2.1 不稳定
PFH C6F14 200.11 7.47 31.88 1.2511BLQ 146.9 不稳定
1nD值是按Le和weers计算的。所有另外的值是测定的。
n/a★＝不可得，因各种油与所有使用的烷烃相溶混。如果测定的话，所有的值均在低于-50℃测定的。
n/d★＝未测定；BLQ＝值的下限。
实施例16
连续相折射指数对反相乳液生存期的影响
使用实施例1中所述的相同的乳化程序和条件制备五毫升下列的反相乳液制剂：
1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alab aster，AL)
90％v/v的油或油混合物(参见表IX)
0.09％w/v的氯化钠(Sigma，Chemicals)
0.09％w/v的氯化钙(Sigma，Chemicals)
10％v/v的注射用水
测定作为全氟溴烃/DBFB比率函数的乳液寿命和粒径分布。首先目测在至少一小时内极性相是否仍保持被乳化状态。在用烃油，即，正辛烷稀释后由稳定性确定乳液的反相特性。
具有全氟溴烃/DBFB比率小于0.55的乳液非常不稳定的并马上破坏。试样被贮存和封闭在25℃的曲颈瓶(crimp cap vial)中。使用与实施例11中所述的相同程序与条件进行粒径分布测定。乳液的生存期，τ，是以乳液完全破坏的时间来定义的。当超声处理不会产生稳定的W/O分散体的含油制剂被记录为“不稳定”。表IX显示对被检定的全氟溴烃/DBFB比率的乳液的n12、中等微滴直径和以小时表示的生存期。混合物的折光指数(n12)是通过Taslc等人所述的程序(J.Chem..Eng.Data，37：310-313)测定的。
表IX
用 二元油混合物配制的反相乳液的稳定性
PEOB PFOB/DBFBn12 中等直径(μm)乳液生存期τ(小时)
0.000 1.351 0.41 3816
0.100 1.346 0.55 3816
0.200 1.340 0.63 2040
0.300 1.335 0.71 528
0.400 1.330 0.81 264
0.500 1.325 1.50 24
0.550 1.322 10.50 1
0.600 1.320 不稳定 不稳定
0.700 1.314 不稳定 不稳定
0.800 1.309 不稳定 不稳定
0.850 1.307 不稳定 不稳定
1 1.299 不稳定的 不稳定
发现τ值既与连续相n12有关又与微滴直径有关，这反映由于连续相分子贯穿到表面活性剂“刷”的程度而改变了单层自发曲率(H0)。H0的值的减少是与连续相亲脂性或n12成比例的。在乳液破坏点附近，在n12约为1.320处，n12的微小变化会发生乳液稳定性的急剧减少。这种作用己在其他的表面活性剂中观察到(Kabalnov，A.，and Weers，J.，“Macroemulsion Stability Within the Winsor III Rgion：TheoryVersus Experiment”；Langmuir，12(1996)1931)。此外，这些结果定性地与最新的有关乳液抗单层自发曲率变化的乳液稳定性理论(Kabalnov，A.，andWennerstrom，H.，“Macroemulsion Stability：Orientated Wedge Revisited”；Langmuir，12(1996)276)相一致。还发现乳液稳定性或生存期与乳液的中等粒径和总的分布非常相关。稳定性差的乳液，τ≤24小时，具有大量中等粒径的宽广的粒径分布。随着DBFB/全氟溴烃比率的增加分布变窄而中等粒径减少。
用较少亲脂性油(即，全氟溴烃)稀释稳定的乳液会导致乳液急速地变粗和破坏。这种粗化和破坏过程是连续相分子贯穿到表面活性剂“刷”中程度减少的反映。通过连续相的亲脂性(n12)来控制乳液稳定性的方法，能被用来直接沉积分散相的组分。
虽然参照具体的优选实施方案对本发明进行介绍，但是本发明的范围是由权利要求书限定的并且应该包括合理的等同物。
Claims (39)
1.一种碳氟化合物的药剂制剂，包括：
包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相；
包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相；
有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂。
2.权利要求1的制剂，其中所说的制剂是热力学稳定的微乳液。
3.权利要求1的制剂，另外包含一种或多种的分散液相添加剂，它们选自由矿物盐、缓冲剂、稳定剂、肿胀剂、渗透剂和营养剂组成的组中。
4.权利要求1的制剂，其中所说的至少一种的亲脂性碳氟化合物选自由卤化的全氟碳化合物，卤化的全氟醚，卤化的聚醚，碳氟化合物烃二嵌段共聚物，碳氟化合物-烃醚二嵌段共聚物和它们的混合物组成的组中。
5.权利要求4的制剂，其中所说的亲脂性碳氟化合物是卤化的全氟化碳，而卤化的全氟化碳是α，ω-二溴-F-丁烷。
6.权利要求1的制剂，其中所说的至少一种非氟化表面活性剂选自由醇，脂肪酸的盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂组成的组。
7.权利要求1的制剂，其中所说的非氟化表面活性剂具有低亲水/亲脂平衡。
8.权利要求7的制剂，其中所说的非氟化表面活性剂选自由SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非离子型表面活性剂和二烷基两性离子型表面活性剂组成的组。
9.权利要求1的制剂，其中所说的非氟化表面活性剂是含不饱和脂肪酸部分的磷脂。
10.权利要求9的制剂，其中所说的磷脂选自由二油酰磷酰乙醇胺、二油酰磷脂酸和它们的混合物组成的组。
11.权利要求1的制剂，其中所说的至少一种的极性液体可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
12.权利要求1的制剂，另外包含能减少乳液自发曲率的添加剂.
