JPWO2006057429A1 - ブロックコポリマーのモーフォロジーの変化方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高圧処理に付した親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーから形成された薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬製剤を提供する。更に、本発明は、薬物封入ポリマーミセルの形成のための親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーの処理方法であって、当該ブロックコポリマーを高圧処理に付するステップを含むことを特徴とする、処理方法を提供する。
Description
本発明は、高圧処理に付されたことを特徴とする親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーから形成された薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬製剤、そのような医薬製剤の製造のためのブロックコポリマーの高圧処理方法に関する。
親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブロックコポリマーを薬物担体として用いること、ならびに該コポリマーが形成するポリマーミセルに一定の薬物を封入する方法は知られている(特開平6−107565号公報または米国特許第5,449,513号明細書)。また、水難溶性薬物を封入した均質なポリマーミセルを含有する組成物およびその調製方法も知られている(特開平11−335267公報号)。特に、ポリエチレングリコールの親水性セグメントとポリアミノ酸の疎水性セグメントから成るブロックコポリマーは水中でミセルを自動形成する能力が備わっており、ドラッグデリバリーへの使用に適している。
ミセル形成に用いるブロックコポリマーは、水中で集合し、疎水性セグメントの先端部を内側にした球状ミセルを形成する。ミセルの大きさは数ナノメーターから数百ナノメーターに至る。その際のブロックコポリマーの三次元構造は、分子的には均質な構造を有している方が、粒径の揃った均一の単分散のミセルが形成できるため、有利である。
しかしながら、通常のブロックコポリマーの合成、及び精製工程を経たものには、殊更にポリアミノ酸セグメントに起因する種々の三次元構造を含み、均質な構造をとっていないものが包含される。そのため、このようなブロックコポリマーを用いてミセルを形成した場合、分散性の広い、あるいは大きさに基づき2以上のピークに分かれたミセルが形成され、またその濾過性が極めて劣るといった欠点を有する場合がある。このようなミセルは、ドラッグデリバリーには適さないことがある。
ミセル形成に用いるブロックコポリマーは、水中で集合し、疎水性セグメントの先端部を内側にした球状ミセルを形成する。ミセルの大きさは数ナノメーターから数百ナノメーターに至る。その際のブロックコポリマーの三次元構造は、分子的には均質な構造を有している方が、粒径の揃った均一の単分散のミセルが形成できるため、有利である。
しかしながら、通常のブロックコポリマーの合成、及び精製工程を経たものには、殊更にポリアミノ酸セグメントに起因する種々の三次元構造を含み、均質な構造をとっていないものが包含される。そのため、このようなブロックコポリマーを用いてミセルを形成した場合、分散性の広い、あるいは大きさに基づき2以上のピークに分かれたミセルが形成され、またその濾過性が極めて劣るといった欠点を有する場合がある。このようなミセルは、ドラッグデリバリーには適さないことがある。
本発明は、ドラッグデリバリーに適したミセル形成可能なモーフォロジーの状態のブロックコポリマーの提供にある。
本発明者は、親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーを高圧処理に付することで、概ね粒径の揃った均一な単分散のミセルが形成され、またその濾過性が極めて良好であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明に従い、ドラッグデリバリーシステムに適したポリマーナノミセルの提供及びその量産化が可能となる。
本願は以下の発明を包含する。
(1)高圧処理に付した親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーから形成された薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬製剤。
(2)前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、(1)の医薬製剤。
(3)前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、(2)の医薬製剤。
(4)前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、(1)〜(3)のいずれか医薬製剤。
(5)前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、(4)の医薬製剤。
(6)高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(1)〜(5)の医薬製剤。
(7)高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(1)〜(5)のいずれかの医薬製剤。
(8)前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、(1)〜(7)のいずれかの医薬製剤。
(9)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、(8)の医薬製剤。
(10)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、(9)の医薬製剤。
(11)前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、(1)〜(7)のいずれかの医薬製剤。
(12)前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、(1)〜(11)のいずれかの医薬製剤。
(13)前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、(1)〜(12)のいずれかの医薬製剤。