13.权利要求12的制剂，其中所说的添加剂选自由甘油一酸酯、甘油二酸酯、醇类、固醇、甘油三酸酯、链烷烃、氟利昂、三十碳六烯、和它们的混合物。
14.权利要求2的制剂，其中所说的至少一种亲脂碳氟化合物选自由卤化的含氟碳化合物，卤化的全氟醚，卤化的聚醚，碳氟化合物-烃二嵌段共聚物，碳氟化合物-烃醚二嵌段共聚物或它们的混合物组成的组中。
15.权利要求2的制剂，其中所说的至少一种的非氟化表面活性剂选自由醇，脂肪酸的盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂组成的组中。
16.权利要求2的制剂，其中所说的极性液体可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
17.一种生产治疗或诊断制剂的方法，包括：
提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的液相；
将所说的液相与有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂和包含至少一种亲脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一种乳液制剂；和
乳化所说的乳液制剂以生产治疗或诊断制剂。
18.权利要求17的方法，其中所说的治疗或诊断制剂是热力学稳定的。
19.权利要求17的方法，其中所说的极性液体是水、醇、烷基亚砜、聚乙二醇、和它们的混合物。
20.权利要求17的方法，其中所说的至少一种亲脂的碳氟化合物选自由卤化的全氟碳化合物，卤化的全氟醚，卤化的聚醚，碳氟化合物-烃二嵌段共聚物，碳氟化合物-烃醚二嵌段共聚物和它们的混合物组成的组中。
21.权利要求17的方法，其中所说的至少一种的极性液体可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
22.权利要求17的方法，其中所说的至少一种非氟化表面活性剂选自由醇，脂肪酸的盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂组成的组中。
23.权利要求17的方法，还包括添加一种能降低乳液自发曲率的添加剂。
24.一种根据权利要求17方法制备的治疗或诊断制剂。
25.一种根据权利要求18方法制备的治疗或诊断制剂。
26.一种根据权利要求22方法制备的治疗或诊断制剂。
27.一种给病人输送治疗或诊断剂的方法，包括：
提供一种药物乳液，它包括：一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相，含有至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂；和
将所说的药物乳液施予病人。
28.权利要求27的方法，其中所说的药物乳液是热力学稳定的微乳液。
29.权利要求27的方法，其中所说的至少一种的非氟化表面活性剂选自由醇，脂肪酸的盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂组成的组中。
30.权利要求27的方法，其中所说的至少一种的极性溶剂可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
31.权利要求27的方法，其中所说的药物乳液是使用输送装置给病人的，所说的输送装置选自气管内膜管、肺内导管、和雾化器。
32.权利要求27的方法，其中所说的药物乳液是使用选自局部的、皮下的、肺的、肌肉内的、腹腔的、鼻的、阴道的、直肠的、口服的和眼的给药途径而给予病人的。
33.一种制备多重乳液的方法，包括以下步骤：
a)提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的液相；
b)将所说的液相与有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂和包含至少一种亲脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一种乳液制剂；
c)乳化所说的乳液制剂以生产治疗或诊断的反相乳液；
d)添加所说的治疗或诊断的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一种非氟化表面活性剂的第二种极性液体以形成多重乳液，其中所说的第二种极性液体是与所说的极性液体相同或不同的；和
e)乳化所说的多重制剂以生产多重乳液。
34.权利要求28的方法，其中所说的至少一种的极性溶剂可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
35.一种制备药物分散体的方法，包括：
提供一种包含至少一种极性液体和至少一种极性液体可溶的治疗剂或诊断剂的分散液相，一种包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相，和至少一种的有效乳化量的非氟化表面活性剂的反相乳液；和
将所说的反相乳液与非亲脂的碳氟化合物混合而形成分散体。
36.权利要求35的方法，其中所说的极性液体可溶的治疗或诊断剂选自呼吸剂、抗菌素、消炎药、抗肿瘤药、麻醉药、显影剂、眼药、心血管药、酶、核酸、基因物质、蛋白质和它们的混合物。
37.权利要求35的方法，其中所说的非亲脂的碳氟化合物选自溴化的碳氟化合物、氯化的碳氟化合物、和F-链烷烃。
38.权利要求35的方法，其中所说的至少一种的非氟化表面活性剂选自由醇，脂肪酸的盐，磷脂酰胆碱、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植酰基磷酯，卵黄磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂组成的组中。
39.一种碳氟化合物制剂，包括：
一种包含至少一种极性液体的分散液相；
一种包含至少一种亲脂的碳氟化合物的连续碳氟化合物相；和至少一种的有效乳化量的非氟化表面活性剂。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102847170B (zh) * | 2008-05-19 | 2016-03-16 | 塞尔闻缇斯集团 | 用于基因传递的具有增强内吞作用的表面的全氟化碳纳米乳液 |
| CN109908085A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-06-21 | 徐州医科大学 | 一种呼吸道给药的药物载体、其制备方法及其在制备治疗心脏病药物中的应用 |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999021541A2 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Amelioration of ischemic damage using synthetic oxygen carriers |
| AU1314899A (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-31 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsions for aerosolization and drug delivery |
| US6127430A (en) * | 1998-12-16 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Microemulsions containing water and hydrofluroethers |
| US6159917A (en) * | 1998-12-16 | 2000-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Dry cleaning compositions containing hydrofluoroether |
| US6451286B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6312665B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-11-06 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| US6294153B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| US6849263B2 (en) | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6375975B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| EP1338272A1 (en) * | 1998-12-21 | 2003-08-27 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application comprising chenodeoxycholate or deoxycholate |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| US7087215B2 (en) | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US7357937B2 (en) | 2002-09-24 | 2008-04-15 | Therox, Inc. | Perfluorocarbon emulsions with non-fluorinated surfactants |