(14)抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる医薬品群より選ばれる薬物を含有する、(1)〜(13)のいずれかの医薬製剤。
(15)ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、(1)〜(13)のいずれかの医薬製剤。
(16)薬物封入ポリマーミセルの形成のための親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーの処理方法であって、当該ブロックコポリマーを高圧処理に付するステップを含むことを特徴とする、処理方法。
(17)前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、(16)の方法。
(18)前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、(17)の方法。
(19)前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、(16)〜(18)のいずれかの方法。
(20)前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、(19)の方法。
(21)高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(16)〜(20)のいずれかの方法。
(22)高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(16)〜(20)のいずれかの方法。
(23)前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、(16)〜(22)のいずれかの方法。
(24)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、(23)の方法。
(25)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、(24)の方法。
(26)前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、(16)〜(22)のいずれかの方法。
(27)前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、(16)〜(26)のいずれかの方法。
(28)前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、(16)〜(27)のいずれかの方法。
(29)抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる群より選ばれる薬物を含有する、(16)〜(28)のいずれかの方法。
(30)ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、(16)〜(28)のいずれかの方法。
本発明者は、親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーを高圧処理に付することで、概ね粒径の揃った均一な単分散のミセルが形成され、またその濾過性が極めて良好であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明に従い、ドラッグデリバリーシステムに適したポリマーナノミセルの提供及びその量産化が可能となる。
本願は以下の発明を包含する。
(1)高圧処理に付した親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーから形成された薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬製剤。
(2)前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、(1)の医薬製剤。
(3)前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、(2)の医薬製剤。
(4)前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、(1)〜(3)のいずれか医薬製剤。
(5)前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、(4)の医薬製剤。
(6)高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(1)〜(5)の医薬製剤。
(7)高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(1)〜(5)のいずれかの医薬製剤。
(8)前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、(1)〜(7)のいずれかの医薬製剤。
(9)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、(8)の医薬製剤。
(10)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、(9)の医薬製剤。
(11)前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、(1)〜(7)のいずれかの医薬製剤。
(12)前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、(1)〜(11)のいずれかの医薬製剤。
(13)前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、(1)〜(12)のいずれかの医薬製剤。
(14)抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる医薬品群より選ばれる薬物を含有する、(1)〜(13)のいずれかの医薬製剤。
(15)ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、(1)〜(13)のいずれかの医薬製剤。
(16)薬物封入ポリマーミセルの形成のための親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーの処理方法であって、当該ブロックコポリマーを高圧処理に付するステップを含むことを特徴とする、処理方法。
(17)前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、(16)の方法。
(18)前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、(17)の方法。
(19)前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、(16)〜(18)のいずれかの方法。
(20)前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、(19)の方法。
(21)高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(16)〜(20)のいずれかの方法。
(22)高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、(16)〜(20)のいずれかの方法。
(23)前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、(16)〜(22)のいずれかの方法。
(24)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、(23)の方法。
(25)前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、(24)の方法。
(26)前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、(16)〜(22)のいずれかの方法。
(27)前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、(16)〜(26)のいずれかの方法。
(28)前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、(16)〜(27)のいずれかの方法。
(29)抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる群より選ばれる薬物を含有する、(16)〜(28)のいずれかの方法。
(30)ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、(16)〜(28)のいずれかの方法。
図1は薬剤封入加圧処理ミセル(a)及び薬剤封入未処理ミセル(b)のZ電位測定図(POWER SPECTRUM)。
図2は加圧処理ブロックコポリマー及び未処理ブロックコポリマーの溶液の性状を示す写真図。
図2は加圧処理ブロックコポリマー及び未処理ブロックコポリマーの溶液の性状を示す写真図。
本発明で使用できるブロックコポリマーとしては、親水性セグメント(以下、Aセグメントともいう)および疎水性セグメント(以下、Bセグメントともいう)からなる、所謂、AB型またはABA型のブロックコポリマーであることができる。親水性セグメントを構成するポリマーとしては、限定されるものでないが、例えばポリエチレングリコール、ポリリン酸、ポリオキシエチレン、ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリルアミド、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリアミノ酸あるいはこれらの誘導体由来のセグメントが挙げられる。これらの中、好ましいものとしてはポリエチレングリコールから構成されるものをあげることができる。親水性セグメントは、疎水性セグメントとの結合端と反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で悪影響を及ぼさない限り、低分子官能基を有していてもよい。
他方、疎水性セグメントとしては、限定されるものでないが、ポリペプチド、特にポリホモアミノ酸のポリペプチド、例えばL−又はD−アミノ酸、又はそのラセミ体、特にL−アミノ酸、例えばポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれらの部分加水分解物、ポリリシン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリリンゴ酸、ポリ乳酸、ポリアルキレンオキシド、長鎖アルコール、その他周知の生体適合性ポリマー、生体分解性ポリマー等をあげることができる。疎水性セグメントも、親水性セグメントとの結合端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物と疎水性セグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない範囲で、親水性セグメントについて説明したのと同様に低分子官能基を有することができる。
以上のような親水性セグメントと疎水性セグメントは、水難溶性薬物の共存下の水性溶液(または水性媒体)中でポリマーミセルを形成しうるものであれば、それぞれのセグメントの大きさに制限がないが、一般的には、上記のような親水性セグメントは、その繰り返し単位が好ましくは30〜1000、より好ましくは50〜600にあり、他方、疎水性セグメントは、その繰り返し単位が好ましくは10〜100、より好ましくは15〜80にある。
本発明は、親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るミセル形成用ブロックコポリマーを高圧処理に付することで、当該ミセルの分散性、さらにはその濾過性を高める効果を示す。何ら特定の理論に拘束されるわけではないが、かかる高圧処理は当該ブロックコポリマーの高次構造を変化させる、例えばくずれた状態にさせることでミセルの分散性、濾過性を改善せしめるものと考えられる。かかる高圧処理は、好ましくは、ブロックコポリマーを超高圧分散・乳化処理に付することで達成される。超高圧分散・乳化処理は例えば超高圧ホモジナイザーを用いて行うことができる。超高圧ホモジナイザーとしては、例えばマイクロフルイディックス社のマイクロフルイダイザー(Microfluidics(登録商標)M−110−EH)を使用するのが好ましい。超高圧分散、乳化処理の圧力は、例えば圧力3,000MPa以上、又は5,000MPa以上、好ましくは10,000MPa以上、より好ましくは20,00MPa以上とする。圧力の上限は特にないが、装置への負荷などを考慮すると、100,000MPa以下が好ましい。超高圧分散・乳化処理を実施する際の温度は特に限定されるものではないが、好ましくは0℃以上、より好ましくは4℃以上、さらにより好ましくは10℃以上、特に20℃以上、特に好ましくは25℃以上、最も好ましくは30℃以上、120℃以下、より好ましくは100℃以下、さらにより好ましくは80℃以下、特に70℃以下、特に好ましくは60℃以下、最も好ましくは50℃以下である。