| GB0307403D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Selection by compartmentalised screening |
| AU2003903296A0 (en) * | 2003-06-30 | 2003-07-10 | Raustech Pty Ltd | Chemical compositions of matter |
| JPWO2006057429A1 (ja) * | 2004-11-24 | 2008-06-05 | ナノキャリア株式会社 | ブロックコポリマーのモーフォロジーの変化方法 |
| US9562837B2 (en) | 2006-05-11 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Systems for handling microfludic droplets |
| EP2481815B1 (en) | 2006-05-11 | 2016-01-27 | Raindance Technologies, Inc. | Microfluidic devices |
| FR2903602B1 (fr) * | 2006-07-12 | 2012-10-26 | Seppic Sa | Formulation injectable a liberation prolongee de principes actifs, procede pour sa preparation |
| US8772046B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Brandeis University | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems |
| US8592221B2 (en) | 2007-04-19 | 2013-11-26 | Brandeis University | Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems |
| US20110159078A1 (en) * | 2008-01-22 | 2011-06-30 | Vapogenix, Inc | Volatile Anesthetic Compositions and Methods of Use |
| EP4047367A1 (en) | 2008-07-18 | 2022-08-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Method for detecting target analytes with droplet libraries |
| US12038438B2 (en) | 2008-07-18 | 2024-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enzyme quantification |
| US9399797B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-07-26 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| WO2011100604A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9351943B2 (en) * | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
| EP2587917A4 (en) * | 2010-07-01 | 2015-05-06 | Mtm Res Llc | THERAPIES USING ANTIFIBROBLASTIC FLUOROCHEMICAL EMULSIONS |
| CN103228283A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-07-31 | 千寿制药株式会社 | 含有二氟泼尼酯和托普霉素的水包油型乳状液组合物 |
| WO2012112804A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Raindance Technoligies, Inc. | Compositions and methods for molecular labeling |
| AU2012234259A1 (en) * | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Libera-Korner, Jeanette | Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids |
| EP3709018A1 (en) | 2011-06-02 | 2020-09-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Microfluidic apparatus for identifying components of a chemical reaction |
| US8658430B2 (en) | 2011-07-20 | 2014-02-25 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulating droplet size |
| US11901041B2 (en) | 2013-10-04 | 2024-02-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analysis of nucleic acid modification |
| US9944977B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-04-17 | Raindance Technologies, Inc. | Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample |
| AU2015274259B2 (en) * | 2014-06-12 | 2019-04-18 | Evan C. Unger | Phospholipid composition and microbubbles and emulsions formed using same |
| US9699301B1 (en) * | 2015-05-31 | 2017-07-04 | Emma Michaela Siritzky | Methods, devices and systems supporting driving and studying without distraction |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1997
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102847170B (zh) * | 2008-05-19 | 2016-03-16 | 塞尔闻缇斯集团 | 用于基因传递的具有增强内吞作用的表面的全氟化碳纳米乳液 |
| CN102112109B (zh) * | 2008-05-19 | 2016-10-12 | 塞尔闻缇斯集团 | 用于基因传递的具有增强内吞作用的表面的全氟化碳纳米乳液 |
| CN109908085A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-06-21 | 徐州医科大学 | 一种呼吸道给药的药物载体、其制备方法及其在制备治疗心脏病药物中的应用 |
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