加圧処理時間は特に限定されないが、例えば1〜30分程度が適当であろう。
かように処理したブロックコポリマーと、任意的に糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤とを含む水分散液を調製する。かような助剤として使用できる糖類としては、特に制限されるものでないが、好ましいものとしては、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等の単糖もしくはオリゴ糖または糖アルコールがあげられる。一方、無機塩類も、製剤学的に許容されるものであればいずれも使用できるが、好ましいものとしては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等の塩化物があげられる。他方、ポリエチレングリコールとしてはオキシエチレン(−(OCH2CH2)−)単位が20〜800、好ましくは20〜200個のポリエチレングリコールがあげられる。このようなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典に記載のマクロゴール1000、1540、4000、6000、20000および35000を使用するのが好都合である。
前記分散液は、ブロックコポリマーおよび各助剤を同時に水に加えて撹拌するか、予め助剤の水溶液を用意し、それにブロックコポリマーを加えるか、あるいはその逆の順序で混合物を作成し、そして撹拌混合することにより調製できる。撹拌には、通常の撹拌機の他、超音波を利用してもよい。かような分散液は、限定されるものでないが、一般に、ブロックコポリマーが、0.1〜40質量%濃度で、そして任意的にそれぞれ、糖類が0.5〜80質量%の濃度で、ポリエチレングリコールが0.5〜40質量%の濃度で、そして無機塩類が0.5〜10質量%となるように含めることができる。
また、本発明で使用することのできる薬物は、上記ブロックコポリマーによって形成される高分子ミセルに封入できるものであれば、いかなる薬物であってもよく、あらゆる抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドから選ばれる。限定されるものでないが、かかる薬剤としては、ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシンB、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体などの脂溶性薬物があげられる。なかでも、ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、ドセタキセルには本発明方法が都合よく使用できる。
本発明に従えば、このような薬物を、水非混和性の有機溶媒で溶解した有機溶液を調製してよい。このような溶媒としては、限定されるものでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびこれらの混合溶媒があげられる。
溶液における薬物濃度は、使用する溶媒および薬物の組み合わせによって、好適濃度が変動するが、一般的に、0.1〜50質量%の濃度であることができる。以上の混合操作は、室温または低温下で行うことができる。
こうして調製された水分散液と有機溶液を混合し、こうして形成した混合液は薬物が高分子ミセルに封入されるのに十分な時間撹拌(超音波処理を包含する)処理にかけられる。かかる処理は室温下でまたはより低温下(〜5℃)で行うのがよい。なお、撹拌処理を通して有機溶媒を揮散させてもよい。
以上の操作により、薬物含有高分子ミセル分散液が得られるが、さらに必要により、上記で例示したような、糖類およびポリエチレングリコールを該分散液に加えて、例えば、場合によって、その後行われる凍結乾燥処理における薬物含有高分子ミセルの安定化またはかかるミセル粒子間の凝集の抑制を図ることができる。糖類および/またはポリエチレングリコールは、上述の高分子ミセル分散液を調製する際にこれらが加えられたか否かを考慮して、最終濃度が、それぞれ糖類が0.1〜80質量%、ポリエチレングリコールが0.5〜40質量%になるように加えることが好ましいが、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥物を調製し、そして得られた凍結乾燥物を水系媒体で再構成するのに悪影響がでない範囲内であれば、かような濃度を超えるように加えてもよい。なお、ここにいう水系媒体とは、純水、脱イオン水、緩衝化された水、等張化された水等であることができる。さらに本発明の製剤を調製する際のpHは、4.0〜7.5が好ましく、場合によってはpH調製剤及び抗酸化剤(アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム)などを混合できる。
こうして提供される薬物含有ポリマーミセルを含んでなる組成物は、概ね粒径の揃った均一な単分散のミセルが形成される。形成されるミセルの粒径はブロックコポリマーの大きさに依存するが、好ましくは10〜200nm、より好ましくは20〜180nmの範囲にある。かような薬物含有ミセルを含んでなる組成物は、薬物に応じて、経口投与用製剤または非経口投与用製剤とすることができるが、非経口投与用製剤とする場合に、特に有利である。非経口投与用製剤、例えば注射剤とする場合には、血液に対して等張性となるように、必要により、塩および糖類その他の化合物を加えて、医薬製剤で常用されている液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプロピレングリコール中に上記薬物含有ポリマーミセルを配合し、さらに必要により、沈殿防止剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール等を配合して調製できる。
薬物含有高分子ミセル分散液は任意的に、更に超音波処理にかけられ、そしてさらに必要に応じて濾過処理にかけられる。超音波処理は限定されるものではないが、例えば1〜200W、好ましくは10〜50Wで例えば1秒〜2時間、好ましくは1分〜1時間行ってよい。濾過処理も特に限定されるものではなく、例えば0.45μm、好ましくは0.22μmの親水性メンブランフィルターなどが使用される。
他方、疎水性セグメントとしては、限定されるものでないが、ポリペプチド、特にポリホモアミノ酸のポリペプチド、例えばL−又はD−アミノ酸、又はそのラセミ体、特にL−アミノ酸、例えばポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれらの部分加水分解物、ポリリシン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリリンゴ酸、ポリ乳酸、ポリアルキレンオキシド、長鎖アルコール、その他周知の生体適合性ポリマー、生体分解性ポリマー等をあげることができる。疎水性セグメントも、親水性セグメントとの結合端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物と疎水性セグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない範囲で、親水性セグメントについて説明したのと同様に低分子官能基を有することができる。
以上のような親水性セグメントと疎水性セグメントは、水難溶性薬物の共存下の水性溶液(または水性媒体)中でポリマーミセルを形成しうるものであれば、それぞれのセグメントの大きさに制限がないが、一般的には、上記のような親水性セグメントは、その繰り返し単位が好ましくは30〜1000、より好ましくは50〜600にあり、他方、疎水性セグメントは、その繰り返し単位が好ましくは10〜100、より好ましくは15〜80にある。
本発明は、親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るミセル形成用ブロックコポリマーを高圧処理に付することで、当該ミセルの分散性、さらにはその濾過性を高める効果を示す。何ら特定の理論に拘束されるわけではないが、かかる高圧処理は当該ブロックコポリマーの高次構造を変化させる、例えばくずれた状態にさせることでミセルの分散性、濾過性を改善せしめるものと考えられる。かかる高圧処理は、好ましくは、ブロックコポリマーを超高圧分散・乳化処理に付することで達成される。超高圧分散・乳化処理は例えば超高圧ホモジナイザーを用いて行うことができる。超高圧ホモジナイザーとしては、例えばマイクロフルイディックス社のマイクロフルイダイザー(Microfluidics(登録商標)M−110−EH)を使用するのが好ましい。超高圧分散、乳化処理の圧力は、例えば圧力3,000MPa以上、又は5,000MPa以上、好ましくは10,000MPa以上、より好ましくは20,00MPa以上とする。圧力の上限は特にないが、装置への負荷などを考慮すると、100,000MPa以下が好ましい。超高圧分散・乳化処理を実施する際の温度は特に限定されるものではないが、好ましくは0℃以上、より好ましくは4℃以上、さらにより好ましくは10℃以上、特に20℃以上、特に好ましくは25℃以上、最も好ましくは30℃以上、120℃以下、より好ましくは100℃以下、さらにより好ましくは80℃以下、特に70℃以下、特に好ましくは60℃以下、最も好ましくは50℃以下である。
加圧処理時間は特に限定されないが、例えば1〜30分程度が適当であろう。
かように処理したブロックコポリマーと、任意的に糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤とを含む水分散液を調製する。かような助剤として使用できる糖類としては、特に制限されるものでないが、好ましいものとしては、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等の単糖もしくはオリゴ糖または糖アルコールがあげられる。一方、無機塩類も、製剤学的に許容されるものであればいずれも使用できるが、好ましいものとしては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等の塩化物があげられる。他方、ポリエチレングリコールとしてはオキシエチレン(−(OCH2CH2)−)単位が20〜800、好ましくは20〜200個のポリエチレングリコールがあげられる。このようなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典に記載のマクロゴール1000、1540、4000、6000、20000および35000を使用するのが好都合である。
前記分散液は、ブロックコポリマーおよび各助剤を同時に水に加えて撹拌するか、予め助剤の水溶液を用意し、それにブロックコポリマーを加えるか、あるいはその逆の順序で混合物を作成し、そして撹拌混合することにより調製できる。撹拌には、通常の撹拌機の他、超音波を利用してもよい。かような分散液は、限定されるものでないが、一般に、ブロックコポリマーが、0.1〜40質量%濃度で、そして任意的にそれぞれ、糖類が0.5〜80質量%の濃度で、ポリエチレングリコールが0.5〜40質量%の濃度で、そして無機塩類が0.5〜10質量%となるように含めることができる。
また、本発明で使用することのできる薬物は、上記ブロックコポリマーによって形成される高分子ミセルに封入できるものであれば、いかなる薬物であってもよく、あらゆる抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドから選ばれる。限定されるものでないが、かかる薬剤としては、ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシンB、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体などの脂溶性薬物があげられる。なかでも、ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、ドセタキセルには本発明方法が都合よく使用できる。
本発明に従えば、このような薬物を、水非混和性の有機溶媒で溶解した有機溶液を調製してよい。このような溶媒としては、限定されるものでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびこれらの混合溶媒があげられる。
溶液における薬物濃度は、使用する溶媒および薬物の組み合わせによって、好適濃度が変動するが、一般的に、0.1〜50質量%の濃度であることができる。以上の混合操作は、室温または低温下で行うことができる。
こうして調製された水分散液と有機溶液を混合し、こうして形成した混合液は薬物が高分子ミセルに封入されるのに十分な時間撹拌(超音波処理を包含する)処理にかけられる。かかる処理は室温下でまたはより低温下(〜5℃)で行うのがよい。なお、撹拌処理を通して有機溶媒を揮散させてもよい。
以上の操作により、薬物含有高分子ミセル分散液が得られるが、さらに必要により、上記で例示したような、糖類およびポリエチレングリコールを該分散液に加えて、例えば、場合によって、その後行われる凍結乾燥処理における薬物含有高分子ミセルの安定化またはかかるミセル粒子間の凝集の抑制を図ることができる。糖類および/またはポリエチレングリコールは、上述の高分子ミセル分散液を調製する際にこれらが加えられたか否かを考慮して、最終濃度が、それぞれ糖類が0.1〜80質量%、ポリエチレングリコールが0.5〜40質量%になるように加えることが好ましいが、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥物を調製し、そして得られた凍結乾燥物を水系媒体で再構成するのに悪影響がでない範囲内であれば、かような濃度を超えるように加えてもよい。なお、ここにいう水系媒体とは、純水、脱イオン水、緩衝化された水、等張化された水等であることができる。さらに本発明の製剤を調製する際のpHは、4.0〜7.5が好ましく、場合によってはpH調製剤及び抗酸化剤(アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム)などを混合できる。
こうして提供される薬物含有ポリマーミセルを含んでなる組成物は、概ね粒径の揃った均一な単分散のミセルが形成される。形成されるミセルの粒径はブロックコポリマーの大きさに依存するが、好ましくは10〜200nm、より好ましくは20〜180nmの範囲にある。かような薬物含有ミセルを含んでなる組成物は、薬物に応じて、経口投与用製剤または非経口投与用製剤とすることができるが、非経口投与用製剤とする場合に、特に有利である。非経口投与用製剤、例えば注射剤とする場合には、血液に対して等張性となるように、必要により、塩および糖類その他の化合物を加えて、医薬製剤で常用されている液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプロピレングリコール中に上記薬物含有ポリマーミセルを配合し、さらに必要により、沈殿防止剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール等を配合して調製できる。
薬物含有高分子ミセル分散液は任意的に、更に超音波処理にかけられ、そしてさらに必要に応じて濾過処理にかけられる。超音波処理は限定されるものではないが、例えば1〜200W、好ましくは10〜50Wで例えば1秒〜2時間、好ましくは1分〜1時間行ってよい。濾過処理も特に限定されるものではなく、例えば0.45μm、好ましくは0.22μmの親水性メンブランフィルターなどが使用される。
実施例1
高圧処理が分散性に及ぼす効果の検討
mPEG(ポリエチレングリコール)−PBLA(ポリβ(L−アスパラギン酸))(ポリエチレングリコールの平均分子量12,000、アミノ酸残基数50個 以下、PEG−PBLA(12−50))(日本油脂株式会社:Lot.M2N531)0.21gを100mlバイアルに計りとり、100mlの超純水に溶解させた。この溶液をマイクロフルイダイザー(Microfluidics(登録商標)M−110−EH)のセルに注ぎ入れ、100mlの超純水でバイアルを洗い、その洗液もマイクロフルイダイザーのセルに加えた。マイクロフルイダイザーによる超高圧分散乳化処理の条件は表1に記載の通りに変え、NICOMP 380 ZLSにてミセルの粒径測定を行い、また分散性の指標となるカイ二乗を求めた。その結果を表1にまとめる。
表1の結果から、ブロックコポリマーの加圧処理により、またその処理回数を増やすごとにカイ二乗分布の値は小さくなり、当該ブロックコポリマーの分散性が良好となることが明らかとなった。また、高圧処理は圧力を高くするほど良好な分散性の結果を与え、また処理温度も低温よりも室温に近い方が良好な結果をもたらすことが見出された。
実施例2
1)薬剤(ロキスシロマイシン)封入未処理ミセルの調製
mPEG−PBLA(PEG−PBLA(12−50))(日本油脂株式会社:Lot.M2N531)49.9mgを秤量し、水5mlに溶解した。そこへ、あらかじめ調製しておいたロキスシロマイシン(Sigma社製)/ジクロロメタン(和光純薬(株)社製)(20mg/ml)500μlを少しずつ添加し、4℃にて一晩攪拌した。攪拌終了後、その試料を、そのままのもの、10分間の超音波処理(130W)にかけたもの、10分間の超音波処理(130W)及び0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものにわけ、各々についてNICOMP 380 ZLSにて粒径測定を行った。また、0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものについては、z電位測定を行い、更に使用薬物量(10mg)に対するミセルへの薬物封入量(封入率)を測定した。封入率の測定は、フィルター濾過したミセルを、アセトニトリル:メタノール:0.2Mリン酸バッファー(pH6.1)35:35:30にて崩壊させ、210nmの吸収を指標にHPLCで測定し、求めた。
2)薬剤(ロキスシロマイシン)封入加圧処理ミセルの調製
実施例1に記載のとおりにしてマイクロフルイダイザー処理(20,000psi,30℃,10回)し、凍結乾燥したPEG−PBLA(PEG−PBLA(12−50))50.4mgを秤量し、水5mlに溶解した。そこへ、あらかじめ調製しておいたロキスシロマイシン(Sigma社製)/ジクロロメタン(和光純薬(株)社製)(20mg/ml)500μlを少しずつ添加し、4℃にて一晩攪拌した。攪拌終了後、その試料を、そのままのもの、10分間の超音波処理(130W)にかけたもの、10分間の超音波処理(130W)及び0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものにわけ、各々についてNICOMP 380 ZLSにて粒径測定を行った。また、0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものについては、Z電位測定を行い、前述の通り封入率を求めた。
上記薬剤封入ミセルについての粒径測定結果を表2に示し、Z電位測定結果を図1に示す。また、薬物の封入率を表3に示す。表2に示す結果において、薬剤を実際に封入した場合においても、加圧処理したミセルの方が未処理ミセルと比べ、良好な分散性を示すことがわかる。また、図1のZ電位測定結果においては、薬剤封入未処理ミセルの場合、ピークが二つあるのに対し(b)、薬剤封入且つ処理ミセルの場合、ピークが一つしかないことが示めされている(a)。これは、未処理ブロックコポリマーを用いて薬剤を封入した場合、概ね二種類の薬剤濃度を有するミセルが形成されることを示唆する。それに対し、加圧処理したブロックコポリマーを用いて薬剤を封入した場合、ピークは一つであるため、単一の薬剤濃度のミセルのみが形成されることが示唆された。また、薬剤封入加圧処理ミセルの濾過性は薬剤封入未処理ミセルと比べ、著しく良好であった。更に、薬剤封入加圧処理ポリマーのミセルの薬物封入率は未処理のものと比べ向上した。
実施例3
加圧処理ブロックコポリマーの溶液の性状の検討
実施例1に記載のとおりにしてマイクロフルイダイザー処理(137.8MPa(20,000psi),30℃,17回)したPEG−PBLA(PEG−PBLA(12,50))又は未処理のPEG−PBLAそれぞれ30mgを秤量し、水3mlに溶解し、室温で1時間撹拌後、その溶液の性状を目視で検討した。図2は加圧処理前後の溶液を示す写真図である。図中の(1)及び(2)はロットの相違を示す。この図から、当該ブロックコポリマーを加圧処理にかけることで、溶液の濁度を著しく低下できることが明らかとなった。
高圧処理が分散性に及ぼす効果の検討
mPEG(ポリエチレングリコール)−PBLA(ポリβ(L−アスパラギン酸))(ポリエチレングリコールの平均分子量12,000、アミノ酸残基数50個 以下、PEG−PBLA(12−50))(日本油脂株式会社:Lot.M2N531)0.21gを100mlバイアルに計りとり、100mlの超純水に溶解させた。この溶液をマイクロフルイダイザー(Microfluidics(登録商標)M−110−EH)のセルに注ぎ入れ、100mlの超純水でバイアルを洗い、その洗液もマイクロフルイダイザーのセルに加えた。マイクロフルイダイザーによる超高圧分散乳化処理の条件は表1に記載の通りに変え、NICOMP 380 ZLSにてミセルの粒径測定を行い、また分散性の指標となるカイ二乗を求めた。その結果を表1にまとめる。
表1の結果から、ブロックコポリマーの加圧処理により、またその処理回数を増やすごとにカイ二乗分布の値は小さくなり、当該ブロックコポリマーの分散性が良好となることが明らかとなった。また、高圧処理は圧力を高くするほど良好な分散性の結果を与え、また処理温度も低温よりも室温に近い方が良好な結果をもたらすことが見出された。
1)薬剤(ロキスシロマイシン)封入未処理ミセルの調製
mPEG−PBLA(PEG−PBLA(12−50))(日本油脂株式会社:Lot.M2N531)49.9mgを秤量し、水5mlに溶解した。そこへ、あらかじめ調製しておいたロキスシロマイシン(Sigma社製)/ジクロロメタン(和光純薬(株)社製)(20mg/ml)500μlを少しずつ添加し、4℃にて一晩攪拌した。攪拌終了後、その試料を、そのままのもの、10分間の超音波処理(130W)にかけたもの、10分間の超音波処理(130W)及び0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものにわけ、各々についてNICOMP 380 ZLSにて粒径測定を行った。また、0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものについては、z電位測定を行い、更に使用薬物量(10mg)に対するミセルへの薬物封入量(封入率)を測定した。封入率の測定は、フィルター濾過したミセルを、アセトニトリル:メタノール:0.2Mリン酸バッファー(pH6.1)35:35:30にて崩壊させ、210nmの吸収を指標にHPLCで測定し、求めた。
2)薬剤(ロキスシロマイシン)封入加圧処理ミセルの調製
実施例1に記載のとおりにしてマイクロフルイダイザー処理(20,000psi,30℃,10回)し、凍結乾燥したPEG−PBLA(PEG−PBLA(12−50))50.4mgを秤量し、水5mlに溶解した。そこへ、あらかじめ調製しておいたロキスシロマイシン(Sigma社製)/ジクロロメタン(和光純薬(株)社製)(20mg/ml)500μlを少しずつ添加し、4℃にて一晩攪拌した。攪拌終了後、その試料を、そのままのもの、10分間の超音波処理(130W)にかけたもの、10分間の超音波処理(130W)及び0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものにわけ、各々についてNICOMP 380 ZLSにて粒径測定を行った。また、0.22μmメンブランフィルターにて濾過したものについては、Z電位測定を行い、前述の通り封入率を求めた。
上記薬剤封入ミセルについての粒径測定結果を表2に示し、Z電位測定結果を図1に示す。また、薬物の封入率を表3に示す。表2に示す結果において、薬剤を実際に封入した場合においても、加圧処理したミセルの方が未処理ミセルと比べ、良好な分散性を示すことがわかる。また、図1のZ電位測定結果においては、薬剤封入未処理ミセルの場合、ピークが二つあるのに対し(b)、薬剤封入且つ処理ミセルの場合、ピークが一つしかないことが示めされている(a)。これは、未処理ブロックコポリマーを用いて薬剤を封入した場合、概ね二種類の薬剤濃度を有するミセルが形成されることを示唆する。それに対し、加圧処理したブロックコポリマーを用いて薬剤を封入した場合、ピークは一つであるため、単一の薬剤濃度のミセルのみが形成されることが示唆された。また、薬剤封入加圧処理ミセルの濾過性は薬剤封入未処理ミセルと比べ、著しく良好であった。更に、薬剤封入加圧処理ポリマーのミセルの薬物封入率は未処理のものと比べ向上した。
加圧処理ブロックコポリマーの溶液の性状の検討
実施例1に記載のとおりにしてマイクロフルイダイザー処理(137.8MPa(20,000psi),30℃,17回)したPEG−PBLA(PEG−PBLA(12,50))又は未処理のPEG−PBLAそれぞれ30mgを秤量し、水3mlに溶解し、室温で1時間撹拌後、その溶液の性状を目視で検討した。図2は加圧処理前後の溶液を示す写真図である。図中の(1)及び(2)はロットの相違を示す。この図から、当該ブロックコポリマーを加圧処理にかけることで、溶液の濁度を著しく低下できることが明らかとなった。
Claims (30)
- 高圧処理に付した親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーから形成された薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬製剤。
- 前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、請求項2記載の医薬製剤。
- 前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、請求項4項記載の医薬製剤。
- 高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、請求項8記載の医薬製剤。
- 前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、請求項9記載の医薬製剤。
- 前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、請求項1〜11のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、請求項1〜12のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる医薬品群より選ばれる薬物を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 薬物封入ポリマーミセルの形成のための親水性セグメントと疎水性セグメントとから成るブロックコポリマーの処理方法であって、当該ブロックコポリマーを高圧処理に付するステップを含むことを特徴とする、処理方法。
- 前記高圧処理が、前記ブロックコポリマー含有溶液を超高圧分散乳化させるステップを含んで成る工程により達成される、請求項16記載の方法。
- 前記超高圧分散乳化が超高圧ホモジナイザーで実施される、請求項17記載の方法。
- 前記高圧処理の圧力が3,000MPa以上である、請求項16〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記高圧処理の圧力が20,000MPa以上である、請求項19項記載の方法。
- 高次構造をとっている前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、請求項16〜20のいずれか1項記載の方法。
- 高次構造をとっている生体適合性の前記ブロックコポリマーを、高圧処理することで、ポリマーの高次構造がくずれた状態のポリマーにすることを特徴とする、請求項16〜20のいずれか1項記載の方法。
- 前記疎水性セグメントがポリアミノ酸誘導体である、請求項16〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(アスパラギン酸)誘導体である、請求項23記載の方法。
- 前記ポリアミノ酸誘導体がポリ(グルタミン酸)誘導体である、請求項24記載の方法。
- 前記疎水性セグメントが生体適合性ポリマー又は生体分解ポリマーである、請求項16〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体から成る、請求項16〜26のいずれか1項記載の方法。
- 前記親水性セグメントの繰り返し単位が30〜1000にあり、前記疎水性セグメントの繰り返し単位が10〜100にある、請求項16〜27のいずれか1項記載の方法。
- 抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リュウマチ剤、抗菌剤、降血圧薬、中枢作用薬、ホルモン剤、糖尿病薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗ウィルス薬、抗マラリア薬、生物製剤、DNAやRNA等の遺伝子治療薬、抗体薬、タンパク質及びペプチドからなる医薬品群より選ばれる薬物を含有する、請求項16〜28のいずれか1項に記載の方法。
- ロキスシロマイシン、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、塩酸ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、硫酸ビンクレスチン、ポリエン系抗生物質、アンホテリシンB、ナイスタチン及びプロスタグランジン類からなる群より選ばれる薬物を含有する、請求項16〜28のいずれか1項に記載の方法。
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JP2011105792A (ja) * | 2009-11-12 | 2011-06-02 | Japan Science & Technology Agency | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア |
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WO1996040057A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Reverse fluorocarbon emulsion compositions for drug delivery |
WO1999049846A2 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
US6337092B1 (en) * | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
JPH11335267A (ja) * | 1998-05-27 | 1999-12-07 | Nano Career Kk | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
AUPP437698A0 (en) * | 1998-06-30 | 1998-07-23 | Baumgart, Karl | Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
KR100448170B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2004-09-10 | 주식회사 태평양 | 폴리에틸렌이민을 친수성 블록으로 갖고 폴리에스테르계고분자를 소수성 블록으로 갖는 양친성 생분해성 블록공중합체 및 이를 이용한 수용액 상에서의 고분자자기조합 회합체 |
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DE60216287T2 (de) * | 2001-07-13 | 2007-05-31 | Nanocarrier Co., Ltd. | Lyophilisierende zusammensetzung von wirkstoff-verkapselnder polymer-mizelle und verfahren zu ihrer herstellung |
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